CN1732930A - 注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂，它是由哌拉西林钠与他唑巴坦钠以3～4∶0.8～1.2的重量分比原料混合而成。本发明在用于呼吸系统感染、泌尿科感染、耳鼻喉科感染、皮肤科感染的治疗方面都取得了非常显著的疗效。

Description

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂

技术领域

本发明涉及医药配制品，具体地说是一种抗感染用药的复方制剂。

背景技术

哌拉西林为广谱半合成青霉素类抗生素，已广泛应用于临床，其耐药菌的增多限制了哌拉西林的应用他唑巴坦为β-内酰胺酶抑制药，抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均有良好的杀菌作用。为了增强药物的协同作用，目前已有制药厂家将注射用哌拉西林钠、他唑巴坦钠制成复合制剂，其哌拉西林钠与他唑巴坦钠的用量比为8∶1。该复方制剂虽然具有比单一用药更好的效果，但在临床应用时，仍未能达到最好的疗效。

发明内容

本发明的目的就是提供一种协同作用更好的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂。

本发明的目的是这样实现的：

本发明提供注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂，其哌拉西林钠与他唑巴坦钠的重量分比为3～4∶0.8～1.2。

哌拉西林钠与他唑巴坦钠的优选重量分比为4∶1。

如此制备的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂，在用于呼吸系统感染、泌尿科感染、耳鼻喉科感染、皮肤科感染的治疗方面都取得了非常显著的疗效。

用法用量：静脉滴注1.25g或2.5g，每日两次，连续用药7～15天。或遵医嘱。

本发明的有益效果通过以下临床试验得到了验证。

本发明对呼吸系统感染的疗效观察：

抗菌活性：对18种菌共580株，用日本化学疗法规定的方法，测定了本发明最小抑菌浓度(MIC)，同时比较测定了以哌拉西林钠与他唑巴坦钠的用量比为8∶1制备的复合制剂(以后简称对照制剂)。结果显示，本发明与对照制剂相比抗菌活性强，特别是对产生β-内酰胺酶的菌株活性更强。

临床研究：对1例支气管炎，2例糜烂性支气管炎，4例肺炎及1例间质性肺炎，1例肺纤维性二次感染共9例病例中，静脉滴注本发明每日两次，连续用药7～15天，其中显效1例，有效6例，稍有效2例。其中1例出现出血性肠炎，经适当处理得到改善，还有2例嗜酸性细胞增加，但在用药结束后，恢复正常值。

本发明对泌尿科感染的疗效观察：

抗菌活性：对本研究室保存的从临床上分离的11种菌，共276株，用本发明与对照品了MIC分布比较，其中对大肠杆菌、拘橼酸菌、克氏肺炎杆菌、沙雷氏菌、普通变形杆菌本发明的效果均好于对照品。

临床研究：对于单一性、复杂性尿道感染症22例，静脉滴注本发明1.25g，每日2次，连续用药5天，对于复杂尿道感染的21例病例中，按药学评价标准，与其相符的20例病例中，有1例临床检查值异常变动，认为嗜酸性细胞增加。

本发明对耳鼻喉科感染的疗效观察：

对耳鼻喉科感染的19例病人用本发明治疗，临床效果评价为：显效8例，有效6例，稍有效1例，无效2例，未能判断2例，有效率为82.4％。在细菌学研究中，18株检出菌中有16株消失，灭菌率为88.9％。另外在检出菌中产生β-内酰胺菌6株中，除1株外其余均消失未发现临床检查异常值及不良反映。

从以上情况看，本品对耳鼻喉科感染是极其有效的药物。

本发明对皮肤科感染的疗效观察：

抗菌活性：对从皮肤科感染病灶分离的79株金黄色葡萄球菌，测定了本发明及对照品的MIC，结果表明产β-内酰胺酶越多，本发明的效果越明显。静脉滴注或静脉注射本发明对皮肤组织液和浸出液中的情况作了研究，结果表明在皮肤/血清中的比值，本发明为30％左右，且哌拉西林、他唑巴坦以4∶1比例存在。说明哌拉西林他唑巴坦在浸出液中优良好分布。

临床研究：皮肤感染患者10例，静脉滴注本发明1.25g，每日两次，临床研究结果显示：6例显效、两例有效、2例稍有效，有效率为80％，未发现由于应用本品所引起的不良反应和临床检查值异常情况。

综上所述，本发明在治疗呼吸道感染、泌尿系感染、耳鼻喉科感染，皮肤科感染等方面均显示出良好治疗作用。

本发明体外抗菌活性

与其他β-内酰胺抗生素及其复合制剂比较，本发明对好氧性及厌氧性革兰氏阳性菌、阴性菌均有很好的抗菌作用，革兰氏阳性菌几乎和哌拉西林相同，肠球菌仅次于亚胺培南，革兰氏阴性菌和哌拉西林相同，对厌氧菌的作用比哌拉西林强，仅次于亚胺培南。

产β-内酰胺酶菌株的作用与哌拉西林比较，本发明的抗菌活性优越，仅次与头孢他啶、亚胺培南。

从临床上分离的菌株试验，对金黄色葡萄球菌的仅次于亚胺培南，其MIC比哌拉西林、舒巴坦/头孢哌酮、克拉维酸/替卡西林、头孢他啶、阿扑西林的MIC小，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用(MRSA)和其他对照品一样，抗菌活性比较差，对于凝结酶阴性葡萄球菌，比哌拉西林活性强得多，在其他抗生素中也是最强的。另外对白色化脓性葡萄球菌和肺炎球菌呈很强的抗菌活性，对粪肠球菌比舒巴坦/头孢哌酮、克拉维酸/替卡西林、头孢他啶、头孢呋辛活性强，几乎和亚胺培南相同，但是对粪链球菌的抗菌活性弱，对鸟肠球菌的比舒巴坦/头孢哌酮、克拉维酸/替卡西林、头孢他啶、头孢呋辛活性强，几乎同阿扑西林。

对大肠杆菌，本发明比哌拉西林活性强，几乎和头孢他啶、亚胺培南相同。对克氏肺炎杆菌、产酸克雷伯氏菌仅次于头孢他啶、亚胺培南。对奇异变形杆菌、普通变形杆菌的仅次于头孢他啶，对摩氏变形菌仅次于亚胺培南，比哌拉西林、舒巴坦/头孢哌酮、克拉维酸/替卡西林、头孢呋辛活性强，和头孢他啶、亚胺培南相同。

对粘质沙雷氏菌、阴沟杆菌的抗菌活性，本发明比克拉维酸/替卡西林、头孢呋辛、阿扑西林强，但比头孢他啶、亚胺培南低，对弗氏柠檬菌抗菌活性仅次于亚胺培南。对洋葱假单孢菌的抗菌活性几乎同绿脓杆菌，但对嗜麦芽假单孢菌的活性弱，对水糖氯化产碱菌是最强的。对嗜血流感杆菌也是其中抗菌活性最强的。对产青霉素酶的奈瑟氏淋菌的抗菌活性仅次于头孢他啶和亚胺培南，比哌拉西林强，对不产青霉素酶的奈瑟氏淋菌的抗菌活性和哌拉西林相同。对于脆弱拟杆菌仅次于亚胺培南。

对临床分离的耐哌拉西林的抗菌活性，用哌拉西林、舒巴坦/头孢哌酮、克拉维酸/替卡西林、头孢他啶和头孢替安作了比较，对于任何耐哌拉西林的菌株，本发明均比哌拉西林的活性强，而且对各种耐药菌，本发明的活性均比克拉维酸/替卡西林强，而对耐药的嗜血流感杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、脆弱拟杆菌，其活性同舒巴坦/头孢哌酮、头孢他啶、头孢替安，对哌拉西林耐药的绿脓杆菌和头孢拉啶相同。

用诱导头孢菌素酶的阴沟杆菌E.cloacae H-27，弗氏柠檬酸菌C.freundii N-69及绿脓杆菌S-1278比较哌拉西林、舒巴坦/头孢哌酮、克拉维酸/替卡西林、头孢他啶、头孢他唑及亚胺培南，本发明和哌拉西林对β-内酰胺酶有相似的诱导性，但其程度比亚胺培南、头孢他唑弱。

他唑巴坦对青霉素酶、氯亚胺头孢菌素酶及头孢菌素酶的IC50值(抑制50％酶活性时的浓度)与舒巴坦比较表明，他唑巴坦和舒巴坦一样，对头孢菌素酶的各种β-内酰胺酶都有很强的抑制作用，特别是对粘质沙雷氏菌W-24产的头孢菌素酶比舒巴坦有更好的抑制作用。与舒巴坦相比，他唑巴坦对各种酶的抑制效果强，对氯亚胺头孢菌素酶的抑制速度两者几乎相同，但对头孢菌素酶来说，他唑巴坦比舒巴坦抑制速度快。

实验还表明，本发明对革兰氏阳性菌有很广的抗菌谱。体外试验与其他抗生素相比，其对革兰氏阳性菌的抗菌作用最强，对阴性菌仅次于亚胺培南和头孢拉啶，特别是对产β-内酰胺酶的菌株，其抗菌活性更好。

本发明与巨嗜细胞、血清补体具有协同杀菌作用。

本发明和青霉素结合蛋白的亲合性。

试验证明，本发明对金黄色葡萄球菌结合蛋白、大肠杆菌结合蛋白、粘质沙雷氏菌结合蛋白、乙酸钙不动杆菌的亲合性和哌拉西林相同，比较强。但对PBP2.3及Ia的亲合性，他唑巴坦比哌拉西林弱。

本发明体内抗菌活性：

对小鼠全身感染的预防效果：

对产β-内酰胺酶的菌感染的小鼠治疗效果，本发明与哌拉西林、舒巴坦/头孢哌酮、克拉维酸/替卡西林及头孢呋辛比较，感染大肠杆菌TMS-3的本发明比哌拉西林优越，和舒巴坦/头孢哌酮、头孢呋辛相同；感染弗氏柠檬酸菌本发明与舒巴坦/头孢哌酮、克拉维酸/替卡西林、头孢呋辛相同，有比哌拉西林强的治疗效果；感染克氏肺炎杆菌本发明是哌拉西林的20倍，比舒巴坦/头孢哌酮差，和头孢呋辛相同，比克拉维酸/替卡西林强；感染绿脓杆菌本发明比舒巴坦/头孢哌酮差，比哌拉西林、头孢呋辛优越；β-内酰胺酶的大肠杆菌TMS-3和克氏肺炎杆菌3K-25的混合感染，本发明明显优于哌拉西林钠。

本发明对大鼠囊体感染的治疗：

让高度耐药的绿脓杆菌S-861在大鼠囊体内感染，感染2小时后分别静脉注射本发明、哌拉西林钠、CAE及舒巴坦/头孢哌酮各200mg/kg，8小时后测定囊体内活菌数，控制组为6077±0.22，本发明用药组为3068±0.28，哌拉西林钠用药组为3.71±0.22、头孢他啶用药组为5.32±0.48，舒巴坦/头孢哌酮用药组为5.98±0.08，说明本发明用药组和哌拉西林钠用药组囊体内活菌数比控制组少，有治疗效果，在用药组之间比较，治疗4小时后，本发明用药组囊体内活菌数比舒巴坦/头孢哌酮、头孢他啶少。说明本品优于其他品种。

在对大肠杆菌和表皮葡萄球菌的混合感染中，大肠杆菌TK-16R(耐利福平)及产β-内酰胺酶的表皮葡萄球菌F-2405在囊体内混合感染；2小时后分别静脉注射本发明和哌拉西林钠各100mg/kg，通过测定囊体内活菌数、证明本发明和哌拉西林钠治疗单独感染大肠杆菌的效果相同，但是在混合感染时哌拉西林钠的治疗效果不如本发明，9小时后囊体内活菌数比单独感染时活菌数增加，但是用本发明时，治疗效果和单独感染时治疗效果相同。

本发明对子宫内感染的治疗效果

用对哌拉西林钠敏感的大肠杆菌TK-16及产β-内酰胺酶的耐哌拉西林钠的大肠杆菌TK-616在大鼠子宫内感染，感染1小时后分别皮下注射本发明和哌拉西林钠各100mg/kg，然后测定子宫内活菌数，结果证明在治疗对哌拉西林钠敏感的大肠杆菌TK-16感染时，本发明和哌拉西林钠有相同的效果，3小时后两组子宫内活菌数比控制组少，但是在耐哌拉西林钠的大肠杆菌TK-616感染时，哌拉西林钠的治疗效果下降，而以本发明用药组在治疗3小时后子宫内活菌数比哌拉西林钠用药组低。从测定子宫内哌拉西林钠浓度结果看，在耐哌拉西林钠大肠杆菌感染时，用药120分钟后，哌拉西林钠用药组的哌拉西林钠浓度比本发明用药组的哌拉西林钠浓度低。

本发明治疗尿道感染的效果：

用对哌拉西林钠敏感的大肠杆菌TK-16和产β-内酰胺酶的耐哌拉西林钠的大肠杆菌TK-616使小鼠尿道感染，比较本发明与哌拉西林钠和舒巴坦/头孢哌酮的治疗效果。本发明的治疗大肠杆菌TK-16感染的效果不及舒巴坦/头孢哌酮，和哌拉西林钠相同，但是在耐药性上，本发明治疗大肠杆菌感染TK-616的效果比哌拉西林钠优越，和舒巴坦/头孢哌酮相同。测定耐药性大肠杆菌TK-616感染，从用本发明和舒巴坦/头孢哌酮后小鼠的血清、肾和尿中哌拉西林钠和头孢哌酮浓度上看，血清中的哌拉西林钠和头孢哌酮的浓度几乎相同，但是在肾中的哌拉西林钠浓度比头孢哌酮浓度高2～8倍，哌拉西林钠在尿中浓度(0～4小时)也比头孢哌酮高约二倍。

本发明治疗呼吸器官感染

使小鼠感染产β-内酰胺酶的克氏肺炎杆菌NO137，再用本发明治疗，并且与哌拉西林钠和舒巴坦/头孢哌酮比较。用药3天后测定肺中活菌数，证明本发明的治疗效果比哌拉西林钠优越，和舒巴坦/头孢哌酮几乎相同的。

具体实施方式

实施例1

哌拉西林钠与他唑巴坦钠均为无菌粉，以重量比为4∶1投料，在无菌条件下混合均匀，检验合格后，在无菌条件下按0.25克/瓶规格直接定量分装，即制成注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂。

Claims (2)

1、一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂，其特征在于哌拉西林钠与他唑巴坦钠的重量分比为3～4∶0.8～1.2。

2、根据权利要求1所述的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂，其特征在于哌拉西林钠与他唑巴坦钠的重量分比为4∶1。