CN1623544A - 一种注射用阿莫西林舒巴坦的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用阿莫西林舒巴坦制备一种减少治疗费用、降低潜在副作用的同时，又保持其治疗产β－内酰胺酶细菌感染有效的注射用粉末的方法，其特征在于阿莫西林舒巴坦的重量比为4∶1(以游离酸计)。具体的讲，本发明的一个实施例涉及重量比为阿莫西林钠∶舒巴坦钠＝4∶1(以游离酸计)的注射用药物组合物。阿莫西林钠/舒巴坦钠的组合物其4∶1(以游离酸计)组合与2∶1(以游离酸计)组合的体外抗菌效果相当。只要保持阿莫西林的日剂量给药即可维持其治疗效果。直接的好处是极大减少舒巴坦钠的日剂量，且保持药物疗效，降低成本，药物使用者直接受益，减少治疗费用；还有潜在的好处是，减少药物剂量通常能够减少药物潜在的不良反应的危害。
Description
发明领域：本发明涉及用阿莫西林舒巴坦制备一种减少治疗费用、降低潜在副作用的同时，又保持其治疗产β-内酰胺酶细菌感染有效的注射用粉末的方法，其特征在于阿莫西林舒巴坦的重量比为4∶1(以游离酸计)。具体的讲，本发明的一个实施例涉及重量比为阿莫西林钠∶舒巴坦钠＝4∶1(以游离酸计)的注射用药物组合物。阿莫西林钠/舒巴坦钠的组合物其4∶1(以游离酸计)组合与2∶1(以游离酸计)组合的体外抗菌效果相当。只要保持阿莫西林的日剂量给药即可维持其治疗效果。直接的好处是极大减少舒巴坦钠的日剂量，且保持药物疗效，降低成本，药物使用者直接受益，减少治疗费用；不至于因为其中舒巴坦的最大日剂量的限制而使得不能加大药物使用剂量；还有潜在的好处是，减少药物剂量通常能够减少药物潜在的不良反应的危害。
背景技术：随着抗生素的大量使用，临床耐药菌不断增多，其中产β-内酰胺酶的耐药菌使β-内酰胺类药物的疗效大大折扣，人们为此不得不加大β-内酰胺类药物的用药剂量，即使如此，由于耐药菌发生率较高，仍有许多受感染的患者不得不改用其它的药物。因此，抑制酶活性是发挥β-内酰胺类药物疗效的必须解决的问题。
舒巴坦等β-内酰胺酶抑制剂的出现大大提高了β-内酰胺类抗生素对产酶菌的生物活性，通过舒巴坦与其它β-内酰胺类抗生素联合用药或组成复方制剂极大地拓展了β-内酰胺类药物的应用范围。目前，临床上已有氨苄西林舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦、阿莫西林舒巴坦、阿莫西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦等多种复方制剂，在细菌导致的感染疾病的治疗中发挥着不可替代的作用。
本说明书中，如果涉及重量比，除非特别说明，均以其中所含游离酸的来计算。同样，涉及重量，也是以其中含有的游离酸计算。所说的游离酸指的是原形药物。比如舒巴坦钠0.5g，指的是折算后含有0.5g舒巴坦原形药物的舒巴坦钠。
目前临床上使用的阿莫西林钠舒巴坦钠的组合物其重量比为2∶1或相当于该重量比的衍生物的组合物用于产β-内酰胺酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、葡萄球菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、脆弱拟杆菌、不动杆菌属、肠球菌属等所致的上呼吸道感染(如鼻窦炎、扁桃体炎、中耳炎、喉炎及咽炎)、皮肤及软组织感染(如蜂窝组织炎及伤口感染)、淋病、妇科感染(如子宫附件炎、子宫内感染)、尿路感染(如菌尿症、肾盂肾炎和膀胱炎)、口腔脓肿、严重系统性感染(如胸膜炎、细菌性内膜炎、败血症、腹膜炎、腹内脓毒症、骨髓炎、伤寒、副伤寒)、并可用于预防心内膜炎等。
这类复方药物的筛选首先基于体外的抗菌试验，看看两种药物联合后是否可使β-内酰胺类药物的抗菌活性加强，即最低抑菌浓度(MIC)的值是否降低。因而，当某种β-内酰胺类药与β-内酰胺酶抑制剂以某一比例混合后使MIC最低即认为这种组合是最好的，目前，已上市的这类复方药基本上是以此为基础组成的。
依据这种筛选方法，人们发现，在β-内酰胺药物固定不变的情况下，β-内酰胺酶抑制剂量越大，其组合物的MIC越低。
大量文献表明，阿莫西林钠舒巴坦钠以2∶1的比例组合时治疗效果最佳同时用药经济性好，所说的用药经济性好是指用药成本低，但又保持疗效。比如，Carlos Bantar等人，
pharmacokinetics and pharmacodynamics of amoxicillin-sulbactan，a novel aminopenicillin-β-lactamase inhibitor combination，against Escherichia Coli，
Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1999，43(6)：1503-1504，公开了阿莫西林舒巴坦(2∶1)的人体临床实验效果。辛建保、罗长清等，
阿莫西林钠/舒巴坦钠治疗急性细菌性感染 21例，医药导报，2003，22(1)：26-28，记载了阿莫西林钠/舒巴坦钠(2∶1)的治疗效果。
总而言之，现在的文献资料提供这么一个信息：阿莫西林钠与舒巴坦钠的最佳配比为2∶1。而且，单位制剂的两组分剂量为：阿莫西林钠1.0g∶舒巴坦钠0.5克，或阿莫西林钠0.5g∶舒巴坦钠0.25g。其中舒巴坦的日剂量最大不超过2g。
一个优良药物，应该尽可能的效果优良，而且应该尽可能的用药成本低廉，同时应该尽可能的减少潜在的副作用。
由于，在现有观念指导下的用药策略使得用药成本很高。现在，本发明人出人意料的发现，阿莫西林钠/舒巴坦钠的组合物其4∶1组合与2∶1组合的体外抗菌效果相当。只要保持阿莫西林的日剂量给药即可。本发明人提供一种新的使用方法，极大减少舒巴坦钠的日剂量，但保持药物疗效，直接好处是降低成本，消费者直接受益。还有潜在的好处是，减少药物剂量通常能够减少药物的不良反应的危害。
发明内容：本发明涉及用阿莫西林舒巴坦制备一种减少治疗费用、降低潜在副作用的同时，又保持其治疗产耐药酶细菌感染有效的注射用粉末的方法，其特征在于阿莫西林舒巴坦的重量比为4∶1。具体的讲，本发明的一个实施例涉及重量比为阿莫西林钠∶舒巴坦钠＝4∶1的注射用药物组合物。阿莫西林钠/舒巴坦钠的组合物其4∶1组合与2∶1组合的体外抗菌效果相当。只要保持阿莫西林的日剂量给药即可维持其治疗效果。直接的好处是极大减少舒巴坦钠的日剂量，但保持药物疗效，降低成本，药物使用者直接受益，减少治疗费用。还有潜在的好处是，减少药物剂量通常能够减少药物潜在的不良反应的危害。同时，由于舒巴坦的日剂量不宜超过2g，有些重症病人需要加大使用剂量时，如果应用阿莫西林钠∶舒巴坦钠＝2∶1的制剂时，就会因为舒巴坦的最大日剂量限制而终止。如果使用阿莫西林钠∶舒巴坦钠＝4∶1的制剂，因为其中所含舒巴坦的量少，不会因这个限制而终止治疗。
如前所述，现有的技术教导我们，β-内酰胺类抗生素阿莫西林与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦组合时，在阿莫西林量不变地情况下，增加舒巴坦的量，则抑菌效果增加，与阿莫西林钠∶舒巴坦钠(2∶1)时，其治疗效果最佳。
一个优良药物，应该尽可能的效果优良，而且应该尽可能的用药成本低廉，同时应该尽可能的减少潜在的副作用。
现在，本发明人出乎意料地发现，在保证治疗效果的同时，维持阿莫西林的使用剂量不变，仍可大幅度减少舒巴坦的用量。由于舒巴坦的价格昂贵，减少舒巴坦的用量等同于降低治疗成本。同时，在一般情况下，降低剂量，可以降低潜在的药物不良作用。
因此，本发明的目的之一在于提供一种用阿莫西林舒巴坦制备一种减少治疗费用、降低潜在副作用的同时，又保持其治疗产β-内酰胺酶细菌感染有效的注射用药物组合物的方法，通过该组合物的使用，可以达到重量比为阿莫西林钠∶舒巴坦钠＝2∶1的注射用药物组合物的治疗效果。其好处是：在保证治疗效果的同时，维持阿莫西林的使用剂量不变，仍可大幅度减少舒巴坦的用量。由于舒巴坦的价格昂贵，减少舒巴坦的用量等同于降低治疗成本。同时，在一般情况下，降低剂量，可以降低潜在的药物不良作用。同时，由于舒巴坦的日剂量不宜超过2g，有些重症病人需要加大使用剂量时，如果应用阿莫西林钠∶舒巴坦钠＝2∶1的制剂时，就会因为舒巴坦的最大日剂量限制而终止。如果使用阿莫西林钠∶舒巴坦钠＝4∶1的制剂，因为其中所含舒巴坦的量少，不会因这个限制而终止治疗。
本发明的一个实施例提供了体外单用阿莫西林、阿莫西林钠/舒巴坦钠(2∶1)、阿莫西林钠/舒巴坦钠(4∶1)的抗菌效果。抗菌效果以抗生素最低抑菌浓度(MIC)为评价指标，MIC值越低，抗菌效果越好。实验结果表明：对产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，易产诱导酶的肠杆菌菌属，及非发酵革兰阴性杆菌中绿脓假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽菌，两种不同配比的MIC值变化在1倍之内，但均属耐药范围。两种不同配比对社区感染常见菌如产酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)及凝固酶阴性葡萄球菌(MSSCoN)，肺炎链球菌、β-溶血链球菌和粪肠球菌，MIC值均无变化。体外抗菌活性研究结果显示阿莫西林/舒巴坦钠4∶1配比可以代替阿莫西林/舒巴坦钠2∶1配比。
本发明还提供了注射用粉末的制备方法，本领域所属的普通技术人员应该明白常规的注射用粉末的制备方法都可适用。该实施将注射用阿莫西林、注射用舒巴坦按照使用规格混合，分装即可。所说的注射用阿莫西林、注射用舒巴坦分别指它们的钠盐，以游离的阿莫西林和舒巴坦计，其重量比为4∶1。此外，还可以将游离的阿莫西林和舒巴坦按重量比为4∶1，加入至少等物质的量的碱性无机盐或碱性氨基酸，比如碳酸氢钠和精氨酸，达到本发明的技术效果。
单位制剂的剂量依方便使用以及方便生产、合理使用范围而定。典型地，单位制剂含游离的阿莫西林1.0g、舒巴坦0.25g。日剂量以游离阿莫西林记为6.0g，分三次使用，每次2g阿莫西林。
应该明白，本发明的制剂可以适用于需要使用阿莫西林/舒巴坦(2∶1)治疗的疾病场合。
应该明白，实施例是对本发明的提供更加详细的解析，而不是对本发明的限制。相信本领域所属的普通技术人员在本实施例的指导下，可以实施本发明的。
具体实施方式：
实施例1、阿莫西林舒巴坦不同配比的对产β-内酰胺酶细菌的抗菌作用比较：
| 细菌名称/产酶(菌株数) | 抗生素名称 | MIC范围 | MIC50 | MIC90 | 众数MIC |
| 大肠埃希菌ESBL+(30) | AMC | 32～＞256 | ＞256 | ＞256 | ＞256 |
| AMC/SBT 2∶1 | 8～128 | 32 | 128 | 32 | |
| AMC/SBT 4∶1 | 8～256 | 64 | 256 | 64 | |
| 大肠埃希菌ESBL-(29) | AMC | 2～＞256 | 256 | ＞256 | ＞256 |
| AMC/SBT 2∶1 | 2～256 | 16 | 32 | 4 | |
| AMC/SBT 4∶1 | 2～＞256 | 16 | 64 | 4 | |
| 肺炎克雷伯ESBL+(30) | AMC | 32～＞256 | ＞256 | ＞256 | ＞256 |
| AMC/SBT 2∶1 | 4～＞256 | 64 | ＞256 | 64 | |
| AMC/SBT 4∶1 | 8～＞256 | 64 | ＞256 | 64 | |
| 肺炎克雷伯ESBL-(29) | AMC | 16～＞256 | 64 | 128 | 64 |
| AMC/SBT 2∶1 | 4～＞256 | 8 | 8 | 4 | |
| AMC/SBT 4∶1 | 4～＞256 | 8 | 16 | 8 | |
| 产气肠杆菌β-内酰胺酶(+)(30) | AMC | 32～＞256 | ＞256 | ＞256 | ＞256 |
| AMC/SBT 2∶1 | 8～＞256 | 64 | 128 | 128 | |
| AMC/SBT 4∶1 | 8～＞256 | 128 | 256 | 256 | |
| 阴沟肠杆菌 | AMC | 256～＞256 | ＞256 | ＞256 | ＞256 |
| β-内酰胺酶(+)(33) | AMC/SBT 2∶1 | 16～＞256 | 128 | 128 | 128 |
| AMC/SBT 4∶1 | 32～＞256 | 256 | ＞256 | 256 | |
| 费劳地枸橼酸杆菌β-内酰胺酶(+)(30) | AMC | 32～＞256 | ＞256 | ＞256 | ＞256 |
| AMC/SBT 2∶1 | 8～256 | 64 | 128 | 64 | |
| AMC/SBT 4∶1 | 16～256 | 128 | 256 | 128 | |
| 沙雷菌β-内酰胺酶(+)(30) | AMC | 32～＞256 | ＞256 | ＞256 | ＞256 |
| AMC/SBT 2∶1 | 16～256 | 64 | 256 | 128 | |
| AMC/SBT 4∶1 | 16～＞256 | 128 | 256 | 256 | |
| 不动杆菌β-内酰胺酶(+)(30) | AMC | 2～＞256 | ＞256 | ＞256 | ＞256 |
| AMC/SBT 2∶1 | 0.25～128 | 64 | 64 | 64 | |
| AMC/SBT 4∶1 | 0.5～256 | 128 | 128 | 128 | |
| 嗜麦芽窄食单胞菌β-内酰胺酶(+)(29) | AMC | ＞256 | ＞256 | ＞256 | ＞256 |
| AMC/SBT 2∶1 | 32～＞256 | 256 | ＞256 | 256 | |
| AMC/SBT 4∶1 | 32～＞256 | 256 | ＞256 | 256 | |
| 绿脓假单胞菌β-内酰胺酶(+)(30) | AMC | 8～＞256 | ＞256 | ＞256 | ＞256 |
| AMC/SBT 2∶1 | 8～＞256 | 256 | ＞256 | ＞256 | |
| AMC/SBT 4∶1 | 8～＞256 | ＞256 | ＞256 | ＞256 | |
| 流感嗜血杆菌β-内酰胺酶(+)(59) | AMC | 0.06～＞256 | 1 | 256 | 0.5 |
| AMC/SBT 2∶1 | 0.06～64 | 0.5 | 4 | 0.5 | |
| AMC/SBT 4∶1 | 0.06～128 | 0.5 | 4 | 0.5 | |
| 卡他莫拉菌β-内酰胺酶(+)(59) | AMC | ＜0.03～8 | 0.25 | 4 | 0.125 |
| AMC/SBT 2∶1 | ＜0.03～0.25 | ＜0.03 | 0.25 | ＜0.03 | |
| AMC/SBT 4∶1 | ＜0.03-0.5 | ＜0.03 | 0.25 | ＜0.03 | |
| 金黄色葡萄球菌(29) | AMC | 0.5～＞16 | 4 | 8 | 4 |
| AMC/SBT 2∶1 | 0.5～4 | 2 | 2 | 2 | |
| AMC/SBT 4∶1 | 0.5～4 | 2 | 4 | 2 | |
| 凝固酶阴性葡 | AMC | 0.5～8 | 1 | 4 | 0.5 |
| AMC/SBT 2∶1 | 0.25～2 | 0.5 | 1 | 0.5 |
| 萄球菌(MSSCoN)(30) | AMC/SBT 4∶1 | 0.25～4 | 0.5 | 2 | 0.5 |
| 肺炎链球菌(59) | AMC | ＜0.03～8 | ＜0.03 | 2 | ＜0.03 |
| AMC/SBT 2∶1 | ＜0.03～4 | ＜0.03 | 2 | ＜0.03 | |
| AMC/SBT 4∶1 | ＜0.03～4 | ＜0.03 | 2 | ＜0.03 | |
| 粪肠球菌(29) | AMC | 0.5-1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| AMC/SBT 2∶1 | 0.5～1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | |
| AMC/SBT 4∶1 | 0.5～1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | |
| β-溶血链球菌(30) | AMC | ＜0.03～0.06 | ＜0.03 | 0.06 | ＜0.03 |
| AMC/SBT 2∶1 | ＜0.03～0.06 | ＜0.03 | 0.06 | ＜0.03 | |
| AMC/SBT 4∶1 | ＜0.03～0.06 | ＜0.03 | 0.06 | ＜0.03 |
其中AMC表示阿莫西林，SBT表示舒巴坦；2∶1，4∶1为重量比；MIC的单位为μg/ml
ESBL表示超广谱β-内酰胺酶；“+”表示产酶，“-”表示不产酶
实验方法：
1、抗生素最低抑菌浓度测定(Minimal Inhibitory Concentration MIC)：采用美国NCCLS(美国国家临床实验室标准委员会)推荐的琼脂二倍稀释法[3]，用多点接种仪点种，每点含菌104个，35℃18～20hr培养，次日观察结果，每批试验均用相应标准菌株作对照，并要求所得MIC值居NCCLS要求范围之内。
2、抗生素最低杀菌浓度测定(Minimal Bactericidal Concentration MBC)：采用美国NCCLS(美国国家临床实验室标准委员会)推荐的肉汤稀释法，将抗生素自256～0.03mg/L系列稀释，加入试验菌株使最终菌液浓度为105cfu/ml，35℃18～20h培养，将肉眼未见细菌生长的肉汤管转种不含抗生素的琼脂平皿，再经35℃18～24h培养后，次日琼脂平皿上未见细菌生长的最小药物浓度为最低杀菌浓度。
3、β-内酰胺酶测定：用含量为10ug或15ug的Nitrocephin纸片测试细菌是否产β-内酰胺酶。凡5分钟内显红色判为产酶菌，葡萄球菌应观察1h后再做最后判断。每次试验用产酶阴性菌作对照。
4、超广谱β-内酰胺酶(ESBL)测定：用头孢他啶、头孢噻肟和头孢曲松筛选ESBLs可疑菌株，再用双纸片增效法(头孢他啶和头孢他啶/克拉维酸，头孢噻肟和头孢噻肟/克拉维酸)确认产ESBL菌株。
由上述结果可知：
对产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)大肠埃希菌AMC/SBT的MIC50在2∶1配比时MIC下降8倍，4∶1时MIC值下降4倍；对产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肺炎克雷伯菌AMC/SBT的MIC50在2∶1、4∶1时MIC值均下降4倍。对不产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)大肠埃希菌AMC/SBT的MIC50在2∶1、4∶1时MIC值均都下降8倍；对不产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肺炎克雷伯菌AMC/SBT的MIC50在2∶1、4∶1时MIC值均都下降4倍。
AMC/SBT对易产诱导酶的产气肠杆菌的MIC50在2∶1时MIC值下降4倍，4∶1配比时MIC下降2倍；阴沟肠杆菌的MIC50在2∶1配比时MIC下降2倍，4∶1配比时MIC下降1倍；拘掾酸杆菌的MIC50在2∶1配比时MIC下降4倍，4∶1配比时MIC下降2倍；沙雷菌的MIC50在2∶1配比时MIC下降4倍，4∶1时MIC值下降2倍。
对非发酵革兰阴性杆菌中不动杆菌MIC50在2∶1时下降4倍，4∶1配比时下降2倍；对绿脓假单胞菌MIC50在2∶1时MIC下降1倍，4∶1时MIC值下降0倍；对嗜麦芽的MIC50在2∶1和4∶1配比时MIC均下降1倍。
AMC/SBT对流感嗜血杆菌的MIC50在2∶1和4∶1时均下降1倍；卡他莫拉菌的MIC50在2∶1和4∶1配比时MIC均下降8倍。
AMC/SBT对金黄色葡萄球菌(MSSA)的MIC50在2∶1和4∶1时菌下降1倍；甲氧西林敏感的的凝固酶阴性葡萄球菌(MSSCoN)的MIC50在2∶1和4∶1配比时MIC均下降1倍。
AMC/SBT在2∶1和4∶1配比时对肺炎链球菌、β-溶血链球菌和粪肠球菌的MIC50与单阿莫西林比较MIC值无变化。
上述阿莫西林/舒巴坦钠2∶1、4∶1不同配比增效抑酶研究表明：对产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，易产诱导酶的肠杆菌菌属，及非发酵革兰阴性杆菌中绿脓假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽菌，两种不同配比的MIC值变化在1倍之内，但均属耐药范围。两种不同配比对社区感染常见菌如产酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)及凝固酶阴性葡萄球菌(MSSCoN)，肺炎链球菌、β-溶血链球菌和粪肠球菌，MIC值均无变化。体外抗菌活性研究结果显示阿莫西林/舒巴坦钠4∶1配比可以代替阿莫西林/舒巴坦钠2∶1配比。
实施例2、注射用阿莫西林钠/舒巴坦钠药物组合物的制备
按常规注射用药物制备工艺进行：
按单个制剂计算，将注射用阿莫西林钠1.0g(按阿莫西林计)以及注射用舒巴坦钠0.25g(按舒巴坦计)在无菌条件下混合均匀，灌装入西林瓶中，封盖，即可。
实施例3、注射用阿莫西林钠/舒巴坦钠药物组合物的制备
按单个制剂计算，将阿莫西林1.0g、舒巴坦0.25g、碳酸氢钠0.26g在无菌条件下混合均匀，灌装入西林瓶中，封盖，即可。
Claims (4)
1、用阿莫西林舒巴坦制备一种减少治疗费用、降低潜在副作用的同时，又保持其治疗产β-内酰胺酶细菌感染有效的注射用药物组合物的方法，其特征在于含有阿莫西林舒巴坦的重量比为4∶1(以游离酸计)。
2、权利要求1所述的阿莫西林、舒巴坦是其可药用盐。
3、权利要求1所述的用阿莫西林舒巴坦制备一种减少治疗费用、降低潜在副作用的同时，又保持其治疗产耐药酶细菌感染有效的注射用粉末的方法，其特征还在于阿莫西林舒巴坦的重量比为4∶1(以游离酸计)，以及至少等当量的碱性无机盐或氨基酸。
4、权利要求3所述的碱性无机盐或氨基酸为碳酸氢钠、精氨酸、赖氨酸。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |