CN106902144B - 一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法及该组合物 - Google Patents

一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法及该组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，所述方法包括中长链脂肪乳注射液的制备、氨基酸注射液的制备和葡萄糖注射液的制备。本发明经过对中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法的研究，特别是对脂肪乳中油酸钠加入量、加入时间点和均质参数的研究，提高了脂肪乳的粒径均一性和稳定性，通过对氨基酸中投料参数的研究，降低了氨基酸注射液的不稳定性，通过对葡萄糖注射液的pH值等参数研究，降低葡萄糖注射液的杂质，提高葡萄糖注射液稳定性。采用本发明提供的制备方法，得到的注射用组合物稳定性好，便于存储，方便临床使用，降低污染几率，安全性提高。

Description

一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方 法及该组合物
技术领域
本发明涉及一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
脂肪、蛋白质和糖是人体需求量最大的三类基本营养物质。在人体胃肠道功能不全或无法满足吸收足够的上述营养物质时，必须以静脉输液的方式提供。因此，脂肪乳注射液、复方氨基酸注射液和葡萄糖注射液广泛地用于临床以分别提供脂肪、蛋白质和糖，这就是所谓的肠外营养。从营养物质代谢机理上讲，这三种营养素的利用相互依赖，从生理上讲，人体摄入食物时，同时摄入了脂肪、蛋白质和糖。因此，理论和实践都证明了同时向人体静脉输入脂肪乳、氨基酸和葡萄糖，最符合人体生理代谢需要，尤其在需要长期使用肠外营养时，对维持人体内各营养素的平衡，维持正常的人体生理机能都有非常重要的意义。
在临床实践中，实现脂肪乳注射液、复方氨基酸注射液和葡萄糖注射液同时输入人体的方式为在使用前将这三种产品通过混合管道灌入一特别设计的无菌塑料袋中，混合以后通过无菌塑料袋的输液口输入人体。这种输液方式的最大缺陷在于需要采用一个带有四个针头的混合管，将其中三个针头分别穿过待混合的三种产品的胶塞进入药液中，第四个针头插入混合袋，药液通过导管流入混合袋中，混合均匀。显然，由于整个混合过程为手工操作，多次穿刺行为破坏了产品的密封，稍有失误，很容易给产品造成微生物的污染，从而给患者带来输液反应、血液感染、败血症等严重的后果。为此，大医院通常设立专门的无菌配制室，用于在无菌条件下进行混合操作。然而，即使采用了无菌操作条件，污染微生物的概率也在千分之一以上。此外，无菌配制室的建造、维护费用相当高，中小医院和经济欠发达地区通常很难承担得起，很大程度上阻碍了混合输液方式的推广。这种混合方式的另一个缺点在于多次穿刺胶塞，不可避免地产生大量的胶塞微粒，进入血液后容易堵塞毛细血管，造成微循环栓塞。
肠外营养主要适用于胃肠道功能障碍或衰竭的病人，是经静脉途径供应病人所需的营养要素，主要包括热量碳水化合物、脂肪乳剂、氨基酸、维生素、电解质及微量元素。从机体代谢角度，合成蛋白质的两大基本要素是能源及氮源，缺一不可。前者(主要是葡萄糖和脂肪)提供合成的动力，后者(主要是必需氨基酸)则是合成蛋白质的原料。只有当热量物质与含氮物质同时输入，才可能使合成代谢处于最佳状态。
由于病人需要同时输注多种物质，因此肠外营养的合理方式是使用“全合一”，即将各种营养物质，包括脂肪乳、氨基酸、葡萄糖以及微量元素等科学地混合配置于同一容器内，同时输注给患者。全肠外营养(TPN)是一个新的概念。TPN是指从胃肠道外供给病人所需的全部营养成分，包括足够的热量、多种氨基酸、必需脂肪酸、多种维生素和电解质及微量元素，使病人在不能摄入和吸收而又要承受严重创伤或复杂手术后，仍能维持良好的营养状况。
针对上述情况，目前许多研究人员开展关于三室袋包装的中长链脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液的研究。然而，这方面的研究多集中在三室袋的结构、注射液的成分组成、三室袋用膜的材料等方面，关于中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法的研究较少。
发明内容
针对以上问题，本发明旨在提供一种制备中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的方法，以提高注射用组合物的稳定性。
本发明通过以下方案达到上述目的：
在一方面，本发明提供一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，所述组合物包括中长链脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液，所述方法包括如下步骤：制备中长链脂肪乳注射液：
将油相和水相混合搅拌得到的初乳液进行两步均质得到中长链脂肪乳注射液，第一步高压均质而第二步为低压均质，在第一步高压均质后加入油酸钠，调节pH值为7-9.5，加注射用水至基本全量，再进行第二步均质；
其中，第一步高压均质条件如下：均质压力为一级压力400-800bar、二级压力为0-200bar，均质次数在1-3次；
第二步低压均质条件如下：均质压力为一级压力10bar-200bar、二级压力0bar-200bar，均质次数在1-2次；
制备氨基酸注射液：
在大于70℃条件下将除色氨酸以外的原料加入水中溶解，再在60℃以内加入色氨酸溶解，调节pH值为5-7，加注射用水至基本全量，得到氨基酸注射液；
制备葡萄糖注射液：
将原料溶解于注射用水中，并调节pH值为5以内。
优选的，上述制备中长链脂肪乳注射液过程中油相制备过程包括：取中链甘油三酯和大豆油加热至50～80℃，加入卵磷脂搅拌，得油相。
优选的，上述中长链脂肪乳注射液包括以下原料：大豆油60g/L-120g/L、中链甘油三酯60g/L-120g/L、卵磷脂8g/L-15g/L、甘油20g/L-30g/L、油酸钠0.1g/L-0.5g/L和pH调节剂。
优选的，上述每1000ml氨基酸注射液包含以下原料：异亮氨酸3g-10g、亮氨酸5g-12g、盐酸赖氨酸3g-12g、甲硫氨酸2g-8g、苯丙氨酸6g-15g、苏氨酸2g-8g、色氨酸1g-3g、缬氨酸3g-12g、精氨酸3g-12g、以一水合物计盐酸组氨酸2g-8g、丙氨酸6g-18g、门冬氨酸2g-8g、谷氨酸6g-15g、甘氨酸2g-8g、脯氨酸5g-15g、丝氨酸5g-12g；还可选地包括氯化钠0.5g-3g、以三水合物计醋酸钠0.3g-1.5g、醋酸钾3g-12g、以四水合物计醋酸镁1g-5g、以二水合物计氯化钙0.5g-3g、pH调节剂。
优选的，上述每1000ml葡萄糖注射液包括以下原料：以无水物计500g-500g葡萄糖、以一水合物计0g-10g磷酸二氢钠，还可选地包括醋酸锌0mg-50mg、pH调节剂。
一种优选的中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，所述组合物包括中长链脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液，所述方法包括如下步骤：
制备中长链脂肪乳注射液：
中长链脂肪乳注射液包括以下原料：大豆油60g/L-120g/L、中链甘油三酯60g/L-120g/L、卵磷脂8g/L-15g/L、甘油20g/L-30g/L、油酸钠0.1g/L-0.5g/L和pH调节剂，所述的pH调节剂优选为氢氧化钠0-50mg/L；
取注射用水，加入甘油溶解，得水相；
取中链甘油三酯和大豆油加热至50-80℃，加入卵磷脂搅拌，得油相；
将油相和水相混合搅拌，制得初乳液；
取初乳液，加注射用水，搅拌均匀后采用两步均质，第一步高压均质条件如下：均质压力为一级压力400-800bar、二级压力为0-200bar，均质次数在1-3次；再第二步低压均质，均质压力为：一级压力10bar-200bar、二级压力0bar-200bar，均质次数在1-2次，得到均匀乳液；均质过程中，均质温度为40℃以上，优选为40℃-80℃，在第一步均质后加入油酸钠，加入pH调节剂调节pH值为7-9.5，并视情况加注射用水至全量，再进行第二步均质；
其中，制备过程中控制中长链脂肪乳注射液的溶氧量在3mg/L以下；
制备氨基酸注射液：
每1000ml氨基酸注射液包含以下原料：异亮氨酸3g-10g、亮氨酸5g-12g、盐酸赖氨酸3g-12g、甲硫氨酸2g-8g、苯丙氨酸6g-15g、苏氨酸2g-8g、色氨酸1g-3g、缬氨酸3g-12g、精氨酸3g-12g、盐酸组氨酸(以一水合物计)2g-8g、丙氨酸6g-18g、门冬氨酸2g-8g、谷氨酸6g-15g、甘氨酸2g-8g、脯氨酸5g-15g、丝氨酸5g-12g；还可选地包括氯化钠0.5g-3g、醋酸钠(以三水合物计)0.3g-1.5g、醋酸钾3g-12g、醋酸镁(以四水合物计)1g-5g、氯化钙(以二水合物计)0.5g-3g、pH调节剂；其中pH调节剂优选为氢氧化钠和/或酸，其中所述氢氧化钠的加入量优选为1g/1000ml-3g/1000ml氨基酸注射液；
取注射用水，大于70℃条件下保温，优选为80℃以上保温，进一步优选在80℃-90℃保温，加入亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、盐酸赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、盐酸组氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸，还可选地加入氯化钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸镁、氯化钙，待溶解完全后，降温至60℃以内，优选为40-50℃，加入色氨酸，搅拌溶解，加入pH调节剂调节pH值为5-7，优选为5.5-7，进一步优选为5.8-6.2，加注射用水至全量；所述制备过程控制溶解氧量在3mg/L以内；
制备葡萄糖注射液：
所述每1000ml葡萄糖注射液包括以下原料：500g-500g葡萄糖(以无水物计)、0g-10g磷酸二氢钠(以一水合物计)，还可选地包括醋酸锌0mg-50mg、pH调节剂；
取葡萄糖和磷酸二氢钠溶解于注射用水中，搅拌溶解，可选地加入醋酸锌，加入pH调节剂调节pH值为5以内，优选为4-4.5。
优选的，一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，所述组合物包括中长链脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液，所述方法包括如下步骤：
制备中长链脂肪乳注射液：
中长链脂肪乳注射液包括以下原料：大豆油80g/L-120g/L、中链甘油三酯80g/L-120g/L、卵磷脂9g/L-15g/L、甘油20g/L-30g/L、油酸钠0.2g/L-0.4g/L和pH调节剂，所述的pH调节剂优选为氢氧化钠0-10mg/L；
取注射用水，加入甘油溶解，得水相；
取中链甘油三酯和大豆油加热至50～80℃，加入卵磷脂搅拌，得油相；
将油相和水相混合搅拌，制得初乳液；
取初乳液，加注射用水，搅拌均匀后进行两步均质，第一步高压均质条件如下：均质压力为一级压力400bar-800bar、二级压力为0bar-200bar，均质次数在2次；再第二步低压均质，均质压力为：一级压力10bar-200bar、二级压力0bar-200bar，均质次数在1-2次，得到均匀乳液；均质过程中，均质温度为40℃以上，优选为40℃-80℃，在第一步均质后加入油酸钠，加入pH调节剂调节pH值为7-9.5，并视情况加注射用水至全量，再进行第二步均质；
其中，制备过程中控制中长链脂肪乳注射液的溶氧量在3mg/L以下；
制备氨基酸注射液：
每1000ml氨基酸注射液包含以下原料：异亮氨酸4g-9g、亮氨酸6g-11g、盐酸赖氨酸5g-10g、甲硫氨酸3g-7g、苯丙氨酸7g-13g、苏氨酸3g-7g、色氨酸1g-2g、缬氨酸5g-10g、精氨酸5g-10g、一水盐酸组氨酸3g-6g、丙氨酸9g-17g、门冬氨酸3g-6g、谷氨酸7g-13g、甘氨酸3g-6g、脯氨酸6g-12g、丝氨酸6g-11g；还可选地包括氯化钠0.8g-2.5g、醋酸钠(以三水合物计)0.5g-1.2g、醋酸钾5g-10g、醋酸镁(以四水合物计)1g-3g、氯化钙(以二水合物计)0.6g-2g、pH调节剂；其中pH调节剂优选为氢氧化钠和/或酸，其中所述氢氧化钠的加入量优选为1g/1000ml-3g/1000ml氨基酸注射液；
取注射用水，大于70℃条件下保温，优选为80℃以上保温，进一步优选在80℃-90℃保温，加入亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、盐酸赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、盐酸组氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸，还可选地加入氯化钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸镁、氯化钙，待溶解完全后，降温至60℃以内，优选为40-50℃，加入色氨酸，搅拌溶解，加入pH调节剂调节pH值为5-7，优选为5.5-7，进一步优选为5.8-6.2，加注射用水至全量；所述制备过程控制溶解氧量在3mg/L以内；
制备葡萄糖注射液：
所述每1000ml葡萄糖注射液包括以下原料：160g-360g葡萄糖(以无水物计)、2g-6g磷酸二氢钠(以一水合物计)，还可选地包括醋酸锌10mg-20mg、pH调节剂；
取葡萄糖和磷酸二氢钠溶解于注射用水中，搅拌溶解，可选地加入醋酸锌，并加入pH调节剂调节pH值为5以内，优选为4-4.5。
通过以上方法分别制备得到中长链脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液，三种注射液构成了本发明所述的中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物。
优选的，上述制备方法中，在制备中长链脂肪乳注射液过程中，将上述中长链脂肪乳注射液灌装后控制残氧量为重量体积百分比3％(W/V％)以内，进一步优选控制在重量体积百分比2％(W/V％)以内。
优选的，在上述制备方法中，在制备中长链脂肪乳注射液过程中，所述pH的调节采用加入0.1mol/L氢氧化钠溶液进行调节。
优选的，在上述制备方法中，在制备中长链脂肪乳注射液过程中，取注射用水，加入甘油溶解，加热至50℃以上，优选为50-80℃，得水相。
优选的，在上述制备方法中，在制备氨基酸注射液的过程中，所述加注射用水至全量以后，再加入重量体积百分比为0.02％-0.05％(W/V％)的药用炭，吸附。
优选的，在上述制备方法中，在制备氨基酸注射液的过程中，所述加入pH调节剂调节pH值的具体步骤为：加入氢氧化钠1.6-2.928g/1000ml氨基酸注射液，再根据pH值情况可选地加入酸调节pH值。
进一步优选的，在上述制备方法中，在制备氨基酸注射液的过程中，所述氢氧化钠的加入采用加入10％～20％重量百分比的氢氧化钠溶液的方式。
优选的，在上述制备方法中，在制备氨基酸注射液的过程中，所述酸包括柠檬酸、冰醋酸、稀盐酸中的一种或多种，进一步优选为0-0.5g柠檬酸/1000ml氨基酸注射液。
优选的，在上述制备方法中，在葡萄糖注射液配制过程中，在葡萄糖和磷酸二氢钠(以一水合物计)溶解于注射用水中，搅拌溶解以后，加入重量体积百分比0.01％(W/V％)以上的药用活性炭吸附，再可选地加入醋酸锌；其中，药用活性炭的用量进一步优选为重量体积百分比0.05％(W/V％)以上。
优选的，在上述制备方法中，在制备葡萄糖注射液过程中，所述醋酸锌的加入是采用加入重量百分浓度为0.2％以内的醋酸锌溶液，醋酸锌溶液进一步优选为重量百分浓度为0.1％-0.2％的醋酸锌溶液。
优选的，在上述制备方法中，在制备葡萄糖注射液过程中，所述葡萄糖注射液溶解氧的量在3mg/L以内。
优选的，在上述制备方法中，在制备葡萄糖注射液过程中，所述pH调节剂为柠檬酸、冰醋酸、稀盐酸中的一种或多种，优选柠檬酸，进一步优选为0-0.5g柠檬酸/1000ml氨基酸注射液。
在另一方面，本发明还提供一种利用上述制备方法制备得到的中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物，该组合物优选分别独立包装在三室袋的腔室中。
在另一方面，本发明还包括一种包装上述制备方法制备得到的注射用组合物的三室袋。
在现有技术中，三室袋的制备方法很多，常规如热压法等，本发明的三室袋可以采用常规三室袋制备方法制备。
本发明的三室输液袋将不同的三种注射液装在不同的隔室内，使用时只需通过挤压三室袋，便可将各隔室中的注射液混合在一起。
本发明的中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物用于不能或功能不全或被禁忌经口/肠道摄取营养的患者，提供胃肠外营养日常所需的能量、必需的脂肪酸、氨基酸和电解质。
本发明经过对中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法的研究，特别是对脂肪乳中油酸钠加入量、加入时间点和均质参数的研究，提高了脂肪乳的粒径均一性和稳定性，通过对氨基酸中投料参数的研究，降低了氨基酸注射液的不稳定性，通过对葡萄糖注射液的pH值等参数研究，降低葡萄糖注射液的杂质，提高葡萄糖注射液稳定性。采用本发明提供的制备方法，得到的注射用组合物稳定性好，便于存储，方便临床使用，降低污染几率，安全性提高。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进行进一步说明。
对本发明的制备方法中的部分辅料介绍如下：
卵磷脂：具有乳化、分散、助渗、润湿等特性，并对皮肤和黏膜有很强的亲和力，在在本发明中用于保障中长链脂肪乳注射液的成型和稳定性，若含量未在本发明的范围内，将会影响三腔袋混合后的特性，如乳粒、溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺含量。
甘油：保障本发明中长链脂肪乳注射液的渗透压，若甘油含量未在本发明要求的范围内，将会影响三腔袋混合后的特性，例如渗透压等特性。
如无特殊说明，本发明中的W/V％表示重量体积百分比，W/W％表示重量百分比。
一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，包括如下步骤：
制备中长链脂肪乳注射液：
将油相和水相混合搅拌得到的初乳液进行两步均质得到中长链脂肪乳注射液，第一步高压均质而第二步为低压均质，在第一步高压均质后加入油酸钠，加入pH调节剂调节pH值为7-9.5，加注射用水至基本全量，再进行第二步均质；
其中，第一步高压均质条件如下：均质压力为一级压力400-800bar、二级压力为0-200bar，均质次数在1-3次；
第二步低压均质条件如下：均质压力为一级压力10bar-200bar、二级压力0bar-200bar，均质次数在1-2次；
制备氨基酸注射液：
在大于70℃条件下将除色氨酸以外的原料加入水中溶解，再在60℃以内加入色氨酸溶解，加入pH调节剂调节pH值为5-7，加注射用水至基本全量，得到氨基酸注射液；
制备葡萄糖注射液：
取原料溶解于注射用水中，并调节pH值为5以内。
发明人发现，本发明中的脂肪乳注射液制备中，需要进行两步均质，并且在第一步高压均质后加入油酸钠再低压均质以获得乳粒均一性好、稳定性强的脂肪乳注射液。
乳剂的稳定性与乳粒的大小有密切关系，乳粒的大小是不均一的，小乳粒通常填充于大乳粒之间，使乳粒的聚集性增加，容易引起乳粒的合并，为了保证乳剂的稳定性，在制备乳剂时尽可能的保持乳粒的均一性。
实验发现，油酸钠的加入方式对于脂肪乳乳粒均一性的影响较大，将在均质前加入油酸钠的加入方式和在均质后加入油酸钠的加入方式相比，在同样的均质方式和参数的情况下，均质前加入油酸钠得到的脂肪乳的乳粒分布宽，均一性差，从而稳定性差，鉴于此，本发明不采用均质前加入油酸钠的加入方式，以改善其在乳粒分布、均一性和稳定性方面的性质。
进一步的，实验表明，均质次数的增加将使乳粒的分布变宽，使得均一性变差，为使脂肪乳注射液有较好的稳定性和均匀性，应该减少均质的次数，然而，均质次数的减少会使得乳粒的尺寸变大，也会对稳定性造成影响，因此，在脂肪乳注射液的制备过程中，通常的方法会选择1-5次的均质来实现脂肪乳性能的要求。发明人对于本发明的脂肪乳注射液制备过程中发现，采用高压均质后再增加1-2次低压均质可增加乳剂的稳定性，同时，由于油酸钠不能在均质前加入，而如果在所有的均质次数完成后再加入油酸钠时，为保证均匀性需要对乳液进行搅拌，而搅拌步骤又会影响乳液的稳定性，造成破乳产生漂油现象。因此，本申请发现，在高压均质1-3次特别是2次后再低压均质1-2次，会增加脂肪乳的稳定性，而在低压均质前加入油酸钠，可以使乳粒分布变窄，最后的低压均质步骤可以满足油酸钠均匀性又不会出现由于常规的搅拌步骤导致的破乳现象。均质的压力也在这样的过程中被选定。这样的均质方式和油酸钠的加入方式，可以得到均一性好、稳定性高的脂肪乳注射液。
同样，在脂肪乳注射液的制备过程中，如需要对于脂肪乳注射液的pH值进行调节，通常选择在均质全部完成后加入pH调节剂进行调节。然而，发明人发现，这样的pH调节剂加入方式同样会由于加入后的搅拌等操作步骤造成破乳漂油现象而影响乳液的稳定性。因此，在本发明的脂肪乳注射液的制备过程中，在低压均质之前加入pH调节剂调节pH值，再低压均质，一方面低压均质可以加强脂肪乳的稳定性，另一方面，低压均质可以避免搅拌引起的破乳现象。
对氨基酸注射液的pH值进行考察后发现，谷氨酸、精氨酸、盐酸赖氨酸、盐酸组氨酸对于pH值较敏感，考察氨基酸在不同pH值范围内的稳定性，特别是考察这几种氨基酸在不同pH值环境中的稳定性发现，随pH值的升高，谷氨酸的降解增加，在低于pH值5的环境下，谷氨酸的含量下降明显，而氨基酸注射液的透光率无明显差异。
在营养液领域中，葡萄糖注射液使用广泛，制备也相对简单，通常是将葡萄糖溶解于水中即可，本发明中增加磷酸二氢钠作为电解质成分，醋酸锌作为可选的电解质成分，此外，发明人发现，灭菌前pH值为6以上的葡萄糖注射液，灭菌后葡萄糖含量下降并且颜色加深，说明杂质产生，而灭菌前pH值为5以上的葡萄糖注射液，虽然性状和葡萄糖含量都保持不变。
进一步地，上述制备中长链脂肪乳注射液过程中油相制备过程包括：取中链甘油三酯和大豆油加热至50～80℃，加入卵磷脂搅拌，得油相。在上述中长链脂肪乳制备过程中，中链甘油三酯和大豆油加热至50℃以上时，卵磷脂的溶解性较好，在45℃时，加入卵磷脂的搅拌溶解时间明显增加，并且易出现絮状物。中链甘油三酯和大豆油加热至80℃时，制得的中长链脂肪乳注射液中的有关物质(例如甲氧基苯胺值和溶血磷脂酰胆碱)明显增加，但符合药用标准和国家标准，结合大规模生产温度控制及质量控制，在上述脂肪乳制备过程中，将中链甘油三酯和大豆油加热至50～80℃，加入卵磷脂搅拌。
进一步地，上述中长链脂肪乳注射液包括以下原料：大豆油60g/L-120g/L、中链甘油三酯60g/L-120g/L、卵磷脂8g/L-15g/L、甘油20g/L-30g/L、油酸钠0.1g/L-0.5g/L和pH调节剂。其中，油酸钠作为助乳剂，在本发明的中长链脂肪乳制备过程中，还能保障中长链脂肪乳注射液中乳粒的稳定性，发明人发现，在上述中长链脂肪乳注射液的制备过程中，油酸钠的加入量会影响中长链脂肪乳的稳定性，油酸钠加入量低于0.1g/L时，中长链脂肪乳的稳定性差，出现漂油现象。
进一步地，上述每1000ml氨基酸注射液包含以下原料：异亮氨酸3g-10g、亮氨酸5g-12g、盐酸赖氨酸3g-12g、甲硫氨酸2g-8g、苯丙氨酸6g-15g、苏氨酸2g-8g、色氨酸1g-3g、缬氨酸3g-12g、精氨酸3g-12g、以一水合物计盐酸组氨酸2g-8g、丙氨酸6g-18g、门冬氨酸2g-8g、谷氨酸6g-15g、甘氨酸2g-8g、脯氨酸5g-15g、丝氨酸5g-12g；还可选地包括氯化钠0.5g-3g、以三水合物计醋酸钠0.3g-1.5g、醋酸钾3g-12g、以四水合物计醋酸镁1g-5g、以二水合物计氯化钙0.5g-3g、pH调节剂。
进一步地，上述每1000ml葡萄糖注射液包括以下原料：以无水物计500g-500g葡萄糖、以一水合物计0g-10g磷酸二氢钠，还可选地包括醋酸锌0mg-50mg、pH调节剂。
在一个优选的实施方式中，一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，包括如下步骤：
制备中长链脂肪乳注射液：
中长链脂肪乳注射液包括以下原料：大豆油80-120g/L、中链甘油三酯80-120g/L、卵磷脂9.6-14.4g/L、甘油20-30g/L、油酸钠0.2-0.4g/L和pH调节剂，所述的pH调节剂优选为氢氧化钠；
取注射用水，加入甘油溶解，优选加热至50℃以上，进一步优选为50～80℃，得水相；
取中链甘油三酯和大豆油加热至50～80℃，加入卵磷脂搅拌，得油相；
将油相和水相混合搅拌，制得初乳液；
取初乳液，加注射用水至配制总量的90％～95％，搅拌均匀后进行两步均质，第一步高压均质条件如下：均质压力为一级压力400-800bar、二级压力为0-200bar，均质次数在2次；再第二步低压均质，均质压力为：一级压力10bar-200bar、二级压力0bar-200bar，均质次数在1-2次，得到均匀乳液；均质过程中，均质温度为40℃以上，优选为40℃～80℃，在第一步均质后加入油酸钠，加入pH调节剂调节pH值为7-9.5，加注射用水至全量，再进行第二步均质；
其中，制备过程中控制中长链脂肪乳注射液的溶氧量在3mg/L以下，例如通过制备过程全程充氮的方式控制，以使得乳液中的过氧化值和甲氧基苯胺值无明显的增加；
制备氨基酸注射液：
每1000ml氨基酸注射液包含以下原料：异亮氨酸4.68g-8.21g、亮氨酸6.26g-10.96g、盐酸赖氨酸5.68g-9.96g、甲硫氨酸3.92g-6.84g、苯丙氨酸7.02g-12.3g、苏氨酸3.64g-6.36g、色氨酸1.14g-2g、缬氨酸5.2g-9.02g、精氨酸5.4g-9.46g、一水盐酸组氨酸3.38g-5.92g、丙氨酸9.7g-16.98g、门冬氨酸3g-5.26g、谷氨酸7g-12.28g、甘氨酸3.3g-5.78g、脯氨酸6.8g-11.9g、丝氨酸6g-10.5g；还可选地包括氯化钠0.946g-2.162g、醋酸钠(以三水合物计)0.554g-1.088g、醋酸钾5.886g-9.222g、醋酸镁(以四水合物计)1.288g-2.274g、氯化钙(以二水合物计)0.882g-1.558g、pH调节剂；其中pH调节剂优选为氢氧化钠和/或酸，其中所述氢氧化钠的加入量优选为1.6g/1000ml-2.928g/1000ml；其中所述的酸优选包括柠檬酸、冰醋酸、稀盐酸中的一种或多种，进一步优选0-0.5g/1000ml的柠檬酸；
取注射用水，例如取配制总体积50％-80％的注射用水，大于70℃条件下保温充氮，优选为80℃以上保温充氮，进一步优选在80℃-90℃保温充氮，加入亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、盐酸赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、盐酸组氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸，还可选地加入氯化钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸镁、氯化钙，待溶解完全后，降温至60℃以内，优选为40-50℃，加入色氨酸，搅拌溶解，加注射用水至全量，加入pH调节剂调节pH值为5-7，优选为5.5-7，进一步优选为5.8-6.2；所述制备过程控制溶解氧量在3mg/L以内；
制备葡萄糖注射液：
每1000ml葡萄糖注射液包括以下原料：以无水物计160-360g葡萄糖、以一水合物计2.07-5.52g磷酸二氢钠，还可选地包括醋酸锌13.16mg-17.56mg、pH调节剂0-0.5g；
取葡萄糖和磷酸二氢钠溶解于注射用水中，搅拌溶解，可选地加入醋酸锌，并加入pH调节剂调节pH值为5以内，优选为4-4.5。
本发明脂肪乳注射液制备过程中，采用pH调节剂进行pH调解时，通常选用可药用的碱，优选为氢氧化钠，在采用氢氧化钠作为pH调节剂加入时，由于固体氢氧化钠在入水后瞬间产生大量的热量造成溶液飞溅，操作性差；故在本发明的脂肪乳注射液的制备中，优选将氢氧化钠配制成0.01-0.5mol/L的氢氧化钠溶液加入，进一步优选为0.1mol/L的氢氧化钠溶液加入。
进一步的，对于包装后的脂肪乳注射液，考察包装袋中的残氧量发现，当包装袋中的残氧量高于3％重量百分比时，注射液中的过氧化值和甲氧基苯胺值增加明显，特别是包装袋中的残氧量在2％重量百分比以内时，注射液中的过氧化值和甲氧基苯胺值非常低，过氧化值基本低于0.2而甲氧基苯胺值基本低于2，因此，在制备中长链脂肪乳注射液过程中，上述中长链脂肪乳注射液灌装后控制残氧量为3％(W/V％)以内，控制残氧量为2％(W/V％)以内更好。
其中，在制备氨基酸注射液中，pH调节剂选用了氢氧化钠，氢氧化钠除了作为pH调节剂以外，在氨基酸注射液中还提供电解质，此外，还选用酸类作为pH调节剂的进一步可选项，所述酸包括柠檬酸、冰醋酸、稀盐酸中的一种或多种。
其中，在制备氨基酸注射液的过程中，加入pH调节剂调节pH值的具体步骤优选为，加入氢氧化钠，再根据pH值可选地加入上述酸调节pH值。
由于固体氢氧化钠在入水后瞬间产生大量的热量造成溶液飞溅，操作性差；故在本发明的氨基酸注射液的制备中，优选将氢氧化钠配制成10％～20％重量百分浓度的氢氧化钠溶液加入。
在氨基酸注射液的制备中，使用药用炭对细菌内毒素、热原等进行吸附，考察发现，不使用药用炭的氨基酸注射液细菌内毒素不合格风险巨大，使用0.01％重量百分比以上的药用炭使得氨基酸注射液的细菌内毒素处于可控和合格范围，然而，发明人发现，药用炭的使用，会对色氨酸产生明显吸附作用，特别是当药用炭用量超过0.05％时，色氨酸吸附明显，由此，在氨基酸注射液的制备中，药用炭的使用量优选控制在0.01％-0.05％重量百分比，可以得到细菌内毒素、热原合格，而色氨酸吸附也可接受的氨基酸注射液，进一步优选为0.02％重量百分比的药用炭。
发明人进一步对氨基酸注射液的投料温度进行考察发现，低温下投料时氨基酸的溶解性较差，70℃投料虽然可以搅拌后实现溶解，但是溶解困难，增大了操作难度，而随着投料温度的上升，氨基酸注射液的透光率出现降低，但是在90℃以下时，氨基酸注射液的透光率的降低受温度升高幅度影响不大，但是，随着温度从70℃向上升高，色氨酸的含量下降显著，同时，检出少量谷氨酸降解产物。基于此，发明人将除色氨酸和谷氨酸以外的投料温度设置为大于70℃。
在此基础上，将谷氨酸和色氨酸在低温下投料，随着温度降低至60℃以内，氨基酸注射液中色氨酸含量没有下降，而注射液中谷氨酸的降解产物并没有随温度的降低而有明显减少，发明人意外发现，谷氨酸的降解产物主要在灭菌环节产生，70℃以上的投料温度对于谷氨酸的降解影响不大，因此，鉴于溶解性考虑，发明人在氨基酸注射液的制备过程中，仍然将谷氨酸的投料与除色氨酸以外的其它氨基酸一并进行。
关于氨基酸注射液制备过程中，色氨酸的投料温度对于色氨酸的含量(降解)影响较大，因此，将色氨酸的投料温度限制在60℃以内，优选在40-50℃之间。
本发明对注射液中溶解氧的含量进行考察发现，溶解氧的含量与产品的性状和透光率以及甲硫氨酸的降解关系密切，随着注射液中溶解氧的含量的升高，透光率降低，特别是超过3mg/L时，透光率下降显著，而甲硫氨酸的降解产物甲硫氨酸亚砜也随着溶解氧的含量的增加而增加，而控制注射液的含氧量在5mg/L以内，可以得到无色透明的注射液，因此，本发明将氨基酸注射液中溶解氧的含量控制在3mg/L以内，进一步的，当将溶解氧的含量控制在2mg/L以内时，甲硫氨酸的降解产物甲硫氨酸亚砜显著降低。
发明人进一步对葡萄糖注射液中的细菌内毒素进行考察发现，药用炭可以发挥去除细菌内毒素、热原的作用，加入0.01％(W/V％)以上的药用活性炭对葡萄糖注射液进行吸附发现，葡萄糖注射液中的细菌内毒素显示合格而对电解质钠离子和葡萄糖都没有带来可观察到的影响，进一步加大药用炭的使用量至0.05％(W/V％)仍然维持这样的结果，然而，发明人发现，药用炭对醋酸锌存在明显的吸附作用，特别是随着药用炭用量的加大，对于醋酸锌的吸附作用更加显著，因此，当需要投入醋酸锌时，发明人优选采用先加入药用炭进行吸附，再加入醋酸锌的方式进行，这样的投料方式经反复证实，对于细菌内毒素没有影响。
然而，醋酸锌的直接加入会使得葡萄糖溶液出现混浊现象，虽然加热至一定温度后并或加以搅拌可以溶解，但是一方面，加热搅拌可能会对葡萄糖液产生某些影响，另一方面，这样的操作方式加大了制备的复杂度和增加耗能。鉴于此，发明人将醋酸锌以注射用水溶解后加入，实验证实，0.5％重量百分比以内醋酸锌溶液的加入，仅有轻微混浊而搅拌后澄清，无需加热，进一步降低醋酸锌溶解的重量浓度，直接投加0.2％重量百分比以内醋酸锌溶液，葡萄糖溶解澄清，特别是进一步对葡萄糖注射液中锌离子含量检测结果表明，加入0.2％以内重量百分比的醋酸锌溶液，锌离子含量达到99％以上，进一步优选为加入0.1-0.2％以内重量百分比的醋酸锌溶液。
发明人进一步考察葡萄糖注射液中的溶解氧含量，考察不同溶解氧含量情况下葡萄糖注射液的质量，包括但不限于pH值、5-HMF(5-羟甲基糠醛)、和葡萄糖含量，发现溶解氧的量对于葡萄糖注射液的质量并无明显影响，仅有在完全不控制溶解氧量时，葡萄糖注射液灭菌后颜色有略微加深为浅黄色的现象发生，但是仍然符合关于葡萄糖注射液的药用规定。
进一步的，鉴于在本发明中的葡萄糖注射液与制备的中长链脂肪乳、氨基酸注射液作为三室袋产品使用，而另两腔室的产品均需对溶解氧的量进行控制，本发明中的葡萄糖液的溶解氧的量不进行控制，虽然对葡萄糖液本身影响不大，但是，溶解氧扩散会导致三腔室中另外腔室的产品发生变质或降解现象，因此，优选限制葡萄糖注射液溶解氧的量在3mg/L以内。
发明人在制备葡萄糖注射液过程中，采用三种pH调节剂柠檬酸、冰醋酸、盐酸分别对葡萄糖注射液的pH值进行调节，考察三种pH调节剂对葡萄糖注射液的性状、含量和5-羟甲基糠醛的影响，考察结果发现，三种pH调节剂对葡萄糖注射液的性状、含量和5-羟甲基糠醛都没有明显影响，因此，本发明的葡萄糖注射液过程中，可以采用柠檬酸、冰醋酸、盐酸中的一种或多种进行pH值的调节。
进一步的，发明人发现，对葡萄糖注射液灭菌时，其pH值会稍微降低，然而，采用柠檬酸调节pH值的葡萄糖注射液，其灭菌后的pH值降低最小，并且趋势显著，说明与冰醋酸和盐酸相比，柠檬酸有助于稳定葡萄糖注射液的pH值，因此，本发明的葡萄糖注射液制备过程中，优选采用柠檬酸例如20％(W/W％)柠檬酸作为pH调节剂对葡萄糖注射液的pH值进行调节。
另一方面，本发明还提供一种上述制备方法制备得到的中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物。实际上，上述制备方法制备得到的中长链脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液，可以单独作为独立的产品使用，也可以作为组合物使用，采用独立的多室袋包装，例如独立包装在三室袋的腔室中的中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物。
另一方面，本发明还提供一种多室袋，例如三室袋，分别独立包装上述制备方法制备得到的中长链脂肪乳注射液、氨基酸注射液、葡萄糖注射液。
在上述提供的多室袋例如三室袋中，或者在上述用来包装组合物的多室袋例如三室袋中，其弱焊强度为5N/15mm-12N/15mm，该强度按照热合强度测定法测定。
本发明提供的多室袋，各腔室之间通过弱焊隔开，弱焊的强度设置适宜，使用时，挤压多室袋，使间隔的弱焊张开，三个腔室的注射液混合，直接使用。这样的多室袋在临床使用时，操作方便简单，污染风险小。本发明的制备方法制备的注射用组合物稳定性提高，多室袋使用更加稳定广泛。
上述制备得到的多室袋(例如三室袋)，还需要进行灌装和灭菌。本发明的脂肪乳注射液和氨基酸注射液对氧气敏感，因此，灭菌过程中需要控制灭菌水的溶氧量和灭菌容器中的残氧量，以避免氧气对注射液质量的影响，经过试验考察，将注射用水溶氧量控制在3mg/L，将灭菌容器中残氧量控制在2％(W/W％)以下，可以避免影响。
进一步的，上述灌装并灭菌后的三室袋还需要增加外包装即外袋，例如阻隔袋，并且，鉴于本发明的注射液对氧气敏感，为保证产品质量，还可以在内袋和外袋之间抽真空和/或加入吸氧剂。
以上本发明所提供的制备方法，可以分别得到稳定的中长链脂肪乳注射液、氨基酸注射液、葡萄糖注射液，也可以得到稳定的包含中长链脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液的注射用组合物，本发明还提供多室袋优选三室袋包装这样的注射用组合物，进一步的，还从生产角度出发，提供了大规模生产上述多室袋包装的注射用组合物的方法，包括注射用组合物制备、多室袋制备、灌装、灭菌、及后包装(包括加入吸氧剂、抽真空、外包装等)，实现工业上的生产制备直至销售。
在一个优选的实施例中，本发明提供一种三室袋包装的中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，包括：
脂肪乳注射液的制备：取注射用水，加入甘油，搅拌使溶解，加热至60～70℃，得水相；取中链甘油三酯和大豆油加热至60～70℃，加入卵磷脂搅拌使均匀分散，得油相；将油相和水相混合搅拌，制得初乳液；取初乳液，加注射用水至一定量，搅拌均匀后进行均质，均质条件为：第1次和第2次高压均质压力为:一级压力400bar-800bar、二级压力0bar-200bar，第3次低压均质压力为：一级压力10bar-200、二级压力0bar-200bar，均质温度为40℃以上，优选为40℃-80℃，在第2次均质后加入已用少量注射用水完全溶解的油酸钠和适量0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为7-9.5，并视情况加注射用水至全量，再进行第3次均质；均质液等待灌装；配制过程中全程充氮以控制中长链脂肪乳注射液药液溶氧量在3mg/L以下；
氨基酸注射液的制备：取配制总体积量60％-80％的注射用水，80℃-90℃保温充氮，控制溶氧量小于3mg/L，加入亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、盐酸赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、盐酸组氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸，还可选地加入氯化钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸镁、氯化钙，待溶解完全后，降温至40-50℃，加入色氨酸，搅拌溶解，加入用注射用水配制成10％～20％的氢氧化钠溶液，加经氮气饱和的注射用水至全量，加入0.02％(W/V％)的药用炭，吸附30min，全程充氮气，控制药液的溶氧量在3mg/L以下，取样检测pH值，用柠檬酸调节pH值5.8-6.2，等待灌装；
葡萄糖注射液的制备：取约配制总体积40％-60％的注射用水，保温(70℃-80℃)充氮，使溶氧控制在3mg/L以下，停止加热，将葡萄糖和磷酸二氢钠(一水合物)投入配液灌中，搅拌使完全溶解，加入药用炭0.05％，搅拌吸附15分钟，过滤，加入0.1％-0.2％重量百分浓度的醋酸锌，加注射用水至全量，搅拌后，取样检测pH值，用柠檬酸调节pH值至4-4.5，等待灌装；
灌装注射液：充氮灌装，将上述生产的三种注射液分别灌装到三室袋的三个腔室中；
灭菌：控制灭菌用的水溶氧量≤3mg/L、灭菌容器中残氧量≤2％，以121℃，12min灭菌；
后包装：将上述灭菌三室袋干燥后放入阻隔袋内，并在灭菌三室袋和阻隔袋之间放入吸氧剂，真空封装得到产品；
其中，上述三种注射液制备过程中所用的任意原辅料的用量可以选自于以下所有实施例，也可以选自于不包括在实施例中的用量选择，只要在本发明限定的范围内即可。
其中，本发明中所述的“视情况加注射用水至全量”是指在配制过程中，观察配制的体积量是否达到需要配制的注射液的量即全量。
实验方法：
本发明实施例中的测定方法，如无特殊说明，均来自于下述方法：
1、游离脂肪酸的检测方法：酸碱滴定法
2、过氧化值的检测方法：氧化还原滴定法
3、甲氧基苯胺的检测方法：紫外分光光度法
4、溶血磷脂酰胆碱的检测方法：高效液相色谱-蒸发光散射检测法(HPLC-ELSD法)
5、透光率检测方法：紫外分光光度法
6、氨基酸含量检测方法：氨基酸分析仪测定法
7、L-蛋氨酸亚砜的检测方法：HPLC法
8、焦谷氨酸的检测方法：HPLC法
9、精氨酸有关物质的检测方法：HPLC法
10、谷氨酸有关物质的检测方法：HPLC法
11、盐酸赖氨酸有关物质盐(3-氨基-已内酰胺、2-哌啶酮)的检测方法：HPLC法
12、盐酸组氨酸有关物质(杂质A、B、C、D、E)的检测方法：HPLC法
13、乳粒分布的测定方法：中国药典2010年版二部附录IX E粒度和粒度分布测定法(第三法)
14、色氨酸含量的检测方法：HPLC法
15、5-羟基-L色氨酸的检测方法：HPLC法
16、犬尿氨酸的检测方法：HPLC法
17、葡萄糖含量检测方法：比旋度法
18、5-羟甲基糠醛的检测方法：紫外分光光度法
实施例
实施例1：
本实施例提供一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法和该制备方法制备得到的组合物。
1、本实施例的原辅料组分为：
每1000ml的中长链脂肪乳注射液的组分：
Figure BDA0001187951050000171
每1000ml的葡萄糖注射液的组分：
Figure BDA0001187951050000172
每1000ml的氨基酸注射液的组分：
Figure BDA0001187951050000173
Figure BDA0001187951050000181
脂肪乳注射液的制备：取注射用水，加入甘油，搅拌使溶解，加热至60℃，得水相；取中链甘油三酯和大豆油加热至60℃，加入卵磷脂搅拌使均匀分散，得油相；将油相和水相混合搅拌，制得初乳液；取初乳液，加注射用水至一定量，搅拌均匀后进行均质，均质条件为：第1次和第2次均质压力为:一级压力600bar、二级压力100bar，第3次均质压力为：一级压力100bar、二级压力80bar，均质温度为50℃，在第2次均质后加入已用少量注射用水完全溶解的油酸钠和适量0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为8.5，并视情况加注射用水至全量，再进行第3次均质得到脂肪乳注射液；配制过程中全程充氮以控制中长链脂肪乳注射液药液溶氧量在3mg/L以下；
氨基酸注射液的制备：取配制总体积量约60％％的注射用水，80℃保温充氮，控制溶氧量小于3mg/L，加入亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、盐酸赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、盐酸组氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、氯化钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸镁、氯化钙，待溶解完全后，降温至50℃，加入色氨酸，搅拌溶解，取氢氧化钠加入用注射用水配制成20％的氢氧化钠溶液，加经氮气饱和的注射用水至全量，加入0.02％(W/V％)的药用炭，吸附约30min，全程充氮气，控制药液的溶氧量在3mg/L以下，取样检测pH值，用柠檬酸调节pH值5.8-6.2，得到氨基酸注射液；
葡萄糖注射液的制备：取约配制总体积40％的注射用水，保温70℃充氮，使溶氧控制在3mg/L以下，停止加热，将称好的葡萄糖和磷酸二氢钠(一水合物)投入配液灌中，搅拌使完全溶解，加入药用炭0.05％，搅拌吸附约15分钟，过滤，加入0.1％重量百分浓度的醋酸锌，加注射用水至全量，搅拌后，取样检测pH值，用柠檬酸调节pH值至4.5，得到葡萄糖注射液。
本实施例的组合物制备方法如上所述，及通过上述制备方法可以制备得到组合物。
本实施例的组合物可以采用各种规格使用而没有限制，本实施例中举出几种常用的规格的组合物：
625ml规格：中长链脂肪乳注射液125ml，葡萄糖注射液250ml，氨基酸注射液250ml。
1250ml规格：中长链脂肪乳注射液250ml，葡萄糖注射液500ml，氨基酸注射液500ml。
1875ml规格：中长链脂肪乳注射液375ml，葡萄糖注射液750ml，氨基酸注射液750ml。
2500ml规格：中长链脂肪乳注射液500ml，葡萄糖注射液1000ml，氨基酸注射液1000ml。
实施例2：
本实施例提供一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法和该制备方法制备得到的组合物。
1、本实施例的原辅料组分为：
每1000ml的中长链脂肪乳注射液的组分：
Figure BDA0001187951050000191
每1000ml的氨基酸注射液的组分：
Figure BDA0001187951050000192
Figure BDA0001187951050000201
每1000ml的葡萄糖注射液的组分：
Figure BDA0001187951050000202
2、本实施例的制备方法具体为：
脂肪乳注射液的制备：取注射用水，加入甘油，搅拌使溶解，加热至70℃，得水相；取中链甘油三酯和大豆油加热至65℃，加入卵磷脂搅拌使均匀分散，得油相；将油相和水相混合搅拌，制得初乳液；取初乳液，加注射用水至一定量，搅拌均匀后进行均质，均质条件为：第1次和第2次均质压力为:一级压力500bar、二级压力80bar，第3次均质压力为：一级压力50bar、二级压力80bar，均质温度为60℃，在第2次均质后加入已用少量注射用水完全溶解的油酸钠和适量0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为9.5，并视情况加注射用水至全量，再进行第3次均质，得到脂肪乳注射液；配制过程中全程充氮以控制中长链脂肪乳注射液药液溶氧量在3mg/L以下；
氨基酸注射液的制备：取配制总体积量约80％的注射用水，90℃保温充氮，控制溶氧量小于3mg/L，加入亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、盐酸赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、盐酸组氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、氯化钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸镁、氯化钙，待溶解完全后，降温至45℃，加入色氨酸，搅拌溶解，加入用注射用水配制成15％的氢氧化钠溶液，加经氮气饱和的注射用水至全量，加入0.02％(W/V％)的药用炭，吸附约30min，全程充氮气，控制药液的溶氧量在3mg/L以下，取样检测pH值，用柠檬酸酸调节pH值5.8，得到氨基酸注射液；
葡萄糖注射液的制备：取约配制总体积70％的注射用水，保温80℃充氮，使溶氧控制在3mg/L以下，停止加热，将称好的葡萄糖和磷酸二氢钠(一水合物)投入配液灌中，搅拌使完全溶解，加入药用炭0.05％，搅拌吸附约15分钟，过滤，加入0.150重量百分浓度的醋酸锌，加注射用水至全量，搅拌后，取样检测pH值，用柠檬酸调节pH值至4.2，得到葡萄糖注射液。
本实施例的组合物制备方法如上所述，及通过上述制备方法可以制备得到组合物。
本实施例的组合物可以采用各种规格使用而没有限制，本实施例中举出几种常用的规格的组合物：
1250ml规格：中长链脂肪乳注射液250ml，葡萄糖注射液500ml，氨基酸注射液500ml。
1875ml规格：中长链脂肪乳注射液375ml，葡萄糖注射液750ml，氨基酸注射液750ml。
2500ml规格：中长链脂肪乳注射液500ml，葡萄糖注射液1000ml，氨基酸注射液1000ml。
实施例3：
本实施例提供一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法和该制备方法制备得到的组合物。
本实施例的组合物由葡萄糖注射液、氨基酸注射液和中长链脂肪乳注射液组成，上述3种注射液独立分隔于带有外阻隔袋的三层共挤输液用三室袋中的三个腔室内。
1、本实施例的原辅料组分为：
每1000ml的中长链脂肪乳注射液的组分：
Figure BDA0001187951050000221
每1000ml的葡萄糖注射液的组分：
Figure BDA0001187951050000222
每1000ml的氨基酸注射液的组分：
Figure BDA0001187951050000223
Figure BDA0001187951050000231
2、本实施例的制备方法为：
脂肪乳注射液的制备：取注射用水，加入甘油，搅拌使溶解，加热至65℃，得水相；取中链甘油三酯和大豆油加热至70℃，加入卵磷脂搅拌使均匀分散，得油相；将油相和水相混合搅拌，制得初乳液；取初乳液，加注射用水至一定量，搅拌均匀后进行均质，均质条件为：第1次和第2次均质压力为:一级压力800bar，第3次和第4次均质压力为：一级压力10bar，均质温度为80℃，在第2次均质后加入已用少量注射用水完全溶解的油酸钠和适量0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为7，并视情况加注射用水至全量，再进行第3次均质和第4次均质,得到脂肪乳注射液；配制过程中全程充氮以控制中长链脂肪乳注射液药液溶氧量在3mg/L以下；
氨基酸注射液的制备：取配制总体积量约60％％的注射用水，88℃保温充氮，控制溶氧量小于3mg/L，加入亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、盐酸赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、盐酸组氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、氯化钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸镁、氯化钙，待溶解完全后，降温至46℃，加入色氨酸，搅拌溶解，加入用注射用水配制成10％的氢氧化钠溶液，加经氮气饱和的注射用水至全量，加入0.02％(W/V％)的药用炭，吸附约30min，全程充氮气，控制药液的溶氧量在3mg/L以下，取样检测pH值，用柠檬酸调节pH值6，得到氨基酸注射液；
葡萄糖注射液的制备：取约配制总体积60％的注射用水，保温78℃充氮，使溶氧控制在3mg/L以下，停止加热，将葡萄糖和磷酸二氢钠投入配液灌中，搅拌使完全溶解，加入药用炭0.05％，搅拌吸附约15分钟，过滤，加入0.2％重量百分浓度的醋酸锌，加注射用水至全量，搅拌后，取样检测pH值，用柠檬酸调节pH值至4.2，得到葡萄糖注射液。
本实施例的组合物制备方法如上所述，及通过上述制备方法可以制备得到组合物。
本实施例的组合物可以采用各种规格使用而没有限制，本实施例中举出几种常用的规格的组合物：
1250ml规格：中长链脂肪乳注射液250ml，葡萄糖注射液500ml，氨基酸注射液500ml。
1875ml规格：中长链脂肪乳注射液375ml，葡萄糖注射液750ml，氨基酸注射液750ml。
2500ml规格：中长链脂肪乳注射液500ml，葡萄糖注射液1000ml，氨基酸注射液1000ml。
实施例4
本实施例提供一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法和该制备方法制备得到的组合物。
本实施例的组合物由葡萄糖注射液(36％)、氨基酸(16)注射液和中长链脂肪乳注射液组成，上述3种注射液独立分隔于带有外阻隔袋的三层共挤输液用三室袋中的三个腔室内。
1、本实施例的原辅料组分为：
每1000ml的中长链脂肪乳注射液的组分：
Figure BDA0001187951050000241
每1000ml的葡萄糖注射液的组分：
Figure BDA0001187951050000242
Figure BDA0001187951050000251
每1000ml的氨基酸注射液的组分：
Figure BDA0001187951050000252
2、本实施例的组合物的制备：
脂肪乳注射液的制备：取注射用水，加入甘油，搅拌使溶解，加热至65℃，得水相；取中链甘油三酯和大豆油加热至70℃，加入卵磷脂搅拌使均匀分散，得油相；将油相和水相混合搅拌，制得初乳液；取初乳液，加注射用水至一定量，搅拌均匀后进行均质，均质条件为：第1次、第2次和第3次均质压力为:一级压力650bar、二级压力150bar，第4次均质压力为：一级压力100bar、二级压力50bar，均质温度为70℃，在第3次均质后加入已用少量注射用水完全溶解的油酸钠和适量0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为9，并视情况加注射用水至全量，再进行第4次均质得到脂肪乳注射液；配制过程中全程充氮以控制中长链脂肪乳注射液药液溶氧量在3mg/L以下；
氨基酸注射液的制备：取配制约总体积量65％的注射用水，82℃保温充氮，控制溶氧量小于2mg/L，加入亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、盐酸赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、组氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸，待溶解完全后，降温至48℃，加入色氨酸，搅拌溶解，加经氮气饱和的注射用水至全量，加入0.02％(W/V％)的药用炭，吸附约30min，全程充氮气，控制药液的溶氧量在2mg/L以下，取样检测pH值，用柠檬酸调节pH值6.1，得到氨基酸注射液；
葡萄糖注射液的制备：取约配制总体积55％的注射用水，保温78℃充氮，使溶氧控制在2mg/L以下，停止加热，将称好的葡萄糖投入配液灌中，搅拌使完全溶解，加入药用炭0.05％，搅拌吸附约15分钟，搅拌后，取样检测pH值，用柠檬酸调节pH值至4.3，得到葡萄糖注射液。
本实施例的组合物制备方法如上所述，及通过上述制备方法可以制备得到组合物。
本实施例的组合物可以采用各种规格而没有限制，本实施例中举出几种常用的规格：
1250ml规格：中长链脂肪乳注射液250ml，葡萄糖注射液500ml，氨基酸注射液500ml。
1875ml规格：中长链脂肪乳注射液375ml，葡萄糖注射液750ml，氨基酸注射液750ml。
2500ml规格：中长链脂肪乳注射液500ml，葡萄糖注射液1000ml，氨基酸注射液1000ml。
实验例1中长链脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射用组合物的稳定性考察
将以上实施例1-4或部分的组合物中的中长链脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液分别与市售产品中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物(B.BraunMelsungen AG)中相应的中长链脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液进行比较，分别在未进行存储前和在30℃温度加速6月存储后再进行检测，结果如表1-6所示。
表1：中长链脂肪乳注射液的性质考察结果(存储前)
Figure BDA0001187951050000261
表2：中长链脂肪乳性质考察结果(30℃加速存储6月后)
Figure BDA0001187951050000262
Figure BDA0001187951050000271
从表1-表2可以看出，在存储前，与市售产品相比，实施例2-4的脂肪乳注射液的游离脂肪酸含量、甲氧基苯胺含量及溶血磷脂酰胆碱含量都比较接近，无显著差异，过氧化值都未检出；而在经过加速存储后，与实施例2-4的中长链脂肪乳注射液相比，市售产品的脂肪乳中的游离脂肪酸含量、甲氧基苯胺含量及溶血磷脂酰胆碱的含量都显著增大，并且检测出过氧化值。实验证实，本发明实施例2-4的中长链脂肪乳注射液较市售产品稳定性明显更好，本发明其它实施例的中长链脂肪乳注射液也具有相似的性质。
表3：氨基酸注射液性质考察结果(存储前)
Figure BDA0001187951050000272
表4：氨基酸注射液性质考察结果(30℃加速存储6月后)
Figure BDA0001187951050000273
从表3-表4可以看出，存储前，与实施例1-4的氨基酸注射液相比，市售产品的氨基酸注射液透光率较低，性状也较差，L-蛋氨酸亚砜(甲硫氨酸的降解产物)含量较高，谷氨酸含量较低；在加速存储后，与实施例1-4的氨基酸注射液相比，市售产品的氨基酸注射液的焦谷氨酸含量较高，焦谷氨酸是谷氨酸的降解产物，表明与实施例1-4的氨基酸注射液相比，市售产品的谷氨酸的降解更明显，稳定性较差。
表5：葡萄糖注射液性质考察结果(存储前)
Figure BDA0001187951050000274
表6：葡萄糖注射液性质考察结果(30℃加速存储6月后)
Figure BDA0001187951050000275
Figure BDA0001187951050000281
从表5-表6可以看出，存储前，与实施例1-4的葡萄糖注射液相比，市售产品的葡萄糖注射液中的5-羟甲基糠醛(5-HMF)含量显著更高，加速存储后，其5-羟甲基糠醛的增加含量也较多，这说明，无论是存储前还是存储后，市售产品的葡萄糖注射液中的5-羟甲基糠醛(5-HMF)含量都更高，市售产品与本发明实施例1-4的葡萄糖注射液相比，其质量更差、稳定性更低。
实验例2油酸钠用量筛选实验
本实验例考察制备方法中油酸钠的加入量，采用实施例1的制备方法中脂肪乳注射液的制备步骤，而油酸钠的加入量分别为表7所示，观察不同油酸钠加入量制备得到的脂肪乳注射液的漂油情况，结果如表7所示。
表7油酸钠加入量考察结果
Figure BDA0001187951050000282
由表7的实验结果可知，当油酸钠加入量在0.1g/L以上时，制得的脂肪乳注射液无漂油现象，而当油酸钠加入量小于0.1g/L时，制得的脂肪乳注射液具有漂油现象，这或许表示在此情况下制得的脂肪乳注射液存在乳粒聚集、破乳、油水相分离或分层的现象或风险，稳定性不好，并且乳粒聚集形成的大颗粒还可能带来用药安全性风险。这表明，油酸钠的加入量对于脂肪乳注射液的稳定性具有影响。在本发明的制备方法中油酸钠加入量范围内可以得到稳定性好的脂肪乳注射液。
实验例3葡萄糖注射液制备中pH范围的考察
本实验例考察葡萄糖注射液中pH范围，采用实施例2的制备方法中葡萄糖注射液的制备步骤，不同的是，用柠檬酸或20％氢氧化钠调节至不同的pH值，得到葡萄糖注射液，调节的pH值见表8，考察不同pH值的葡萄糖注射液灭菌后的5-羟甲基糠醛含量和葡萄糖含量，结果如表8所示。
表8葡萄糖注射液制备中pH值范围考察
Figure BDA0001187951050000283
Figure BDA0001187951050000291
由表8可知，调节pH值为6.48的葡萄糖注射液，灭菌后其颜色明显加深，葡萄糖含量明显下降而5-羟甲基糠醛的含量明显增加，调节pH值为5.51的葡萄糖注射液，其颜色虽然无明显变化，葡萄糖含量也没有降低，但是5-羟甲基糠醛的含量仍然增加明显；在调节pH值为4.53和3.99的葡萄糖注射液，灭菌后其性状、葡萄糖含量和5-羟甲基糠醛含量都较优；而随着pH值进一步降低至3.51和3.04时，虽然灭菌后样品性状、含量和5-羟甲基糠醛值在允许范围内，但与pH值为4.53和3.99的样品相比，5-羟甲基糠醛值略有升高；所以本发明的葡萄糖注射液制备中pH范围优选4.0～4.5。
实验例4葡萄糖注射液制备中pH调节剂考察
本实验例考察葡萄糖注射液制备方法中pH调节剂的考察，采用实施例2的制备方法中葡萄糖注射液的制备步骤，不同在于，分别采用不同的pH调节剂：柠檬酸、20％冰醋酸、稀盐酸，调节灭菌前的pH值分别为4.02、4.01、4.01，如表9所示，考察不同pH调节剂得到的注射液中的5-羟甲基糠醛含量、葡萄糖含量以及灭菌前后pH值，结果如表9所示。
表9复方葡萄糖(36％)注射液pH调节剂筛选
Figure BDA0001187951050000292
从表9的结果可知，三种pH调节剂对葡萄糖注射液的性状、葡萄糖含量、和5-羟甲基糠醛含量的影响不明显，因此，三种pH调节剂均可用作葡萄糖注射液制备中的pH调节剂。进一步的，采用柠檬酸调节pH值，灭菌后pH值下降趋势最小，说明柠檬酸有助于稳定葡萄糖注射液的pH值，在本发明的制备方法中是一种更优的选择。
实验例5氨基酸注射液制备中pH范围考察
本实验例考察氨基酸注射液制备中pH值范围考察，试验方案如下：
按实施例4的处方量计算和称取各原辅料，取约配制总量80％的注射用水，加热至80-85℃，保温充氮，加入亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、盐酸赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、盐酸组氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、氯化钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸镁、氯化钙，待溶解完全后溶液降温至45℃-50℃时，加入色氨酸，搅拌溶解完全，加氢氧化钠(用注射用水配制成10％-20％的溶液)；加入0.02％(W/V％)的药用炭搅拌吸附30min(配制过程需一直通入氮气)，分成7份，用柠檬酸或20％氢氧化钠溶液分别调节pH值约为4.0、4.5、5.0、5.5、6、6.5、7，定容，过滤；充氮灌装于三层共挤输液袋中并密封，灭菌(121℃保温12分钟)，分别取样检测灭菌后谷氨酸的相对含量(灭菌后的谷氨酸重量/投料的谷氨酸重量)百分比，结果见表10。
表10氨基酸注射液pH范围考察
Figure BDA0001187951050000301
由以上测定结果可知：氨基酸注射液在灭菌前后pH值变化不大，pH范围在5以下时，谷氨酸含量降低显著。
发明人进一步对谷氨酸在不同pH值条件下的降解情况进行考察。
按实施例4的处方量计算和称取各原辅料，采用本实施例上述相同工艺和参数配制样品，分别取样检测氨基酸降解产物，结果见表11。
表11氨基酸注射液pH范围考察结果
Figure BDA0001187951050000302
从表11可以看出，谷氨酸的降解产物焦谷氨酸在pH值低于5的环境中生成的量明显增加，在pH5-7范围内生成的量相对较少；精氨酸的杂质1和杂质2在pH值低于5的环境中明显增加。
这表明，在氨基酸制备方法中，当pH值低于5的条件下进行制备时，氨基酸注射液的稳定性较差，某些氨基酸的降解受pH值影响明显，例如谷氨酸和精氨酸。
实验例6中长链脂肪乳制备中初乳制备温度考察
采用实施例1的制备方法中的中长链脂肪乳制备步骤，取中链甘油三酯和大豆油加热至不同的温度，如表12所示，再加入卵磷脂搅拌，观察卵磷脂溶解情况，如表12所示。
表12初乳制备温度考察
Figure BDA0001187951050000311
从表12的结果表明，温度在50℃以上时卵磷脂在油相中的溶解性较好。
进一步对50℃和80℃的加热温度进行考察，将按照实施例1的方法中的中长链脂肪乳制备步骤得到的初乳液进行过氧化值、甲氧基苯胺值、溶血磷脂酰胆碱含量考察，结果如表13所示。
表13初乳制备温度考察
Figure BDA0001187951050000312
由表12和表13的结果可知，初乳温度在50℃和80℃时制得中长链脂肪乳注射液未出现漂油现象，稳定性好；在80℃时，制得的中长链脂肪乳注射液具有在可控范围内的有关物质。
实验例7油酸钠加入点考察
本实验例考察中长链脂肪乳注射液制备过程中油酸钠的加入时间点。油酸钠水溶性较好，可在乳剂制备中的不同环节加入，本实施例大致采用实施例2的方法中中长链脂肪乳注射液制备步骤，本实施例中主要考察了在水相中高压均质前加入油酸钠和在高压均质后加入油酸钠2种方式对乳剂粒径分布的影响，将初乳制备温度设定为70℃，均质温度设定为50℃，设定高压均质的压力为500bar(一级压力)/60bar(二级压力)，将这样不同油酸钠加入点制备得到的脂肪乳注射液进行考察。
表14油酸钠加入点考察结果
Figure BDA0001187951050000313
其中，“/”表示未检测，Dv(10)表示体积分布中10％所对应粒度，DV(90)表示体积分布中90％所对应粒度。
由表14的结果可知，方案2在高压均质后加入油酸钠再低压均质一次，与方案1在高压均质前加入油酸钠相比，所得脂肪乳的DV(10)/DV(90)的比值更大，这表明，其乳粒分布更窄，即方案2的乳粒的均一性更好，乳粒的稳定性也更好。
-以上所述，仅为本发明的较佳的具体实施例，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (20)

1.一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
制备中长链脂肪乳注射液：
将油相和水相混合搅拌得到的初乳液进行两步均质得到中长链脂肪乳注射液，第一步高压均质而第二步为低压均质，在第一步高压均质后加入油酸钠，加入pH调节剂调节pH值为7-9.5，加注射用水至全量，再进行第二步均质；
其中，第一步高压均质条件如下：均质压力为一级压力400-800bar、二级压力为0-200bar，均质次数在1-3次；
第二步低压均质条件如下：均质压力为一级压力10bar-200bar、二级压力0bar-200bar，均质次数在1-2次；
所述制备中长链脂肪乳注射液过程中油相制备过程包括：取中链甘油三酯和大豆油加热至50~80℃，加入卵磷脂搅拌，得油相；
中长链脂肪乳注射液包括以下原料：大豆油60g/L -120g/L、中链甘油三酯60g/L -120g/L、卵磷脂8g/L -15g/L、甘油20 g/L -30g/L、油酸钠0.1g/L -0.5g/L和pH调节剂；
制备氨基酸注射液：
每1000ml氨基酸注射液包含以下原料：异亮氨酸3g-10g、亮氨酸5g-12g、盐酸赖氨酸3g-12g、甲硫氨酸2g-8g、苯丙氨酸6g-15g、苏氨酸2g-8g、色氨酸1g-3g、缬氨酸3g-12g、精氨酸3g-12g、以一水合物计盐酸组氨酸2g-8g、丙氨酸6g-18g、门冬氨酸2g-8g、谷氨酸6g-15g、甘氨酸2g-8g、脯氨酸5g-15g、丝氨酸5g-12g；
取注射用水，在80℃-90℃保温，加入亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、盐酸赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、盐酸组氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸，待溶解完全后，降温至40-50℃，加入色氨酸，搅拌溶解，加入pH调节剂调节pH值为5-7，加注射用水至全量；所述制备过程控制溶解氧量在3mg/L以内；
在制备氨基酸注射液的过程中，所述加注射用水至全量以后，再加入重量体积百分比为0.02 W/ V%的药用炭，吸附；
制备葡萄糖注射液：
每1000ml葡萄糖注射液包括以下原料：以无水物计160-360g葡萄糖、以一水合物计2.07-5.52g磷酸二氢钠，还包括醋酸锌13.16mg -17.56mg、pH调节剂0-0.5g；
取葡萄糖和磷酸二氢钠溶解于注射用水中，搅拌溶解，加入醋酸锌，并加入pH调节剂调节pH值为4-4.5；
在葡萄糖注射液配制过程中，在葡萄糖和磷酸二氢钠溶解于注射用水中，搅拌溶解以后，加入重量体积百分比0.01W/V%以上的药用活性炭吸附，再加入醋酸锌。
2.根据权利要求1所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，
每1000ml氨基酸注射液包含以下原料：异亮氨酸3g-10g、亮氨酸5g-12g、盐酸赖氨酸3g-12g、甲硫氨酸2g-8g、苯丙氨酸6g-15g、苏氨酸2g-8g、色氨酸1g-3g、缬氨酸3g-12g、精氨酸3g-12g、以一水合物计盐酸组氨酸2g-8g、丙氨酸6g-18g、门冬氨酸2g-8g、谷氨酸6g-15g、甘氨酸2g-8g、脯氨酸5g-15g、丝氨酸5g-12g；还包括氯化钠0.5g-3g、以三水合物计醋酸钠0.3g -1.5g、醋酸钾3g-12g、以四水合物计醋酸镁1g-5g、以二水合物计氯化钙0.5g-3g、pH调节剂；其中pH调节剂为氢氧化钠和/或酸，其中所述氢氧化钠的加入量为1g/1000ml -3g/1000ml氨基酸注射液；
取注射用水，在80℃-90℃保温，加入亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、精氨酸、丙氨酸、盐酸赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、盐酸组氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸，加入氯化钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸镁、氯化钙，待溶解完全后，降温至40-50℃，加入色氨酸，搅拌溶解，加入pH调节剂调节pH值为5-7，加注射用水至全量；所述制备过程控制溶解氧量在3mg/L以内。
3.根据权利要求1所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
制备中长链脂肪乳注射液：
中长链脂肪乳注射液包括以下原料：大豆油60g/L -120g/L、中链甘油三酯60g/L -120g/L、卵磷脂8g/L -15g/L、甘油20 g/L -30g/L、油酸钠0.1g/L -0.5g/L和pH调节剂，所述的pH调节剂为氢氧化钠0-50mg/L；
取注射用水，加入甘油溶解，得水相；
取中链甘油三酯和大豆油加热至50~80℃，加入卵磷脂搅拌，得油相；
将油相和水相混合搅拌，制得初乳液；
取初乳液，加注射用水，搅拌均匀后进行两步均质，第一步高压均质条件如下：均质压力为一级压力400-800bar、二级压力为0-200bar，均质次数在1-3次；再第二步低压均质，均质压力为：一级压力10bar-200bar、二级压力0bar-200bar，均质次数在1-2次，得到均匀乳液；均质过程中，均质温度为40℃以上在第一步均质后加入油酸钠，加入pH调节剂调节pH值为7-9.5，加注射用水至全量，再进行第二步均质；
其中，制备过程中控制中长链脂肪乳注射液的溶氧量在3mg/L以下。
4.根据权利要求3所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，在制备中长链脂肪乳注射液的均质过程中，均质温度为40℃~80℃。
5.根据权利要求3所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
制备中长链脂肪乳注射液：
中长链脂肪乳注射液包括以下原料：大豆油80-120g/L、中链甘油三酯80-120g/L、卵磷脂9.6-14.4 g/L、甘油20-30g/L、油酸钠0.1-0.3g/L和pH调节剂，所述的pH调节剂为氢氧化钠；
取注射用水，加入甘油溶解，加热至50℃以上，得水相；
取中链甘油三酯和大豆油加热至50~80℃，加入卵磷脂搅拌，得油相；
将油相和水相混合搅拌，制得初乳液；
取初乳液，加注射用水至配制总量的90%~95%，搅拌均匀后进行两步均质，第一步高压均质条件如下：均质压力为一级压力400-800bar、二级压力为0-200bar，均质次数2次；再第二步低压均质，均质压力为：一级压力10bar-200bar、二级压力0bar-200bar，均质次数在1-2次，得到均匀乳液；均质过程中，均质温度为40℃以上，在第一步均质后加入油酸钠，加入pH调节剂调节pH值为7-9.5，加注射用水至全量，再进行第二步均质；
其中，制备过程中控制中长链脂肪乳注射液的溶氧量在3mg/L以下。
6.根据权利要求5所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，制备中长链脂肪乳注射液中，取注射用水，加入甘油溶解，加热至50~80℃，得水相；均质过程中，均质温度为40℃~80℃。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，在制备中长链脂肪乳注射液过程中，将上述中长链脂肪乳注射液灌装后控制残氧量为重量体积百分比3%以内。
8.根据权利要求7所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，将上述中长链脂肪乳注射液灌装后控制残氧量为重量体积百分比2%以内。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，制备中长链脂肪乳过程中，取注射用水，加入甘油溶解，加热至50℃以上，得水相。
10.根据权利要求9所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，制备中长链脂肪乳过程中，取注射用水，加入甘油溶解，加热至50~80℃，得水相。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，在制备氨基酸注射液的过程中，所述加入pH调节剂调节pH值的具体步骤为加入氢氧化钠。
12.根据权利要求11所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，在制备氨基酸注射液的过程中，所述加入pH调节剂调节pH值的具体步骤为加入氢氧化钠，再加入酸调节pH值。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，在制备葡萄糖注射液过程中，所述醋酸锌的加入是采用0.2%以内的重量百分浓度的醋酸锌溶液。
14.根据权利要求13所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，在制备葡萄糖注射液过程中，所述醋酸锌的加入是采用0.1%-0.2%重量百分浓度的醋酸锌溶液。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，在制备葡萄糖注射液过程中，所述葡萄糖注射液溶解氧的量在3mg/L以内。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，在制备葡萄糖注射液过程中，所述pH调节剂为柠檬酸、冰醋酸、稀盐酸中的一种或多种。
17.根据权利要求16所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，在制备葡萄糖注射液过程中，所述pH调节剂为柠檬酸。
18.根据权利要求17所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物的制备方法，其特征在于，在制备葡萄糖注射液过程中，所述pH调节剂为0-0.5g/L的柠檬酸。
19.根据权利要求1-18中任一项权利要求所述制备方法制备的中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物。
20.根据权利要求19所述的一种中长链脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射用组合物，其特征在于，所述中长链脂肪乳注射液、氨基酸注射液、葡萄糖注射液分别独立包装在三室袋的腔室中。
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