CN1176657C - 含有头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物 - Google Patents
含有头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1176657C CN1176657C CNB021592942A CN02159294A CN1176657C CN 1176657 C CN1176657 C CN 1176657C CN B021592942 A CNB021592942 A CN B021592942A CN 02159294 A CN02159294 A CN 02159294A CN 1176657 C CN1176657 C CN 1176657C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cefazolin sodium
- beta
- tazobactam
- sodium
- clavulanic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 title claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 3
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 title abstract description 8
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 title abstract description 8
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims abstract description 43
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 claims abstract description 28
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 claims description 84
- 229960003408 cefazolin sodium Drugs 0.000 claims description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 31
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 4
- -1 granula subtilis Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 18
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 24
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- NDIURPSCHWTXDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC(CC(=O)NN)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC NDIURPSCHWTXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 7
- 229940038649 clavulanate potassium Drugs 0.000 description 7
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 7
- 229960000373 tazobactam sodium Drugs 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 3
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940020837 cefazolin 500 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 210000003555 cloaca Anatomy 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940080428 lactose 200 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000003314 quadriceps muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000003462 zymogenic effect Effects 0.000 description 2
- LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N (6r,7r)-3-[(e)-2-(2,4-dinitrophenyl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C\C=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940098164 augmentin Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940020834 cefazolin 1000 mg Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041006 first-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 229960000614 sulbactam sodium Drugs 0.000 description 1
- RFMIKMMOLPNEDG-QVUDESDKSA-M tazobactam sodium Chemical compound [Na+].C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C([O-])=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 RFMIKMMOLPNEDG-QVUDESDKSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 229940027257 timentin Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种协同抗菌的药物组合物及其制备方法，所述组合物含有20∶1-1∶5重量比的头孢唑啉或其药用盐与β-内酰胺酶抑制剂(他佐巴坦、克拉维酸)。该组合物显示了协同增效作用，比头孢唑啉或其药用盐或者是他佐巴坦或其药用盐单独使用时具有更好的抗菌效果。
Description
发明领域
本发明涉及协同抗菌的药物组合物。具体来说，该药物组合物含有头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂(他佐巴坦、克拉维酸或其可药用盐)。也涉及制备该药物组合物的方法和头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
发明背景
头孢唑啉是已知的β-内酰胺抗菌素，本品的药代动力学性质优越：血浆蛋白结合率高、分布容积较低、排出速率较慢，故血清浓度高且持久，对细菌性感染疾病的治疗往往比其他第一代头孢菌素为优，因而在临床上广泛应用。但有资料提示，由于头孢唑啉对β-内酰胺酶不稳定，金葡菌中有些菌株对该药的敏感性已减低(Kernodie DS，等人：Falureof cephalosporine to prevent Staphylooccus aureus surgical woundinfections.JAMA263：961-966，1990.)国内研究报道表明，已有近50％的临床分离菌对头孢唑啉耐药(邹俊宁：临床常见致病菌耐药性分析，中华医院感染学杂志，1996：6(2)：117)，其中最主要的原因是细菌产生β-内酰胺酶使其降解，从而降低或失去抗菌活性(Li Xz，Ma D，LivermoreDm，等人：Role of efflux pumps in intrinsic resistance ofPseudomonas aeruginosa：active efflux as contributing factor tobeta-lactam resistant bacteria.Antimicrob AgentsChemother，1994，38：1742-1752)。目前采取对付此类酶的措施，除发展抵抗酶水解的β-内酰胺类抗生素，还发展了β-内酰胺酶抑制剂与一些老的安全有效且易被酶水解的抗生素联合制剂。酶抑制剂β-内酰胺酶抗生素联合不但增强了抗菌活性，还扩大了其抗菌谱，提高了对感染的治疗效果。
已开发的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦和他佐巴坦。舒巴坦是美国Pfizer公司1978年研制的一种半合成β-内酰胺酶抑制剂。本身的抗菌作用很弱，但对金葡菌和多数革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有强而不可逆的抑制作用，与其他β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抗菌素联用时可产生意想不到的效果(Fu K.P，Neu H.C；Compareativeinhivision of β-lactamase by novel β-lactam compounds，AntimicrobAgents Chemother 1979；15：171-176)。事实上，舒巴坦与头孢唑啉合用(1∶4)对脆弱拟杆菌的MIC50可由单独使用头孢唑啉的大于32ug/ml降至8ug/ml；与头孢唑啉合用(1∶2)可使产酶大肠杆菌的MIC50体明显降低，抑菌率显著增高，且联用与单用在相同浓度不对产酶菌的积累率明显不同，联用者明显高于单用者(黄永茂等β-内酰胺类抗生素联合舒巴坦对产酶大肠杆菌的体外活性研究，中国抗生素杂志，1996：21(2)：101-104)。
克拉维酸和他佐巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，在单独使用时，抗菌活性甚差，但对很多菌的β-内酰胺酶，则为强烈的抑制剂，抑酶活性均强于舒巴坦。前者与阿莫西林和替卡西林组成复合制剂Augmentin和Timentin，后者与哌拉西林组成复合制剂Tazocillin，在临床上已显示良好疗效。但到目前为止，还没有人对头孢唑啉与克拉维酸或他佐巴坦联用进行研究。本发明人在实验过程中发现头孢唑啉与克拉维酸或他佐巴坦组合产生了很好的效果，如抗菌作用强、毒副作用低。这是由于克拉维酸和他佐巴坦的抑菌作用比舒巴坦强10倍，用量降低、毒副作用减小。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种具有协同作用的药物组合物。
本发明的另一目的是提供所述药物组合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂在制备治疗感染性疾病的药物中的用途。
本发明的药物组合物含有头孢唑啉或其药用盐，和β-内酰胺酶抑制剂，头孢唑啉或其药用盐与β-内酰胺酶抑制剂的混合比率或使用比率可根据类型或患状而改变，通常在重量比为20∶1到1∶5的范围内选择，优选为10∶1到1∶2，更优选为8∶1到1∶1。
本发明所述的β-内酰胺酶抑制剂为克拉维酸或其药用盐，或者他佐巴坦或其药用盐。
本发明所述的药用盐是指头孢唑啉、克拉维酸或他佐巴坦与碱金属如钠、钾或氨和胺所形成的盐。
本发明的药物组合物中还含有药物制剂中常用的可药用赋形剂，例如溶剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、甜味剂、渗透压调节剂等等。其用量也是常规的。由此，本发明的药物组合物可制成各种适合的药物剂型。例如，胶囊剂、片剂、颗粒剂、细粒剂、粉末、丸剂或者注射剂。组合物可经口给药，也可作非肠道给药。
本发明的药物组合物是通过将各组分按所述重量比混合而制备的。即，本发明的方法包括将头孢唑啉或其药用盐，和β-内酰胺酶抑制剂混合。制备各种剂型时，可与这些剂型所需的赋形剂混合。
本发明的技术解决方案如下：
一种用于防止头孢唑啉被细菌所产的β-内酰胺酶水解灭活的酶抑制剂，其特征在于：
250mg-2000mg的头孢唑啉和31.25-2000mg的β-内酰胺酶抑制剂充分混合使用。
本发明的技术解决方案还包括：
250mg-2000mg的头孢唑啉和一定比例的β-内酰胺酶抑制剂无菌粉，按测定的含量，扣除水分后，在搅拌机中充分混合后，在洁净室内于无菌条件下装入洁净，干燥灭菌的抗菌素小瓶中，塞上丁基胶塞，压盖密封。
本发明的药物组合物具有协同抗菌作用，该组合物可用于治疗哺乳动物的细菌感染。该组合物中所含的头孢唑啉或其药用盐因与β-内酰胺酶抑制剂合用产生协同作用，其对革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌的活性大为增强，同时扩展了抗菌谱，有效地解决了头孢唑啉的耐药问题，扩大了临床应用范围。
根据本发明的协同药物组合物的优点可概括如下：
1.本发明组合物中，用作抗菌素的是头孢唑啉，其对革兰氏隆球菌和部分革兰氏阴性杆菌具有高度活性，且与β-内酰胺酶抑制剂一起对病原体的不同部分同时作用，因此能有效地阻止了病原体的抵抗作用，大大减缓了抗药性的发展。
2.由于同时协同抗菌作用，β-内酰胺酶抑制剂有效地增强了头孢唑啉抗菌活性，同时抗菌范围得到扩展。
按本发明的协同药物组合的药物组成也可用于兽药，即通过与饲料混合或以溶液的形式或作为注射的形式给药。
具体实施方式
本发明的效果和应用前景可以通过以下的试验实施例来说明：
试验实施例1 产酶菌鉴定：
细菌β-内酰胺酶检测采用nitrocefin试纸法；受试菌株为从医院的呼吸道感染患者中分离。直接检测显示酶阴性的菌株经菌体破碎后检测其胞内酶。表1列出了这些菌株
表1
| 葡萄球菌 | 25 |
| 金黄葡萄球菌 | 20 |
| 肠链球菌 | 4 |
| 溶血性链球菌 | 10 |
| 肺炎球菌 | 2 |
| 绿脓杆菌 | 27 |
| 大肠杆菌 | 15 |
| 枸椽酸杆菌 | 4 |
| 奇异变形杆菌 | 3 |
| 肺炎杆菌 | 34 |
| 伤寒杆菌 | 6 |
| 志贺氏菌 | 4 |
| 流感杆菌 | 10 |
| 阴沟肠杆菌 | 3 |
| 乙酸钙不动杆菌 | 15 |
试验实施例2 最低抑菌浓度(MIC)测定
采用平皿二倍稀释法用头孢唑啉、克拉维酸钾、他佐巴坦钠、头孢唑啉/克拉维酸钾、头孢唑啉/他佐巴坦钠为试样对临床分离的株革兰氏阳性、阴性及产酶菌株，分别测定其最小抑菌浓度(MIC)结果见表2。表2 头孢唑啉与克拉维酸或他佐巴坦联合的抗菌活性
| 金葡菌(25) | 表葡菌(20) | 其球他菌G+(16) | 大杆肠菌(28) | 克菌雷属伯(34) | 肠菌杆属(18) | 假菌单属孢(27) | 不菌动属杆(15) | 其杆他菌G(27) | |
| 克拉维酸 | 512/512 | 512/512 | 512/512 | 512/512 | 512/512 | 512/512 | 512/512 | 512/512 | 512/512 |
| 他佐巴坦 | 512/512 | 512/512 | 512/512 | 512/512 | 512/512 | 512/512 | 512/512 | 512/512 | 512/512 |
| 头孢唑啉 | 512/512 | 512/512 | 256/512 | 256/512 | 128/512 | 256/512 | 512/512 | 128/512 | 128/512 |
| 头孢唑啉-克拉维酸 | |||||||||
| 1∶1 | 16/64 | 4/64 | 16/64 | 8/32 | 8/8 | 32/64 | 64/64 | 64/64 | 16/64 |
| 2∶1 | 32/128 | 32/64 | 32/64 | 16/64 | 16/16 | 32/128 | 64/256 | 64/128 | 32/64 |
| 4∶1 | 128/128 | 64/128 | 64/64 | 32/64 | 32/32 | 64/128 | 64/128 | 64/256 | 32/128 |
| 8∶1 | 128/256 | 128/128 | 64/128 | 64/128 | 64/64 | 128/256 | 128/256 | 128/256 | 64/256 |
| 头孢唑啉-他佐巴坦 | |||||||||
| 1∶1 | 8/32 | 2/32 | 8/16 | 1/4 | 2/4 | 8/32 | 16/32 | 32/64 | 8/8 |
| 2∶1 | 16/32 | 4/32 | 16/32 | 4/8 | 8/8 | 16/32 | 32/64 | 64/64 | 8/16 |
| 4∶1 | 32/64 | 16/64 | 32/64 | 16/32 | 16/16 | 32/64 | 32/128 | 64/128 | 16/32 |
| 8∶1 | 64/128 | 64/128 | 32/128 | 32/64 | 16/64 | 32/128 | 64/256 | 128/256 | 32/128 |
试验实施例3 体内抗菌作用
用小白鼠作实验动物，临床分离的产酶细菌金黄色葡萄球菌、埃希氏大肠杆菌、绿脓杆菌为受试菌株。将菌株定量接种于营养肉汤中，37℃培养温孵6小时，取菌液0.1ml转种于10ml营养肉汤中，37℃培养孵育18小时，制成动物感染菌，于小鼠腹腔注射致死量的试验菌液感染后，即刻在感染6小时后分别给予头孢唑啉、克拉维酸钾、他佐巴坦钠、头孢唑啉/克拉维酸钾、头孢唑啉/他佐巴坦钠受试药品，连续观察7天，记录各组动物死亡情况，计算半数有效剂量(ED50)，结果见表3。
表3 头孢唑啉克拉维酸和头孢唑啉他佐坦钠对感染小鼠体内的抗菌作用
| 感染菌 药物 ED50/(mgkg-1)MLD(Cfu.mouse-1) |
| 金黄色葡萄球菌 头孢唑啉 7.7(5.3-10.1)3.1×105 头孢唑啉克拉维酸2∶1 2.7(1.5-4.1)4∶1 3.1(1.8-4.6)头孢唑啉他佐巴坦2∶1 1.9(1.1-3.5)4∶1 2.3(1.4-3.8) |
| 埃希氏大肠杆菌 头孢唑啉 0.42(0.25-59)6.9×106 头孢唑啉克拉维酸2∶1 0.8(0.53-1.20)4∶1 0.92(0.84-1.27)头孢唑啉他佐巴坦2∶1 0.57(0.32-0.85)4∶1 0.68(0.49-0.96) |
| 绿脓杆菌 头孢唑啉 40.5(32.3-51.8)5.7×104 头孢唑啉克拉维酸2∶1 11.9(8.8-14.7)4∶1 17.2(13.7-22.1)头孢唑啉他佐巴坦2∶1 8.2(6.7-10.0)4∶1 10.5(7.8-13.9) |
试验实施例4 动物急性毒性试验
实验用动物为小白鼠，分别口服给与头孢唑啉钠克拉维酸钾(2∶1)和头孢唑啉钠他佐巴坦钠(4∶1)，观察并测定LD50。结果表明，两药LD50的均超过10000mgkg-1。
试验实施例5 溶血性试验
用雄性家兔，按常规溶血性试验要求和方法进行头孢唑啉克拉维酸(2∶1)和头孢唑啉钠他佐巴坦(4∶1)的溶血性试验。结果见表4。
表4头孢唑啉克拉维酸(2∶1)和头孢唑啉他佐巴坦(4∶1)的溶血性试验结果
实验液 1 2 3 4 5 6 7
头孢唑啉克拉维酸 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 -- --
生理盐水 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 2.5 蒸馏水
红细胞悬浮液 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
结果 -- -- -- -- -- -- +
头孢唑啉他佐巴坦 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 -- --
生理盐水 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 2.5 蒸馏水
红细胞悬浮液 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
结果 -- -- -- -- -- -- +
注：＂--”表示不溶血；＂+”表示溶血。
试验实施例6 局部刺激性试验：
实验动物为家兔，按常规方法将药物头孢唑啉钠克拉维酸钾(2∶1)和头孢唑啉钠他佐巴坦钠(4∶1)分别通过耳静脉滴注和股四头肌注射。结果，两药物静脉注射100ml，股四头肌注射2ml，24小时后未能观察到注射部分充血和水肿现象；组织切片未见有明显改变。
试验实施例7 全身过敏性试验
实验动物为豚鼠，按常方法将药物头孢唑啉钠克拉维酸钾(2∶1)和头孢唑啉钠他佐巴坦钠(4∶1)，用鸡蛋清作阳性对照，分别经腹腔注射。试验结果表明，给药组的豚鼠在给药攻击后，均无明显过敏反应，而对照组过敏反应明显。
从试验的结果可知，联合应用头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂对多种革兰氏阳性菌和阴性感染菌有协同作用。
因此，本发明的抗菌组合物不仅可用于预防或治疗由各种感染菌单独引起的感染，而且可用于预防或治疗由多个菌引起的涨合感染，尤其是对革兰氏阳性菌和上述其他菌属引起的感染。
本发明的实施例如下：
实施例1：将250mg头孢唑啉和250mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例2：将250mg头孢唑啉和125mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例3：将250mg头孢唑啉和62.5mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例4：将250mg头孢唑啉和50.0mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例5：将250mg头孢唑啉和33.1mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例6：将250mg头孢唑啉和31.025mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例7：将250mg头孢唑啉和17.86mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例8：将500mg头孢唑啉和500mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例9：将500mg头孢唑啉和250mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例10：将500mg头孢唑啉和125mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例11：将500mg头孢唑啉和100mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例12：将500mg头孢唑啉和66.2mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例13：将500mg头孢唑啉和62.05mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例14：将500mg头孢唑啉和35.72mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例15：将1000mg头孢唑啉和500mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例16：将1000mg头孢唑啉和250mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例17：将1500mg头孢唑啉和750mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例18：将2000mg头孢唑啉和1000mg的克拉维酸充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例19：将500mg头孢唑啉和125mg的他佐巴坦充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例20：将500mg头孢唑啉和62.5mg的他佐巴坦充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例21：将1000mg头孢唑啉和250mg的他佐巴坦充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例22：将1000mg头孢唑啉和125mg的他佐巴坦充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例23：将250mg头孢唑啉和125mg的克拉维酸充分混合，经冷冻干燥制备工艺程序操作进行即可，其处方及工艺如下：
处方：头孢唑啉 250mg
克拉维酸 125mg
乳糖 200mg
甘露醇 150mg
注射用水 5ml
制备工艺：在无菌操作条件下，取处方量的头孢唑啉和克拉维酸加入注射用水和乳糖搅拌至药液澄清；加入甘露醇，溶解后加入药用活碳脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌，装瓶，冻干，即得。
实施例24：将500mg头孢唑啉和125mg的他佐巴坦充分混合，经冷冻干燥制备工艺程序操作进行即可，其处方及工艺如下：
处方：头孢唑啉 500mg
他佐巴坦 125mg
乳糖 200mg
甘露醇 150mg
注射用水 5ml
制备工艺：在无菌操作条件下，取处方量的头孢唑啉和克拉维酸加入注射用水和乳糖搅拌至药液澄清；加入甘露醇，溶解后加入药用活性碳脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌，装瓶，冻干，即得。
本发明不限于上述所述的实施例。
在本发明的实施例中，头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂可提供有效剂量的适当的量存在，所述的有效剂量取决于给定治疗的活性化合物和制剂的药物性质。
Claims (9)
1、一种协同抗菌的药物组合物，含有重量比为20∶1-1∶5的
(a)头孢唑啉或其可药用盐；和
(b)β-内酰胺酶抑制剂或其药用盐，所述β-内酰胺酶抑制剂是他佐巴坦和/或克拉维酸。
2、权利要求1的药物组合物，其中头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂重量比为10∶1到1∶2。
3、权利要求2的药物组合物，其中头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂重量比为8∶1到1∶1.
4、权利要求1、2或3的药组合物，其中所述药用盐是与碱金属氢氧化物、氨或胺所形成的盐。
5、权利要求4的药物组合物，其中碱金属为钠或钾。
6、权利要求1-5的任一组合物，为胶囊剂、片剂、颗粒剂、细粒剂、粉末、丸剂或者注射剂
7、制备权利要求1-3的药物组合物的方法，是将所述组分按所述重量比混合。
8、权利要求1-3的药物组合物在制备治疗哺乳动物感染性疾病药物中的应用。
9、权利要求8的用途，所述哺乳动物为人。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB021592942A CN1176657C (zh) | 2002-12-30 | 2002-12-30 | 含有头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB021592942A CN1176657C (zh) | 2002-12-30 | 2002-12-30 | 含有头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1424039A CN1424039A (zh) | 2003-06-18 |
| CN1176657C true CN1176657C (zh) | 2004-11-24 |
Family
ID=4753287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB021592942A Expired - Lifetime CN1176657C (zh) | 2002-12-30 | 2002-12-30 | 含有头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1176657C (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102813658B (zh) * | 2011-06-10 | 2015-04-22 | 深圳华润九新药业有限公司 | 一种五水头孢唑林钠和他唑巴坦钠或其水合物的组合物 |
-
2002
- 2002-12-30 CN CNB021592942A patent/CN1176657C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1424039A (zh) | 2003-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11529361B2 (en) | Halogenated salicylanilides for treating Clostridium infections | |
| Ensink et al. | In‐vitro susceptibility to antimicrobial drugs of bacterial isolates from horses in The Netherlands | |
| CN1965838A (zh) | 含头孢匹胺和β－内酰胺酶抑制剂的药物组合物 | |
| CN114129547B (zh) | 香芹酚在提高耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素敏感性方面的应用 | |
| JP2961182B2 (ja) | クロストリジウム・ディフィシル下痢症および偽膜性大腸炎の予防ならびに治療用医薬組成物 | |
| Cunha et al. | Single daily high-dose tigecycline therapy of a multidrug-resistant (MDR) Klebsiella pneumoniae and Enterobacter aerogenes nosocomial urinary tract infection | |
| CN101031321A (zh) | 口服抗菌组合物 | |
| CN1176657C (zh) | 含有头孢唑啉和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物 | |
| CN115350197B (zh) | 泽泻醇A-24-醋酸酯在提高MRSA对β-内酰胺类抗生素敏感性方面的应用 | |
| CN101849947B (zh) | 一种头孢西酮钠和他唑巴坦钠的组合物及其配比 | |
| CN1729983A (zh) | 头孢羟氨苄和β－内酰胺酶抑制剂的药物组合物 | |
| CN103933543A (zh) | 利用穿心莲和粘杆菌素治疗畜禽大肠杆菌感染疾病的方法 | |
| CN103933544A (zh) | 一种含穿心莲和粘杆菌素的畜禽用复方药物 | |
| CN1259919C (zh) | 一种杀菌、抑菌药物组合物及其制剂和制备工艺 | |
| EP3733176B1 (en) | Composition comprising piperacillin, pharmaceutical preparation thereof and use thereof | |
| Sande | Antimicrobial therapy for two serious bacterial infections: enterococcal endocarditis and nosocomial pneumonia | |
| CN102462686A (zh) | 一种用于防治畜禽大肠杆菌病的药物组合物 | |
| CN1657046A (zh) | 一种由头孢哌酮钠和克拉维酸钾组成的注射用粉针剂 | |
| CN100341887C (zh) | 门冬氨酸阿奇霉素及其制剂 | |
| CN102462683A (zh) | 一种抗菌素组合物、其制备方法和用途 | |
| CN1565457A (zh) | 一种抑制β－内酰胺酶的抗菌组合药物 | |
| CN101912402B (zh) | 一种头孢西酮钠和克拉维酸钾的组合物及其配比 | |
| CN1305375A (zh) | 抗菌剂 | |
| CN1608624A (zh) | 一种供临床使用的注射用头孢泊肟盐 | |
| CN102462682B (zh) | 一种抗菌素组合物、其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: YUEKANG PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: YUEKANG MEDICINE CO., LTD., BEIJING |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 100176 No. 6, Hongda Middle Road, Beijing Economic Development Zone, Beijing Patentee after: YOUCARE PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: 100176, 6, Hongda Middle Road, Yizhuang Development Zone, Beijing, Daxing District Patentee before: Yuekang Medicine Co.,Ltd. Bejiing |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160825 Address after: 100176, Hongda Road, Beijing economic and Technological Development Zone, No. 6 Patentee after: YOUCARE PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Patentee after: SHANGHAI XINFENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 100176 No. 6, Hongda Middle Road, Beijing Economic Development Zone, Beijing Patentee before: YOUCARE PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 100176, Hongda Road, Beijing economic and Technological Development Zone, No. 6 Co-patentee after: SHANGHAI XINFENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: Yuekang Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: 100176, Hongda Road, Beijing economic and Technological Development Zone, No. 6 Co-patentee before: SHANGHAI XINFENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: YOUCARE PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. |
|
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20041124 |