CN114983941A - 脂肪乳注射液均匀化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种脂肪乳注射液均匀化制备方法。所述制备方法为：将注射用大豆油升温至60‑80℃，然后加入蛋黄卵磷脂，控制温度在60‑80℃，高速剪切分散，制备成油相；将注射用水升温至60‑80℃，加入注射用甘油搅拌均匀，再调节体系pH至8.0‑11.0，制备成水相；将油相与水相按比例经管线式高剪切机进行混合、自循环、倒罐，得到初乳；将初乳先经高压均质，再经低压均质，得到脂肪乳注射液。本发明的脂肪乳注射液均匀化制备方法，避免了初乳分层、聚集、“漂油”等现象的发生，有效降低了脂肪乳注射液的粒径，粒径分布更均匀、更窄，物理稳定性良好，提高了产品质量。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种脂肪乳注射液均匀化制备方法。
背景技术
脂肪乳注射液是一种是由注射用的大豆油经注射用卵磷脂乳化并加注射用甘油制成的灭菌乳状液体，属于肠外营养药物，可为机体提供能量和必须脂肪酸，能预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也可以治疗不能经过口服途径维持和恢复正常必需脂肪酸水平的患者。
现有脂肪乳注射液的稳定性较低，无论是灭菌前产品的存放还是经加热灭菌后和存放过程中随着时间和温度的变化会出现粒径偏大，甚至漂油的现象。而脂肪乳注射液不稳定的因素主要是由于初乳制备工艺和均质工艺问题导致的。初乳属于热动力学不稳定体系，受制备工艺等因素的影响，油相制备时通常使用工业蒸汽进行控温，无法保证控温精确，高温会导致氧化，从而导致甲氧基苯胺值升高；油相和水相混合时，常规操作方法是通过人员手动进行调整，无法保证精准的油水比例，而油水比例控制不稳定，会出现未被包裹的油滴、分层、挂壁等不稳定现象，甚至存在聚结的可能；均质化操作目前采用先低压再高压或全程高压的方式进行，无法有效保证均质后乳剂尾端大粒子及其他指标的稳定。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种脂肪乳注射液均匀化制备方法，避免了初乳分层、聚集、“漂油”等现象的发生，有效降低了脂肪乳注射液的粒径，粒径分布更均匀、更窄，物理稳定性良好，提高了产品质量。
本发明所述的脂肪乳注射液均匀化制备方法，包括以下步骤：
(1)制备油相：在氮气氛围下，将注射用大豆油升温至60-80℃，然后加入蛋黄卵磷脂，控制温度在60-80℃，高速剪切分散，制备成油相；
(2)制备水相：将注射用水升温至60-80℃，加入注射用甘油搅拌均匀，再加入氢氧化钠调节体系pH至8.0-11.0，制备成水相；
(3)制备初乳：将油相与水相按照质量比1:(2.5-8.5)经管线式高剪切机进行混合，将混合液自循环6-12min，再经初乳罐、水相罐之间倒罐剪切1-3次，得到初乳；
(4)均质化：将初乳经先经高压均质，再经低压均质，得到脂肪乳注射液。
本发明步骤(1)中，注射用大豆油和蛋黄卵磷脂的质量比为(10-20):1。
本发明步骤(1)中，高速剪切分散的转速为2200-2900rpm，时间为20-30min。
本发明步骤(2)中，注射用甘油和注射用水的质量比为(0.025-0.03):1。
本发明步骤(2)中，将水相pH值调整至8.0-11.0，能够使初乳成型后即存在稳定的环境中，使初乳更加稳定。
本发明步骤(4)中，高压均质5-7次，低压均质1次。优选地，高压均质6次，低压均质1次。
本发明步骤(4)中，高压均质时，一级压力650-750bar，二级压力90-120bar。低压均质时，一级压力180-220bar，二级压力45-55bar。
本发明步骤(4)中，高压均质和低压均质过程中，体系温度为40-60℃。
本发明在乳化时，精准化控制油水混合质量比在1:(2.5-8.5)之间，能够更好的满足初乳的稳定性。在管线式高剪切机进行混合后，采用倒罐的方式能够得到更加均匀化的初乳。然后采用高压均质机进行均质，经高压均质机先高压再低压的逻辑运行关系，乳液粒径更均匀化。
本发明的制备方法可以用于脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11％)注射液、脂肪乳(10％)氨基酸(15)葡萄糖(20％)注射液、中长链脂肪乳/氨基酸(16)葡萄糖(16％)注射液、脂肪乳氨基酸葡萄糖电解质注射液的制备。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明通过精准化的控制油相配制温度及油水混合得到均匀、稳定的初乳，避免了初乳分层、聚集、“漂油”等现象的发生，并采用先高压后低压的方式进行均质，有效降低了脂肪乳注射液的粒径，粒径分布更均匀、更窄，物理稳定性良好，提高了产品质量，得到均匀、稳定的脂肪乳注射液。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做出进一步说明，但本发明的保护范围不仅限于此，该领域专业人员对本发明技术方案所作的改变，均应属于本发明的保护范围内。
实施例中所使用的原料，如无特别说明，均为市售常规原料；实施例中所使用的工艺方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。实施例采用高压均质机为意大利GEA品牌的高压均质机，粒径、PDI、电位均采用英国马尔文仪器有限公司生产的纳米粒度及Zeta电位分析仪。
实施例1
采用本发明的制备方法制备脂肪乳注射液，步骤如下：
(1)制备油相：
空罐提前进行氮气置换，在氮气保护下，将150g/L注射用大豆油加入罐内，使用90℃工艺热水通过夹套将注射用大豆油升温至70℃，加入12g/L蛋黄卵磷脂，同时夹套切换为65±5℃的工艺热水对油相进行控温，温度控制在70℃，2500rpm高速剪切分散20min，制备成油相。
(2)制备水相：
将750g/L注射用水加入水相罐内，控制温度60℃，加入21.5g/L注射用甘油，搅拌均匀后，加入氢氧化钠调节体系pH至9.0，制备成水相。
(3)制备初乳：
将油相与水相按照质量比1:4经管线式高剪切机进行混合，将混合液自循环10min，再经初乳罐、水相罐之间倒罐剪切2次，得到初乳。
(4)均匀化：
将初乳经高压均质机高压均质6次，一级压力700bar，二级压力100bar；再经低压均质1次，一级压力200bar，二级压力50bar，均质过程中，体系温度为50℃，得到脂肪乳注射液。
对比例1
采用常规制备方法制备脂肪乳注射液，步骤如下：
(1)制备油相：
将150g/L注射用大豆油加热到70℃后，加入12g/L蛋黄卵磷脂，2500rpm高速剪切分散20min，制备成油相。
(2)制备水相：
将750g/L注射用水加入水相罐内，加入21.5g/L注射用甘油，搅拌均匀后，制备成水相。
(3)制备初乳：
将油相与水相按照质量比1:4经管线式高剪切机进行混合，加入氢氧化钠调节体系pH至9.0，将混合液自循环10min，得到初乳。
(4)均匀化：
将初乳经高压均质机低压均质1次，一级压力200bar，二级压力50bar；再经高压均质6次，一级压力700bar，二级压力100bar；均质过程中，体系温度为50℃，得到脂肪乳注射液。
将实施例1和对比例1的制备方法进行质量对比，结果如表1所示。
表1实施例1和对比例1的制备方法质量对比
由表1可见，本发明的脂肪乳注射液均匀化制备方法，pH值调整范围更宽、初乳制作后就存在于稳定的环境中，能够使初乳更加稳定，避免了初乳的分层、聚集、“漂油”等现象的发生，可以有效的使粒径降低，粒径分布更均匀、更窄，物理稳定性良好，提高产品质量。
实施例2
本实施例与实施例1的不同点仅在于，油相制备温度不同，本实施例的油相制备温度为60℃。
实施例3
本实施例与实施例1的不同点仅在于，油相制备温度不同，本实施例的油相制备温度为80℃。
对比例2
本对比例与实施例1的不同点仅在于，油相制备温度不同，本实施例的油相制备温度为50℃。
对比例3
本对比例与实施例1的不同点仅在于，油相制备温度不同，本实施例的油相制备温度为90℃。
将实施例1-3和对比例2-3制备脂肪乳注射液灭菌前后过氧化值、pH值、甲氧基苯胺值变化情况进行对比，以考察油相配制温度对脂肪乳灭菌前后过氧化值、pH值、甲氧基苯胺值的影响，结果如表2所示。
表2不同油相温度制备脂肪乳灭菌前后指标变化情况
从表2可知，五种温度条件下的磷脂在进行乳剂制备后，其中60-90℃制成的成品性状差异不大，磷脂均能够溶解，制备的样品pH在限度范围内，成品过氧化值与甲氧基苯胺值随温度升高有轻微升高，但是90℃时过氧化值与甲氧基苯胺值偏高，不符合要求。50℃时虽然成品过氧化值与甲氧基苯胺值符合标准，但是磷脂分散不好，导致成品漂油，不符合要求。所以结合初乳过均质机的情况及甲氧基苯胺值，油相溶解温度在60-80℃之间为宜，在70±5℃最佳。
实施例4
本实施例与实施例1的不同点仅在于，初乳制备过程中油相和水相的混和比例不同，本实施例的油相和水相的混合质量比为1:2.5。
实施例5
本实施例与实施例1的不同点仅在于，初乳制备过程中油相和水相的混和比例不同，本实施例的油相和水相的混合质量比为1:8.5。
对比例4
本对比例与实施例1的不同点仅在于，初乳制备过程中油相和水相的混和比例不同，本实施例的油相和水相的混合质量比为1:1.5。
对比例5
本对比例与实施例1的不同点仅在于，初乳制备过程中油相和水相的混和比例不同，本实施例的油相和水相的混合质量比为1:9.5。
初乳质量对于产品尾端大粒子是一个重要因素，而初乳制备过程中，油水两相混合比例对于初乳的形成有比较大的影响。故将实施例4-5和对比例4-5制备脂肪乳注射液尾端大粒子指标进行对比，以考察油水混合比例对尾端大粒子的影响，结果如表3所示。
表3不同油水混合比例对尾端大粒子的影响情况
| 项目 | 实施例4 | 实施例5 | 对比例4 | 对比例5 |
| 油水比 | 1:2.5 | 1:8.5 | 1:1.5 | 1:9.5 |
| 成品粒径，nm | 296.6 | 259.2 | 334.7 | 276.3 |
| 成品PDI | 0.184 | 0.163 | 0.243 | 0.165 |
| 成品性状 | 未见漂油 | 未见漂油 | 漂油 | 未见漂油 |
| 灭菌后成品PFAT5值 | 0.00634 | 0.01714 | 0.04311 | 0.01632 |
从表3可知，当油水混合比例为1:1.5时，所制备的乳剂出现漂油现象，且尾端大粒子接近上限；而油水混合比例为1:9.5时，虽然粒径和尾端大粒子均符合要求，但是油相有剩余，从而导致磷脂酰胆碱和大豆油的含量降低，所以这两个比例均不满足生产要求。当油水混合比例在2.5-8.5之间时，所配制的样品经过检测，尾端大粒子均符合要求，可获得足够稳定的乳剂。
实施例6
本实施例与实施例1的不同点仅在于，均匀化过程中高压均质的一级压力不同，本实施例的高压均质的一级压力为650bar。
实施例7
本实施例与实施例1的不同点仅在于，均匀化过程中高压均质的一级压力不同，本实施例的高压均质的一级压力为750bar。
实施例8
本实施例与实施例1的不同点仅在于，均匀化过程中高压均质的一级压力不同，本实施例的高压均质的一级压力为680bar。
对比例6
本对比例与实施例1的不同点仅在于，均匀化过程中高压均质的一级压力不同，本实施例的高压均质的一级压力为600bar。
对比例7
本对比例与实施例1的不同点仅在于，均匀化过程中高压均质的一级压力不同，本实施例的高压均质的一级压力为800bar。
将实施例6-8和对比例6-7制备脂肪乳注射液粒径的变化情况进行对比，以考察高压均质压力对乳剂质量的影响，结果如表4所示。
表3不同高压均质压力对乳剂质量的影响情况
从表4可知，根据粒径检测结果可知，高压均质一级压力为600bar和800bar时平均粒径呈上升趋势，且接近上限，不满足工艺要求。当均质压力为650-750/100bar，高压均质6次后用200/50bar均质1次后平均粒径以及尾端大粒子(PFAT5)水平最优。且当高压均质一级压力为680bar时，样品经过6次均质后，且样品PDI最小，因此在生产过程中宜采用680bar/100bar的均质压力进行均质，均质次数为6次。
对比例8
本对比例与实施例1的不同点仅在于，均匀化过程中先进行低压均质，再进行高压均质；均匀化过程为：将初乳经高压均质机低压均质1次，一级压力200bar，二级压力50bar；再经高压均质6次，一级压力700bar，二级压力100bar。
考虑高低压均质的组合方式会直接影响到尾端大粒子(PFAT5值)结果，因此以尾端大粒子数值为考察指标，考察高低压均质的组合方式对乳剂质量的影响，结果如表5所示。
表5高低压均质的组合方式对乳剂质量的影响结果
从表5可知，在高压均质后增加1次低压均质可增加乳剂的稳定性，并可显著降低尾端大粒子(PFAT5值)的水平。
Claims (9)
1.一种脂肪乳注射液均匀化制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)制备油相：在氮气氛围下，将注射用大豆油升温至60-80℃，然后加入蛋黄卵磷脂，控制温度在60-80℃，高速剪切分散，制备成油相；
(2)制备水相：将注射用水升温至60-80℃，加入注射用甘油搅拌均匀，再加入氢氧化钠调节体系pH至8.0-11.0，制备成水相；
(3)制备初乳：将油相与水相按照质量比1:(2.5-8.5)经管线式高剪切机进行混合，将混合液自循环6-12min，再经初乳罐、水相罐之间倒罐剪切1-3次，得到初乳；
(4)均质化：将初乳经先经高压均质，再经低压均质，得到脂肪乳注射液。
2.根据权利要求1所述的脂肪乳注射液均匀化制备方法，其特征在于：步骤(1)中，注射用大豆油和蛋黄卵磷脂的质量比为(10-20):1。
3.根据权利要求1所述的脂肪乳注射液均匀化制备方法，其特征在于：步骤(1)中，高速剪切分散的转速为2200-2900rpm，时间为20-30min。
4.根据权利要求1所述的脂肪乳注射液均匀化制备方法，其特征在于：步骤(2)中，注射用甘油和注射用水的质量比为(0.025-0.03):1。
5.根据权利要求1所述的脂肪乳注射液均匀化制备方法，其特征在于：步骤(4)中，高压均质5-7次，低压均质1次。
6.根据权利要求5所述的脂肪乳注射液均匀化制备方法，其特征在于：步骤(4)中，高压均质6次，低压均质1次。
7.根据权利要求1或5或6所述的脂肪乳注射液均匀化制备方法，其特征在于：步骤(4)中，高压均质时，一级压力650-750bar，二级压力90-120bar。
8.根据权利要求1或5或6所述的脂肪乳注射液均匀化制备方法，其特征在于：步骤(4)中，低压均质时，一级压力180-220bar，二级压力45-55bar。
9.根据权利要求1或5或6所述的脂肪乳注射液均匀化制备方法，其特征在于：步骤(4)中，高压均质和低压均质过程中，体系温度为40-60℃。
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