CN114869904A - 复方维生素自乳化给药系统及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种复方维生素自乳化给药系统及其制备方法，按质量份数计，包括以下组分：复方维生素50～65份、乳化剂10～15份、助乳化剂2～3份、固化稳定剂8～10份和固化载体800～1200份；其中乳化剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80和15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的至少一种，固化载体包括甘露醇交聚共聚麦山共处理物和微晶纤维素‑甘露醇共处理物。通过将复方维生素与特定种类的乳化剂、固化载体，进一步搭配助乳化剂、固体稳定剂，各组分之间按特定比例协同作用，使得复方维生素给药系统的生物利用度较高，同时稳定性和含量均匀度较好。

Description

复方维生素自乳化给药系统及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种复方维生素自乳化给药系统及其制备方法。
背景技术
维生素是维持机体正常代谢和身体健康的重要物质，是构成多种辅酶和激素的重要成分。缺乏维生素可引起代谢障碍，从而导致多种疾病，如缺乏维生素D，会导致佝偻病，严重者可导致骨骼发生病变；缺乏维生素A，可导致夜盲、角结膜干燥和结膜角化等。儿童主要所需的维生素包括维生素A、维生素E、维生素D、维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12和烟酰胺。然而，饮食结构的不均匀极易导致维生素缺乏，需额外补充维生素。
传统的适合儿童补充维生素的方式通常为服用复方维生素口服溶液。然而，维生素类对光、温度和氧气比较敏感，极易降解，稳定性差，开封后难以长期保存和携带；而添加抗氧剂和防腐剂，不适合给儿童使用。而且，复方维生素包含脂溶性维生素和水溶性维生素，脂溶性维生素在水溶液中溶解度较低，导致难以被体内溶解和吸收，生物利用度较低，同时给肠道带来负担。而将复方维生素制成固体制剂时，由于复方维生素中含有的各维生素的含量差异大，在部分种类的维生素的含量为毫克级别时，维生素D、维生素B12却为微克级别，容易导致固体制剂的含量均匀度较差。
因此，提供一种生物利用度较高，稳定性和含量均匀度较好的复方维生素给药系统具有重要意义。
发明内容
基于此，本发明提供了一种生物利用度较高，稳定性和含量均匀度较好的复方维生素给药系统及其制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下。
一种复方维生素自乳化给药系统，其特征在于，按质量份数计，包括以下组分：
Figure BDA0003633821140000021
所述乳化剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的至少一种，所述固化载体包括甘露醇交聚共聚麦山共处理物和微晶纤维素-甘露醇共处理物中的至少一种。
在其中一些实施例中，复方维生素自乳化给药系统中，按质量份数计，所述复方维生素包括维生素A 0.45～0.75份、维生素E 5～10份、维生素D 0.01份、维生素C 35～40份、维生素B1 0.5～0.7份、维生素B2 0.6～0.8份、维生素B6 0.4～0.7份、维生素B12 0.002～0.003份和烟酰胺8～9份。
在其中一些实施例中，复方维生素自乳化给药系统中，所述甘露醇交聚共聚麦山共处理物与所述微晶纤维素-甘露醇共处理物的质量比为(4～9):1。
在其中一些实施例中，复方维生素自乳化给药系统中，所述固化稳定剂为乳糖。
在其中一些实施例中，复方维生素自乳化给药系统中，所述助乳化剂选自聚乙二醇、甘油三辛酸酯和亚油酸三甘酯中的至少一种。
在其中一些实施例中，复方维生素自乳化给药系统中，所述乳化剂与所述助乳化剂的质量比为(4～5):1。
在其中一些实施例中，复方维生素自乳化给药系统中，所述复方维生素自乳化给药系统为复方维生素自乳化颗粒。
在其中一些实施例中，复方维生素自乳化给药系统中，所述复方维生素自乳化颗粒的水分的质量百分含量为2.0％～4.0％。
本发明还提供了一种复方维生素自乳化给药系统的制备方法，包括以下步骤：
(1)按照上述的复方维生素自乳化给药系统中的组分准备原料；
(2)将所述复方维生素、所述乳化剂、所述助乳化剂、所述固化稳定剂和所述固化载体混合后，进行喷雾制粒。
在其中一些实施例中，复方维生素自乳化给药系统的制备方法中，
所述复方维生素包括维生素E、维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酰胺及维生素C；
步骤(2)包括以下步骤：
将所述维生素E、所述维生素A棕榈酸酯、所述维生素D3、所述乳化剂和所述助乳化剂混合，制备脂溶性自乳化液；
将所述维生素B1、所述维生素B2、所述维生素B6、所述维生素B12、柠檬酸与水混合溶解后，再与所述脂溶性自乳化液混合，制备复合维生素自乳化液；
将所述固化稳定剂、所述固化载体、所述维生素C和所述复合维生素乳化液混合后，进行喷雾制粒。
在其中一些实施例中，复方维生素自乳化给药系统的制备方法中，所述固化稳定剂、维生素C和复合维生素乳化液混合包括如下步骤：
将所述固化稳定剂和所述复合维生素乳化液混合搅拌均匀后，再加入所述维生素C和所述固化载体制粒。
在其中一些实施例中，复方维生素自乳化给药系统的制备方法中，所述喷雾制粒的条件为：进风温度50℃～60℃，进风频率30Hz～50Hz，雾化器频次为20Hz～40Hz，物料温度30～40℃。
与现有技术相比较，本发明的复方维生素自乳化给药系统具有如下有益效果：
(1)将维生素进行固化处理，提高了维生素的稳定性，保证儿童用药的有效性；
(2)不含防腐剂和抑菌剂，儿童用药安全性较好；
(3)上述复方维生素自乳化给药系统，采用特定种类的乳化剂和特定种类的固化载体以及助乳化剂、固化稳定剂与复方维生素按特定比例搭配，可有效提高复方维生素中的脂溶性维生素在体内的吸收，从而有效提高维生素的生物利用度；
(4)开创性的使用乳化剂和助乳化剂、固化载体的处方组成，处方工艺的进一步添加固化稳定剂，可使复方维生素与乳化剂、助乳化剂形成的乳液均匀的吸附在特定种类的固化载体表面，有效防止破乳、油滴凝聚的现象出现，从而有效提高了复方维生素给药系统的含量均匀度和稳定性，同时获得较好的口感和溶解性能。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为为复方维生素自乳化颗粒的质量与水的体积比为1g:5mL时形成的液体的按强度划分的尺寸分布图；
图2为复方维生素自乳化颗粒的质量与水的体积比为1g:50mL时形成的液体的按强度划分的尺寸分布图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。应当理解，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
本发明实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的重量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
本发明一实施方式提供了一种复方维生素自乳化给药系统，按质量份数计，包括以下组分：
Figure BDA0003633821140000061
乳化剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的至少一种，固化载体包括甘露醇交聚共聚麦山共处理物和微晶纤维素-甘露醇共处理物。
《食品标签指南》FDA推荐每日所需维生素量如表1所示：
表1
Figure BDA0003633821140000062
Figure BDA0003633821140000071
本发明的研究人员经过分析发现，复方维生素中含有脂溶性维生素和水溶性维生素，溶解性差异大，对于水难溶性的维生素类由于溶解度较低，导致在人体内难以溶解和吸收，给儿童带来肠道负担，同时影响药物的吸收和临床疗效。且复方维生素中含有各维生素规格差异大，其中维生素D、维生素A、维生素B12为微克级别，其在固体制剂工艺中存在含量均匀度低的问题。
本发明的研究人员在大量的研究实验中发现，上述复方维生素自乳化给药系统中，以微晶纤维素或甘露醇为固化载体时，其溶解性能和含量均匀度较差；单独以甘露醇交聚共聚麦山共处理物为固化载体时，甘露醇交聚共聚麦山共处理物的吸附量较低，需要成倍的增加甘露醇交聚共聚麦山共处理物的添加量，而甘露醇交聚共聚麦山共处理物的量继续增大时，造成儿童服用困难，且含量均匀度较差；而单独采用以微晶纤维素-甘露醇共处理物为固化载体时，其溶解性能和口感较差。
本发明通过采用特定种类的乳化剂搭配助乳化剂，可有效提高复方维生素中的脂溶性维生素在体内的吸收，从而有效提高维生素的生物利用度；进一步添加固化稳定剂，可使复方维生素与乳化剂、助乳化剂形成的乳液均匀的吸附在包括甘露醇交聚共聚麦山共处理物和微晶纤维素-甘露醇共处理物的固化载体表面，有效防止破乳、油滴凝聚的现象出现，从而有效提高了复方维生素给药系统的含量均匀度和稳定性；各组分按特定比例协同作用，使得复方维生素给药系统的生物利用度较高，同时稳定性和含量均匀度较好；且不含防腐剂和抑菌剂，安全性较好。
在其中一些示例中，复方维生素自乳化给药系统中，按质量份数计，包括以下组分：
Figure BDA0003633821140000081
在其中一些示例中，复方维生素自乳化给药系统中，按质量份数计，包括以下组分：
Figure BDA0003633821140000082
通过进一步控制各组分的质量比，有利于进一步提高复方维生素给药系统的生物利用度、稳定性和含量均匀度。
在其中一些示例中，复方维生素自乳化给药系统中，乳化剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的至少一种。进一步地，乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油。
在其中一些示例中，复方维生素自乳化给药系统中，甘露醇交聚共聚麦山共处理物与微晶纤维素-甘露醇共处理物的质量比为(4～9):1；进一步地，甘露醇交聚共聚麦山共处理物与微晶纤维素-甘露醇共处理物的质量比为(8～9):1。可选地，甘露醇交聚共聚麦山共处理物与微晶纤维素-甘露醇共处理物的质量比为9:1。
在其中一些示例中，复方维生素自乳化给药系统中，固化稳定剂为乳糖。
采用特定种类的固化稳定剂与特定种类的乳化剂、助乳化剂、固化载体搭配，能进一步避免稳定过程中的出油现象。
在其中一些示例中，复方维生素自乳化给药系统中，按质量份数计，复方维生素包括维生素A 0.45～0.75份、维生素E 5～10份、维生素D 0.01份、维生素C 35～40份、维生素B1 0.5～0.7份、维生素B2 0.6～0.8份、维生素B6 0.4～0.7份、维生素B12 0.002～0.003份和烟酰胺8～9份。
在其中一些示例中，复方维生素自乳化给药系统中，维生素A采用维生素A棕榈酸酯的形式添加。可理解，维生素A棕榈酸酯的添加量应符合上述中维生素A的含量。如上述复方维生素A 0.45～0.75份时，维生素A棕榈酸酯的添加量应为0.8g～1.4g。
在其中一些示例中，复方维生素自乳化给药系统中，维生素C采用维生素C钠的形式添加。可理解，维生素C钠的添加量应符合上述中维生素C的含量。如上述复方维生素C 35～40份，维生素C钠的添加量应为39～40份。
在其中一些示例中，复方维生素自乳化给药系统中，助乳化剂选自聚乙二醇和硬脂酸甘油酯中的至少一种。
在其中一些具体的示例中，复方维生素自乳化给药系统中，助乳化剂为聚乙二醇400。
在其中一些示例中，复方维生素自乳化给药系统中，乳化剂与助乳化剂的质量比为(4～5):1。进一步地，乳化剂与助乳化剂的质量比为5:1。
在其中一些示例中，复方维生素自乳化给药系统中，复方维生素自乳化给药系统为复方维生素自乳化颗粒。
上述复方维生素自乳化颗粒，稳定性好，无需使用防腐剂和抑菌剂等，同时颗粒剂也适用于婴幼儿服用。
在其中一些示例中，复方维生素自乳化给药系统中，复方维生素自乳化颗粒的水分的质量百分含量为2.0％～4.0％。
在其中一些示例中，复方维生素自乳化给药系统中，复方维生素自乳化颗粒的粒径为40目～80目。
通过控制复方维生素自乳化颗粒中的含水量，可进一步提高复方维生素自乳化颗粒的稳定性。
本发明一实施方式提供了一种复方维生素自乳化给药系统的制备方法，包括步骤S10～S20。
步骤S10：按照上述的复方维生素自乳化给药系统中的组分准备原料。
步骤S20：将复方维生素、乳化剂、助乳化剂、固化稳定剂和固化载体混合后，进行喷雾制粒。
在其中一些示例中，复方维生素自乳化给药系统的制备方法中，复方维生素包括维生素E、维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酰胺及维生素C；
步骤S20包括步骤S21～S25。
步骤S21：将维生素E、维生素A棕榈酸酯、维生素D3、乳化剂和助乳化剂混合，制备脂溶性自乳化液。
在其中一些示例中，步骤S21中，将乳化剂和助乳化剂混合均匀后，再加入维生素E、维生素A棕榈酸酯、维生素D3。
在其中一些示例中，步骤S21中，将乳化剂和助乳化剂在恒温搅拌罐中混合，保持35℃～45℃下搅拌均匀后，再加入维生素E、维生素A棕榈酸酯、维生素D3搅拌至澄清的均相体系。进一步地，依次加入维生素D3、维生素A棕榈酸酯和维生素E。
步骤S22：将维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、柠檬酸与水混合溶解后，再与脂溶性自乳化液混合后，制备复合维生素自乳化液。
在其中一些示例中，步骤S22中，将维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、柠檬酸与水混合时的pH值为4～5.5后，再加入步骤S21制得的脂溶性自乳化液。
柠檬酸，不仅可以调节pH值，同时还能有效改善复方维生素自乳化给药系统的口感；可以理解，柠檬酸的添加量根据pH确定。
步骤S23：将固化稳定剂、固化载体、维生素C和复合维生素乳化液混合后，进行喷雾制粒。
在复合维生素乳化液中加入固化稳定剂乳糖，可有效提高复方维生素自乳化给药系统的稳定性，且可显著提高喷雾制粒的效率，降低自乳化液在喷雾过程中的破乳，防止喷雾制粒时油滴的凝结。
在其中一些示例中，步骤S23中，将固化稳定剂和复合维生素乳化液混合搅拌均匀后，再加入维生素C和固化载体，搅拌混合。
在其中一些示例中，步骤S23中，在高效制粒机中进行搅拌。
在其中一些示例中，步骤S23中，在流化床中进行喷雾制粒。
在其中一些示例中，步骤S23中，喷雾制粒的条件为：进风温度50℃～60℃，进风频率30Hz～45Hz，雾化器频次为20Hz～40Hz，出风温度40℃～50℃。
上述复方维生素自乳化给药系统的制备方法，采用特定种类的乳化剂搭配助乳化剂，将脂溶性维生素与水溶性维生素通过自乳化工艺分散到自乳化液中，进一步以乳糖固化稳定剂，以甘露醇交聚共聚麦山共处理物和微晶纤维素-甘露醇共处理物作为固化载体，采用流化床喷雾制粒技术进行固化处理，使复方维生素与乳化剂、助乳化剂形成的乳液均匀的吸附在固化载体表面，有效提高复方维生素自乳化颗粒的稳定性和含量均匀度。制得的复方维生素自乳化颗粒携带方便，将颗粒用水溶解即可服用，融化后的液体为澄清均一的微乳，且口感良好。
具体实施例
以下按照本发明的复方维生素自乳化给药系统及其制备方法举例，可理解，本发明的复方维生素自乳化给药系统及其制备方法并不局限于下述实施例。
实施例1
(1)制备脂溶性自乳化液
将乳化剂聚氧乙烯氢化蓖麻油15g和助乳化剂硬脂酸甘油酯3g加入到恒温搅拌罐中，于35℃～45℃搅拌均匀后，依次加入维生素D3 10mg、维生素A棕榈酸酯0.8g和维生素E5g，搅拌均匀，即得脂溶性自乳化液，35℃保温备用。
(2)制备复合维生素乳化液
取纯化水80mL，加入烟酰胺8g，维生素B1 0.5g、维生素B2 0.6g、维生素B6 0.4g和维生素B12 2mg，搅拌溶解，加入柠檬酸调节pH值至4.0，100rpm下搅拌。在50rpm条件下搅拌，缓慢加入步骤(1)制得的脂溶性自乳化液，继续搅拌20min，制成澄清透明的微乳。
(3)制备复方维生素自乳化颗粒
向步骤(2)制得的复合维生素乳化液中加入乳糖8g，一边搅拌一边加入维生素C钠39g，质量比为9:1的甘露醇交聚共聚麦山共处理物、微晶纤维素-甘露醇共处理物(TMT934)的混合物800g，至高效制粒机中混合15min，投入到流化床中，设置流化床的参数为：进风温度50℃～60℃，进风频率30Hz～45Hz，雾化器频次为20Hz～40Hz，出风温度40℃～50℃，物料温度30～40℃，开启喷嘴启动喷雾干燥制粒，控制颗粒水分2％。
实施例2
其他与实施例1相同，不同点在于：制备脂溶性自乳化液步骤(1)中，将乳化剂聚氧乙烯氢化蓖麻油15g替换为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯10g，将助乳化剂替换成聚乙二醇4002.5g。
实施例3
其他与实施例1相同，不同点在于：制备复方维生素自乳化颗粒步骤(3)中，固化载体采用质量比为8:2的甘露醇交聚共聚麦山共处理物、微晶纤维素-甘露醇共处理物(TMT934)的混合物800g。
实施例4
其他与实施例1相同，不同点在于：制备脂溶性自乳化液步骤(1)中，将乳化剂聚氧乙烯氢化蓖麻油15g替换成吐温80 10g，将助乳化剂替换成聚乙二醇400 2g；制备复方维生素自乳化颗粒步骤(3)中，将固化稳定剂乳糖的用量调整为10g。
对比例1
其他与实施例1相同，不同点在于：制备复方维生素自乳化颗粒步骤(3)中，不添加固化稳定剂乳糖。
结果显示，不添加乳糖，在制备的过程中出现黏连结块的现象。
对比例2
其他与实施例1相同，不同点在于：制备脂溶性自乳化液步骤(1)中，将乳化剂聚氧乙烯氢化蓖麻油替换为等量的聚氧乙烯蓖麻油35。
对比例3
其他与实施例1相同，不同点在于：制备复方维生素自乳化颗粒步骤(3)中，固化载体为微晶纤维素800g。
对比例4
其他与实施例1相同，不同点在于：制备复方维生素自乳化颗粒步骤(3)中，固化载体为甘露醇800g。
对比例5
其他与实施例1相同，不同点在于：制备脂溶性自乳化液步骤(1)中，将乳化剂聚氧乙烯氢化蓖麻油替换为等量的泊洛沙姆。
对比例6
其他与实施例1相同，不同点在于：制备脂溶性自乳化液步骤(1)中，将乳化剂聚氧乙烯氢化蓖麻油替换为等量的大豆卵磷脂。
对比例7
其他与实施例1相同，不同点在于：固化载体为甘露醇交聚共聚麦山共处理物800份。
各实施例和对比例中的组分如表2所示。
表2
Figure BDA0003633821140000141
Figure BDA0003633821140000151
各实施例和对比例在制备复方维生素自乳化颗粒过程中的雾化效果和颗粒成型情况如表3所示。
表3
组别 雾化效果 颗粒成型
实施例1 雾化效果效果良好，无油滴 颗粒成型好，流动性好
实施例2 雾化效果效果良好，无油滴 颗粒成型好，流动性好
实施例3 雾化效果效果良好，无油滴 颗粒成型好，流动性好
实施例4 雾化效果效果良好，无油滴 颗粒成型好，流动性好
对比例1 有油滴和破乳 存在结团，流动性差
对比例2 有油滴和破乳 存在结团，流动性差
对比例3 雾化效果效果良好，无油滴 存在结团，流动性差
对比例4 雾化效果效果良好，无油滴 存在结团，放置过程有油滴析出
对比例5 复合维生素自乳化液出现破乳，无法制备 存在大的团块，有油滴析出
对比例6 复合维生素自乳化液出现破乳，无法制备 存在大的团块，有油滴析出
对比例7 雾化效果效果良好，无油滴 存在结团，流动性差
将各实施例和对比例制备得到的复方维生素自乳化颗粒用水进行溶解，复方维生素自乳化颗粒的质量与水的体积比为1g:5mL或1g:50mL，观察溶解情况，如表4所示。
表4
Figure BDA0003633821140000161
对实施例1得到的复方维生素自乳化颗粒溶解后形成的微乳进行粒径分析，如图1～2，图1为复方维生素自乳化颗粒的质量与水的体积比为1g:5mL时形成的均匀稳定的橙黄色的澄清液体的按强度划分的尺寸分布(size distribution by intensity)图，图2为复方维生素自乳化颗粒的质量与水的体积比为1g:50mL时形成的均匀稳定的橙黄色的澄清液体的按强度划分的尺寸分布图。(其中，纵坐标Intensity为峰强度，横坐标Size(d.nm)指的是平均粒径，Z-Average(d.nm)为平均粒径，Pdi为分散度，Intercept为相对响应值)。
由图1～2可以看出，复方维生素自乳化颗粒的质量与水的体积比为1g:5mL时形成的微乳中，颗粒的平均粒径为23.41nm，分散度为0.059；复方维生素自乳化颗粒的质量与水的体积比为1g:50mL时形成的微乳中，颗粒的平均粒径为20.28nm，分散度为0.052；即将1g复方维生素自乳化颗粒在水中的溶解性和分散性较好。
对各实施例和对比例中的复方维生素自乳化颗粒的含量均匀度进行评价，每组十个样，选择含量最低的脂溶性维生素D进行评估检测(处方占比约为0.001％)，评估实施例和对比例中的复方维生素自乳化颗粒的含量均匀度，如表5所示。
表5
Figure BDA0003633821140000171
本品为复方维生素，其中最大规格维生素C和维生素D3处方量差异4000倍，维生素D处方量占比达到00.001％属于极小规格制剂，且维生素D属于脂溶性维生素，采用传统直接混合制粒工艺均难以达到较好的混合均匀性。从表5可以看出，相比对比例1～7中含量均匀度均＞9.8％)实施例1～4制得的复方维生素自乳化颗粒的RSD值均小于4％，表明本发明制得的复方维生素自乳化颗粒的含量均匀度较好。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种复方维生素自乳化给药系统，其特征在于，按质量份数计，包括以下组分：
Figure FDA0003633821130000011
所述乳化剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的至少一种，所述固化载体包括甘露醇交聚共聚麦山共处理物和微晶纤维素-甘露醇共处理物。
2.如权利要求1所述的复方维生素自乳化给药系统，其特征在于，所述甘露醇交聚共聚麦山共处理物与所述微晶纤维素-甘露醇共处理物的质量比为(4～9):1。
3.如权利要求1所述的复方维生素自乳化给药系统，其特征在于，按质量份数计，所述复方维生素包括维生素A 0.45～0.75份、维生素E 5～10份、维生素D 0.01份、维生素C 35～40份、维生素B1 0.5～0.7份、维生素B2 0.6～0.8份、维生素B6 0.4～0.7份、维生素B120.002～0.003份和烟酰胺8～9份。
4.如权利要求1所述的复方维生素自乳化给药系统，其特征在于，所述固化稳定剂为乳糖。
5.如权利要求1～4任一项所述的复方维生素自乳化给药系统，其特征在于，所述助乳化剂选自聚乙二醇400、甘油三辛酸酯、亚油酸三甘酯和硬脂酸甘油酯至少一种；和/或
所述乳化剂与所述助乳化剂的质量比为(4～5):1。
6.如权利要求1～4任一项所述的复方维生素自乳化给药系统，其特征在于，所述复方维生素自乳化给药系统为复方维生素自乳化颗粒。
7.如权利要求6所述的复方维生素自乳化给药系统，其特征在于，所述复方维生素自乳化颗粒的水分的质量百分含量为2.0％～4.0％。
8.一种复方维生素自乳化给药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按照权利要求1～7任一项所述的复方维生素自乳化给药系统中的组分准备原料；
(2)将所述复方维生素、所述乳化剂、所述助乳化剂、所述固化稳定剂和所述固化载体混合后，进行喷雾制粒。
9.如权利要求8所述的复方维生素自乳化给药系统的制备方法，其特征在于，所述复方维生素包括维生素E、维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酰胺及维生素C；
步骤(2)包括以下步骤：
将所述维生素E、所述维生素A棕榈酸酯、所述维生素D3、所述乳化剂和所述助乳化剂混合，制备脂溶性自乳化液；
将所述维生素B1、所述维生素B2、所述维生素B6、所述维生素B12、柠檬酸与水混合溶解后，再与所述脂溶性自乳化液混合，制备复合维生素自乳化液；
将所述固化稳定剂、所述固化载体、所述维生素C和所述复合维生素乳化液混合后，进行喷雾制粒。
10.如权利要求8～9任一项所述的复方维生素自乳化给药系统的制备方法，其特征在于，所述喷雾制粒的条件为：进风温度50℃～60℃，进风频率30Hz～45Hz，雾化器频次为20Hz～40Hz，出风温度40℃～50℃。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009022798A2 (en) * 2007-07-26 2009-02-19 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Self-microemulsifying drug delivery system composition containing coenzyme q10 and method for preparing the same
CN101658510A (zh) * 2008-08-25 2010-03-03 沈阳皓天万嘉医药科技有限公司 一种辅酶q10自乳化微囊及制备方法
US20100189596A1 (en) * 2007-07-26 2010-07-29 Shenyang Pharmaceutical University Composite emulsifier, an emulsion prepared from it and the preparation method thereof
CN102552293A (zh) * 2011-12-31 2012-07-11 沈阳药科大学 一种注射用复合维生素亚微乳冻干粉针及其制备方法
WO2014048782A1 (en) * 2012-09-27 2014-04-03 Basf Se A storage-stable dust-free homogeneous particulate formulation comprising at least one water-soluble vitamin e-derivative and at least one hydrophilic polymer
TR201721700A2 (tr) * 2017-12-26 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Saksagli̇pti̇ni̇n ağizda dağilan formülasyonlari
CN112716904A (zh) * 2021-01-27 2021-04-30 广州汉光药业股份有限公司 碳酸钙和维生素d3的复合制剂及其制备方法
CN113827575A (zh) * 2021-11-02 2021-12-24 上海普康药业有限公司 一种利伐沙班片剂及其制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009022798A2 (en) * 2007-07-26 2009-02-19 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Self-microemulsifying drug delivery system composition containing coenzyme q10 and method for preparing the same
US20100189596A1 (en) * 2007-07-26 2010-07-29 Shenyang Pharmaceutical University Composite emulsifier, an emulsion prepared from it and the preparation method thereof
CN101658510A (zh) * 2008-08-25 2010-03-03 沈阳皓天万嘉医药科技有限公司 一种辅酶q10自乳化微囊及制备方法
CN102552293A (zh) * 2011-12-31 2012-07-11 沈阳药科大学 一种注射用复合维生素亚微乳冻干粉针及其制备方法
WO2014048782A1 (en) * 2012-09-27 2014-04-03 Basf Se A storage-stable dust-free homogeneous particulate formulation comprising at least one water-soluble vitamin e-derivative and at least one hydrophilic polymer
TR201721700A2 (tr) * 2017-12-26 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Saksagli̇pti̇ni̇n ağizda dağilan formülasyonlari
CN112716904A (zh) * 2021-01-27 2021-04-30 广州汉光药业股份有限公司 碳酸钙和维生素d3的复合制剂及其制备方法
CN113827575A (zh) * 2021-11-02 2021-12-24 上海普康药业有限公司 一种利伐沙班片剂及其制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AU KATHPALIA，等: "Co-processed excipients - a review", WORLD JOURNAL OF PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. 3, no. 3, pages 3863 - 3885 *
AU STOLTENBERG, I.，等: "Orally disintegrating mini-tablets (ODMTs) - A novel solid oral dosage form for paediatric use", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS, vol. 78, no. 3, pages 462 - 469, XP028241964, DOI: 10.1016/j.ejpb.2011.02.005 *
李金枝，等: "共处理辅料甘露醇-HPMC 生产工艺放大及在中药中的应用", 中国中药杂志, vol. 43, no. 10, pages 2067 - 2073 *
郭起岳，等: "注射用 13 种复合维生素的血管刺激性、溶血性和过敏性实验研究", 中国新药杂志, vol. 25, no. 3, pages 339 - 347 *
陈庆华;: "维生素制剂的制备技术(下)", 世界临床药物, no. 04, pages 217 - 224 *

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