CN101658510A - 一种辅酶q10自乳化微囊及制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种辅酶Q10自乳化微囊，其特点是由下述原料按重量比组成：辅酶Q10∶脂质∶表面活性剂∶壁材＝1～20∶5～30∶5～30∶30～90；其制备方法是分别取辅酶Q10、脂质、表面活性剂，放入带有搅拌装置的配料罐中，搅拌混合均匀，加入5－20倍水，搅拌，形成均一溶液，加入壁材，搅拌使溶解，喷雾干燥，得到辅酶Q10自乳化微囊。本发明是一种自乳化固体制剂，将辅酶Q10自乳化组合物包裹在微囊中，提高辅酶Q10的自乳化制剂稳定性，可以在胃液中自动乳化成微乳，增加辅酶Q10的吸收，提高了药效，对心血管疾病、肝炎、免疫力低下等疾病具有较好治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种对心血管疾病、肝炎、免疫力低下等疾病具有较好治疗作用的药品及制备方法，特别是涉及一种辅酶Q10自乳化微囊及制备方法，属药品、保健品技术领域。
背景技术
辅酶Q10又名泛醌，也称为葵烯醌、泛醌醇、维生素Q、维生素辅酶Q，英文名称为Coenzyme Q10，Ubiquinone，分子式为C59H90O4。该物质是人体自体物质，也广泛存在于动物心脏等器官，可从动物心脏中提取得到，也可以通过化学合成，生物合成得到。辅酶Q10是人体中不可缺少的重要生理物质，其化学结构特点决定了它在人体中具有许多重要生理功能，它是生命活动中重要的传递物质，是线粒体呼吸链限速反应的关键性物质，在细胞能量生成，增强生物活力方面发挥重要作用。人体中含Q10总量为500-1500mg，20岁左右达到高峰，然后迅速减少，70岁以后比20岁年轻人减少57％。研究发现，在很多患病病人中，辅酶Q10生理水平下降明显，如心衰病人(HF)中，病人心肌及血液中辅酶Q10含量明显降低，从外源补充辅酶Q10后，明显改善病人症状。研究发现，很多免疫力低下的病人，其辅酶Q10生理水平较低，补充辅酶Q10后，症状得到改善。因此，人体从外源补充辅酶Q10，治疗各种辅酶Q10生理水平低下成为一种公认的临床治疗方法。
辅酶Q10是脂溶性物质，难溶于水，口服给药生物利用度较低，近年已经开发出多种提高口服给药生物利用度的方法，如包合技术、固体分散、微囊、乳剂、纳米粒、自乳化技术等。自乳化技术是今年发展较快的一种新型给药技术，它优于上述几种其他技术，然而，自乳化制剂通常是油状液体，成型制剂一般是软胶囊，自乳化组合物成分经常渗入胶囊壳中，导致自乳化制剂成分析出，或者使制剂稳定性下降。自乳化剂型还有自乳化微球和微丸以及自乳化片剂。自乳化微球采用高分子材料聚合制备，口服存在安全性隐患。微丸、片剂采用一些固体辅料吸附，转变成固体，但由于自乳化组合物是裸露的，稳定性仍然存在问题。
目前已公开发表的文献，经检索与本专利关联专利有如下专利：①世界专利WO20041080208，该专利采用乳化技术，属于食品领域，主要公开了制备一种可口服的乳粉及有机共同组成的配方及工艺，没有涉及到辅酶Q10自乳化微囊技术。②中国专利CN200410040078.2中描述了一种稳定的辅酶Q10微囊及其制备方法，主要采用辅酶Q10微粉制备微囊，不能在水中乳化或均匀分散。③中国专利CN02808179描述了一种含有辅酶Q10的微乳剂预浓缩物和微乳剂，主要采用表面活性剂吐温80及甘油三酯等制备而成，是一种含水的微乳剂，长期保存可能会产生稳定性下降问题。④中国专利CN200710010449.6描述了辅酶Q10口服乳剂及其制备方法，采用的是载药脂肪乳方法，为液体制剂，粒径较大，长期放置存在不稳定现象。⑤中国专利CN200510061721.4描述了辅酶Q10干粉组合物及其制备方法，中国专利CN03803946.x也描述了辅酶Q10干粉组合物及其制备方法，两份专利都采用微囊包埋方法，虽然可形成辅酶Q10微囊，但重新溶解能力较差，不具有自乳化能力，制备过程都需要高剪切和高压均质(做功)，粒径较大，并且很容易沉淀。⑥中国专利CN200480044829.6描述了用于营养用途的高浓度自乳化辅酶Q10制剂，该制剂加水后可以通过自乳化形成微乳，粒径为纳米级，该制剂为液体油状物，工艺过程没有水参与，口服产品需要灌制软胶囊，使用、运输、保存不方便。⑦中国专利CN200580029556.2描述了用自乳化制剂释放辅酶Q10及其他膳食成分，可以在水或胃液中自乳化形成微乳，但也为液体油状物，需要灌制软胶囊，产品不利于保存和运输、使用。⑧中国专利CN200710304523.5描述了一种辅酶Q10纳米微囊乳液，也是一种液体制剂，存在长期放置稳定性，以及使用不方便，储存、运输困难问题。文献Int.J.Pharm 235(2002)247-265描述了辅酶Q10自乳化半固体工艺及相关研究过程，制备出一种可在软胶囊内冷却固化成半固体的自微乳化制剂，该种方法也是一种液体制剂，同样具有上述问题。在文献Int.J.Pharm240(2002)103-114描述了一种辅酶Q10自微乳化固体片剂研究，文献采用的是将自微乳化组合物液体用聚维酮(Kollidon VA 64)和麦芽糖混合吸收固化方法，压制的片剂很容易浸油，在胃液中由于很快接触到水，导致释放不完全，产品长期放置也不利。
目前关于自乳化技术，已有的成熟技术方案是药物和表面活性剂和助表面活性剂按照伪三元相图组成，通常是液体形式，工艺过程没有水参与，也不含水，具有保存困难和使用必须灌制软胶囊的限制。现有文献和专利公开的自乳化固体和半固体制剂，采用的是将自乳化液体用具有吸附作用的辅料吸附或混合，最后得到固体或半固体，这样得到的自乳化固体和半固体，自乳化液体与固体吸附材料是一种混合状态，液体一般在固体的表面，没有被固体完全包裹，通常体积较大，很容易浸油或泛油，如果含挥发性油质成分会发生挥发，最后导致制剂稳定性下降，保质期缩短。在文献Int.J.Pharm240(2002)103-114描述的一种辅酶Q10自微乳化固体片剂研究中，辅酶Q10自乳化片剂就很容易发生这些问题。而微囊技术在目前的文献和专利中从未涉及到自乳化的内容。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的上述不足，通过研究改进，提供了一种辅酶Q10自乳化微囊及制备方法。本发明将具有自乳化组成成分的辅酶Q10液体包裹成固体微囊，该制剂可以在水中或胃液中分散成纳米级乳液，从而提高了辅酶Q10制剂主药辅酶Q10生物利用度，本发明给出的这种制剂适合在饮料中添加或者做为固体制剂给药。
本发明给出的技术方案是：这种辅酶Q10自乳化微囊，其特点是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶脂质∶表面活性剂∶壁材＝1～20∶5～30∶5～30∶30～90。
本发明给出的这种辅酶Q10自乳化微囊，优选值为由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10∶脂质∶表面活性剂∶壁材＝＝5～15∶10～30∶15～30∶50～80。
其中
脂质为柠檬油、橙油、陈皮油、薄荷油、茴香油、中链油、油酸乙酯、丙二醇二辛酸酯二癸酸酯(M840)中的一种或它们的混合物；
表面活性剂至少为聚氧乙烯蓖麻油cremophor EL 35，EL40，聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，吐温80中的一种；
壁材分为用于饮料用途的速溶型材料和用于口服固体延迟释放型(缓慢溶解或溶胀)的材料，
所述壁材为速溶型材料包括糖及糖醇类，至少包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、甘露糖、海藻糖、麦芽糖、麦芽糊精、糊精、改性淀粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇中的一种以及它们的混合物；
所述壁材为延迟释放型(缓慢溶解或溶胀)的材料至少包括明胶、鱼胶、阿拉伯胶、卡拉胶、黄原胶、酪蛋白酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、甲基纤维素中的一种以及它们的混合物。
本发明给出的这种辅酶Q10自乳化微囊的制备方法为：
按本发明给出的上述重量比，即按辅酶Q10∶脂质∶表面活性剂∶壁材＝1～20∶5～30∶5～30∶30～90的重量比，分别取辅酶Q10、脂质、表面活性剂，放入带有搅拌装置的配料罐中，搅拌混合均匀，加入5-20倍水，搅拌，形成均一溶液，加入壁材，搅拌使溶解，喷雾干燥，得到辅酶Q10自乳化微囊。
所述制备辅酶Q10自乳化微囊的方法可以采用喷雾凝聚法，即在加入不溶于有机溶剂胶类壁材，形成均一溶液后，向冷冻的乙醇溶液喷雾，然后过滤收集沉淀物，经洗涤干燥后，得到辅酶Q10自乳化微囊。
本发明得到的辅酶Q10自乳化微囊制剂特征是囊心物为辅酶Q10自乳化组合物，囊心被水溶性壁材材料包裹。外观为固体粉末或颗粒，分散到水中可重新形成微乳。
由于本发明改进了现有自乳化制剂处方和制备常规方法，利用辅酶Q10自乳化处方中含有油相和表面活性剂，在水中可自发形成水包油微滴，在连续相水相中加入可成膜的水溶性材料，最后蒸发溶剂或通过一定方法使膜材凝聚，得到具有微囊或纳米囊结构的自乳化固体制剂。
本发明的自乳化微囊或纳米囊囊心是液体或可加热融化的晶体，由于自乳化制剂形成自乳化的前提是在一定的温度下，以一种均一液体存在，或者是药物溶解在油相中，或者是与其他成分形成共融物，而本发明的这种微囊可以包裹这种囊心，其囊心自乳化组合物或者自乳化微囊遇水或胃液后，都可以快速或可控自乳化，符合自乳化的条件。
本发明的药物成分辅酶Q10在55℃以下很容易结晶，而一些文献或专利曾报道辅酶Q10自乳化制剂可以形成晶体共融物，如同一些植物挥发油橙油、薄荷油以及本发明的柠檬油等形成共融物，在低温情况下辅酶Q10会析晶，如果没有在升温至辅酶Q10融化之前接触水分，将导致自乳化不完全，影响吸收。本发明的微囊结构，利用致密的保护壁材，可以保护自乳化制剂在接触水分之前，充分融化或溶解，这不同于一般自乳化液体靠吸附形成的固体制剂。
本发明的自乳化微囊的壁材可以根据用途不同分为两类：一类为饮料等液体制剂添加用途的制剂，一类为胶囊等直接服用固体制剂。用途为饮料等液体添加的微囊壁材选用水溶性能好的材料，这种自乳化微囊可以通过配制前加热方法使药物晶体融化或溶解；用途为胶囊等直接服用固体制剂的微囊壁材选用延缓水分渗透的材料，它可以在37℃胃液环境中，在水分渗透进自乳化晶体之前得到热量，导致药物晶体融化或溶解，最后形成自乳化。
本发明的自乳化微囊方法也适合制备其他化学成分自乳化组分的微囊，由于所有自乳化组分都可以自发形成微乳，都可以使用本发明的壁材和方法形成自乳化微囊。
本发明辅酶Q10自乳化微囊的含量测定方法主要采用高效液相色谱法，方法是取辅酶Q10自乳化微囊适量，甲醇定容至规定浓度后，取续滤液作为供试品溶液，进样1μl，色谱条件：C18柱，流动相甲醇∶无水乙醇＝50∶50(重量比)，检测波长275nm。按照外标法测定含量。
本发明辅酶Q10自乳化微囊粒径测定方法，取本品100mg，在37℃预温5分钟，加纯化水(预先用孔径为0.22μml滤膜过滤)稀释成100ml，做为供试液，采用动态激光光散射粒径测定仪测定。
本发明辅酶Q10自乳化微囊不同于辅酶Q10自乳化组合物与壁材组成的混合物，是一种新的物相，其DSC图谱有明显区别。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：是自乳化组合物被固体壁材包裹，不产生浸油或泛油现象，稳定性好，适合灌制胶囊或压制片剂，也适合做为饮料等液体制剂配料直接使用，配制的水溶液放置无沉淀产生，本发明的制剂耐酸、耐盐，可以在人工胃液中自乳化为微乳。
附图说明
图1为本发明辅酶Q10自乳化微囊(实施例1的LN1)的DSC图谱；
图2为辅酶Q10自乳化组合物与壁材(海藻糖)混合物的DSC图谱。
具体实施方式
实施例1
称量辅酶Q10，加入到脂质中，加热至55℃使溶解；加入表面活性剂，搅拌使均匀。加入5倍纯水，搅拌溶解为透明溶液，加入速溶型壁材材料，搅拌混合溶解，喷雾干燥，得到本发明辅酶Q10自乳化微囊。按照这种工艺配制的10种配方如下。
| 配料 | LN1 | LN2 | LN3 | LN4 | LN5 | LN6 | LN7 | LN8 | LN9 | LN10 |
| CoQ10 | 1 | 10 | 20 | 5 | 15 | 8 | 12 | 10 | 5 | 18 |
| 柠檬油 | 2.5 | 10 | 8 | 15 | ||||||
| 橙油 | 30 | |||||||||
| 薄荷油 | 10 | |||||||||
| 陈皮油 | 20 | |||||||||
| M840 | 2.5 | 10 | 8 | 5 | 15 | |||||
| 中链 | 10 | 10 | 5 |
| 油 | ||||||||||
| 油酸乙酯 | 10 | 20 | 20 | 10 | ||||||
| 茴香油 | 5 | |||||||||
| EL35 | 5 | 10 | 10 | 20 | 18 | |||||
| EL40 | 20 | |||||||||
| RH40 | 30 | |||||||||
| 吐温80 | 20 | 30 | 20 | 30 | ||||||
| 海藻糖 | 89 | 30 | 60 | 70 | 10 | 40 | ||||
| 葡萄糖 | 40 | 20 | 10 | |||||||
| 蔗糖 | 30 | 10 | ||||||||
| 麦芽糖 | 20 | 10 | 40 | |||||||
| 乳糖 | 20 | |||||||||
| 果糖 | 10 | |||||||||
| 改性淀粉 | 60 | 80 |
| 木糖醇 | 10 | |||||||||
| 甘露醇 | 20 | 10 | ||||||||
| 山梨醇 | 10 | 10 | ||||||||
| 麦芽糖醇 | 20 |
备注：表中单位为“g”，COQ10为辅酶Q10。
实施例2
称量辅酶Q10，加入到脂质中，加热至55℃使溶解；加入表面活性剂，搅拌使均匀。加入20倍纯水，搅拌溶解为透明溶液，加入延迟释放型壁材材料，搅拌混合溶解，喷雾干燥，得到本发明辅酶Q10自乳化微囊。按照这种工艺配制的10种配方如下。
| 配料 | LN1 | LN2 | LN3 | LN4 | LN5 | LN6 | LN7 | LN8 | LN9 | LN10 |
| CoQ10 | 1 | 5 | 10 | 20 | 8 | 10 | 10 | 15 | 10 | 12 |
| 柠檬油 | 2.5 | 20 | 10 | 8 | ||||||
| 橙油 | 5 | 10 |
| 薄荷油 | 10 | |||||||||
| 陈皮油 | 10 | |||||||||
| M840 | 2.5 | 10 | 20 | 10 | 8 | |||||
| 中链油 | 15 | |||||||||
| 油酸乙酯 | 5 | 10 | 30 | 20 | ||||||
| 茴香油 | 10 | |||||||||
| EL35 | 5 | 30 | 25 | 25 | 15 | |||||
| EL40 | 20 | |||||||||
| RH40 | 30 | 20 | ||||||||
| 吐温80 | 30 | 30 | ||||||||
| 明胶 | 70 | 30 | 30 | 10 | 50 | 40 | ||||
| CMC钠 | 30 | 10 | ||||||||
| 聚乙烯醇 | 40 | 50 | 30 |
| 麦芽糖 | 5 | 30 | ||||||||
| 酪蛋白酸钠 | 30 | 10 | ||||||||
| 阿拉伯胶 | 10 | 10 | 10 | |||||||
| 黄原胶 | 10 | |||||||||
| 卡拉胶 | 10 | 10 | ||||||||
| 甘油 | 5 |
备注：表中单位为“g”，COQ10为辅酶Q10。
实施例3
按照实施例2LN1处方，加入延迟释放型材料后，向已降温至0-10℃的乙醇溶液喷雾，过滤收集不溶物，真空干燥，得到本发明辅酶Q10自乳化微囊。
实施例4：影响因素试验
取实施例1的LN2样品，在不同酸溶液和盐溶液里做混合试验，观察溶液稳定性情况，结果见下表：
(1)耐酸试验：
| 溶液名称 | PH值 | L-nanoQ10浓度(以Q10计) | 溶液外观 | 结论 |
| 柠檬酸 | 2.33 | 30mg/100ml | 澄清透明溶液 | 无影响 |
| 磷酸 | 2.30 | 30mg/100ml | 澄清透明溶液 | 无影响 |
| 醋酸 | 2.37 | 30mg/100ml | 澄清透明溶液 | 无影响 |
| 0.1N盐酸 | - | 30mg/100ml | 澄清透明溶液 | 无影响 |
(2)耐盐试验：
| 盐类型 | 盐浓度 | L-nanoQ10浓度((以Q10计) | 溶液外观 | 结论 |
| 碳酸氢钠(NaHco3) | 0.3g/ml | 30mg/100ml | 澄清透明溶液 | 无影响 |
| 氯化钠(Nacl) | 0.3g/ml | 30mg/100ml | 澄清透明溶液 | 无影响 |
实施例5自乳化速率试验：
按照中国药典2005版附录溶出法浆法进行测定，取实施例1LN2自乳化组合物(未加水及壁材)以及制备好的自乳化微囊各100mg，溶于37℃人工胃液中，目测计算自乳化时间，结果组合物和自乳化微囊自乳化时间分别为2.8分钟和5.3分钟。
实施例6溶出释放试验
取实施例2制备的样品100mg，溶出介质为37℃的0.1N盐酸水溶液，介质体积50ml，转速，转篮法100rpm/min，测定方法：于45分钟时取样10ml过0.8μm的微孔滤膜，精密吸取续滤液适量，用无水乙醇定容。采用高效液相色谱法外标定量。溶出度：45分钟溶出度96％。
实施例7粒径测定
取实施例1LN2和实施例2的LN3配方制备的样品100mg，取本品100mg，在37℃预温5分钟，加纯化水(预先用孔径为0.22μm滤膜过滤)稀释成100ml，做为供试液，采用动态激光光散射粒径测定仪测定。平均粒径分别为54nm和74nm。
实施例8本发明制剂的稳定性试验：
取实施例2LN1辅酶Q10自乳化微囊与辅酶Q10自乳化原液以及辅酶Q10自乳化原液以二氧化硅吸附粉末进行影响因素试验及长期稳定性考察。
1.光影响试验
取上述样品在4000LX光下放置10天，分别于0天、5天、10天取样测定，结果见表1
表1光线对辅酶Q10自乳化微囊影响
2.高温影响试验
取辅酶Q10自乳化微囊与辅酶Q10自乳化原液以及辅酶Q10自乳化原液以二氧化硅吸附粉末，在40℃，放置10天，分别于0天、5天、10天取样测定，结果见表2。
表2高温对辅酶Q10自乳化微囊影响
3.室温长期放置稳定性考察
取辅酶Q10自乳化微囊与辅酶Q10自乳化原液以及辅酶Q10自乳化原液以二氧化硅吸附粉末，在室温避光条件下，放置一年，分别于0月、6月、12月取样测定，结果见表3
表3长期放置对辅酶Q10自乳化微囊影响
稳定性试验结果表明：本发明辅酶Q10自乳化微囊与辅酶Q10自乳化原液以及辅酶Q10自乳化原液以二氧化硅吸附粉末相比，稳定性有较大提高。
如图1～图2所示，由上述实施例中得到的辅酶Q10自乳化微囊不同于辅酶Q10自乳化组合物与壁材组成的混合物，是一种新的物相，其DSC图谱有明显区别。
Claims (7)
1.一种辅酶Q10自乳化微囊，其特征在于由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10：脂质∶表面活性剂∶壁材＝1～20∶5～30∶5～30∶30～90。
其中
所述的脂质为柠檬油、橙油、陈皮油、薄荷油、茴香油、中链油、油酸乙酯、丙二醇二辛酸酯二癸酸酯(M840)中的一种或它们的混合物；
所述的表面活性剂至少为聚氧乙烯蓖麻油cremophor EL35，EL40，聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40，吐温80中的一种；
所述的壁材为用于饮料用途的速溶型材料和用于口服固体延迟释放型的材料中的一种。
2.根据权利要求1所述的辅酶Q10自乳化微囊，其特征在于所述的优选值为由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10：脂质∶表面活性剂∶壁材＝5～15∶10～30∶15～30∶50～80。
3.根据权利要求1所述的辅酶Q10自乳化微囊，其特征在于所述壁材为速溶型材料时包括糖及糖醇类，至少包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、甘露糖、海藻糖、麦芽糖、麦芽糊精、糊精、变性淀粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇中的一种以及它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的辅酶Q10自乳化微囊，其特征在于所述壁材为延迟释放型的材料时至少包括明胶、鱼胶、阿拉伯胶、卡拉胶、黄原胶、酪蛋白酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、甲基纤维素中的一种以及它们的混合物。
5.制备权利要求1所述辅酶Q10自乳化微囊的方法，其特征在于按辅酶Q10∶脂质∶表面活性剂∶壁材＝1～20∶5～30∶5～30∶30～90的重量比，分别取辅酶Q10、脂质、表面活性剂，放入带有搅拌装置的配料罐中，搅拌混合均匀，加入5-20倍水，搅拌，形成均一溶液，加入壁材，搅拌使溶解，喷雾干燥，得到辅酶Q10自乳化微囊。
6.根据权利要求5所述的辅酶Q10自乳化微囊的制备方法，其特征在于所述辅酶Q10自乳化微囊的制备方法中采用喷雾凝聚法，即在加入不溶于有机溶剂胶类壁材，形成均一溶液后，向冷冻的乙醇溶液喷雾，然后过滤收集沉淀物，经洗涤干燥后，得到辅酶Q10自乳化微囊。
7.根据权利要求5或6所述的辅酶Q10自乳化微囊的制备方法，其特征在于也可应用于其他药物自乳化组合物制备自乳化微囊。
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