RU2397768C2 - Композиции для преодоления опосредованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенные для инъекции - Google Patents

Композиции для преодоления опосредованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенные для инъекции Download PDF

Info

Publication number
RU2397768C2
RU2397768C2 RU2007124325/15A RU2007124325A RU2397768C2 RU 2397768 C2 RU2397768 C2 RU 2397768C2 RU 2007124325/15 A RU2007124325/15 A RU 2007124325/15A RU 2007124325 A RU2007124325 A RU 2007124325A RU 2397768 C2 RU2397768 C2 RU 2397768C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
sodium
sulbactam
composition
ceftriaxone
beta
Prior art date
Application number
RU2007124325/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007124325A (ru
Inventor
Ману ЧАУДХАРИ (IN)
Ману ЧАУДХАРИ
Original Assignee
Венус Ремедиз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Венус Ремедиз Лимитед filed Critical Венус Ремедиз Лимитед
Publication of RU2007124325A publication Critical patent/RU2007124325A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2397768C2 publication Critical patent/RU2397768C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Abstract

Заявленное изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции, содержащей цефтриаксон (обычно как цефтриаксон натрия) и сульбактам (обычно как сульбактам натрия), которая дополнительно включает хелатирующее средство аминокарбоновой кислоты, например этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК) или ее фармацевтически приемлемую соль, для предотвращения опосредствованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам, предназначенной для инъекции, приемлемой для фармацевтического применения. Такие композиции оказались полезными для внутримышечного и внутривенного введения как антибиотики для госпитализированных пациентов с серьезными инфекциями. Установлено, что предлагаемые фармацевтические композиции обычно повышают устойчивость к образованию твердых частиц в растворах для парентерального введения. Композиция может быть выполнена в форме, которая сохраняется в герметически закрытой таре и перед применением подлежит восстановлению. Кроме того, изобретение относится к способу производства указанных композиций. Предлагается способ лечения пациента с состоянием или нарушением, при котором показано лечение с использованием цефтриаксона натрия и/или сульбактама натрия. Композиция обладает высокой стабильностью при хранении и не образует твердых частиц при разбавлении. 3 н. и 7 з.п. ф-лы.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат цефтриаксон (обычно как цефтриаксон натрий) и сульбактам (обычно как сульбактам натрий), которые серийно выпускаются как цефтриаксон натрий и сульбактам натрий. Эти композиции оказались полезными для внутримышечного и внутривенного введения как антибиотики для госпитализированных пациентов с серьезными инфекциями, в особенности вызванными бактериальными штаммами, которые продуцируют бета-лактамазу. Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые дополнительно включают хелатирующее средство аминокарбоновой кислоты, например этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК), или ее фармацевтически приемлемую соль. Установлено, что приведенные в данном описании фармацевтические композиции обычно повышают резистентность к образованию твердых частиц в растворах для парентерального введения.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Несмотря на внедрение новых сильнодействующих антибактериальных средств, которые принадлежат к новым химическим классам (например, пенемы, цефемы, оксацефемы, монобактамы и карбафенемы), за последние 15 лет наблюдаются участившиеся случаи резистентности бактерий к бета-лактамовым антибиотикам.
Дель Кармен Родригес М. (Del Carmen Rodriguez M.) и др. (2004 г.) в своей статье "Phenotypic confirmation of extended-spectrum beta-lactamases (ESBL) in clinical isolates of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae at the San Juan Veterans Affairs Medical Center" ("Фенотипическое подтверждение широкого спектра бета-лактамаз (БШСП) у клинических изолятов Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae в Медицинском центре по делам ветеранов г.Сан-Хуан") описывают БШСП как важный механизм резистентности к бета-лактамовым антибиотикам у грамотрицательных бактерий (ГОБ). Они представляют собою ферменты, которые гидролизируют старшие бета-лактамовые антибиотики, а также цефалоспорины и монобактамы широкого спектра.
Джакоби Дж.А. (Jacoby G.A.) (1994 г.) в своей статье "Genetics of extended-spectrum beta-lactamases" ("Генетика бета-лактамазного распространенного спектра") отмечает, что бактерии адаптировали резистентность к азтреонаму, цефотаксиму, цефтазидиму, цефтриаксону и другим оксиимино-бета-лактамам путем изменения плазмидных бета-лактамаз класса А и класса D.
Ниемеер Д.М. (Niemeyer D.M.) (1994 г.) в своей статье "Regulation of beta-lactamase induction in gram-negative bacteria: a key to understanding the resistance puzzle" ("Регулирование индукции бета-лактамазы у грамотрицательных бактерий: ключ к пониманию загадки резистентности") отмечает, что инфекции, вызванные резистентными к лечебным средствам микроорганизмами, составляют сложную задачу противомикробной терапии. С появлением резистентных штаммов начали разрабатываться и с большим успехом внедряться новые антибиотики в настоящем десятилетии. Появление резистентных ко многим лечебным средствам микроорганизмов послужило причиной реальной проблемы здравоохранения, которая требует экстренного решения.
Данзигер Л.Г. и Пендленд И.Л. (Danziger L.H., Pendland S.L.) (1994 г.) в своей статье "Bacterial resistance to beta-lactam antibiotics" ("Резистентнiсть бактерий к бета-лактамовым антибиотикам") отмечают, что наиболее часто назначаемыми антибиотиками в США являются бета-лактамовые антибиотики и что наиболее распространенным механизмом резистентности бактерий к этим средствам есть инактивация бета-лактамазой.
Медейрос А.А. (Medeiros A.A.) (1997 г.) в своей статье "Evolution and dissemination of beta-lactamases accelerated by generations of beta-lactam antibiotics" ("Эволюция и распространение бета-лактамаз, ускоренное поколениями бета-лактамовых антибиотиков") отмечает, что бета-лактамазы являются основным механизмом резистентности бактерий к бета-лактамовым антибиотикам.
Рихтер Э. (Ritter E.) и др. (1992 г.) в своей статье (статья на немецком языке) "Outbreak of a nosocomial infection of SHV2-beta-lactamase-containing Klebsiella pneumonia strains in an operative intensive care unit" ("Вспышка внутрибольничной инфекции, вызванной штаммами Klebsiella pneumonia, которые содержали бета-лактамазу группы SHV2, в отделении оперативной интенсивной терапии") указали, что резистентные штаммы Klebsiella pneumoniae продуцировали бета-лактамазу группы SHV2 широкого спектра. Причем бактерии были резистентные к цефалоспоринам третьего поколения, таким как цефотиам, цефотаксим и цефтриаксон, а также к аминогликозидам и ациламинопенициллинам.
С.Дж. Кавальере (S.J. Cavalieri) и др. (1991 г.) в своей статье "Influence of beta-lactamase inhibitiors on the potency of their companion drug with organisms possessing class I enzymes" ("Влияние ингибиторов бета-лактамазы на эффективность сопутствующего им лечебного средства с организмами, которые имеют ферменты класса I") описывают исследование, которое было предназначено для оценки способности сульбактама и клавуланата индуцировать бета-лактамазы в двух штаммах Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Serratia marcescens и Pseudomonas aeruginosa как in vitro, так и in vivo. Их данные свидетельствуют о том, что ингибиторы бета-лактамазы могут влиять на эффективность in vivo сопутствующего им лечебного средства.
Гатоле М. (Ghatole M.) и др. (2004 г.) в своей статье "Correlation of extended spectrum beta-lactamases production with cephalosporin resistance in gram negative bacilli" ("Корреляция продуцирования бета-лактамазного распространенного спектра с резистентностью к цефалоспоринам у грамотрицательных бактерий") указали, что продуцирование бета-лактамаз является важным механизмом развития резистентности к бета-лактамовой группе антибиотиков. Для того чтобы преодолеть эту резистентность, были введены цефалоспорины с распространенным спектром активности и стабильностью, но вскоре было отмечено продуцирование широкого спектра бета-лактамаз (БШСП), которые по характеру могут индуцироваться.
Лопес-Хернандес С. (Lopez-Hernandez S.) и др. (1999 г.) в своей статье "In vitro activity of beta-lactam agents and beta-lactamase inhibitors in clinical isolates of Acinetobacter baumannii" ("Активнiсть in vitro бета-лактамових средств и ингибиторов бета-лактамазы у клинических изолятов Acinetobacter baumannii") сравнили активность in vitro бета-лактамовых средств (ампициллин, пиперациллин и тикарциллин), ингибиторов бета-лактамазы (клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам) поодиночке и в комбинации с бета-лактамовыми средствами (амоксициллин - клавулановая кислота, ампициллин - сульбактам, пиперациллин - тазобактам и тикарциллин - клавулановая кислота) по отношению к 156 клиническим изолятам A. baumannii. Сульбактам оказался единственным ингибитором бета-лактамазы, который проявил высокую активность in vitro, при низкой МИК (минимальной ингибирующей концентрации) (50) и МИК (90) (и 32 мг/л соответственно), похожую к ампiцилiну/сульбактаму (2 и 16 мг/л соответственно). Сульбактам мог бы быть хорошей терапевтической альтернативой лечению инфекций, вызванных А. baumannii, резистентных ко многим лекарственным средствам.
Садар Г.С. (Sadar H.S.) и др. (2000 г.) в своей статье "Comparative evaluation of the in vitro activity of three combinations of beta-lactams with beta-lactamase inhibitors: piperacillin/tazobactam, ticarcillin/clavulanic acid and ampicillin/sulbactam" ("Сравнительная оценка эффективност in vitro трех комбинаций бета-лактамов с ингибиторами бета-лактамазы: пиперациллин / тазобактам, тикарциллин / клавулановая кислота и ампициллин / сульбактам") указали, что комбинация тикарциллин / клавулановая кислота была активной к 85,8% Enterobacteriaceae, а комбинация ампициллин / сульбактам ингибировала 83,2% образцов.
Файнголд С.М. (Finegold S.M.) (1999 г.) в своей статье "In vitro efficacy of beta-lactaiwbeta-lactamase inhibitor combinations against bacteria involved in mixed infections" ("Эффективность in vitro комбинаций бета-лактам / ингибитор бета-лактамазы к бактериям, включенным в смешанные инфекции") указал, что смешанные инфекции обычно вызываются относительно ограниченным диапазоном бактерий, и что их тяжесть обеспечивается содействием анаэробов и условно-патогенных микроорганизмов. Для того чтобы осуществить наилучший терапевтический выбор для пациента с угрожающей жизни инфекцией, которая достоверно имеет смешанную этиологию, врач-клиницист должен знать организмы, которые должны быть привлеченными, и сознавать тот факт, что большинство из них будут продуцировать бета-лактамазу. Из вариантов, имеющихся для эмпирической терапии, комбинации бета-лактам / ингибитор бета-лактамазы представляют собою хороший выбор. Их антибактериальный спектр включает аэробные и анаэробные патогены.
Очевидно, что существует необходимость создания недорогой антибиотической композиции, которая будет эффективной против все возрастающего разнообразия бактериальных штаммов, продуцирующих бета-лактамазу. Существует также потребность в создании указанных формуляций в форме для парентерального введения. Кроме того, существует потребность разработки антибиотических формуляций, которые не будут вызывать быстрое появления резистентных бактериальных штаммов.
ЦЕЛИ И ПРЕИМУЩЕСТВА ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соответственно, ниже приведено описание целей и преимуществ данного изобретения.
Целью данного изобретения является создание антибиотической композиции, эффективной против бактериальных штаммов, продуцирующих бета-лактамазы.
Другой целью данного изобретения является создание антибиотической формуляции против бактериальных штаммов, продуцирующих бета-лактамазы, в формах для парентерального введения.
Еще одной целью данного изобретения является создание антибиотических формуляций, которые не вызывают быстрое появление резистентных бактериальных штаммов.
Еще одной целью данного изобретения является создание терапевтически безопасной дозы путем получения антибиотических формуляций, эффективных против бета-лактамазы.
Еще одной целью данного изобретения является расширение общего бактерицидного диапазона существующего раствора цефтриаксона натрия для инъекций.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предлагается композиция для преодоления опосредствованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенная для инъекции и приемлемая для фармацевтического применения.
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит цефтриаксон (обычно в виде цефтриаксона натрия) и сульбактам (обычно в виде сульбактама натрия). Эти композиции оказались приемлемыми для внутримышечного и внутривенного введения как антибиотики для госпитализированных пациентов с серьезными инфекциями, в особенности вызванными бактериальными штаммами, которые продуцируют бета-лактамазы. Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которая дополнительно включает хелатирующее средство аминокарбоновой кислоты, например этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК), или ее фармацевтически приемлемую соль. Установлено, что предлагаемые фармацевтические композиции обычно повышают устойчивость к образованию твердых частиц в растворах для парентерального введения. Данное изобретение также детально описывает дозированные формы, которые хранятся в закрытых контейнерах до восстановления перед применением. Данное изобретение относится также к способу получения указанных композиций. Предлагается способ лечения пациента с состоянием или нарушением, при котором показано лечение с использованием цефтриаксона натрия и/или сульбактама натрия.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предлагаются формуляции, которые содержат цефтриаксон (или его фармацевтически приемлемую соль, далее по тексту называемую "солью цефтриаксона", например цефтриаксон натрий) и сульбактам (или его фармацевтически приемлемую соль, далее по тексту называемую "солью сульбактама", например сульбактам натрий), которые можно использовать при лечении умеренных и тяжелых инфекций, вызванных резистентными к цефтриаксону штаммами микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы, которых добавление сульбактама делает чувствительными при таких состояниях, как инфекции нижнего отдела дыхательного тракта, среды острого бактериального отита, инфекции кожи и структуры кожи, инфекции мочевого тракта (с осложнениями и без осложнений), воспалительное заболевание органов таза, бактериальная септицемия, инфекции костей и суставов, внутриабдоминальные инфекции, менингит, хирургическая профилактика до операций и после них.
Ниже подробно описываются различные варианты осуществления данного изобретения.
Предлагается в основном композиция для преодоления опосредствованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенной для инъекции и приемлемой для фармацевтического применения, которая содержит:
(a) цефтриаксон или его фармацевтически приемлемую соль и
(b) сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль в заданных массовых соотношениях.
Желательно минимизировать образование твердых частиц, которое происходит в фармацевтических композициях при восстановлении. Указанные твердые частицы состоят из подвижных, из произвольных источников, посторонних веществ, отличных от пузырьков газа, которым нельзя дать количественную оценку путем химического анализа из-за небольшого количества материала и из-за его гетерогенного состава. В данном изобретении факультативно применяются ингибиторы в виде твердых частиц, например хелатирующее средство аминокарбоновой кислоты. Оказалось, что его добавление приводит к уменьшению образования твердых частиц в восстановленной формуляции. Факультативное хелатирующее средство выбирается из группы, которая содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК) или ее соли, диэтилентриаминпентауксусную кислоту (ДТПК), гидроксиэтилендиаминтетрауксусную кислоту (ГЭДТК), нитрилотриуксусную кислоту (НТК) или ее фармацевтически приемлемую соль (обычно натриевую соль). Предпочтительным хелатирующим средством является ЭДТК и ее соли, предпочтительно эдетат динатрия, соответственно определению в Фармакопее США, которое можно использовать в этом варианте осуществления. В восстановленной форме количество ЭДТК, используемое в этом варианте осуществления, составляет приблизительно 0,002-10 мг/мл, предпочтительнее 0,003-2 мг/мл.
Указанная композиция, кроме того, содержит фармацевтически приемлемое средство регулирования тоничности, которое превращает композицию в физиологически изотоничную.
В этой композиции заданное массовое отношение цефтриаксона или его фармацевтически приемлемой соли к сульбактаму или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне приблизительно 4:1-1:4 соответственно, предпочтительно в диапазоне приблизительно 3:1-1:3 соответственно, предпочтительнее в диапазоне приблизительно 2:1-1:2 соответственно.
Фармацевтически приемлемой солью цефтриаксона является его натриевая соль, например цефтриаксон натрий.
Цефтриаксон натрий - это (6R,7R)-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)глиоксиламидо]-8-оксо-3-[[1,2,5,6-тетрагидро-2-метил-5,6-диоксо-аз-триазин-3-ил)тио]метил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота, 72-(Z)-(O-метилоксим), двунатревая соль, полуторный гидрат, который представляет собою кристаллический порошок от белого до желто-оранжевого цвета, легко растворимый в воде, слабо растворимый в метаноле и очень слабо растворимый в этаноле.
Цефтриаксон натрий имеет плотность в закупоренном состоянии в диапазоне приблизительно 0,5-0,6 г/мл и влажность в диапазоне приблизительно 8-11 мас.% соединения.
рН раствора цефтриаксона натрия составляет приблизительно 6-8, если раствор содержит одну часть соединения на 10 частей раствора.
В этой композиции фармацевтически приемлемой солью сульбактама является его натриевая соль, например сульбактам натрий.
Сульбактам натрий - это натрий (2S,5R)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3.2.0)гептан-2-карбоксилат 4,4-диоксид, который представляет собою сухой порошок для восстановления от белого до грязно-белого цвета. Этот порошок сульбактама легко растворим в воде и разбавленных кислотах, слабо растворим в ацетоне, этилацетате или хлороформе.
Влажность сульбактама натрия составляет менее чем приблизительно 1 мас.% соединения.
Ингибитор образования твердых частиц представляет собою, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, которая содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК) или ее соли, диэтилентриаминпентауксусную кислоту (ДТПК), гидроксиэтилендиаминтетрауксусную кислоту (ГЭДТК), нитрилотриуксусную кислоту (НТК) или их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно натриевую соль.
Предпочтительным ингибитором образования твердых частиц является ЭДТК.
Предлагаемая композиция представляет собою стерильную смесь цефтриаксона натрия и сульбактама натрия факультативно с ингибитором образования твердых частиц.
Стерильная смесь содержит цефтриаксон натрия и сульбактам натрия в массовом соотношении в диапазоне приблизительно 4:1-1:4 соответственно, предпочтительно в диапазоне приблизительно 3:1-1:3 соответственно, предпочтительнее в диапазоне приблизительно 2:1-1:2 соответственно.
Восстановленный раствор предлагаемой композиции имеет рН в диапазоне приблизительно 5-8.
Средство регулирования тоничности, упомянутое выше, представляет собою или хлорид натрия, или декстрозу, которые могут предварительно смешиваться с композицией или могут использоваться во время восстановления или во время инфузии.
Общее содержание натрия в цефтриаксоне натрия и сульбактаме натрия находится в диапазоне приблизительно 16,5-264,6 мг (0,719-11,48 мЭкв) натрия.
После восстановления ЭДТК присутствует в диапазоне приблизительно 0,002-10 мг/мл раствора, предпочтительно ЭДТК присутствует в диапазоне приблизительно 0,003-2 мг/мл.
Соответственно еще одному варианту осуществления данного изобретения нужное количество фармацевтической композиции, раскрытой в данном изобретении, предполагается в герметически закрытой воздухонепроницаемой таре, которая выбирается из группы, состоящей из флакона, ампулы, шприца, пакета, мешочка и автоматического инъектора. Эта тара может содержать композиции, раскрытые в данном изобретении, в объемах разовой дозы или в объемах многоразовых доз. Внутреннее пространство герметически закрытой воздухонепроницаемой тары представляет собою полный объем, занятый предлагаемой формуляцией, и объем свободного пространства над предлагаемой формуляцией, занятый ограниченной инертным газом микроатмосферой, причем микроатмосфера представляет собою практически один или несколько инертных газов, выбранных из группы, состоящей из благородных газов и азота, причем отношение полного объема к объему пространства над предлагаемой формуляцией составляет не менее чем 1:1.
Фармацевтически эффективная доза композиции в виде концентрата дозы предполагается в герметически закрытой воздухонепроницаемой таре, причем указанная тара имеет объем свободного пространства, достаточный для введения соответствующего объема водного растворителя / совместного разбавителя, выбранного из группы, которая состоит из стерильной воды для инъекций, бактериостатической воды для инъекции и изотонического стерильного раствора хлорида натрия, достаточного для образования соответствующего восстановленного раствора композиции.
В случае разовой/многоразовой дозы композиции фармацевтически эффективная доза композиции предполагается в герметически закрытой воздухонепроницаемой таре, причем указанная тара имеет объем свободного пространства над предлагаемой композицией, достаточный для введения соответствующего объема водного растворителя. Разовая/многоразовая доза существует в виде соответствующего воспроизведенного раствора композиции.
Для применения для инъекций предлагается композиция в виде стерильного сухого порошка в герметически закрытой воздухонепроницаемой таре для получения фармацевтически приемлемой необходимой дозы композиции для восстановления перед внутримышечным или внутривенным введением для лечения бактериальных инфекций.
В качестве следующей альтернативы предлагается композиция в герметически закрытой таре, например в прозрачном стеклянном флаконе, закрытом соответствующей галогенированной пробкой и уплотнением, которая используется для восстановления для внутримышечного или внутривенного введения при лечении бактериальных инфекций.
Если композиция предполагается в восстановленной форме в герметически закрытой воздухонепроницаемой таре, внутреннее пространство тары представляет собою полный объем, занятый композицией в восстановленной форме, и объем свободного пространства над предлагаемой композицией, занятый ограниченной инертным газом микроатмосферой, причем микроатмосфера представляет собою практически один или несколько инертных газов, выбранных из группы, состоящей из благородных газов и азота, предпочтительно азота, причем объем азота составляет не более чем 5% объема свободного пространства над предлагаемой композицией, причем отношение указанного полного объема к объему пространства над предлагаемой композицией составляет не менее чем 1:1.
В качестве альтернативы цефтриаксон натрия и сульбактам натрия находятся в герметически закрытой таре в фармацевтически эффективной отдельной единичной дозе.
В качестве следующей альтернативы цефтриаксон натрия и сульбактам натрия находятся в герметически закрытой таре в фармацевтически эффективном количестве, которое соответствует приблизительно 1-10 единичным дозам.
Следует отметить, что эта композиция заливается в герметически закрытую тару асептично в атмосфере инертного газа.
Предлагается также способ лечения пациента с состоянием или нарушением, при котором показано лечение с применением цефтриаксона натрия и/или сульбактама натрия, причем при указанном способе парентерально вводят терапевтически эффективное количество композиции.
Предлагается также способ лечения бактериальных инфекций или борьбы с ними у млекопитающих, при котором вводят терапевтически эффективное количество композиции.
Как альтернатива композиция содержит:
(a) цефтриаксон или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве приблизительно 2 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;
(b) сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве в диапазоне приблизительно 1-2 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама;
(c) композиция далее содержит факультативно приблизительно 2 мг ЭДТК и
(d) в композиции восстанавливается приблизительно 20 мл воды для инъекций.
В указанной композиции общее содержание натрия в цефтриаксоне натрия и сульбактаме натрия составляет приблизительно 264,6 мг с 11,48 мЭкв натрия.
Как другая альтернатива композиция содержит:
(a) цефтриаксон или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве приблизительно 1 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;
(b) сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве в диапазоне приблизительно 0,5-1 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама;
(c) композиция далее содержит факультативно количество приблизительно 1 мг ЭДТК и
(d) в композиции восстанавливается приблизительно 10 мл воды для инъекций.
В этой композиции общее содержимое натрия в цефтриаксоне натрия и сульбактаме натрия составляет приблизительно 132,3 мг с 5,74 мЭкв натрия.
Как еще одна альтернатива, композиция содержит:
(a) цефтриаксон или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве приблизительно 0,5 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;
(b) сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве в диапазоне приблизительно 0,25-0,5 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама;
(c) композиция далее содержит факультативно количество приблизительно 0,5 мг ЭДТК и
(d) в композиции восстанавливается приблизительно 5 мл воды для инъекций.
В этой композиции общее содержание натрия в цефтриаксоне натрия и сульбактаме натрия составляет приблизительно 66,15 мг с 2,87 мЭкв натрия.
Как еще одна альтернатива композиция содержит:
(a) цефтриаксон или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве приблизительно 0,25 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;
(b) сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве в диапазоне приблизительно 0,125-0,25 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама;
(c) композиция далее содержит факультативно количество приблизительно 0,25 мг ЭДТК и
(d) в композиции восстанавливается приблизительно 4 мл воды для инъекций.
В этой композиции общее содержание натрия в цефтриаксоне натрия и сульбактаме натрия составляет приблизительно 33,075 мг с 1,435 мЭкв натрия.
Как еще одна альтернатива композиция содержит:
(а) цефтриаксон или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве приблизительно 0,125 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;
(e) сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве в диапазоне приблизительно 0,0625-0,125 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама;
(f) композиция далее содержит факультативно количество приблизительно 0,125 мг ЭДТК и
(g) в композиции восстанавливается приблизительно 2 мл воды для инъекций.
В этой композиции общее содержание натрия в цефтриаксоне натрия и сульбактаме натрия составляет приблизительно 16,535 мг с 0,717 мЭкв натрия.
Для парентерального введения композиция представляет собою стерильный порошок, восстанавливаемый добавлением смешивающегося разбавителя, выбранного из группы, которая состоит из стерильной воды для инъекций, бактериостатической воды для инъекции и изотонического стерильного раствора хлорида натрия, достаточного для образования соответствующего восстановленного раствора композиции перед парентеральным введением.
Предлагается также способ получения композиции для преодоления опосредствованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибиторов бета-лактамазы, предназначенной для инъекции и пригодной для фармацевтического применения, который включает следующие стадии:
(a) стадию, на которой стерильно наполняют/смешивают два активных ингредиента, причем первым активным ингредиентом является цефтриаксон или его фармацевтически приемлемая соль, а вторым активным ингредиентом является сульбактам или его фармацевтически приемлемая соль, факультативно добавляют ингибитор образования твердых частиц (ЭДТК) или его фармацевтически приемлемую соль и/или средство регулирования тоничности, причем стерильное наполнение/смешивание продолжают в течение приблизительно 1-4 часов;
(b) стадию, на которой асептично дозируют стерильное наполнение/смесь стадии (а) для получения необходимой дозы в массовом сотношении указанного первого активного ингредиента и указанного второго активного ингредиента в диапазоне приблизительно 4:1-1:4 соответственно, предпочтительно приблизительно 3:1-1:3 соответственно, предпочтительнее приблизительно 2:1-1:2 соответственно, и
(c) стадию, на которой асептично закупоривают с предшествующей и послеоперационной дезинфекцией инертным газом.
Вопреки тому, что приведенное выше описание содержит много специфичности, что следует толковать не как ограничение объема изобретения, а наоборот, лишь как объяснение на примерах предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Возможно много других вариантов. Соответственно, объем изобретения должен определяться не проиллюстрированными вариантами осуществления, а формулой изобретения и его юридическими эквивалентами.

Claims (10)

1. Фармацевтическая композиция для преодоления опосредованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенная для парентеральной инъекции для применения в качестве протимикробной комбинации с фиксированными дозами, которая содержит:
(a) бета-лактамовый антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль;
(b) ингибитор бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемую соль, причем соединения части (а) и части (b) смешиваются в массовом отношении приблизительно 1:4-4:1, предпочтительно 1:3-3:1, предпочтительнее 2:1;
(c) ингибитор образования твердых частиц, представляющий собой ЭДТК или ее фармацевтически приемлемую соль, в количестве от 0,002 до 10 мг/мл после восстановления для создания фармацевтически эффективной и терапевтически безопасной композиции;
(d) фармацевтически приемлемое средство регулирования тоничности, выбранное из группы, которая состоит из хлорида натрия или декстрозы, причем композиция является физиологически изотоничной, а указанное средство предварительно смешивается с композицией или используется во время указанного восстановления или во время инфузии;
причем указанная композиция представляет собой единичную дозу в герметичной таре для парентерального введения после восстановления объемом водного растворителя, выбранного из группы, включающей: воду для инъекций, бактериостатическую воду для инъекций и изотонический стерильный раствор хлорида натрия.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что
а) указанный бета-лактамовый антибиотик выбирается из группы, которая состоит из цефотаксима, цефтриаксона, цефпирома, цефепима, цефтазидима и цефуроксима, причем указанным антибиотиком предпочтительно является цефтриаксон в виде его натриевой соли, то есть цефтриаксон натрия;
(b) указанный ингибитор бета-лактамазы выбирают из группы, которая состоит из сульбактама, клавулановой кислоты и тазобактама, причем указанным ингибитором предпочтительно является сульбактам в виде его натриевой соли, то есть сульбактам натрия;
(c) соединения части (а) и части (b) смешиваются в массовом отношении приблизительно 1:4-4:1;
(d) общее содержание натрия в указанной комбинации с фиксированными дозами находится в диапазоне приблизительно 16,5-264,6 мг (0,719-11,48 мЭкв) натрия и присутствуют в фармацевтически эффективном количестве, которое соответствует приблизительно 1-10 единичным дозам в герметически закрытой таре.
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что единичная или многоразовая доза указанной композиции содержит:
(a) указанный цефтриаксон натрия, присутствующий в количестве 2 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;
(b) указанный сульбактам натрия, присутствующий в количестве 1 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама; и
(с) указанную ЭДТК, присутствующую в количестве приблизительно 2 мг, причем указанная композиция восстанавливается приблизительно 20 мл воды для инъекций,
где общее содержание натрия в указанном цефтриаксоне натрия и указанном сульбактаме натрия составляет приблизительно 264,6 мг с 11,48 мЭкв натрия.
4. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что единичная или многоразовая доза указанной композиции содержит:
(a) указанный цефтриаксон натрия, присутствующий в количестве 1 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;
(b) указанный сульбактам натрия, присутствующий в количестве 0,5 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама; и
(c) указанную ЭДТК, присутствующую в количестве приблизительно 1 мг, причем указанная композиция восстанавливается приблизительно 10 мл воды для инъекций,
где общее содержание натрия в указанном цефтриаксоне натрия и указанном сульбактаме натрия составляет приблизительно 132,3 мг с 5,74 мЭкв натрия.
5. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что единичная или многоразовая доза указанной композиции содержит:
(a) указанный цефтриаксон натрия, присутствующий в количестве 0,5 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;
(b) указанный сульбактам натрия, присутствующий в количестве 0,25 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама; и
(c) указанную ЭДТК, присутствующую в количестве приблизительно 0,5 мг, причем указанная композиция восстанавливается приблизительно 5 мл воды для инъекций,
где общее содержание натрия в указанном цефтриаксоне натрия и указанном сульбактаме натрия составляет приблизительно 66,15 мг с 2,87 мЭкв натрия.
6. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что единичная или многоразовая доза указанной композиции содержит:
(a) указанный цефтриаксон натрия, присутствующий в количестве 0,25 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;
(b) указанный сульбактам натрия, присутствующий в количестве 0,125 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама; и
(c) указанную ЭДТК, присутствующую в количестве приблизительно 0,25 мг, причем указанная композиция восстанавливается приблизительно 4 мл воды для инъекций,
где общее содержание натрия в указанном цефтриаксоне натрия и указанном сульбактаме натрия составляет приблизительно 33,075 мг с 1,435 мЭкв натрия.
7. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что единичная или многоразовая доза указанной композиции содержит:
(a) указанный цефтриаксон натрия, присутствующий в количестве 0,125 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;
(b) указанный сульбактам натрия, присутствующий в количестве 0,0625 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама; и
(c) указанную ЭДТК, присутствующую в количестве приблизительно 0,125 мг, причем указанная композиция восстанавливается приблизительно 2 мл воды для инъекций,
где общее содержание натрия в указанном цефтриаксоне натрия и указанном сульбактаме натрия составляет приблизительно 16,535 мг с 0,717 мЭкв натрия.
8. Композиция по одному из пп.1-7, упакованная и герметически закрытая в стерильную тару в атмосфере инертного газа, причем указанной тарой является один или несколько из флакона, ампулы, шприца, пакета, мешочка и автоматического инъектора, отличающаяся тем, что внутреннее пространство указанной тары представляет собою полный объем, занятый указанной композицией в восстановленной форме, и объем свободного пространства над указанной композицией, занятый асептично ограниченной инертным газом микроатмосферой, которая представляет собою практически один или несколько инертных газов, выбранных из группы, которая состоит из благородных газов и азота, предпочтительно азота, причем объем азота составляет не более чем 5% объема свободного пространства над указанной композицией, причем отношение полного объема к объему пространства над указанной композицией составляет не менее чем 3:1.
9. Способ приготовления композиции для преодоления опосредованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенной для инъекции, приемлемой для фармацевтического применения, который включает следующие стадии:
(a) стадию, на которой стерильно наполняют/смешивают два активных ингредиента, причем первым активным ингредиентом является цефтриаксон натрия, а вторым активным ингредиентом является сульбактам натрия;
(b) стадию, на которой прибавляют ингибитор образования твердых частиц - двухнатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты;
(c) стадию, на которой указанное стерильное смешивание продолжают на протяжении приблизительно 1-4 ч;
(d) стадию, на которой асептично дозируют стерильную смесь для получения необходимой дозы в любом из массовых отношений, указанных в п.1; и
(e) стадию, на которой асептично закупоривают с предшествующей и послеоперационной дезинфекцией инертным газом.
10. Способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, включая человека, при котором композицию по пп.1-8 вводят путем инъекции парентерально-внутривенно или внутримышечно.
RU2007124325/15A 2004-12-02 2005-11-28 Композиции для преодоления опосредованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенные для инъекции RU2397768C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2411/DEL/2004 2004-12-02
IN2411DE2004 2004-12-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007124325A RU2007124325A (ru) 2009-01-10
RU2397768C2 true RU2397768C2 (ru) 2010-08-27

Family

ID=35789266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007124325/15A RU2397768C2 (ru) 2004-12-02 2005-11-28 Композиции для преодоления опосредованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенные для инъекции

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8273732B2 (ru)
EP (1) EP1841432B1 (ru)
JP (1) JP5269415B2 (ru)
KR (2) KR20070067189A (ru)
CN (1) CN101060846A (ru)
AT (1) ATE476981T1 (ru)
AU (1) AU2005310888B2 (ru)
BR (1) BRPI0517128A (ru)
CY (1) CY1110886T1 (ru)
DE (1) DE602005022939D1 (ru)
DK (1) DK1841432T3 (ru)
ES (1) ES2349301T3 (ru)
HR (1) HRP20100591T1 (ru)
MX (1) MX2007006540A (ru)
NZ (1) NZ555075A (ru)
PL (1) PL1841432T3 (ru)
PT (1) PT1841432E (ru)
RS (1) RS51506B (ru)
RU (1) RU2397768C2 (ru)
SI (1) SI1841432T1 (ru)
UA (1) UA91204C2 (ru)
WO (1) WO2006059344A1 (ru)
ZA (1) ZA200704394B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014052799A1 (en) * 2012-09-27 2014-04-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine antibiotic compositions
RU2569059C2 (ru) * 2011-07-26 2015-11-20 Вокхардт Лимитед Фармацевтические композиции, содержащие бета-лактамный антибиотик, сульбактам и ингибитор бета-лактамаз
RU2593363C2 (ru) * 2011-05-28 2016-08-10 Вокхардт Лимитед Композиции, включающие антибактериальное средство и тазобактам
RU2671971C2 (ru) * 2014-04-03 2018-11-08 Бакстер Интернэшнл Инкорпорейтед Пакет для инъекционного раствора и сборная конструкция с препаратом инъекционного раствора

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030010176A (ko) * 2001-07-25 2003-02-05 이병두 은행 열매 추출물과 호도 열매 추출물을 이용한 천식 치료제
CN101129382B (zh) * 2006-08-25 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 含β-内酰胺类抗生素和缓冲组分的抗生素复方
CN101129381B (zh) * 2006-08-25 2012-02-01 天津和美生物技术有限公司 含β-内酰胺类抗生素和离子螯合剂的抗生素复方
WO2010013640A1 (ja) * 2008-07-28 2010-02-04 Yamaguchi Keizo 感染症治療効果増強剤
CN101537009B (zh) * 2009-04-30 2010-09-15 海口奇力制药股份有限公司 注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠复方制剂的生产工艺
JP2012176899A (ja) * 2009-05-19 2012-09-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp ２−（１−ピペラジニル）−５−メチルベンゼンスルホン酸誘導体を含む注射用水溶液
WO2013042140A2 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 Manu Chaudhary Non antibiotic,non peptide compounds for antibiotic efficacy & safety enhancement
MX353874B (es) 2012-03-26 2018-02-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Gotas para los ojos que contienen diquafosol.
ES2691493T3 (es) 2012-06-07 2018-11-27 Childrens Hospital Los Angeles Métodos para tratar la neutropenia usando agonistas retinoides
AU2015219038B2 (en) 2014-02-18 2018-10-18 Children's Hospital Los Angeles Compositions and methods for treating neutropenia
KR20160130824A (ko) * 2014-03-29 2016-11-14 욱크하르트 리미티드 세페파임 또는 술박탐을 포함하는 제약학적 조성물
US10201518B2 (en) 2016-09-28 2019-02-12 The University Of Hong Kong Bismuth(III) compounds and methods thereof
WO2018081944A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 Xiangbei Welman Pharmaceutical Co., Ltd Composition composed of ceftriaxone sodium and sulbactum sodium
CN106822147B (zh) * 2016-11-03 2021-07-20 湘北威尔曼制药股份有限公司 一种头孢曲松钠和舒巴坦钠组合物、包含该组合物的药物制剂及其应用
RU2665006C1 (ru) * 2017-02-28 2018-08-24 Общество с ограниченной ответственностью "Супербаг Солюшенс" Композиция антимикробных препаратов для лечения инфекционных заболеваний людей и животных и способ её применения
US11905286B2 (en) 2018-08-09 2024-02-20 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6630510B1 (en) * 1999-10-28 2003-10-07 Merck & Co., Inc. Substituted succinic acid metallo-β-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections
US6677320B2 (en) * 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
DK1468697T3 (da) * 2003-04-14 2008-04-14 Wyeth Corp Sammensætninger indeholdende piperacillin og tazobactam, der er anvendelige til injektion

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Fantin В., et al., Activity of Sulbactam in Combination with Ceftriaxone In Vitro and in Experimental Endocarditis Caused by Escherichia coli Producing SHV-2-Like r-Lactamase, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1990, v.34, № 4, p.581-586. G.A.PANKUCH, et al., Susceptibilities of 200 Penicillin-Susceptible and - Resistant Pneumococci to Piperacillin, Piperacillin-Tazobactam, Ticarcillin, Ticarcillin-Clavulanate, Ampicillin, Ampicillin-Sulbactam, Ceftazidime, and Ceftriaxone, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1994, v.38, № 12, p.2905-2907. Под ред. проф. В.И.Чуешова, Промышленная технология лекарств. - Харьков: Издательство НФАУ, МТК-Книга, 2002, т.2, с.526. Федоренко В.И. Ингибирование осадкообразования в установках обратного осмоса. Серия Критические технологии, 2003, №2(18), с.23-30. *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2593363C2 (ru) * 2011-05-28 2016-08-10 Вокхардт Лимитед Композиции, включающие антибактериальное средство и тазобактам
RU2569059C2 (ru) * 2011-07-26 2015-11-20 Вокхардт Лимитед Фармацевтические композиции, содержащие бета-лактамный антибиотик, сульбактам и ингибитор бета-лактамаз
WO2014052799A1 (en) * 2012-09-27 2014-04-03 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine antibiotic compositions
RU2671485C2 (ru) * 2012-09-27 2018-11-01 Мерк Шарп И Доум Корп. Антибиотические композиции тазобактама аргинина
RU2671971C2 (ru) * 2014-04-03 2018-11-08 Бакстер Интернэшнл Инкорпорейтед Пакет для инъекционного раствора и сборная конструкция с препаратом инъекционного раствора

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005310888B2 (en) 2011-01-06
MX2007006540A (es) 2008-01-31
JP5269415B2 (ja) 2013-08-21
ES2349301T3 (es) 2010-12-29
RS51506B (en) 2011-06-30
UA91204C2 (ru) 2010-07-12
CN101060846A (zh) 2007-10-24
ATE476981T1 (de) 2010-08-15
BRPI0517128A (pt) 2008-09-30
DK1841432T3 (da) 2010-12-06
PT1841432E (pt) 2010-10-25
ZA200704394B (en) 2008-09-25
DE602005022939D1 (de) 2010-09-23
JP2008521884A (ja) 2008-06-26
EP1841432B1 (en) 2010-08-11
US20100160277A1 (en) 2010-06-24
PL1841432T3 (pl) 2011-01-31
RU2007124325A (ru) 2009-01-10
EP1841432A1 (en) 2007-10-10
WO2006059344B1 (en) 2006-11-02
KR20070067189A (ko) 2007-06-27
WO2006059344A1 (en) 2006-06-08
CY1110886T1 (el) 2015-06-10
US20130023512A1 (en) 2013-01-24
KR101244362B1 (ko) 2013-03-18
AU2005310888A1 (en) 2006-06-08
NZ555075A (en) 2011-02-25
US8273732B2 (en) 2012-09-25
HRP20100591T1 (hr) 2010-12-31
KR20090101514A (ko) 2009-09-28
SI1841432T1 (sl) 2011-02-28
US9012442B2 (en) 2015-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2397768C2 (ru) Композиции для преодоления опосредованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенные для инъекции
JP5809750B2 (ja) β−ラクタム抗生物質、スルバクタム及びβ−ラクタマーゼ阻害薬を含む医薬組成物
CA2591157C (en) Antibiotic combinations for providing total solution to the treatment of infections
CA3047634A1 (en) Combination therapy with amidine substituted .beta.-lactam compounds and .beta.-lactamase inhibitors for infections with antibiotic resistant bacterial strains
EP2066302A2 (en) Stabilizing compositions for antibiotics and methods of use
RU2524665C2 (ru) Композиции и способы лечения, включающие цефтаролин
KR20210031758A (ko) 세프톨로잔 항균성 조성물
CN113194943B (zh) 一种具有稳定性和抑菌活性的含有头孢噻肟舒巴坦或头孢噻肟他唑巴坦的药物组合物
RU2424801C1 (ru) Средство для лечения инфекционных болезней
US4689227A (en) Antibacterial composition

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20161129