CN1657046A - 一种由头孢哌酮钠和克拉维酸钾组成的注射用粉针剂 - Google Patents

一种由头孢哌酮钠和克拉维酸钾组成的注射用粉针剂 Download PDF

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CN1657046A
CN1657046A CN 200410021854 CN200410021854A CN1657046A CN 1657046 A CN1657046 A CN 1657046A CN 200410021854 CN200410021854 CN 200410021854 CN 200410021854 A CN200410021854 A CN 200410021854A CN 1657046 A CN1657046 A CN 1657046A
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苏大阳
张淑华
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AU DAYANG
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AU DAYANG
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Abstract

本发明公开了一种由头孢哌酮钠和克拉维酸钾组成的复方注射用粉针制剂，其特征在于，该复方制剂由头孢哌酮钠和克拉维酸钾组成，头孢哌酮钠(以头孢哌酮计)和克拉维酸钾(以克拉维酸计)的重量比为1∶1～16∶1；本发明公开的头孢哌酮钠和克拉维酸钾的复方制剂还具有抗菌增效协同作用的复方抗菌药物，其对产β－内酰胺酶耐药菌株有效，用于治疗细菌感染性疾病。

Description

一种由头孢哌酮钠和克拉维酸钾组成的注射用粉针剂
技术领域
本发明涉及一种能治疗产β-内酰胺酶(包括产超广谱β-内酰胺酶)菌株感染的头孢哌酮钠的新复方制剂，更进一步的涉及头孢哌酮钠和克拉维酸钾组成的注射用粉针剂。
技术背景
头孢哌酮钠(Cefoperazone Sodium)为第三代头孢菌素(属β-内酰胺类抗菌素)，具有广谱抗菌作用，其特点对假单胞菌属有良好抗菌作用，但对多数β-内酰胺酶稳定性差。近年来由于临床产β-内酰胺酶菌株的广泛出现，尤其是超广谱β-内酰胺酶的出现，使头孢菌素类抗生素的耐药率不断攀升，以至于严重影响了临床抗感染治疗。
克拉维酸钾(Clavulanate Potassium，又称棒酸钾)为β-内酰胺酶抑制剂，具有竞争性抑制β-内酰胺酶对头孢菌素的内酰胺环的水解作用，为β-内酰胺酶的不可逆抑制剂。但克拉维酸钾的抗菌活性甚差，不能单独使用；目前在临床上主要用于和阿莫西林、替卡西林配伍应用，用于各类中、重感染和耐药菌株感染的临床治疗。
β-内酰胺类抗菌素与β-内酰胺酶抑制剂配伍使用，可有效地提高β-内酰胺类抗菌素对β-内酰胺酶的稳定性。
发明目的
本发明的目的在于提供一种克服头孢哌酮钠对β-内酰胺酶不稳定，与克拉维酸钾组成复方制剂，产生抗菌增效协同作用的复方注射用粉针剂，其对产β-内酰胺酶耐药菌株有效，可用于治疗中重度细菌感染性疾病，扩大头孢哌酮的临床使用范围。
发明内容
本发明的目的是通过如下技术方案实现的，本发明配方中头孢哌酮钠(以头孢哌酮计)与克拉维酸钾(克拉维酸计)之重量比为1∶1～16∶1。由头孢哌酮钠与克拉维酸钾组分制成注射用粉针剂，组成成分及其制备方法符合《中华人民共和国药典》(2000年版)的有关规定。
本发明不同配比的头孢哌酮钠和克拉维酸钾对实验菌株抗菌效果比单用头孢哌酮钠或克拉维酸钾的MIC均有较大降低，特别对头孢哌酮钠的耐药菌株的MIC降低的幅度较大。
具体实施方式
发明人通过实施例更进一步详细描述本发明。
实施例1：
1、配方：
头孢哌酮钠(以头孢哌酮计)            0.5kg
克拉维酸钾(以克拉维酸计)            0.5kg  
共制                                1000瓶
2、制法：
取配方量的头孢哌酮钠和克拉维酸钾在洁净条件下，温度22±2℃，相对湿度40±5％的条件下混合均匀，于相同条件下分装入干燥灭菌的抗菌素瓶中。使用时加入适量的注射用水溶解后使用。
实施例2：
1、配方：
头孢哌酮钠(以头孢哌酮计)          0.8kg
克拉维酸钾(以克拉维酸计)          0.4kg  
共制                              1000瓶
2、制法：
取配方量的头孢哌酮钠和克拉维酸钾在洁净条件下，温度22±2℃，相对湿度40±5％的条件下混合均匀，于相同条件下分装入干燥灭菌的抗菌素瓶中。使用时加入适量的注射用水溶解后使用。
实施例3：
1、配方：
头孢哌酮钠(以头孢哌酮计)           0.8kg
克拉维酸钾(以克拉维酸计)           0.2kg  
共制                               1000瓶
2、制法：
取配方量的头孢哌酮钠和克拉维酸钾在洁净条件下，温度22±2℃，相对湿度40±5％的条件下混合均匀，于相同条件下分装入干燥灭菌的抗菌素瓶中。使用时加入适量的注射用水溶解后使用。
实施例4：
1、配方：
头孢哌酮钠(以头孢哌酮计)        1.6kg
克拉维酸钾(以克拉维酸计)        0.4kg  
共制                            1000瓶
2、制法：
取配方量的头孢哌酮钠和克拉维酸钾在洁净条件下，温度22±2℃，相对湿度40±5％的条件下混合均匀，于相同条件下分装入干燥灭菌的抗菌素瓶中。使用时加入适量的注射用水溶解后使用。
实施例5：
1、配方：
头孢哌酮钠(以头孢哌酮计)           1.0kg
克拉维酸钾(以克拉维酸计)           0.125kg  
共制                               1000瓶
2、制法：
取配方量的头孢哌酮钠和克拉维酸钾在洁净条件下，温度22±2℃，相对湿度40±5％的条件下混合均匀，于相同条件下分装入干燥灭菌的抗菌素瓶中。使用时加入适量的注射用水溶解后使用。
实施例6：
1、配方：
头孢哌酮钠(以头孢哌酮计)          1.6kg
克拉维酸钾(以克拉维酸计)          0.1kg  
共制                              1000瓶
2、制法：
取配方量的头孢哌酮钠和克拉维酸钾在洁净条件下，温度22±2℃，相对湿度40±5％的条件下混合均匀，于相同条件下分装入干燥灭菌的抗菌素瓶中。使用时加入适量的注射用水溶解后使用。
实验实施例：头孢哌酮钠与克拉维酸钾联合用药的体外抗菌活性实验
一、实验目的：
头孢哌酮钠为第三代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，近年来由于临床产β-内酰胺酶菌株的广泛出现，尤其是超广谱β-内酰胺酶的出现，使头孢菌素类抗生素的耐药率不断攀升，以致于严重影响了临床抗感染治疗。克拉维酸钾为β-内酰胺酶抑制剂，具有竞争性抑制β-内酰胺酶对头孢菌素的内酰胺环的水解作用。头孢菌素类抗生素与克拉维酸钾配伍使用，可有效地提高头孢菌素对β-内酰胺酶的降解作用。本实验目的是比较头孢哌酮钠(以头孢哌酮计)单用及其与克拉维酸钾(以克拉维酸计)配伍(1∶1，2∶1，4∶1，8∶1，16∶1)使用对产β-内酰胺酶菌株的体外抗菌作用，从中筛选出最佳配比，为头孢哌酮克拉维酸联用的复方制剂的开发提供依据。
二.实验材料
1、实验药品
a)头孢哌酮钠：
b)克拉维酸钾：
以上样品均用分别无菌水稀释。再分别用头孢哌酮钠(以头孢哌酮计，以下称：头孢哌酮)与克拉维酸钾(以克拉维酸计，以下称：克拉维酸)进行不同比例配比，配比比例分别是1∶1，2∶1，4∶1，8∶1，16∶1，以上不同配比得药物同样以无菌水稀释。药物终浓度为128mg/L、64mg/L、32mg/L、16mg/L、8mg/L、4mg/L、2mg/L、1mg/L、0.5mg/L、0.25mg/L、0.125mg/L、0.06mg/L。
2、实验菌株：
实验菌株为2003年10月在四川.北京地区各综合临床医院分离的ESBL菌株，包括ESBL大肠杆菌40株和ESBL克雷伯肺炎菌40株。所有实验菌用API系统进行鉴定。以对头孢哌酮MIC值大于64mg/l为耐药菌株的判定标准；用未含抗生素实验平皿做为实验菌生长对照。
3、实验菌用培养基：
M-H培养基：中国药品生物制品检定所产品。
M-H固体培养基：称取36g，加1000ml蒸馏水，高压灭菌，116℃20分钟用于革兰氏阳性、阴性需氧菌的药敏实验。
三、实验方法：
最低抑菌浓度(MIC)实验：
采用琼脂平皿二倍稀释药，多点接种仪(DenleyA400，EngLand)种菌法进行最低抑菌浓度MIC测定。将实验菌稀释为106cfu/ml，接种在含有不同浓度的抗菌素相应培基的平皿中，置摄氏37度孵育18小时，以最小抑制细菌生长的抗菌素浓度值判为MIC值。
四、实验结果
1、头孢哌酮与克拉维酸单独及分别以1∶1，2∶1，4∶1，8∶1，16∶1配比组合实验对临床分离产β-内酰胺酶及产超广谱酶ESBLS菌株的MIC值见表1。
表1  头孢哌酮单用与不同配比体外抗菌活性实验结果
   头孢哌酮B     克拉维酸D     B/D1∶1     B/D2∶1     B/D4∶1     B/D8∶1     B/D16∶1
  ESBL大肠01     ＜0.06     64     0.25     0.25     0.5     0.125     0.125
  ESBL大肠02     16     16     1     0.5     0.5     2     4
  ESBL大肠03     ＜0.06     ＜0.06     ＜0.06     ＜0.06     ＜0.06     ＜0.06     ＜0.06
  ESBL大肠04     64     16     4     2     1     8     4
  ESBL大肠05     4     16     0.5     0.5     0.5     2     1
  ESBL大肠06     8     16     1     0.5     0.5     2     2
  ESBL大肠07     ＞128     16     2     2     1     8     4
  ESBL大肠08     8     16     2     2     1     4     4
  ESBL大肠09     4     16     0.5     0.5     ＜0.06     2     1
  ESBL大肠10     ＞128     16     8     4     2     4     8
  ESBL大肠11     4     16     2     1     0.25     2     2
  ESBL大肠12     ＞128     16     4     4     2     8     8
  ESBL大肠13     ＜0.06     ＜0.06     ＜0.06     ＜0.06     ＜0.06     ＜0.06     ＜0.06
  ESBL大肠14     64     16     2     0.5     0.5     2     4
  ESBL大肠15     128     16     0.5     0.5     0.5     2     1
  ESBL大肠16     64     16     1     1     0.125     4     4
  ESBL大肠17     32     16     32     32     16     32     32
  ESBL大肠18     8     16     1     1     0.125     2     2
  ESBL大肠19     4     16     0.5     0.5     0.5     1     2
  ESBL大肠20     64     16     2     1     1     4     4
  ESBL大肠21     8     ＞128     16     16     8     8     32
  ESBL大肠22     8     ＞128     16     16     8     8     32
  ESBL大肠23     8     ＞128     32     32     16     8     64
  ESBL大肠24     8     ＞128     16     16     8     8     32
  ESBL大肠25     8     ＞128     16     16     8     8     32
  ESBL大肠26     8     ＞128     16     16     8     8     32
  ESBL大肠27     8     ＞128     16     16     8     8     32
  ESBL大肠28     8     ＞128     16     16     8     8     32
  ESBL大肠29     8     ＞128     16     16     8     8     32
  ESBL大肠30     8     ＞128     16     16     8     8     32
  ESBL大肠31     ＞128     ＞128     16     8     16     4     32
ESBL大肠32 ＞128 ＞128 8 8 16 4 32
  ESBL大肠33     8     ＞128     8     8     8     8     32
  ESBL大肠34     8     ＞128     16     8     8     8     32
  ESBL大肠35     8     ＞128     16     8     8     8     32
  ESBL大肠36     8     ＞128     16     8     8     8     32
  ESBL大肠37     32     ＞128     16     8     8     8     32
  ESBL大肠38     ＞128     ＞128     16     8     8     8     32
  ESBL大肠39     8     ＞128     16     8     8     8     32
  ESBL大肠40     8     ＞128     16     8     8     8     32
  头孢哌酮B   克拉维酸D     B/D1∶1     B/D2∶1     B/D4∶1     B/D8∶1     B/D16∶1
  ESBL克肺01     2     16     0.5     0.5     0.125     0.5     0.5
  ESBL克肺02     ＞128     16     8     4     4     8     32
  ESBL克肺03     16     16     2     2     0.5     2     2
  ESBL克肺04     32     32     1     0.5     0.25     4     4
  ESBL克肺05     2     64     16     8     4     8     1
  ESBL克肺06     16     64     32     16     8     16     8
  ESBL克肺07     ＞128     64     32     8     8     16     8
  ESBL克肺08     ＞128     64     32     16     8     16     16
  ESBL克肺09     8     64     32     16     8     16     2
  ESBL克肺10     1     32     0.125     0.125     ＜0.06     0.125     0.125
  ESBL克肺11     64     16     4     2     1     8     8
  ESBL克肺12     8     64     4     1     1     8     2
  ESBL克肺13     1     16     2     1     0.25     1
  ESBL克肺14     128     16     4     2     1     4     8
  ESBL克肺15     0.125     16     0.25     0.125     ＜0.06     0.5     0.125
  ESBL克肺16     ＞128     64     32     16     8     16     16
  ESBL克肺17     ＞128     16     4     4     2     8     16
  ESBL克肺18     ＞128     32     4     4     2     8     16
  ESBL克肺19     128     16     4     4     2     16     16
  ESBL克肺20     32     16     2     1     0.25     8     4
  ESBL克肺21     ＞128     ＞128     16     8     16     8     32
  ESBL克肺22     ＞128     ＞128     16     8     16     8     32
  ESBL克肺23     ＞128     ＞128     16     16     16     16     32
  ESBL克肺24     ＞128     ＞128     16     16     16     16     32
  ESBL克肺25     ＞128     ＞128     16     16     16     16     32
  ESBL克肺26     ＞128     ＞128     16     16     16     8     32
  ESBL克肺27     ＞128     ＞128     16     8     16     8     32
  ESBL克肺28     ＞128     ＞128     16     8     16     8     32
  ESBL克肺29     ＞128     ＞128     16     16     16     8     32
  ESBL克肺30     ＞128     ＞128     16     8     16     16     32
  ESBL克肺31     ＞128     ＞128     16     16     16     8     32
  ESBL克肺32     ＞128     ＞128     16     16     16     8     32
  ESBL克肺33     ＞128     ＞128     16     16     8     8     32
  ESBL克肺34     ＞128     ＞128     16     16     16     8     32
  ESBL克肺35     ＞128     ＞128     8     8     16     8     32
  ESBL克肺36     ＞128     ＞128     16     8     16     8     32
  ESBL克肺37     ＞128     ＞128     16     16     8     8     32
  ESBL克肺38     ＞128     ＞128     16     16     16     8     32
  ESBL克肺39     ＞128     ＞128     16     16     16     8     32
  ESBL克肺40     ＞128     ＞128     16     8     16     8     32
从表1可以看出：头孢哌酮与克拉维酸进行不同配比的组合，对头孢哌酮单用敏感的细菌的体外抗菌活性作用没有明显的提高。
2、头孢哌酮与克拉维酸进行不同配比的组合，对头孢哌酮单用耐药的细菌的体外抗菌活性可以有一定程度的提高，其单用头孢哌酮MIC值从64mg/l～＞128mg/l提高到0.125mg/l～32mg/l，其中以4∶1配比的药物的体外抗菌活性提高较其他配比更为明显，对ESBL大肠杆菌的MIC值为0.125～16mg/l，对ESBL克雷伯肺炎菌的MIC值范围为l～16mg/l，参见表2。
表2  不同配比药物对实验菌株体外抗菌活性的MIC50与MIC90比较
  细菌(株数) 药物                   MIC值(mg/l)
    MIC50     MIC90    MICrange
  耐药ESBL大肠杆菌(11株) 头孢哌酮     ＞128     ＞128    64～＞128
克拉维酸     16     ＞128    16～＞128
头孢哌酮/ 克拉维酸1∶1     4     16    0.5～16
头孢哌酮/ 克拉维酸2∶1     2     8    0.5～8
头孢哌酮/ 克拉维酸4∶1     1     16    0.125～16
头孢哌酮/ 克拉维酸8∶1     4     8    2～8
头孢哌酮/ 克拉维酸16∶1     4     32    1～32
  耐药ESBL克雷伯肺炎菌(29株) 头孢哌酮     ＞128     ＞128    64～＞128
克拉维酸     ＞128     ＞128    16～＞128
头孢哌酮/ 克拉维酸1∶1     16     32    4～32
头孢哌酮/ 克拉维酸2∶1     8     16    2～16
头孢哌酮/ 克拉维酸4∶1     16     16    1～16
头孢哌酮/ 克拉维酸8∶1     8     16    4～16
头孢哌酮/ 克拉维酸16∶1     32     32    8～32
  敏感ESBL大肠杆菌(29株) 头孢哌酮     8     16    ＜0.06～32
克拉维酸     ＞128     ＞128    ＜0.06～＞128
头孢哌酮/ 克拉维酸1∶1     16     16    ＜0.06～32
头孢哌酮/ 克拉维酸2∶1     8     16    ＜0.06～32
头孢哌酮/ 克拉维酸4∶1     8     8    ＜0.06～16
头孢哌酮/ 克拉维酸8∶1     8     8    ＜0.06～32
头孢哌酮/ 克拉维酸16∶1     32     32    ＜0.06～64
  敏感ESBL克雷伯肺炎菌(11株) 头孢哌酮     8     32    0.125～32
克拉维酸     32     64    16～64
头孢哌酮/ 克拉维酸1∶1     2     32    0.125～32
头孢哌酮/ 克拉维酸2∶1     1     16    0.125～16
头孢哌酮/ 克拉维酸4∶1     0.25     8    ＜0.06～8
头孢哌酮/ 克拉维酸8∶1     4     16    0.125～2
头孢哌酮/ 克拉维酸16∶1     2     4    0.125～8
从表2可以看出，克拉维酸对所实验的细菌没有明显的抗菌活性。将实验结果进行统计学检验，可以看出：
1)对于敏感菌株，头孢哌酮与克拉维酸以4∶1的比例配比使用效果优于头孢哌酮单用，参见表3。
表3  头孢哌酮与克拉维酸不同配比组合对敏感菌株的MIC值统计结果
  细菌(株数)     药物                                                            T值
头孢哌酮 克拉维 酸      头孢哌 酮/克 拉维酸1∶1      头孢哌 酮/克 拉维酸2∶1     头孢 哌酮/克拉 维酸4∶1 头孢哌 酮/克 拉维酸8∶1 头孢哌 酮/克 拉维酸16∶1
  ESBL大肠杆菌(20)     头孢哌酮     --   -1.0801      0.0409      0.1343     0.3425     0.1343     -0.2289
     克拉维酸     1.0801    --      1.1210      1.2145     1.4227     1.2145      0.8511
     头孢哌酮/克拉 维酸1∶1     -0.0409   -1.1210      --      0.0934     0.3016     0.0934     -0.2698
     头孢哌酮/克拉 维酸2∶1     -0.1343   -1.2145     -0.0934      --     0.2082      0.0000     -0.3633
     头孢哌酮/克拉 维酸4∶1     -0.3425   -1.4227     -0.3016     -0.2082     --     -0.2082     -0.5715
     头孢哌酮/克拉 维酸8∶1     -0.1343   -1.2145     -0.0934      0.0000     0.2082      --     -0.3633
     头孢哌酮/克拉 维酸16∶1     0.2289   -0.8511      0.2698      0.3633     0.5715      0.3633      --
  ESBL克雷伯肺炎菌(20)      头孢哌酮     --   -0.8483      0.2736      0.5199     0.9610      0.1641      0.5473
     克拉维酸     0.8483    --      1.1220      1.3683     1.8094      1.0125      1.3956
     头孢哌酮/克拉 维酸1∶1     -0.2736   -1.1220      --      0.2462     0.6873     -0.1094      0.2723
     头孢哌酮/克拉 维酸2∶1     -0.5199   -1.3683     -0.2462      --     0.4410     -0.3557      0.0273
     头孢哌酮/克拉 维酸4∶1     -0.9610   -1.8094     -0.6873     -0.4410     --     -0.7968     -0.4137
     头孢哌酮/克拉 维酸8∶1     -0.1641   -1.0125      0.1094      0.3557     0.7968      --      0.3831
     头孢哌酮/克拉 维酸16∶1     -0.5473   -1.3956     -0.2736     -0.0273     0.4137     -0.3831      --
2)对于耐药菌株，头孢哌酮与棒酸配比使用抗菌效果均好于单用。头孢哌酮与克拉维酸以4∶1配比效果优于其他配比，不同配比无统计学差异，参见表4。
表4  头孢哌酮等药物对耐药菌株的MIC值统计结果
细菌(株数) 药物                                                   T值
头孢哌酮 克拉维酸 头孢哌 酮/克拉 维酸1∶1 头孢哌 酮/克拉 维酸2∶1 头孢哌 酮/克 拉维酸4∶1   头孢哌 酮/克拉 维酸8∶1   头孢哌 酮/克拉 维酸16∶1
  ESBL大肠杆菌(20) 头孢哌酮  --  0.6294  1.6146  1.8061  1.9430  1.5051  1.3135
克拉维酸 -0.6294  --  0.9851  1.1767  1.3135  0.8757  0.6841
头孢哌酮/克拉 维酸1∶1 -1.6146 -0.9851  --  0.1915  0.3283 -0.1094 -0.3010
头孢哌酮/克拉 维酸2∶1 -1.8061 -1.1767 -1.1915  --  0.1368 -0.3010 -0.4925
头孢哌酮/克拉 维酸4∶1 -1.9430 -1.3135 -0.3283 -0.1368  -- -0.4378 -0.6294
头孢哌酮/克拉 维酸8∶1 -1.5051 -0.8757  0.1094  0.3010  0.4378  -- -0.1915
头孢哌酮/克拉 维酸16∶1 -1.3135 -0.6841  0.3010  0.4925  0.6194  0.1915  --
  ESBL克雷伯肺炎菌(20) 头孢哌酮  --  0.2595  1.2560  1.4013  1.4117  1.3909  0.9757
克拉维酸 -0.2595  --  0.9965  1.1418  1.1522  1.1314  0.7162
头孢哌酮/克拉 维酸1∶1 -1.2560 -0.9965  --  0.1453  0.1557  0.1349 -0.2802
头孢哌酮/克拉 维酸2∶1 -1.4013 -1.1418 -1.1453  --  0.0103 -0.0103 -0.4255
头孢哌酮/克拉 维酸4∶1 -1.4117 -1.1522 -0.1557 -0.0103  -- -0.0207 -0.4359
头孢哌酮/克拉 维酸8∶1 -1.3909 -1.1314 -0.1349  0.0103  0.0207  -- -0.4152
头孢哌酮/克拉 维酸16∶1 -0.9757 -0.7162  0.2802  0.4255  0.4359  0.4152  --

Claims (5)

1、一种新的注射用粉针剂，由头孢哌酮和克拉维酸及其盐所组成。
2、如权利要求1所述的粉针剂，其特征在于头孢哌酮和克拉维酸的重量比为1∶1至16∶1。
3、如权利要求2所述的粉针剂，其特征在于头孢哌酮和克拉维酸的重量比为2∶1至8∶1。
4、如权利要求3所述的粉针剂，其特征在于头孢哌酮和克拉维酸的重量比为4∶1。
5、如权利要求1、2、3和4所述的粉针剂的制备方法，取配方量的头孢哌酮和克拉维酸的盐在洁净条件下，温度22±2℃，相对湿度40±5％的条件下混合均匀，于相同条件下分装入干燥灭菌的抗菌素瓶中。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101264088B (zh) * 2008-04-25 2011-11-23 黄芝芳 一种含量稳定、溶解快速的抗菌素组合物
CN104327099A (zh) * 2014-09-29 2015-02-04 联合康兴（北京）医药科技有限公司 头孢哌酮钠化合物实体及组合物和用途

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