CN102552293A - 一种注射用复合维生素亚微乳冻干粉针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种注射用复合维生素亚微乳冻干粉针，所制备的亚微乳剂的油相仅为注射用大豆油，乳化剂仅为注射用豆磷脂，安全降解，无毒副作用，具有极大的安全优势。包括复合维生素、乳化剂、油、油酸钠、碳酸氢钠，五水硫代硫酸钠，冻干保护剂，注射用水，其每100ml含有：复合维生素：0.01mg～2.0g，油：0.5~3.0g，乳化剂：0.5~4.0g，油酸钠：0.05~0.3g，碳酸氢钠：2～10g，五水硫代硫酸钠0.1~0.5g，冻干保护剂，余为注射用水。本发明将多种溶解性不同的维生素承载于一个制剂中，制备出既成功载药、又安全无毒的复合维生素注射剂。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体地说涉及一种注射用复合维生素亚微乳剂及其制备方法。
背景技术
胃肠外营养（Parenteral Nutrition，PN）广泛应用于如先天性消化道畸形、中重度营养不良、消化道疾病等疾病的治疗。同时，适用于不能正常摄食的重危新生儿、放化疗所致严重胃肠道反应的患者、应激消耗病儿以及手术期病人的营养支持等。对术后短期内不能经消化道进食、营养状况差的病人，给予全胃肠外营养支持治疗，适当补充维生素、氨基酸、电解质等，可以改善营养状况，促进伤口愈合，使病人迅速康复。另外，胃肠外营养也可用于创伤病人的治疗。
维生素是一个大家族，目前已知就有二十多种。人们按其溶解性的不同，把维生素分为水溶性维生素和脂溶性维生素两大类。脂溶性维生素包括A、D、E、K四种，水溶性维生素包括B族维生素（维生素B1，维生素B2，维生素B6，维生素B12，维生素PP等）及维生素C。
维生素又名维他命，通俗来讲，即维持生命的元素，是维持人体生命活动必需的一类有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。维生素在体内的含量很少，但不可或缺。各种维生素的化学结构以及性质虽然不同，但它们却有着以下共同点：①维生素均以维生素原(维生素前体)的形式存在于食物中；②维生素不是构成机体组织和细胞的组成成分，它也不会产生能量，它的作用主要是参与机体代谢的调节；③大多数的维生素，机体不能合成或合成量不足，不能满足机体的需要，必须经常通过食物中获得；④人体对维生素的需要量很小，日需要量常以毫克 (mg) 或微克 (μg) 计算，但一旦缺乏就会引发相应的维生素缺乏症，对人体健康造成损害。维生素与碳水化合物、脂肪和蛋白质三大物质不同，在天然食物中仅占极少比例，但又为人体所必需。有些维生素如 B6、K等能由动物肠道内的细菌合成，合成量可满足动物的需要。动物细胞可将色氨酸转变成烟酸 (一种B族维生素)，但生成量不满足需要；维生素C除灵长类（包括人类）及豚鼠以外,其他动物都可以自身合成。植物和多数微生物都能自己合成维生素，不必由体外供给；⑤维生素是参与新陈代谢的必需物质，是机体酶系统中辅酶的重要组成部分。维生素缺乏时，人体内某些酶失调导致物质代谢上发生障碍，甚至引发各种疾病。
由于维生素种类较多、性质各异，因此目前国内生产的维生素制剂以单独成分的居多，复合维生素制剂较少，且剂型以片剂和胶囊等口服制剂为主。已上市的复合维生素制剂有：21金维他 (杭州民生药业集团)；金施尔康 (中美上海施贵宝制药有限公司)；善存 (惠氏制药有限公司)；黄金搭档 (上海黄金搭档生物科技有限公司)；维存 (杭州维存保健食品有限公司)；养生堂维生素系列 (养生堂有限公司)；罗维力 (荷兰帝斯曼，世界上最大的维生素生产商)；爱乐维 (瑞士罗氏集团上海罗氏制药有限公司)；安利纽崔莱 (安利公司)等等，以上产品均为片剂或胶囊剂，适合平时的维生素补充，不适合胃肠外营养补充使用。国内复合维生素注射液产品，只有复合维生素B注射液、水乐维他N冷冻干燥无菌粉针剂、脂溶性维生素注射液Ⅰ和Ⅱ，每次注射只能分别补充水溶性或脂溶性维生素，不能同时补充。国外上市的产品有施尼维他注射用12种复合维生素（法国CLINTEC PARENTERAL SA公司），为溶液制剂，利用增溶剂，将脂溶性成分溶于水溶液中，达到一次注射即可全面补充各种维生素的目的，但存在安全隐患。国内专利中提及的12种或13种复合维生素注射剂，也均为采用增溶的方法制备成溶液，由于为了增加脂溶性维生素在水中的溶解度，故需要使用大量的有机溶剂和表面活性剂，对使用者来说存在极大的安全隐患问题。
纳米分散技术近年来取得了重大进展，国内外学者对纳米分散技术在药物制剂上的应用进行了许多探索研究。以亚微乳剂（Sub-micro emulsion）为药物载体的纳米分散给药系统的粒径在100～1000nm 之间（人体内微血管内径4μm 左右），在体内不会发生栓塞。它以植物油为主要成分，加乳化剂、助乳化剂与注射用水，通过高压乳匀机制成O/W型亚微乳，经灭菌处理，可供静脉注射。其中的植物油可经机体代谢而完全利用。亚微乳剂可以作为水溶性或脂溶性药物的载体。其特点包括：提高药物稳定性；降低毒副作用；提高体内吸收；使药物缓释、控释或具有靶向性。承载营养成分和元素的脂肪乳剂可作为急、重症患者的临床能量补给，发挥较好的康复保健作用。以大豆油为主要成分的脂肪乳剂既具有溶剂特性，又几乎无毒性，将脂溶性药物引入并溶于乳剂颗粒核心脂质部分，随脂质油滴进行代谢、缓慢释放从而维持有效的血药浓度，这一过程可以通过改变乳剂颗粒大小、组成成分等理化性质加以调节。相关研究人员将越来越多的注意力投向了选择静脉注射亚微乳剂作为一种新的药物载体，其在制药领域也正发挥着越来越重要的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由11种维生素组成的一种复合维生素亚微乳冻干粉针剂及其制备工艺。采用高剪切与高压乳匀法制备复合维生素亚微乳注射用粉针剂。并提供一种复合维生素亚微乳剂注射用粉针剂的制备方法；包括复合维生素、乳化剂、油、油酸钠、碳酸氢钠，五水硫代硫酸钠，冻干保护剂，注射用水，其每100ml含有：复合维生素：0.01mg ～2.0g， 油：0.5~3.0g，乳化剂：0.5~4.0g，油酸钠：0.05~0.3g，碳酸氢钠：2～10g，五水硫代硫酸钠0.1~0.5g，冻干保护剂，余为注射用水。
其中所述的复合维生素为：维生素A 8~12mg、维生素D2 0.03~0.07mg，维生素E 0.05~0.15mg，维生素K1 1.0~2.0mg、维生素C 0.5~2.0g、维生素B1 10~50mg、核黄素磷酸钠 20~60mg、维生素B5 50~300mg、维生素B6 20~80mg、烟酰胺 200~600mg及生物素为0.01~0.10mg。
所述的油选自大豆油、花生油、麻油、橄榄油、蓖麻油及液体石蜡中一种或几种混合物。
乳化剂为豆磷脂、泊洛沙姆和聚山梨醇酯-80中的一种或多种，其中，豆磷脂、0.5～4.0g、泊洛沙姆1.0~4.0g、聚山梨醇酯-80 1.0~5.0g。
所述的冻干保护剂为5~15%甘露醇、5~15%蔗糖、5~15%海藻糖、5~15%乳糖、5~15%葡萄糖中的一种或多种。
其制备工艺包括以下步骤：
（1）将处方量乳化剂用0.5mL无水乙醇超声溶解，与处方量的大豆油混合，60℃水浴下搅拌挥干乙醇，加入四种脂溶性维生素，维生素A 、维生素D2，维生素E，维生素K1；搅拌至完全溶解，作为油相，保温；
（2）将处方量油酸钠和五水硫代硫酸钠溶于水中，70℃保温，作为水相；
（3）将水相滴加入油相中，制备粗乳；
（4）将粗乳高剪切，0.45μm微孔滤膜过滤，得初乳；再使用纳米机乳匀5次，得终乳；
（5）将水溶性维生素（维生素C，维生素B1，维生素B5，维生素B6，烟酰胺，核黄素磷酸钠，生物素），碳酸氢钠，五水硫代硫酸钠及冻干保护剂，溶解于注射用水中，测得溶液pH值约为5.6，0.22μm微孔滤膜过滤，制得水溶性维生素溶液；
（6）将终乳与水溶性维生素溶液混合摇匀，0.22μm微孔滤膜过滤灭菌，充氮气密封；
（7）每瓶2mL分装在西林瓶中，-73℃下预冻15h，-20℃下抽干15h，10℃升华1h，取出，封瓶，即得。以高剪切与高压乳匀法制备。
本发明优势在于：国外上市产品、国内专利中提及的复合维生素注射剂，普遍使用增溶剂，将脂溶性维生素与水溶性维生素溶于溶液中，虽然使用方便，但对使用者的生命安全构成隐患。本发明实验所制备的亚微乳剂的油相仅为注射用大豆油，乳化剂仅为注射用豆磷脂，安全降解，无毒副作用，具有极大的安全优势。乳剂中含有11种维生素成分，一次注射即可进行胃肠外营养补充，具有良好的市场前景。将如此多种溶解性不同的维生素承载于一个制剂中，制备出既成功载药、又安全无毒的复合维生素注射剂。
利用NicompTM380/ZLS 动态光散射粒度分析仪对实施例（1）-（5）的粒径进行测量，可得本乳剂的平均粒径为162nm，冻干复溶后的平均粒径为200nm，HPLC方法测定制剂中各种维生素含量符合要求。
具体实施方式
实施例1：
维生素A：9 mg，
维生素D2：0.05 mg，
维生素E：0.1 mg，
维生素K1：2.0 mg，
维生素C：1.0 g，
维生素B1：35 mg，
核黄素磷酸钠：40 mg，
维生素B5：200 mg，
维生素B6：40 mg，
烟酰胺：400 mg，
生物素：0.10 mg，
大豆油：1.5 g，
豆磷脂：1.0 g，
油酸钠：0.1 g，
碳酸氢钠：6g
五水硫代硫酸钠：0.1 g
海藻糖：15 g
（1）将1.0g豆磷脂用0.5mL无水乙醇超声溶解，与1.5g豆油混合，60℃水浴下搅拌挥干乙醇，加入四种脂溶性维生素（维生素A 、维生素D2，维生素E，维生素K1），搅拌至完全溶解，作为油相，保温；（2）将0.1g油酸钠和0.1 g五水硫代硫酸钠溶于水中，70℃保温，作为水相；（3）将水相滴加入油相中，制备粗乳；（4）将粗乳高剪切约6min，0.45μm微孔滤膜过滤，得初乳；再使用纳米机在64MPa下乳匀5次，得终乳；（5）将处方量水溶性维生素，维生素C，维生素B1，维生素B5，维生素B6，烟酰胺，核黄素磷酸钠，生物素及碳酸氢钠，五水硫代硫酸钠及海藻糖，溶解于注射用水中，测得溶液pH值约为5.6，0.22μm微孔滤膜过滤，制得水溶性维生素溶液；（6）将终乳与水溶性药物溶液混合摇匀，0.22μm微孔滤膜过滤灭菌；（7）每瓶2mL分装在西林瓶中，-73℃下预冻15h，-20℃下抽干15h，10℃升华1h，取出，封瓶，即得。
所有处方量均应有明确的数值。
三批复合维生素冻干乳剂的粒径结果见表.1。由结果可知，本品三批样品的平均粒径在190nm～210nm之间。说明此方法所制得的复合维生素冻干乳剂可用于静脉注射。
表1. 复合维生素冻干乳剂复溶后的粒径分布（实施例1）。
计算三批样品中水溶性维生素含量（mg/瓶），结果见表.2。
表2. 三批样品中水溶性维生素的含量（实施例1）。
计算三批样品中脂溶性维生素含量（mg/瓶），结果见表3。
表3. 三批样品中脂溶性维生素的含量（实施例1）。
说明三批水溶性、脂溶性维生素的含量重现性良好，且含量满足人体所需维生素的用量，可以给人体提供必需的营养。
取三批样品，加水复溶，使用上海雷磁PHS-3C pH计分别测定复溶溶液，其pH值，结果分别为5.64，5.69，5.63。说明按此方法所制得的复合维生素冻干乳剂的pH值附合静脉注射用液体制剂的要求。
实施例2：
维生素A：8 mg，
维生素D2：0.06 mg，
维生素E：0.1 mg，
维生素K1：2.0 mg，
维生素C：1.0 g，
维生素B1：35 mg，
核黄素磷酸钠：40 mg，
维生素B5：150 mg，
维生素B6：40 mg，
烟酰胺：600 mg，
生物素：0.10 mg，
大豆油：2.0g，
花生油：
豆磷脂：4.0 g，
油酸钠：0.3 g，
碳酸氢钠：6g
五水硫代硫酸钠：0.5 g
甘露醇： 10 g
蔗糖： 10g
（1）将4.0g豆磷脂用2.0mL无水乙醇超声溶解，与3.0 g的豆油混合，60℃水浴下搅拌挥干乙醇，加入四种脂溶性维生素（维生素A 、维生素D2，维生素E，维生素K1），搅拌至完全溶解，作为油相，保温；（2）将0.3g油酸钠和0.5g五水硫代硫酸钠溶于水中，70℃保温，作为水相；（3）将水相滴加入油相中，制备粗乳；（4）将粗乳高剪切约6min，0.45μm微孔滤膜过滤，得初乳；再使用纳米机在64MPa下乳匀5次，得终乳； （5）将处方量水溶性维生素，维生素C，维生素B1，维生素B5，维生素B6，烟酰胺，核黄素磷酸钠，生物素及碳酸氢钠、蔗糖、甘露醇，溶解于注射用水中，测得溶液pH值约为5.6，0.22μm微孔滤膜过滤，制得水溶性维生素溶液；（6）将终乳与水溶性药物溶液混合摇匀，0.22μm微孔滤膜过滤灭菌；（7）每瓶2mL分装在西林瓶中，-73℃下预冻15h，-20℃下抽干15h，10℃升华1h，取出，封瓶，即得。
三批复合维生素冻干乳剂的粒径结果见表.4。由结果可知，本品三批样品的平均粒径在160nm～200nm之间。说明此方法所制得的复合维生素冻干乳剂可用于静脉注射。
表4. 复合维生素冻干乳剂复溶后的粒径分布（实施例2）。
| 样品. | 1 | 2 | 3 |
| 粒径 | 179.2 | 173.0 | 194.4 |
计算三批样品中水溶性维生素含量（mg/瓶），结果见表.5。
表5. 三批样品中水溶性维生素的含量（实施例2）。
计算三批样品中脂溶性维生素含量（mg/瓶），结果见表6。
表6. 三批样品中脂溶性维生素的含量（实施例2）。
说明三批水溶性、脂溶性维生素的含量重现性良好，且含量满足人体所需维生素的用量，可以给人体提供必需的营养。
取三批样品，加水复溶，使用上海雷磁PHS-3C pH计分别测定复溶溶液，其pH值，结果分别为5.63，5.62，5.65。说明按此方法所制得的复合维生素冻干乳剂的pH值附合静脉注射用液体制剂的要求。
实施例3：
维生素A：8 mg，
维生素D2：0.06 mg，
维生素E：0.1 mg，
维生素K1：2.0 mg，
维生素C：1.0 g，
维生素B1：35 mg，
核黄素磷酸钠：40 mg，
维生素B5：150 mg，
维生素B6：40 mg，
烟酰胺：600 mg，
生物素：0.10 mg，
大豆油：2.0g，
花生油：1.0g
豆磷脂：1.0 g，
聚山梨醇酯-80：1.0g
油酸钠：0.05 g，
碳酸氢钠：6g
五水硫代硫酸钠：0.2 g
乳糖： 15 g
葡萄糖： 5 g
（1）将1.0 g豆磷脂用1.0 mL无水乙醇超声溶解，与3.0 g的豆油、花生油混合物混合，60℃水浴下搅拌挥干乙醇，加入四种脂溶性维生素（维生素A 、维生素D2，维生素E，维生素K1），搅拌至完全溶解，作为油相，保温；（2）将1.0g聚山梨醇酯-80，0.05g油酸钠和0.2g五水硫代硫酸钠溶于水中，70℃保温，作为水相；（3）将水相滴加入油相中，制备粗乳；（4）将粗乳高剪切约6min，0.45μm微孔滤膜过滤，得初乳；再使用纳米机在64MPa下乳匀5次，得终乳； （5）将处方量水溶性维生素，维生素C，维生素B1，维生素B5，维生素B6，烟酰胺，核黄素磷酸钠，生物素及碳酸氢钠、乳糖、葡萄糖，溶解于注射用水中，测得溶液pH值约为5.6，0.22μm微孔滤膜过滤，制得水溶性维生素溶液；（6）将终乳与水溶性药物溶液混合摇匀，0.22μm微孔滤膜过滤灭菌；（7）每瓶2mL分装在西林瓶中，-73℃下预冻15h，-20℃下抽干15h，10℃升华1h，取出，封瓶，即得。
三批复合维生素冻干乳剂的粒径结果见表.7。由结果可知，本品三批样品的平均粒径在180nm～210nm之间。说明此方法所制得的复合维生素冻干乳剂可用于静脉注射。
表7. 复合维生素冻干乳剂复溶后的粒径分布（实施例3）。
| 样品. | 1 | 2 | 3 |
| 粒径 | 190.2 | 183.0 | 205.4 |
计算三批样品中水溶性维生素含量（mg/瓶），结果见表.8。
表8. 三批样品中水溶性维生素的含量（实施例3）。
计算三批样品中脂溶性维生素含量（mg/瓶），结果见表8。
表9. 三批样品中脂溶性维生素的含量（实施例3）。
说明三批水溶性、脂溶性维生素的含量重现性良好，且含量满足人体所需维生素的用量，可以给人体提供必需的营养。
取三批样品，加水复溶，使用上海雷磁PHS-3C pH计分别测定复溶溶液，其pH值，结果分别为5.67，5.59，5.61。说明按此方法所制得的复合维生素冻干乳剂的pH值附合静脉注射用液体制剂的要求。
实施例4：
维生素A：8 mg，
维生素D2：0.06 mg，
维生素E：0.1 mg，
维生素K1：2.0 mg，
维生素C：1.0 g，
维生素B1：35 mg，
核黄素磷酸钠：40 mg，
维生素B5：150 mg，
维生素B6：40 mg，
烟酰胺：600 mg，
生物素：0.10 mg，
麻油：2.0g
聚山梨醇酯-80：4.0g
油酸钠：0.3 g，
碳酸氢钠：6g
五水硫代硫酸钠：0.1 g
葡萄糖： 10 g
（1）将四种脂溶性维生素（维生素A 、维生素D2，维生素E，维生素K1），60℃水浴下搅拌溶解于2.0g麻油中，作为油相，保温；（2）将4.0g聚山梨醇酯-80，0.3g油酸钠溶于水中，70℃保温，作为水相；（3）将水相滴加入油相中，制备粗乳；（4）将粗乳高剪切约6min，0.45μm微孔滤膜过滤，得初乳；再使用纳米机在64MPa下乳匀5次，得终乳； （5）将处方量水溶性维生素，维生素C，维生素B1，维生素B5，维生素B6，烟酰胺，核黄素磷酸钠，生物素及碳酸氢钠，五水硫代硫酸钠、乳糖、葡萄糖，溶解于注射用水中，测得溶液pH值约为5.6，0.22μm微孔滤膜过滤，制得水溶性维生素溶液；（6）将终乳与水溶性药物溶液混合摇匀，0.22μm微孔滤膜过滤灭菌；（7）每瓶2mL分装在西林瓶中，-73℃下预冻15h，-20℃下抽干15h，10℃升华1h，取出，封瓶，即得。
三批复合维生素冻干乳剂的粒径结果见表10。由结果可知，本品三批样品的平均粒径在180nm～210nm之间。说明此方法所制得的复合维生素冻干乳剂可用于静脉注射。
表10. 复合维生素冻干乳剂复溶后的粒径分布（实施例4）。
| 样品. | 1 | 2 | 3 |
| 粒径 | 194.2 | 189.0 | 200.4 |
计算三批样品中水溶性维生素含量（mg/瓶），结果见表11。
表11 三批样品中水溶性维生素的含量（实施方案4）。
计算三批样品中脂溶性维生素含量（mg/瓶），结果见表12。
表12. 三批样品中脂溶性维生素的含量（实施例4）。
说明三批水溶性、脂溶性维生素的含量重现性良好，且含量满足人体所需维生素的用量，可以给人体提供必需的营养。
取三批样品，加水复溶，使用上海雷磁PHS-3C pH计分别测定复溶溶液，其pH值，结果分别为5.61，5.64，5.69。说明按此方法所制得的复合维生素冻干乳剂的pH值附合静脉注射用液体制剂的要求。
实施例5：
维生素A：8 mg，
维生素D2：0.06 mg，
维生素E：0.1 mg，
维生素K1：2.0 mg，
维生素C：1.0 g，
维生素B1：35 mg，
核黄素磷酸钠：40 mg，
维生素B5：150 mg，
维生素B6：40 mg，
烟酰胺：600 mg，
生物素：0.10 mg，
大豆油：1.0g
橄榄油：2.0g
豆磷脂：2.0g
泊洛沙姆：2.0g
油酸钠：0.1 g，
碳酸氢钠：6g
五水硫代硫酸钠：0.3 g
海藻糖： 10 g
甘露醇：5g
（1）将四种脂溶性维生素（维生素A 、维生素D2，维生素E，维生素K1），60℃水浴下搅拌溶解于2.0g麻油中，作为油相，保温；（2）将4.0g聚山梨醇酯-80，0.3g油酸钠溶于水中，70℃保温，作为水相；（3）将水相滴加入油相中，制备粗乳；（4）将粗乳高剪切约6min，0.45μm微孔滤膜过滤，得初乳；再使用纳米机在64MPa下乳匀5次，得终乳； （5）将处方量水溶性维生素，维生素C，维生素B1，维生素B5，维生素B6，烟酰胺，核黄素磷酸钠，生物素及碳酸氢钠，五水硫代硫酸钠、乳糖、葡萄糖，溶解于注射用水中，测得溶液pH值约为5.6，0.22μm微孔滤膜过滤，制得水溶性维生素溶液；（6）将终乳与水溶性药物溶液混合摇匀，0.22μm微孔滤膜过滤灭菌；（7）每瓶2mL分装在西林瓶中，-73℃下预冻15h，-20℃下抽干15h，10℃升华1h，取出，封瓶，即得。
（1）将2.0g豆磷脂用0.5mL无水乙醇超声溶解，与3.0g的豆油、橄榄油混合物混合，60℃水浴下搅拌挥干乙醇，加入四种脂溶性维生素（维生素A 、维生素D2，维生素E，维生素K1），搅拌至完全溶解，作为油相，保温；（2）将2.0g泊洛沙姆、0.1g油酸钠溶于水中，70℃保温，作为水相；（3）将水相滴加入油相中，制备粗乳；（4）将粗乳高剪切约6min，0.45μm微孔滤膜过滤，得初乳；再使用纳米机在64MPa下乳匀5次，得终乳；（5）将处方量水溶性维生素，维生素C，维生素B1，维生素B5，维生素B6，烟酰胺，核黄素磷酸钠，生物素及碳酸氢钠，五水硫代硫酸钠、甘露醇、海藻糖，溶解于注射用水中，测得溶液pH值约为5.6，0.22μm微孔滤膜过滤，制得水溶性维生素溶液；（6）将终乳与水溶性药物溶液混合摇匀，0.22μm微孔滤膜过滤灭菌；（7）每瓶2mL分装在西林瓶中，-73℃下预冻15h，-20℃下抽干15h，10℃升华1h，取出，封瓶，即得。
三批复合维生素冻干乳剂的粒径结果见表13。由结果可知，本品三批样品的平均粒径在180nm～210nm之间。说明此方法所制得的复合维生素冻干乳剂可用于静脉注射。
表13. 复合维生素冻干乳剂复溶后的粒径分布（实施例5）。
| 样品. | 1 | 2 | 3 |
| 粒径 | 190.2 | 197.1 | 201.7 |
计算三批样品中水溶性维生素含量（mg/瓶），结果见表14。
表14 三批样品中水溶性维生素的含量（实施例5）。
计算三批样品中脂溶性维生素含量（mg/瓶），结果见表15。
表15. 三批样品中脂溶性维生素的含量（实施例5）。
说明三批水溶性、脂溶性维生素的含量重现性良好，且含量满足人体所需维生素的用量，可以给人体提供必需的营养。
取三批样品，加水复溶，使用上海雷磁PHS-3C pH计分别测定复溶溶液，其pH值，结果分别为5.50，5.62，5.59。说明按此方法所制得的复合维生素冻干乳剂的pH值附合静脉注射用液体制剂的要求。
冻干乳剂经复溶后得明黄色均匀亚微乳剂，无分层，未见油滴，流动性好。
本发明可以制备成一种胃肠道外提供营养的复合维生素亚微乳剂冻干粉针剂。给药途径可为静脉注射、口服、灌注等。
Claims (7)
1.一种注射用复合维生素亚微乳冻干粉针，包括复合维生素、乳化剂、油、油酸钠、碳酸氢钠，五水硫代硫酸钠，冻干保护剂，注射用水，其每100ml含有：复合维生素：0.01mg ～2.0g， 油：0.5~3.0g，乳化剂：0.5~4.0g，油酸钠：0.05~0.3g，碳酸氢钠：2～10g，五水硫代硫酸钠0.1~0.5g，冻干保护剂，余为注射用水。
2.根据权利要求1所述的注射用复合维生素亚微乳冻干粉针，其特征在于：其中所述的复合维生素为：维生素A 8~12mg、维生素D2 0.03~0.07mg，维生素E 0.05~0.15mg，维生素K1 1.0~2.0mg、维生素C 0.5~2.0g、维生素B1 10~50mg、核黄素磷酸钠 20~60mg、维生素B5 50~300mg、维生素B6 20~80mg、烟酰胺 200~600mg及生物素为0.01~0.10mg。
3.根据权利要求1所述的注射用复合维生素亚微乳冻干粉针，其特征在于：所述的油选自大豆油、花生油、麻油、橄榄油、蓖麻油及液体石蜡中一种或几种混合物。
4.根据权利要求1所述的注射用复合维生素亚微乳冻干粉针，其特征在于：乳化剂为豆磷脂、泊洛沙姆和聚山梨醇酯-80中的一种或多种，其中，豆磷脂、0.5～4.0g、泊洛沙姆1.0~4.0g、聚山梨醇酯-80 1.0~5.0g。
5.根据权利要求1所述的注射用复合维生素亚微乳冻干粉针，其特征在于：所述的冻干保护剂为5~15%甘露醇、5~15%蔗糖、5~15%海藻糖、5~15%乳糖、5~15%葡萄糖中的一种或多种。
6.一种如权利要求1所述的注射用复合维生素亚微乳冻干粉针的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将处方量乳化剂用0.5mL无水乙醇超声溶解，与处方量的大豆油混合，60℃水浴下搅拌挥干乙醇，加入四种脂溶性维生素，维生素A 、维生素D2，维生素E，维生素K1；搅拌至完全溶解，作为油相，保温；
（2）将处方量油酸钠和五水硫代硫酸钠溶于水中，70℃保温，作为水相；
（3）将水相滴加入油相中，制备粗乳；
（4）将粗乳高剪切，0.45μm微孔滤膜过滤，得初乳；再使用纳米机乳匀5次，得终乳；
（5）将水溶性维生素，维生素C，维生素B1，维生素B5，维生素B6，烟酰胺，核黄素磷酸钠，生物素，碳酸氢钠，五水硫代硫酸钠及冻干保护剂，溶解于注射用水中，测得溶液pH值约为5.6，0.22μm微孔滤膜过滤，制得水溶性维生素溶液；
（6）将终乳与水溶性维生素溶液混合摇匀，0.22μm微孔滤膜过滤灭菌，充氮气密封；
（7）每瓶2mL分装在西林瓶中，-73℃下预冻15h，-20℃下抽干15h，10℃升华1h，取出，封瓶，即得。
7.如权利要求5所述的一种注射用复合维生素亚微乳剂冻干粉针的制备工艺，其特征在于：以高剪切与高压乳匀法制备。
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