KR20150103336A - 골 무기질 밀도를 개선시키고 골다공증을 치료하기 위한 25-하이드록시-비타민 ｄ3과 비타민 ｄ3의 조합된 용도 - Google Patents

골 무기질 밀도를 개선시키고 골다공증을 치료하기 위한 25-하이드록시-비타민 ｄ3과 비타민 ｄ3의 조합된 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 골다공증을 치료 및/또는 예방하기 위한 비타민 D(콜레칼시페롤) 및 25-OH D3(칼시페다이올)의 조합된 용도에 관한 것이다. 골 재흡수를 억제하기 위한 하나 이상의 비스포스포네이트 화합물 또한 사용될 수 있다. 약학 조성물의 형태 및 투여, 및 또한 약제의 제조 방법이 개시되어 있다.

Description

골 무기질 밀도를 개선시키고 골다공증을 치료하기 위한 25-하이드록시-비타민 Ｄ3과 비타민 Ｄ3의 조합된 용도{COMBINED USE OF 25-HYDROXY-VITAMIN D3 AND VITAMIN D3 FOR IMPROVING BONE MINERAL DENSITY AND FOR TREATING OSTEOPOROSIS}
본 발명은 골다공증을 치료 및/또는 예방하고, 골 밀도 감소의 심각성을 감소시키기 위한 비타민 D3(콜레칼시페롤) 및 25-하이드록시비타민 D3(칼시페다이올)의 용도에 관한 것이다.
비타민 D(예를 들면 에르고칼시페롤 및 콜레칼시페롤)는 이들의 생물학적 활성으로 정의되는 지용성 화합물의 군이다. 비타민 D 결핍은 어린이에게 구루병을 야기하고, 성인에게 골연화증을 야기한다. 그러나, 추천되는 1일 허용양(즉 비타민 D의 경우 5 내지 15㎍ 또는 200 내지 600IU)의 100배 이상을 몇 달동안 만성적으로 섭취한 후에 독성이 생길 수 있다. 비타민 D의 경우, "독성의 문턱값은 1일에 체중 1kg당 500 내지 600mcg이다. 일반적으로, 성인은 오랜 기간동안 RDA의 3배 이상을 섭취하지 않아야 한다"고 보고되고 있다(문헌[Garrison & Somer, The Nutrition Desk Reference , Third Ed ., McGraw-Hill, pg. 82, 1997)]). 375nmol/L 이상의 25-하이드록시비타민 D의 혈중 농도에서 고칼슘혈증이 발생할 수 있다. 보다 최근에, 비타민 D의 안전 상한이 250㎍/일(10,000IU)로 확인되었다(문헌[Hathcock et al. Am .J Clin . Nutr. 85:6-18, 2007]). 이런 식이 보충물의 섭취는 약 200nmol/L의 25-하이드록시비타민 D의 혈액 농도를 생성할 것으로 보인다.
비타민 D는 프로호르몬으로서, 이는 간에서 하이드록실화되어 25-하이드록시비타민 D(칼시페다이올; 25-OH 비타민 D; 25-OH D)를 생성한 후, 신장 및 다른 조직에서 추가로 하이드록실화되어 비타민 D의 활성 호르몬 형태인 1,25-다이하이드록시비타민 D를 생성한다. 1,25-다이하이드록시비타민 D는 혈액으로 방출되어, 비타민 D 결합 단백질(DBP)에 결합되어 표적 조직으로 이동된다. 1,25-다이하이드록시비타민 D와 비타민 D 수용체 사이의 결합은 복합체가 세포 핵에서 전사 인자로서 작용하도록 한다.
비타민 D 결핍은 골의 재흡수를 촉진시킬 수 있다. 이는 또한 심혈관, 면역 및 근육 시스템의 기능을 조절할 수 있다. 유행병학 연구는 비타민 D 섭취와 이것이 혈압 또는 글루코스 물질대사에 미치는 효과 사이의 연관성을 발견하였다. 비타민 D의 활성은 부갑상선 호르몬에 의해 부정적 피드백 제어된다.
비타민 D와 25-OH 둘 모두 과거에 약제로서 투여되어왔다. 비타민 D는 물론 널리 이용되고 있고; 25-OH D3은 이전에 미국에서 오가논 USA(Organon USA)에 의해 "칼데롤(CALDEROL)"로 시판되었지만, 현재는 FDA의 중단 약물 목록에 올라가 있다. 이것은 옥수수 오일과 25-OH D3을 함유하는 젤라틴 캡슐이었다.
25-OH D3의 액체 형태는 현재 오일 용액중의 "하이드로페롤(HIDROFEROL)"이라는 명칭으로 파에스(FAES)에 의해 스페인에서 판매되고 있다.
비타민 D와 25-OH D3의 조합이 동물 사료에 이용되어왔다. 사료에 이용되기 위한 25-OH D3은 디에스엠(DSM)에서 "로비믹스(ROVIMIX) HY-D"라는 명칭으로 시판되고 있다.
트리치(Tritsch) 등의 미국 특허 출원 제2003/0170324호는 오일에 용해된 5% 내지 50%(w/w)의 양의 최소한 25-OH D3과 항산화제의 사료 프리믹스 조성물, 25-OH와 오일의 약제 캡슐화 점적, 및 영양 섭취 첨가제(예를 들면 비타민 D3)를 개시하고 있다. 프리믹스는 가금류, 돼지, 개 또는 고양이 먹이에 첨가될 수 있다. 이 조성물은 25-OH D3을 산화에 대해 안정화시킨다.
시모에스-뉴네스(Simoes-Nunes) 등의 미국 특허 출원 제2005/0064018호는 25-OH 비타민 D3과 비타민 D3의 조합물을 동물 사료에 첨가하는 것을 개시하고 있다. 특히, 약 10㎍/kg 내지 약 100㎍/kg의 25-OH 비타민 D3 및 약 200IU/kg 내지 약 4000IU/kg의 비타민 D3을 돼지 사료에 첨가한다. 이러한 첨가는 돼지의 골 강도를 개선시킨다.
스타크(Stark) 등의 미국 특허 제5,695,794호는 25-OH 비타민 D3과 비타민 D3의 조합을 가금류 사료에 첨가하여 경골 연골형성이상의 효과를 개선시키는 것을 개시하고 있다.
보렌스타인(Borenstein) 등의 미국 특허 제5,043,170호는 산란계와 노계의 난 세기 및 다리 세기를 개선시키기 위한 비타민 D3과 1알파-하이드록시콜레칼시페롤 또는 1알파,25-다이하이드록시칼시페롤중 하나의 조합을 개시한다.
청(Chung) 등의 제WO2007/059960호는 비타민 D3과 25-하이드록시비타민 D3 둘 모두를 함유한 사료를 먹은 암퇘지가 전반적인 건강 상태, 체형, 한배 새끼의 수와 건강 및 다른 생식 지수가 개선되었음을 개시하고 있다. 또한 25-OH D3 인간 보충물이 개시되어 있지만, 이의 투여 범위는 체중 1kg당 5 내지 15㎍으로, 이는 인간의 경우 300 내지 900㎍의 지극히 높은 1일 투여량에 상응하는 매우 높은 값이다.
파이로포스페이트의 대사적으로 안정화된 동족체인 비스포스포네이트 화합물은 뼈의 붕괴를 방지함으로써(즉, 항-재흡수제로서) 골다공증의 치료에 효과적인 것으로 승인되었다. 비스포스포네이트 화합물은 뼈에서 칼슘과 포스페이트의 결정 형태인 하이드록시아파타이트에 흡착한다. 따라서, 비스포스포네이트 화합물은 칼슘의 동원을 억제함으로써 골 재흡수를 방해한다.
프랜시스(Francis)의 미국 특허 제4,230,700호 및 제4,330,537호는 에티드로네이트와 약 100IU 내지 약 50,000IU의 비타민 D-류 화합물의 조합에 의해 골 재흡수를 억제함을 개시한다.
플레쉬너-바락(Fleshner-Barak)의 제WO03/007916호는 비스포스포네이트 화합물 및 천연 비타민 D 유도체, 예를 들면 1,25-다이하이드록시비타민 D3 또는 24,25-다이하이드록시비타민 D3, 또는 25-OH 비타민 D3의 투여를 개시한다.
다이포티스(Daifotis) 등의 제WO03/086415호는 하나 이상의 비스포스포네이트 화합물과 약 100IU 내지 약 60,000IU의 비타민 D2 및/또는 비타민 D3의 불활성화된 대사산물의 조합에 의한 골 재흡수의 억제를 개시하고 있다.
전술된 문헌들은 비타민 D3과 25-OH D3의 조합을 이용하면 인간의 골다공증을 치료 및/또는 예방하는데 매우 유리할 것이라는 것을 개시하거나 제안하고 있지 않다. 조성물의 형태 및 투여량은 골 대사에 바람직한 효과를 제공한다. 다른 이점 및 개선이 하기에 개시되거나 본원의 개시내용으로부터 명확할 것이다.
인간에서 골 건강을 위한 약제, 기능식품 또는 식품으로서 사용하기 위한 비타민 D3(콜레칼시페롤) 및 25-OH D3(칼시페다이올)의 조합이 비타민 D3 단독 또는 25-하이드록시비타민 D3 단독으로 투여하는 경우에 비해 유리하다는 것이 발견되었다. 인간은 어린이와 청소년을 비롯한 임의의 연령일 수 있고, 출생부터 성인까지, 18세부터 80세까지 또는 80세 이상일 수 있다.
제 1 양태에서는, 비타민 D3 및 25-OH D3 둘 모두 및 약학적으로 허용가능한 담체 둘 모두를 투여하여 골 건강을 유지하고/하거나 골다공증을 치료 및/또는 예방하기 위한 인간 용도에 적합한 하나 이상의 약학, 기능식품 또는 식품 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 활성 성분이 본질적으로 비타민 D와 25-OH D3의 조합으로 구성된, 골 질병의 치료 및/또는 골 건강의 유지를 위한 인간의 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서는, 비타민 D3과 25-OH D3의 조성물의 다중, 분리 투여량을 포함하는 키트가 제공된다. 이들은 용기, 예를 들면, 병, 블리스터 팩 또는 바이얼 랙에 넣어져 있다. 선택적으로, 하나 이상의 다른 골다공증 약제, 예를 들면 비스포스포네이트 화합물이 용기에 넣어져 있을 수 있다. 또한, 인간에게 투여하기 위한 조성물을 투여하기 위한 지침서가 키트 내부에 제공되어 있다.
또다른 양태에서는, 골다공증을 치료 및/또는 예방하기 위해 적어도 비타민 D3과 25-하이드록시 비타민 D3을 투여하는 방법이 제공된다. 이들은 매일, 매주, 또는 매달 투여될 수 있다.
비타민 D3 및 25-OH D3이 다른 골다공증 치료제와 함께 또는 이들 없이 조합 제형으로 또는 별개의 제형으로 공동 투여될 수 있고, 반드시 동시에 투여될 필요는 없다. 본 발명에서 이용되는 "다른 골다공증 치료제"는 골다공증을 경감, 개선, 예방, 발병 지연시키는 등을 위해 투여될 수 있는 다른 화합물을 의미한다. 예는 비스포스포네이트, 모노클론성 항체, 칼슘 형태, 에스트로겐, 피토에스트로겐 등을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 25-OH D3을 함유하고, 바람직하게는 비타민 D와 25-OH D3의 조합을 함유하는 인간 섭취에 적합한, 골 건강을 개선시키는 식품, 기능성 식품, 식품 보충물 또는 기능식품이다. 다른 실시양태에서, 25-OH D3은 단독으로 또는 비타민 D와 조합되어 인간 섭취에 적합한 식품, 기능성 식품, 식품 보충물 또는 기능식품에서의 골 건강 촉진 활성 성분이다. 25-OH 및/또는 D3의 투여량은 약학 제품에 존재하는 것과 동일할 수 있지만, 바람직하게는 더 낮은 범위일 것이다. 식품 보충물 및 기능식품은 정제, 캡슐 또는 다른 종래의 투여 형태일 수 있다. 식품은 음료 또는 고형 식품일 수 있고, 필요한 경우 다른 비타민, 무기질 등과 같은 다른 영양학적으로 유효한 화합물을 함유할 수 있다.
본원 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 하기의 정의가 적용된다:
"골 건강"은 넓은 용어이고자 한다. 골 건강의 유지는 골다공증/골감소증, 구루병/골감소증을 방지하고, 정상적인 골 재흡수/형성 및 재생 사건을 유지하고, 정상적인 Ca+ 물질대사를 유지하고, 비정상적인 동원을 방지하고, 피크 골 질량을 증가시키는 것을 포함하고자 한다.
"비타민 D"는 비타민 D3(콜레칼시페롤) 및/또는 비타민 D2(에르고칼시페롤)중 하나를 의미한다. 인간은 비타민 D2(에르고칼시페롤)를 만들 수 없지만, 이를 비타민 D의 공급원으로 이용할 수 있다. 비타민 D2는 다양한 식물에 의해 합성될 수 있고, 종종 비타민 D의 등가물로서 보충물에서 비타민 D에서 이용된다.
"비타민 D 대사산물"은 25-하이드록시 비타민 D3이 아닌 비타민 D의 임의의 대사산물을 의미한다.
"25-OH D3"은 특히 25-하이드록시비타민 D3을 의미한다.
"25-OH D"는 혈장에서 발견되는 주된 순환 형태인 비타민 D2 또는 비타민 D3중 하나의 25-하이드록실화된 대사산물을 의미한다.
"예방"은 질병의 개선, 증후의 심각성의 감소, 초기 개입 및 질병의 발병 기간의 연장을 포함하고자 하고, 환자가 더이상 질병에 걸리지 않거나 임의의 증후를 경험하지 않는 상태로 제한하고자 하는 것은 아니다.
"비스포스포네이트"는 알렌드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 올파드로네이트, 미노드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트 및 졸레드로네이트를 포함한다.
본원에서 이용되는 "다른 골다공증 약제"는 골 다공증의 완화, 개선, 예방, 발병 지연 등을 위해 투여될 수 있는 다른 화합물을 의미한다. 예는 비스포스포네이트, 모노클론 항체, 칼슘 형태, 에스트로겐, 피토에스트로겐 등을 포함한다.
비타민 D 결핍은 골 건강 문제의 주된 원인이다. 비타민 D 결핍/불충분은 노령 인구 및 나이와 무관하게 만성 부동 상태로 괴로워하는 이들에게서 특히 주된 상태이다. 또한, 영아, 유아, 아동, 청소년 및 젊은이들은 숨겨진 비타민 D 결핍증으로 괴로워할 수 있다. 이는 햇빛에 대한 전반적인 노출 부족, 비타민 D를 제조하고 효과적으로 대사하는 능력 감소, 또는 외부에서 언제든 사용되는 선블록과 같은 다수의 다른 이유로 인한 것일 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 양태는 노인 인구에서 골 건강을 개선시키기 위한 비타민 D와 25-OH D3의 조합의 용도에 관한 것이다. 본원에서 이용되는 용어 "노인"은 65세 이상, 바람직하게는 70세 이상, 보다 바람직하게는 80세 이상의 개인을 포함하고자 한다.
다른 실시양태에서, 25-OH D3과 비타민 D의 이러한 조합은 비타민 D 결핍 또는 불충분을 특징으로 하는 진행되는 증후의 위험에 처한 사람들에게서 골 건강을 유지시키는데 적합하다. 이는 폐경기 후 여성(즉, 약 45세 이상) 및 약 45세 이상의 남성을 포함한 모든 성인을 포함한다. 이는 특히 많은 양의 자연적인 일광에 노출되지 않는 사람들, 예를 들면 전통적으로 긴 옷을 입는 사람들, 정기적으로 외출하지 않는 사람들 또는 햇빛에 노출될 때 자외선차단제를 이용하는 사람들, 또는 햇빛이 덜 강한 지구의 상당히 북쪽 또는 남쪽의 지리학적 영역에 사는 사람들에서 골 건강을 개선시키는데 특히 적합하다.
다른 실시양태에서, 25-OH D3과 비타민 D3의 조합은 골 구축의 모형화 상인 어린이 및 젊은이의 골 건강을 개선시키는데 적합하다. 이들이 피크 골 질량에 도달하기 전에 비타민 D가 결핍 또는 불충분할 위험이 있는지가 특히 중요하다. 이는 특히 많은 양의 자연적인 일광에 노출되지 않는 사람들, 예를 들면 전통적으로 긴 옷을 입는 사람들, 정기적으로 외출하지 않는 사람들 또는 햇빛에 노출될 때 자외선차단제를 이용하는 사람들, 또는 햇빛이 덜 강한 지구의 상당히 북쪽 또는 남쪽의 지리학적 영역에 사는 사람들에서 골 건강을 개선시키는데 특히 적합하다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 골 구축의 모형화 상인 사람들에서 피크 골 질량을 증가시키기 위한 25-OH D3과 비타민 D3의 조합의 용도이다.
본 발명의 다른 양태는 25-OH D3과 비타민 D3의 조합을 투여함으로써 흡수불량 증후군(예를 들면 소아 지방변증, 스프루 또는 단장증후군)을 앓는 사람에서 골 건강을 유지하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 비타민 D와 25-하이드록시비타민 D3의 조합을 제공함으로써, 비타민 D를 25-하이드록시비타민 D로 효과적으로 가공하지 못하는, 손상된 간 기능을 가진 사람에게서 골 건강을 유지시키는 방법에 관한 것이다.
비타민 D3과 25-OH D3은 임의의 공급원으로부터 수득될 수 있고, 이의 조성물은 종래의 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 비타민 D3, 25-OH D3 또는 이들 둘 모두(개별적으로 또는 함께)의 결정은 가열 및 진탕되면서 오일에 용해된다. 바람직하게는, 오일은 용기로 이동되어 가열된다. 그런 다음, 비타민 D3, 25-OH D3, 또는 이들 둘 모두를 용기에 첨가하고, 이동안 오일의 온도를 유지시키거나 시간 경과에 따라 증가시킨다. 조성물을 진탕하여 비타민 D3, 25-OH D3, 또는 이들 둘 모두의 결정을 용해시킨다. 오일에 첨가하기 전에, 용해를 개선시키기 위해 밀링 및/또는 체질에 의해 결정의 크기를 감소시킬 수 있다. 교반, 용기 회전, 혼합, 균질화, 재순환 또는 초음파처리에 의해 조성물을 진탕시킬 수 있다. 바람직하게는 오일은 용기중에서 약 80℃ 내지 약 85℃의 온도로 가열될 수 있고, 특정 크기의 결정을 용기에 도입하고, 내용물을 교반하여 결정을 오일에 용해시킬 수 있다.
"오일"은 임의의 식용 오일, 지질 또는 지방일 수 있고; 예를 들면 바바수 오일, 코코넛 오일, 코후네 오일, 머루미루(murumyru) 탈로우, 야자씨유 오일 또는 투쿰 오일일 수 있다. 오일은 천연, 합성, 반합성 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 천연 오일은 임의의 공급원(예를 들면 동물성, 식물성, 진균성, 해산)에서 유래될 수 있고; 합성 또는 반합성 오일은 종래의 기법에 의해 생산될 수 있다. 바람직하게는 오일은 식물성 중쇄 트라이글리세라이드, 주로 카프릴산과 카프르산의 혼합물이다. 조성물은 선택적으로 하나 이상의 다른 적합한 성분, 예를 들면 항산화제, 방부제, 용해제, 계면활성제, pH 조절제 또는 완충제, 습윤제, 및 이의 임의의 조합을 함유할 수 있다. 전자는 약학적으로 허용가능한 담체의 예이다.
적합한 산화방지제는 토코페롤, 혼합된 토코페롤, 천연 또는 합성 공급원에서 나온 토코페롤, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 천연 산화방지제, 예를 들면 로즈마리 추출물, 프로필 갈레이트 및 인간을 위한 약제의 제조에서 사용되는 임의의 다른 물질을 포함한다. 바람직하게는 산화방지제는 토코페롤이다. 적합한 방부제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 벤조산, 및 이의 임의의 조합이다. 적합한 용해제는 무기 또는 유기 용매를 포함하고, 예를 들면 알콜, 염소화된 탄화수소 및 이의 임의의 조합이다. 적합한 계면활성제는 음이온성, 양이온성 또는 비이온성일 수 있고, 예를 들면 아스코빌 팔미테이트, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 임의의 조합일 수 있다. 적합한 pH 조절제 또는 완충제는 시트르산-나트륨 시트레이트, 인산-나트륨 포스페이트, 아세트산-나트륨 아세테이트, 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 적합한 습윤제는 글리세롤, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
일단 형성되면, 오일 조성물은 다양한 다른 유용한 조성물로 혼입될 수 있고, 이의 일부는 하기 개시되어 있다. 예를 들면 선택적으로 캡슐화되거나 분무 건조될 수 있는 유화액이 형성될 수 있다. 상기 개시된 비수성 조성물을 수성 조성물과 조합함으로써 다양한 유화액이 제조될 수 있다. 유화액은 임의의 유형일 수 있다. 적합한 유화액은 수중유 유화액, 유중수 유화액, 무수 유화액, 고형 유화액 및 마이크로유화액을 포함한다. 유화액은 임의의 종래의 기법에 의해 제조될 수 있다. 유화액은 수성 조성물 및 비수성(예를 들면 오일) 조성물을 함유하고, 여기서, 비수성 조성물은 오일 조성물의 총 중량을 기준으로 약 3중량% 내지 약 50중량%의 양으로 오일에 용해된 비타민 D3, 25-OH D3 또는 둘 모두(별개로 또는 함께)를 포함한다. 본원에서 이용되는 "수성 조성물" 및 "수성 상"은 상호교환되어 이용된다. 일반적으로, 유화액은 약 20% 내지 약 95%의 수성 조성물, 및 약 5% 내지 약 80%의 비수성 조성물을 함유할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 유화액은 약 85% 내지 약 95%(체적/체적)의 수성 조성물, 및 약 5% 내지 약 15%(체적/체적)의 비수성 조성물을 함유한다. 편리하게는, 비수성 조성물은 수성 조성물 중의 소적으로 분산될 수 있다. 예를 들면 소적은 수성 조성물중에서 약 500nm 미만의 평균 반경을 가질 수 있다. 편리하게는, 소적은 약 100nm 내지 약 200nm의 평균 반경을 가질 수 있다.
특히 유리한 실시양태에서, 유화액은 (예를 들면 분무 건조에 의해) 유화액의 추가 가공시 오일 조성물의 캡슐화를 용이하게 하는 캡슐화제를 함유한다. 캡슐화제는 오일 조성물을 캡슐화할 수 있는 임의의 식용 물질일 수 있다. 바람직하게는, 캡슐화제는 주로 콜로이드성 물질이다. 이런 물질은 전분, 동물성 공급원(젤라틴 포함)에서 나온 단백질, 식물성 공급원에서 나온 단백질, 카제인, 펙틴, 알기네이트, 아가, 말토덱스트린, 리그닌 설포네이트, 셀룰로즈 유도체, 당, 사카라이드, 소르비톨, 검, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
적합한 전분은 식물성 전분(예를 들면, 미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 내셔날 스타치 앤드 케미칼 코포레이션(National Starch & Chemical Corp.)의 캡슐(CAPSUL:등록상표) 또는 하이-캡(HI-CAP: 등록상표)), 다른 변형된 식품 전분, 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 바람직하게는 전분은 캡슐(등록상표) 개질된 식물 전분이다. 동물성 공급원에서 나온 적합한 단백질은 젤라틴(예를 들면 소 젤라틴, 서로 다른 블룸 수(Bloom number)를 갖는 돼지 젤라틴(A 형 또는 B 형), 어류 젤라틴), 탈지 우유 단백질, 카제이네이트 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 바람직하게는 동물성 단백질은 젤라틴이다. 식물성 공급원에서 나온 적합한 단백질은 감자 단백질(예를 들면 프랑스 레스트렘 소재의 로퀘트 프레레스 소시에테 아노님(Roquette Preres Societe Anonyme)의 알부렉스(ALBUREX: 등록상표)), 완두콩 단백질, 대두 단백질 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 바람직하게는 식물성 단백질은 알부렉스(등록상표) 감자 단백질이다. 서로 다른 덱스트로스 당량을 갖는 적합한 말토덱스트린은 말토덱스트린 5, 말토덱스트린 10, 말토덱스트린 15, 말도덱스트린 20, 말토덱스트린 25 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 말토덱스트린은 말토덱스트린 15이다. 적합한 셀룰로스 유도체는 에틸 셀룰로스, 메틸에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 적합한 사카라이드는 락토스, 슈크로스 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 사카라이드는 슈크로스이다. 적합한 검은 아카시아 검, 로커스트 빈 검, 카라기난 검 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 바람직하게는 검은 아카시아 검이다.
유화액이 캡슐화제를 함유하는 경우, 캡슐화제는 임의의 편리한 기법에 의해 물에 분산되어 수성 상을 형성할 수 있다. 수성 상은 선택된 성분의 성질에 따라 용액 또는 혼합물일 수 있다. 선택된 성분은 균질화, 혼합, 유화, 재순환, 정적 혼합, 초음파처리, 교반, 가열 또는 이의 임의의 조합을 포함한 임의의 편리한 기법에 의해 분산될 수 있다. 생성된 수성 상의 점도는 물의 첨가에 의해 필요에 따라 조절될 수 있다. 유화액의 수성 조성물은 선택적으로 비수성 조성물에 대해 상기 논의된 것들을 포함하지만, 그로 한정되지는 않는 임의의 다른 적합한 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 수성 조성물은 캡슐화제, 필름 형성제, 가소화제, 방부제, 산화방지제 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 방부제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 적합한 산화방지제는 나트륨 아스코베이트, 아스코브산, 시트르산 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
바람직하게는, 수성 상은 개질된 식품 전분, 예를 들면 옥테닐 석시닐 전분(캡슐(등록상표)), 말토덱스트린 및 나트륨 아스코베이트를 함유한다. 다른 바람직한 수성 상은 감자 단백질(알부렉스(등록상표)), 말토덱스트린 20 및 나트륨 아스코베이트를 함유한다. 선택된 성분은 임의의 편리한 기법, 바람직하게는 교반에 의해 물에 용해될 수 있다. 바람직하게는, 혼합물은 균일해지고 덩어리가 없어질 때까지 균질화된다. 바람직하게는 균질화는 약 50℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행된다. 생성된 수성 상의 최종 점도는 바람직한 점도, 바람직하게는 약 250cp 내지 약 450cp, 보다 바람직하게는 약 300cp 내지 약 400cp, 보다 더 바람직하게는 약 385cp까지 조절될 수 있다.
유화액은 비수성 조성물 및 수성 상을 균질화, 회전자-고정자(rotor-stator) 전단, 고압 전단 및 공동화, 고속 "코울스(cowles)" 또는 전단 진탕 또는 이의 임의의 조합을 포함한 임의의 수단에 의해 유화시킴으로써 형성될 수 있다. 유화액의 체적 및 점도는 바람직하게는 유화후 물을 첨가함으로써 조절될 수 있다. 바람직하게는, 비수성 및 수성 조성물은 균질화에 의해 유화된다. 바람직하게는, 유화는 임의의 무기질, 전기 금속 또는 퍼옥사이드를 함유하지 않아야만 한다.
상기 언급된 바와 같이, 유화액은 다른 유용한 조성물, 특히 캡슐화된 오일, 예를 들면 분무 건조된 분말을 생성하는데 이용되거나 혼입될 수 있다. 일반적으로, 캡슐화된 오일은 오일 조성물 및 오일 조성물을 캡슐화시키는 캡슐화제를 포함하고, 여기서 오일 조성물은 오일 조성물의 총 중량을 기준으로 약 3중량% 내지 약 50중량%의 양으로 오일에 용해된 비타민 D3, 25-OH D3 또는 둘 모두를 함유한다. 캡슐화된 오일은 임의의 편리한 기법, 예를 들면 분무 건조, 동결 건조, 유체 상 건조, 트레이 건조, 흡착 및 이의 임의의 조합을 비롯한 임의의 편리한 기법에 의해 상기 개시된 유화액을 건조시킴으로써 생성될 수 있다. 바람직하게는, 캡슐화된 오일은 캡슐화제를 함유하는 상기 수성 상을 갖는 유화액을 분무 건조시킴으로써 생성되고; 분무 건조 변수는 최종 캡슐화된 오일에 바람직한 물리학적 특성에 의해 지시된다. 이런 물리적 변수는 입자 크기, 분말 형태 및 유동 및 물 함량을 포함한다. 바람직하게는, 오일은 캡슐화된 오일의 총 중량을 기준으로 약 30중량% 미만, 약 20중량% 미만, 약 10중량% 미만, 또는 약 3중량% 미만의 양이다. 캡슐화된 오일은 우수한 유동성을 가져야만 하고, 비타민 D3 및/또는 25-OH D3은 조성물 전체에 균일하게 분포되어야만 한다. 편리하게는, 캡슐화된 오일은 분말이다. 임의의 다른 적합한 첨가제가 캡슐화된 오일에 첨가될 수 있다. 이러한 하나의 첨가제는 캡슐화된 오일의 유동성을 증가시키는 유동화제, 예를 들면 이산화규소이다.
투여형
매일 투여형: 2개의 활성 성분이 따로따로 투여되는 본 발명의 조성물은 약 1㎍ 내지 약 50㎍, 바람직하게는 약 5㎍ 내지 25㎍의 양의 비타민 D 또는 25-OH D3을 함유한다. 다르게는, 비타민 D 및 25-OH D3 둘 모두를 함유하는 단일 매일 투여량은 각각의 성분을 약 1㎍ 내지 약 50㎍, 바람직하게는 약 5㎍ 내지 25㎍의 양으로 함유한다.
비타민 D 대 25-OH D3의 투여량 비는 약 50:1 내지 약 1:50, 보다 바람직하게는 약 25:1 내지 약 1:25, 보다 더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:6일 수 있다.
다중, 개별 투여는 단일 키트(또는 용기)에 포장될 수 있다. 예를 들면, 키트는 별개의(즉, 60개의 개별적인 투여형) 또는 조합된(즉, 활성 성분 둘 모두를 함유한 30개의 투여형) 활성 성분 모두의 30개의 개별적인 매일 투여량을 포함할 수 있다. 투여형을 인간에게 투여하기 위한 지침서가 키트에 포함되어 있을 수 있다.
매주 투여형: 1개의 단일한 매주 투여형은 약 7㎍ 내지 약 350㎍, 바람직하게는 약 35 내지 175㎍의 양의 비타민 D 또는 25-OH D3을 함유한다. 다르게는, 단일한 매주 투여형은 각각 약 7㎍ 내지 약 350㎍, 바람직하게는 약 35 내지 175㎍의 비타민 D 및 25-OH D3 둘 모두를 함유할 수 있다. 비타민 D 대 25-OH D3의 투여량 비는 약 50:1 내지 약 1:50, 보다 바람직하게는 약 25:1 내지 약 1:25, 보다 더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:6일 수 있다.
매달 투여형: 1개의 단일한 매달 투여형은 약 30㎍ 내지 약 1500㎍, 바람직하게는 약 75 내지 약 500㎍의 양의 비타민 D 또는 25-OH D3을 함유한다. 다르게는, 단일한 매달 투여형은 각각 약 30㎍ 내지 약 1500㎍, 바람직하게는 약 75 내지 약 500㎍의 비타민 D 및 25-OH D3 둘 모두를 함유할 수 있다. 키트는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 매주 또는 매달 투여형을 포함할 수 있다.
비타민 D 대 25-OH D3의 투여량 비는 50:1 내지 약 1:50, 보다 바람직하게는 약 25:1 내지 약 1:25, 보다 더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:6일 수 있다.
25-OH D3의 경구 투여된 분무 건조된 제형, 비타민 D3의 분무 건조된 제형 또는 둘 모두의 인간에서의 약동학 연구는 이들의 생리학적 상호작용을 조사하는 것으로 개시되었다. 특히, 이들의 투여량 반응 곡선(이는 단순히 수득된 평균 또는 최대 농도가 아니라, 설정된 기간동안 순환계에서 비타민 D3과 25-OH D3의 농도를 나타낸다)의 형태 및 정지 상태 동력학이 관심사였다. 전자의 측면에 대해, 비타민 D3과 25-OH D3 둘 모두에 노출되었을 때 투여량 반응 곡선의 형태 변화를 조사하는 것이 중요하였다. 후자의 측면에 대해서는, 매일보다 더 낮은 빈도로 투여되었을 때의 정지 상태 동력학을 조사하는 것이 또한 필요하였고, 이는 1일 보충물을 섭취하는데 대해 낮은 순응성을 가질 수 있는 군(예를 들면 노인)의 경우, 이것이 바람직한 처방 계획이기 때문이다.
하기의 비-제한적인 실시예가 본 발명을 더욱 잘 나타낼 것으로 제시된다.
실시예
실시예 1
임상 시험
제형
25-OH D3의 분무 건조된 제형이 분말로서 제공되었다. 요약하자면, 25-OH D3 및 DL-α-토코페롤을 중쇄 트라이글리세라이드의 오일에 용해시킨 후, 개질된 전분, 슈크로스 및 나트륨 아스코베이트의 수용액에 유화시켰다. 유화액을 이산화규소의 존재하에서 분무 건조기에서 원자화시켰다. 물 함량(LOD)이 4% 미만일 때 생성된 분말을 수집하고, 400㎛를 통해 체질하였다. 이를 알루-백(alu-bag)에 팩킹하고 밀봉한 후, 15℃ 미만의 무수 영역에서 저장하고, 제조한지 12개월 이내에 이용하였다.
3개의 별개의 로트를 제조하였다. 상세하게, 고정장치 교반기가 있는 프라이믹스(FRYMIX) 가공 유니트에서 진공 하에서 70℃에서 120분동안 혼합함으로써 매트릭스를 생성하였고, 이는 17.300kg의 물(WBI), 13.460kg의 개질된 식품 전분(캡슐 HS), 3.270kg의 슈크로스, 0.730kg의 나트륨 아스코베이트로 구성된다.
프로펠러 교반기가 있는 이중 벽 용기에서 82℃에서 35분동안 교반함으로써 오일 상이 제조되었고, 이는 0.550kg의 베르가베스트(BERGABEST) MCT 오일 60/40, 0.049kg의 칼시페다이올(HY-D USP), 0.183kg의 DL-α-토코페롤로 구성된다.
프라이믹스 가공 유니트에서 오일 상을 매트릭스로 이동시키고 이의 내부 콜로이드 밀(60분, 70℃)을 이용하여 예비유화시켰다. 예비유화액을 고압 균질화기를 통해 회전시켰다(20분). 70℃에서 60mPa·s 내지 90mPa·s의 점도를 갖는 유화액을 고압 펌프를 이용하여 분무 노즐로 이동시켰다. 유동화제로서 이산화규소(사이퍼내트(SIPERNAT) 320 DS)를 타워로 공급하였다. 분무 및 건조 변수를 하기에 열거한다.
Figure pat00001

25-OH D3의 3개의 로트 각각의 대해, 약 0.25%의 25-OH D3 함량을 갖는 평균 8.4kg의 분무 건조된 분말이 수득되었다. 제형의 다른 성분은 다음과 같다: 73.2%의 개질된 식품 전분, 17.6%의 슈크로스, 4.0%의 나트륨 아스코베이트, 3.0%의 중쇄 트라이글리세라이드, 1.0%의 이산화규소 및 1.0%의 DL-α-토코페롤.
비타민 D3의 분무 건조된 제형은 분말로서 제공되었다. 요약하자면, 비타민 D3 및 DL-α-토코페롤을 중쇄 트라이글리세라이드의 오일에 용해시킨 후, 개질된 전분, 슈크로스 및 나트륨 아스코베이트의 수용액에 유화시켰다. 유화액을 이산화규소의 존재하에서 분무 건조시에 원자화시켰다. 물 함량(LOD)이 4% 미만일 때 생성된 분말을 수집하고, 체질하여 큰 덩어리를 제거하였다. 이를 15℃ 미만에서 건조 영역에 저장하고, 제조한지 12달 이내에 사용하였다.
임상 시험
대상
고지에 입각한 동의승낙을 이용하여 건강한, 폐경기 후 여성(50 내지 70세)을 모집하고, 다음의 기준을 이용하여 선별하였다: 20nmol/L 내지 50nmol/L의 혈청 25-하이드록시 비타민 D3, 18kg/m2 내지 27kg/m2의 체질량 지수, 146/95mmHg 미만의 혈압, 2.6nmol/L 미만의 혈청 칼슘, 100mg/dL 미만의 공복기 혈당, 1주에 3회 이상의 고강도 운동 없음, 고혈압에 대한 치료 없음, 고-투여량 비타민 D 또는 칼슘 보충제 또는 골 물질대사에 영향을 미칠 약물(예를 들면 바이포스포네이트, 칼시토닌, 에스트로겐 수용체 개질제, 호르몬 대체 치료, 부갑상선 호르몬)을 이용하지 않음, 및 연구기간동안 "햇빛이 잘 드는 곳"을 방문하지 않음.
대상을 무작위로 7개 처리군중 하나로 할당하였다(즉, 매일, 매주, 단일 치료로서의 환괴, 및 조합 치료로서의 환괴). 각각의 군에는 5명의 대상이 포함되었다. 이들은 스위스 취리히에서 겨울동안 4달동안 추적조사되었다.
임상 연구
비타민 D3과 25-OH D3의 약동학적 특성을 연구하였다. 동몰 양의 2가지 물질을 조사하였다. 투약 계획은 20㎍/일(또는 주 기준으로 이의 등가량)의 25-OH D3에 근거하였다. 비교 목적으로, 동몰량의 D3 또는 25-OH D3중 하나를 투여하는 것이 필요하였다. 비타민 D3의 투여의 경우, 투여가 바탕값 다양성을 극복하기에 충분하고 참여자에게 효과적인 투여량을 제공하는 것으로 간주되었다.
매일: 120회 투여
1. 25-OH D3 20㎍
2. 비타민 D3 20㎍(800IU)
매주: 16회 투여
3. 25-OH D3 140㎍
4. 비타민 D3 140㎍(5600IU)
환괴: 단일 투여
5. 25-OH D3 140㎍
6. 비타민 D3 140㎍(5600IU)
환괴: 조합 투여
7. D3 및 25(OH)D3 140㎍(5600IU) + 140㎍
병에 포장된 경질 겔 캡슐은 캡슐당 분무 건조된 비타민 D3 또는 25-OH D3중 하나를 20㎍ 또는 140㎍ 함유하였다. 각각의 투여량은 아침에 경구 섭취되었다. 연구 기간은 "매일" 및 "매주" 군의 경우 4달이었다. "환괴" 군에 등록된 대상은 제 2 연구 방문시 단일 투여량을 경구 섭취하였다.
투여량을 섭취한 후 다양한 시점에서 환자로부터 취한 시료를 수득함으로써 25-OH D3의 혈장 농도(예를 들면 피크 및 정지 상태)를 측정하였다. 선별하고 기준선 값을 측정하기 위해, 연구에 등록하기 전의 혈액 시료를 수집하고, 임상 연구실에서 혈청중의 비타민 D3, 25-OH D3, 칼슘, 크레아티닌, 알부민 및 공복기 혈당을 측정하였다. 연구의 제1주의 월요일에, 혈청 비타민 D3, 25-OH D3 및 1,25-다이하이드록시비타민 D3의 약동학; 혈청 표지자(즉, 비타민 D3, 25-OH D3, 칼슘, 크레아티닌, 알부민, PTH, GOT, GPT, ALP, 트라이글리세라이드, HDL, LDL, 총 콜레스테롤, bALP 및 공복기 혈당); 및 뇨 표지자(즉, 칼슘, 크레아티닌 및 DPD)를 24시간동안 평가하였다. 제1주의 나머지 날들 및 제2주의 월요일에 대한 1일 시료를 취하여 혈청 비타민 D3 및 25-OH D3, 혈청 표지자(즉, 칼슘, 크레아티닌, 알부민) 및 뇨 표지자(즉, 칼슘, 크레아티닌)를 평가하였다. 평가는 제3주, 제5주, 제7주, 제9주, 제11주, 제13주 및 제15주의 월요일에 계속되었다. 제16주의 월요일에, 시료를 취하여 혈청 비타민 D3, 25-OH D3 및 1,25-다이하이드록시비타민 D3; 혈청 표지자(즉, 비타민 D3, 25-OH D3, 칼슘, 크레아티닌, 알부민, PTH, GOT, GPT, ALP, 트라이글리세라이드, HDL, LDL, 총 콜레스테롤, bALP 및 공복기 혈당); 및 뇨 표지자(즉, 칼슘, 크레아티닌)를 평가하였다.
결과
표 1은 25-OH D3(각각 하루에 20㎍; 주당 140㎍)을 이용한 매일 및 매주 처리 후 및 비타민 D3(각각 하루에 20㎍; 주당 140㎍)을 이용한 매일 및 매주 처리 후 표지자 데옥시피리디놀린(DPD) 및 골-특이적 알칼린 포스파타제(BAP)를 보여준다. 처리 기간은 4달이었다. 값은 25-OH D3 및 비타민 D3에 대한 기저값 골 재흡수 표지자, 연령 및 체질량 지수에 대해 4달간 조절된 후의 GLM(일반적 선형 모델) 최소 제곱 평균이었다.
[표 1]
Figure pat00002

표 2는 비타민 D3(각각, 매일 20㎍; 매주 140㎍)을 이용한 매일 및 매주 처리와 비교하였을 때, 25-OH D3(각각, 매일 20㎍; 매주 140㎍)을 이용한 매일 및 매주 처리한 후, 골 재흡수 표지자 데옥시피리디놀린(DPD) 및 골-특이적 알칼린 포스파타제(BAP)에서의 상대적인 비교를 나타낸다. 처리 기간은 4달이었다. 값은 25-OH D3 대 비타민 D3에 대해 기준선 골 표지자, 연령 및 체질량 지수에 대해 조절된 개선율(%)로서 주어진 GLM(일반적인 선형 모델) 최소 제급 평균이고, 25-OH D3 대 비타민 D3에 대해 기준선 골 재흡수 표지자 및 시간에 대해 조절된 13회 방문동안의 반복된 측정 분석후 골 재흡수 표지자의 감소율(%)로서 제공된다.
[표 2]
Figure pat00003

이들 자료는 25-OH D3을 이용한 매일 또는 매주 치료가 놀랍게도 동일한 투여량의 비타민 D3을 섭취한 경우에 비해 골 재흡수 표지자가 훨씬 더 강하게 감소하였음을 입증하였다. 25-OH D3을 이용한 처리 후, 대상은 처리 전에 비해, 그리고 비타민 D3을 이용한 처리에 비해 골 재흡수 표지자가 보다 명확하게 감소되었음을 나타내었다. 25-OH D3 대 비타민 D3을 이용하여 처리된 대상에서 데옥시피리디놀린(DPD) 및 골-특이적 알칼린 포스파타제(BAP)의 감소는 각각 17.0% 및 2.4%였고, 효과의 크기는 임상적으로 관련되어 있고, 모든 연령 군의 대상에 대해 상당한 이점을 나타낸다.
데옥시피리디놀린(DPD) 및 골-특이적 알칼린 포스파타제(BAP)와 같은 골 재흡수에 대한 표지자의 감소는 골 재흡수와 골 형성 사이의 균형이 형성으로 이동하여, 결과적으로 골 질량을 증가시키거나 적어도 골 질량의 손실을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 결론적으로, 25-OH D3을 이용한 처리는 놀랍게도 비타민 D3과 비교하여 골 재흡수 표지자를 매우 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났고, 이는 25-OH D3을 이용한 치료 후 순(net) 골 형성이 개선됨을 나타낸다.
표 3은 140㎍의 25-OH D3의 투여, 140㎍의 비타민 D의 투여, 또는 140㎍의 25-OH D3 + 140㎍의 비타민 D의 조합된 투여 후의 혈장중의 25-OH D 수준의 증가를 보여준다. 개시된 시간 스케쥴에 따른 혈액 시료를 수득하였다.
[표 3]
Figure pat00004

상기 도시된 바와 같이, 140㎍의 25-OH D3 + 140㎍의 비타민 D3의 조합된 투여 후 혈장 25-OH D 반응에서의 상승적 증가가 있었다. 효과는 처음 6시간동안 특히 명확하였다. 또한, 조합된 투여는 2 내지 206시간(즉, 8.5일까지, 또는 1주일동안)동안 혈장 25-OH D 수준을 30nmol/L 이상 지속적으로 증가시켰다. 140㎍의 25-OH D3을 투여한 후 혈장 25-OH D 수준의 30nmol/L 이상 증가가 단지 4 내지 49시간동안 관찰된 반면, 140㎍의 비타민 D3만을 투여한 후에는 그 정도 크기의 증가가 관찰되지 않았다.
따라서, 140㎍의 25-OH D3 + 140㎍의 비타민 D3의 조합된 투여는 2가지의 주요한 이점을 제공한다: 이는 25-OH D의 신속하고 상승적인 혈장 반응을 생성하고, 이는 혈장 25-OH D 수준의 예상치못한 명확하고 긴 평탄부를 야기한다. 최적 이하의 비타민 D 상태의 신속한 교정 및 모든 비타민 D 의존성 조직에 충분히 공급되는 것을 보증하는 길고 안정된 혈장 농도가 비타민 D 결핍 치료의 특히 중요한 목표이다.
25-OH D3을 이용한 치료는 동일한 투여량의 비타민 D3에 비해 골 재흡수 표지자를 보다 효과적으로 감소시킨다. 이는 골 재흡수와 골 형성 사이의 균형을 골 형성쪽으로 보다 명확하게 이동시키고, 따라서, 골 건강을 개선시킨다. 25-OH D3과 비타민 D3의 조합된 투여 후의 혈장 25-OH D 수준의 상승적 증가로 인해, 골 형성이 보다 더 가속화되고 이로 인해 골 건강에 더 강한 이점이 생겨난다.

Claims (1)

  1. 비타민 D와 25-OH D3을 인간에게 투여함을 포함하는, 골(骨) 건강을 유지하고/하거나, 골다공증, 구루병 및 골감소증을 예방 또는 치료하는 방법.
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