PT1841432E - Composições para combater a resistência aos antibióticos mediada pela beta-lactamase usando inibidores da betalactamase úteis para injecção - Google Patents

Composições para combater a resistência aos antibióticos mediada pela beta-lactamase usando inibidores da betalactamase úteis para injecção Download PDF

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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES PARA COMBATER A RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS MEDIADA PELA BETA-LACTAMASE USANDO INIBIDORES DA BETA-LACTAMASE ÚTEIS PARA INJECÇÃO" A invenção diz respeito a composições farmacêuticas que contêm ceftriaxona (normalmente sob a forma de ceftriaxona sódica) e sulbactam (normalmente sob a forma de sulbactam sódico) comerciais disponíveis sob a forma de ceftriaxona sódica e sulbactam sódico. Tais composições são consideradas úteis para uma administração intramuscular ou intravenosa sob a forma de antibióticos para pacientes hospitalizados com infecções graves especificamente graças à beta-lactamase que produz estirpes bacterianas. A presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que inclui também um agente quelante de ácido aminocarboxílico, por exemplo, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Concluiu-se também que as composições farmacêuticas da presente invenção normalmente optimizam a resistência à formação de partículas em soluções a administrar por via parentérica. 2
Observou-se uma maior incidência de resistência bacteriana aos antibióticos beta-lactâmicos nos últimos 15 anos, apesar da introdução de novos agentes antibacterianos potentes pertencentes a novas classes químicas, tais como penemas, cefemas, oxacefemas, monobactamas e carbafenemas. Del Carmen Rodriguez M., et al. (2004), no seu artigo "Phenotypic confirmation of extended-spectrum beta-lactamases (ESBL) in clinicai isolates of Escherichia coli Klebsiella pneumoniae at the San Juan Veterans Affairs Medicai Center”, debateram as ESBL's como um importante mecanismo de resistência aos antibióticos beta-lactâmicos em bactérias gram-negativas (GNB). São enzimas que hidrolizam antibióticos beta-lactâmicos mais antigos, bem como as cefalosporinas de amplo espectro e monobactamas. Jacoby G. A. (1994), no seu artigo "Genetics of extended-spectrum beta-lactamases", descreveu que as bactérias adaptaram a sua resistência ao aztreonam, cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxona e outras oximino-betalactamas, alterando as beta-lactamases de classe A e de classe D mediadas por plasmídeos.
Niemeyer D. M. (1994), no seu artigo "Regulation of beta-lactamase induction in gram-negative bactéria: a key to afirma que as understanding the resistance puzzle", 3 infecções provocadas por microrganismos resistentes a fármacos constituíram um desafio médico desde o advento da terapia antimicrobiana. Com a emergência de estirpes resistentes, foram disponibilizados novos antibióticos e introduzidos com grande sucesso até à presente década. 0 surgimento de microrganismos multirresistentes constitui uma preocupação real e imediata no que toca à saúde pública.
Danziger L. H. e Pendland S. L. (1995), no seu artigo "Bacterial resistance to beta-lactam antibiotics", concluíram que os antimicrobianos mais prescritos nos Estados Unidos são os antibióticos beta-lactâmicos, e o mecanismo mais comum de resistência bacteriana a estes agentes é a inactivação por beta-lactamase.
Medeiros A. A. (1997), no seu trabalho de pesquisa "Evolution and disssemination of beta-lactamases accelerated by generations of beta-lactam antibiotics", referiu que as beta-lactamases são o principal mecanismo de resistência bacteriana aos antibióticos beta-lactâmicos. Ritter E., et al. (1992), no seu artigo (artigo redigido em alemão) "Outbreak of a nosocomial infection of SHV2-beta-lactamase-containing Klebsiella pneumoninia strains in an operative intensive care unit", afirmaram que as estirpes 4 resistentes de Klebsiella pneumoniae produziam beta-lactamase tipo SHV2 de amplo espectro. Assim, as bactérias eram resistentes às cefalosporinas de terceira geração, como cefotiam, cefotaxima e ceftriaxona, e também a aminoglicosideos e acilaminopenicilinas. S. J. Cavalieri et al. (1991) no seu artigo "Influence of beta-lactamase inhibitors on the potency of their companion drug with organisms possessing class 1 enzymes", levou a cabo um estudo capaz de avaliar a capacidade do sulbactam e do clavulanato para induzir beta-lactamases em duas estirpes cada de Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Serratia marcescens e Pseudomonas aeruginosa, in vitro e in vivo. Os dados sugerem que os inibidores da beta-lactamase podem influenciar a potência in vivo do fármaco companheiro.
Ghatole M. et al. (2004), no seu artigo "Correlation of extended spectrum beta-lactamases production with cephalosporin resistance in gram negative bacilli", discutiram que a produção de beta-lactamase é um mecanismo importante de desenvolvimento de resistência ao grupo de antibióticos beta-lactâmicos. As cefalosporinas com espectro de acção e estabilidade alargados foram introduzidas para ultrapassar esta resistência, mas desde 5 logo foi registada a produção de beta-lactamase de amplo espectro (ESBL/s), indutiveis por natureza.
Lopez-Hernandez S. et al. (1999), no seu artigo "In vitro activity of beta-lactam agents and beta-lactamase inhibitors in clinicai isolates of Acinetobacter baumannii", compararam a actividade in vitro de agentes beta-lactâmicos (ampicilina, piperacilina e ticarcilina), inibidores da beta-lactamase (ácido clavulâmico, sulbactam e tazobactam), sozinhos e em combinação com agentes beta-lactâmicos (amixicilina - ácido clavulâmico, ampicilina -sulbactam, piperacilina - tazobactam e ticarcilina - ácido clavulâmico), com os 156 isolados clínicos de A. baumannii. 0 sulbactam foi o único inibidor da beta-lactamase que apresentou boa actividade in vitro, com um baixo MIC(50) e MIC (90) (e 32 i—1 \ tn e respectivamente), semelhante à ampicilina/sulbactam (2 e 16 mg/1, respectivamente). 0 sulbactam poderá ser uma boa alternativa terapêutica ao tratamento de infecções por A. baumannii multirresistente. Sadar H. S. et al. (2000), no seu artigo "Comparative evaluation of the in vitro activity of three combinations of beta-lactams with beta-lactamase inhibitors: piperacillin/tazobactam, ticarcillin/clavulanic acid and ampicillin/sulbactam", concluíram que a combinação de 6 ticarcilina/ácido clavulânico foi activa contra 85,8% da Enterobacteriaceae, enquanto que a ampicilina/sulbactam inibiu 83,2% das amostras.
Finegold S. M. (1999), no seu artigo "In vitro efficacy of beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combinations against bactéria involved in mixed infections", concluiu que as infecções mistas são geralmente provocadas por um número relativamente limitado de bactérias, sendo que os patogénios anaeróbios e oportunistas contribuem para a sua severidade. Para fazer a melhor escolha terapêutica para um paciente com uma infecção potencialmente fatal, que é provavelmente uma etiologia mista, os médicos terão de ter em conta o organismo envolvido e o facto de a maioria dos mesmos produzir beta-lactamase. Das opções disponíveis para um tratamento empírico, as combinações de beta-lactam/beta-lactamase representam uma boa escolha. Os seus espectros antibacterianos incluem patogénios aeróbios e anaeróbios. Fantin B. et ai., vol. 34, n.° 4, 1990, páginas 581-586, descrevem uma composição farmacêutica para injecção, que inclui ceftriaxona e sulbactam numa proporção de peso predeterminada. É evidente que existe uma necessidade de proporcionar uma formulação antibiótica pouco dispendiosa que seja eficaz 7 contra a crescente variedade de estirpes de bactérias produtoras de β-lactamase. Existe igualmente uma necessidade de que tais formulações sejam providenciadas sob uma forma adequada a uma administração parentérica. Existe também uma necessidade de que sejam desenvolvidas formulações de antibióticos que não conduzam a uma rápida emergência de estirpes bacterianas resistentes.
Assim sendo, os objectivos e vantagens da presente invenção são adiante descritas: É objectivo da presente invenção proporcionar uma formulação antibiótica eficaz contra as estirpes de bactérias produtoras de beta-lactamases.
Um outro objectivo da presente invenção consiste no proporcionar uma formulação de antibiótico contra as estirpes de bactérias produtoras de beta-lactamases em formas administráveis por via parentérica.
Um outro objectivo da presente invenção consiste no desenvolvimento de formulações de antibiótico que não conduzam à rápida emergência de estirpes de bactérias resistentes. 8
Um outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar uma dose terapeuticamente segura através de um processo de produção de formulações de antibióticos eficazes contra a β-lactamase.
Um outro objectivo da presente invenção consiste em optimizar a amplitude bactericida total da injecção de ceftriaxona existente. A presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica destinada ao combate da resistência a antibióticos mediada pela beta-lactamase usando um inibidor da beta-lactamase que inclui o antibiótico beta-lactâmico ceftriaxona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o inibidor da beta-lactamase sulbactam ou um sal famraceuticamente aceitável do mesmo, em que os compostos da parte (a) e da parte (b) são misturados numa razão de peso de entre 1:4 a 4:1, preferivelmente entre 1:3 a 3:1, mais preferivelmente entre 2:1 a 1:2, um inibidor da formação de partículas que é um agente quelante de ácido aminocarboxí lico que é EDTA ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo no intervalo entre 0,002 mg/ml a 10 mg/ml, após reconstituição e ainda um agente de ajuste de tonicidade farmaceuticamente aceitável que torna a composição fisiologicamente isotónica, em que a referida 9 composição é uma combinação de dose fixa a administrar por via parentérica após reconstituição com um volume de solvente aquoso seleccionado entre água esterilizada para injecção, água bacteriostática para injecção e solução esterilizada e isotónica de cloreto de sódio, em que a referida composição inclui ainda um agente de ajuste de tonicidade farmaceuticamente aceitável que torna a composição fisiologicamente isotónica seleccionado entre o grupo constituído por cloreto de sódio e dextrose, sendo o referido agente de tonicidade previamente misturado com a composição, ou utilizado durante a reconstituição ou em alternativa no momento da infusão.
Conforme supra referido, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que contém ceftriaxona (normalmente sob a forma de ceftriaxona sódica) e sulbactam (normalmente sob a forma de sulbactam sódico). Tais composições são consideradas úteis para uma administração intramuscular ou intravenosa sob a forma de antibióticos para pacientes hospitalizados com infecções graves especificamente provocadas por estirpes de bactérias produtoras de beta-lactamase.
Concluiu-se também que as composições farmacêuticas da presente invenção normalmente optimizam a resistência à 10 formação de partículas em soluções a administrar por via parentérica. A invenção fornece ainda detalhes das formas de dosagem armazenadas em recipientes selados a reconstituir antes da utilização. A invenção também fornece um processo de produção destas composições. A invenção providencia um método de tratamento de um indivíduo com uma doença ou perturbação, em que é indicado o tratamento com ceftriaxona sódica e sulbactam sódico.
Conforme supra referido, a presente invenção fornece formulações que contêm ceftriaxona (ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, adiante designado por "sal de ceftriaxona", como a ceftriaxona sódica) e sulbactam (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, adiante designado por "sal de sulbactam", como o sulbactam sódico) que pode ser usado no tratamento de infecções moderadas a severas provocadas por estirpes de microrganismos resistentes à ceftriaxona e produtoras de beta-lactamase que são tornados susceptíveis através da adição de sulbactam em condições como as infecções do tracto respiratório inferior, otite bacteriana média aguda, infecções cutâneas e da estrutura cutânea, infecções do tracto urinário (complicadas e simples), doença inflamatória pélvica, septicemia bacteriana, infecções 11 ósseas e articulares, infecções intra-abdominais, meningite, profilaxia cirúrgica e pré-pós operatório. É desejável minimizar a formação de partículas que ocorre nas composições farmacêuticas após a reconstituição. As partículas são constituídas por substâncias móveis, de fontes aleatórias, que não são bolhas de gás e que não podem ser quantificadas através de análise química devido à quantidade reduzida de material e devido à sua composição heterogénea. Surpreendentemente, concluiu-se que a incorporação de EDTA reduz a formação de partículas na formulação reconstituída. 0 agente quelante é EDTA e sais do mesmo, preferivelmente edetato dissódico conforme definido na United States Pharmacopoeia. A quantidade de EDTA utilizada encontra-se no intervalo entre 0,002 mg/ml e entre 10 mg/ml, ou mais preferivelmente entre 0,003 mg/ml e entre 2 mg/ml.
Nesta composição, a razão de peso predeterminada de ceftriaxona ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma, encontra-se no intervalo entre 4:1 a 1:4 respectivamente, preferivelmente entre 3:1 a 1:3 a, mais preferivelmente entre 2:1 a 1:2, respectivamente. 12 0 sal farmaceuticamente aceitável de ceftriaxona é preferivelmente um sal sódico da mesma, como a ceftriaxona sódica. A ceftriaxona sódica é ácido (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)glioxilamido]-8-oxo-3[[(1,2,5,6-tetrahidro-2-metil]-5,6-dioxo-as-triazin-3-il)tio]metil]-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, 72-(Z)-(0- metiloximo), sal dissódico, sesquaterhidrato, sob a forma de um pó cristalino branco a amarelado alaranjado, sendo este pó prontamente hidrossolúvel, moderadamente solúvel em metanol e muito ligeiramente solúvel em etanol. A ceftriaxona sódica possui uma densidade aparente situado no intervalo entre as 0,5 mg/ml e entre as 0,6 mg/ml e um teor de humidade no intervalo entre 8% e 11% p/p do composto. 0 pH da solução de ceftriaxona sódica encontra-se no intervalo entre 6 a 8, sendo que a solução contém uma parte do composto em 10 partes de solução.
Nesta composição, o sal farmaceuticamente aceitável do sulbactam é preferencialmente um sal sódico do mesmo, tal como o sulbactam sódico. O sulbactam sódico é (2S-5R)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo(3.2.0) heptano-2-carboxilato 4,4-dioxano sódico, 13 que se encontra sob a forma de um pó seco branco a esbranquiçado para reconstituição, sendo este pó de sulbactam livremente solúvel em água ou ácidos diluídos, moderadamente solúvel em acetona, acetato de et ilo ou clorofórmio . 0 teor de humidade do sulbactam sódico é inferior a 1% p/p do composto. 0 inibidor da formação de partículas inclui ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferivelmente um sal sódico. A composição da invenção é uma mistura esterilizada de ceftriaxona sódica e sulbactam sódico com o inibidor da formação de partículas. A mistura esterilizada inclui a ceftriaxona sódica e o sulbactam sódico numa razão de peso que varia entre os 4:1 e os 1:4, respectivamente, preferivelmente entre 3:1 e 1:3, respectivamente, e preferivelmente entre 2:1 e 1:2, respectivamente. A solução reconstituída da composição da invenção possui um pH entre os 5 e os 8. 0 agente de ajuste de tonicidade supra mencionado é cloreto de sódio ou dextrose, que é previamente misturado com a 14 composição ou usado durante a reconstituição ou no momento da infusão. 0 conteúdo total de sódio da ceftriaxona sódica e do sulbactam sódico encontra-se no intervalo entre 16,5 mg (0,719 mEq) e entre 264,6 mg (11,48 mEq) de sódio. O EDTA encontra-se presente num intervalo entre 0,002 mg/ml e entre 10 mg/ml de solução após reconstituição, e preferivelmente o EDTA encontra-se no intervalo entre 0,003 mg/ml e entre 2 mg/ml de solução após reconstituição.
De acordo com outra variante da presente invenção, a quantidade necessária da composição farmacêutica descrita é fornecida num recipiente estanque selado que é seleccionado entre um grupo composto por um frasco, uma ampola, uma seringa, uma embalagem, uma saqueta e um auto-injector. Estes recipientes podem conter as composições descritas na presente invenção em volumes de uma unidose ou em volumes de doses múltiplas de até 10 doses. O espaço interior do recipiente estanque selado inclui um volume preenchido ocupado pela formulação da presente invenção e um volume de espaço livre ("headspace") assepticamente ocupado por uma micro-atmosfera limitada por gás inerte, sendo que esta micro-atmosfera inclui essencialmente um ou mais gases inertes seleccionados entre o grupo constituído por gases 15 raros e azoto, como por exemplo, a razao do volume preenchido e do volume do espaço livre não é inferior a 1:1. A dosagem farmaceuticamente aceitável da composição, sob a forma de concentrado da dose, é fornecida num recipiente estanque selado, em que o recipiente possui um volume de espaço livre ("headspace") suficiente para a introdução do volume adequado de um solvente /diluente aquoso compatível seleccionado entre um grupo constituído por água esterilizada para injecção, água bacteriostática para injecção e solução esterilizada e isotónica de cloreto de sódio suficiente para formar uma solução reconstituída adequada da composição.
Em caso de unidose/dose múltipla da composição, a dose farmaceuticamente eficaz é providenciada num recipiente estanque selado, em que o recipiente possui um volume de espaço livre ("headspace") suficiente para a introdução do volume adequado de um solvente aquoso. A unidose/dose múltipla encontra-se sob a forma de uma solução reconstituída adequada da composição.
Para utilização sob a forma de injecção, a composição é fornecida sob a forma de um pó seco esterilizado, num recipiente estanque selado, para formar uma combinação 16 farmaceuticamente aceitável com a necessária dose fixa para reconstituição prévia à administração intramuscular ou intravenosa para tratamento de infecções bacterianas.
Como outra alternativa, a composição é fornecida num recipiente selado, como sendo um frasco de vidro transparente rolhado com uma rolha halogenada adequada e selado, e é usado para reconstituição para o tratamento de infecções bacterianas. Quando a composição é fornecida numa forma reconstituída num recipiente estanque selado, o espaço interior do recipiente estanque selado inclui um volume preenchido ocupado pela formulação da presente invenção e um volume de espaço livre ("headspace") assepticamente ocupado por uma micro-atmosfera limitada por gás inerte, sendo que esta micro-atmosfera inclui essencialmente um ou mais gases inertes seleccionados entre o grupo constituído por gases raros e azoto, preferivelmente azoto, sendo o volume de azoto gasoso inferior a 5% do volume de espaço livre, e em que a razão do referido volume preenchido e do volume do espaço livre não é inferior a 1:1.
Como alternativa, a ceftriaxona sódica e o sulbactam sódico estão presentes numa unidose farmaceuticamente eficaz num recipiente selado. 17
Como outra alternativa, a ceftriaxona sódica e o sulbactam sódico estão presentes numa quantidade farmaceuticamente eficaz, correspondendo a entre 1 a 10 doses unitárias num recipiente selado.
Deverá referir-se que esta composição é vertida assepticamente para o recipiente selado sob leito de gás inerte.
Esta invenção também proporciona um método de tratamento de um indivíduo com uma condição ou doença, em que o tratamento com ceftriaxona sódica e/ou sulbactam sódico é indicado, método este que inclui a administração parentérica de uma dose eficaz da composição.
Esta invenção também proporciona um método de tratamento ou controlo de infecções bacterianas em mamíferos, incluindo uma dose terapeuticamente eficaz da composição.
Como alternativa, a composição inclui: (a) ceftriaxona ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, presente numa quantidade de 2 g, calculada como ácido livre de ceftriaxona, (b) sulbactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente numa quantidade entre 1 g a 2 g, calculada como ácido livre de sulbactam, 18 (c) a composição inclui também uma quantidade de 2 mg de EDTA, e (d) a composição é restituída com cerca de 20 ml de água para injecção.
Nesta composição, a quantidade total de teor de sódio da ceftriaxona sódica e do sulbactam sódico é de 264,6 mg com 11,48 mEq de sódio.
Como outra alternativa, a composição inclui: (a) ceftriaxona ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, presente numa quantidade de 1 g, calculada como ácido livre de ceftriaxona, (b) sulbactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente numa quantidade entre 0,5 g a 1 g, calculada como ácido livre de sulbactam, (c) a composição inclui também uma quantidade de 1 mg de EDTA, e (d) a composição é restituída com cerca de 10 ml de água para injecção. 19
Nesta composição, a quantidade total de teor de sódio da ceftriaxona sódica e do sulbactam sódico é de 132,3 mg com 5,74 mEq de sódio.
Como outra alternativa, a composição inclui: (a) ceftriaxona ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, presente numa quantidade de 0,5 g, calculada como ácido livre de ceftriaxona, (b) sulbactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente numa quantidade entre 0,25 g a 0,5 g, calculada como ácido livre de sulbactam, (c) a composição inclui também uma quantidade de 0,5 mg de EDTA, e (d) a composição é restituída com cerca de 5 ml de água para injecção.
Nesta composição, a quantidade total de teor de sódio da ceftriaxona sódica e do sulbactam sódico é de 66,15 mg com 2,87 mEq de sódio.
Ainda como outra alternativa, a composição inclui: 20 (a) ceftriaxona ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, presente numa quantidade de 0,25 g, calculada como ácido livre de ceftriaxona, (b) sulbactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente numa quantidade entre 0,125 g a 0,25 g, calculada como ácido livre de sulbactam, (c) a composição inclui também uma quantidade de 0,25 mg de EDTA, e (d) a composição é restituída com cerca de 4 ml de água para injecção.
Nesta composição, a quantidade total de teor de sódio da ceftriaxona sódica e do sulbactam sódico é de 33,075 mg com 1,435 mEq de sódio.
Ainda como outra alternativa, a composição inclui: (a) ceftriaxona ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, presente numa quantidade de 0,125 g, calculada como ácido livre de ceftriaxona, (b) sulbactam ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente numa quantidade entre 0,0625 g a 0,125 g, calculada como ácido livre de sulbactam, 21 (c) a composição inclui também uma quantidade de 0,125 mg de EDTA, e (d) a composição é restituída com cerca de 2 ml de água para injecção.
Nesta composição, a quantidade total de teor de sódio da ceftriaxona sódica e do sulbactam sódico é de 16,535 mg com 0,717 mEq de sódio. A presente invenção também proporciona um processo destinado à preparação de uma composição para combater a resistência a antibióticos mediada pela beta-lactamase usando inibidores da beta-lactamase úteis para injecção, adequados para uma aplicação farmacêutica, que inclui os seguintes passos: (a) preencher/misturar de forma esterilizada os dois ingredientes activos, em primeiro lugar a ceftriaxona ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e em segundo lugar o sulbactam ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, adicionando um inibidor da formação de partículas (EDTA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente de ajuste de tonicidade, prolongando o preenchimento/mistura estéril durante um período de entre 1 hora e 4 horas, 22 (b) proceder à proporção do preenchimento/mistura estéril do passo (a) de forma asséptica para obter a dose desejada, sendo a razão de peso do primeiro ingrediente activo e do segundo ingrediente activo num intervalo entre 4:1 e 1:1, respectivamente, preferivelmente entre 3:1 e 1:3 respectivamente, mais preferivelmente entre 2:1 e 1:2 respectivamente, e (c) arrolhar assepticamente com gasificação inerte pré-pós .
Lisboa, 19/10/2010

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para combater a resistência a antibióticos mediada pela beta-lactamase usando um inibidor da beta-lactamase, que inclui: a) o antibiótico beta-lactâmico ceftriaxona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo b) o inibidor da beta-lactamase sulbactam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os compostos da parte (a) e da parte (b) são misturados numa razão de peso de 1:4 a 4:1, preferivelmente de 1:3 a 3:1, mais preferivelmente de 2:1 a 1:2, c) um inibidor da formação de partículas, que é um agente quelante de ácido aminocarboxílico que é EDTA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, num intervalo entre 0,002 mg/ml e 10 mg/ml, após reconstituição, e sendo que a referida composição é uma combinação de dose fixa a administrar por via parentérica após reconstituição com um volume de solvente aquoso seleccionado entre um grupo constituído por água esterilizada para injecção, água 2 bacteriostática para injecção e solução esterilizada isotónica de cloreto de sódio, em que a referida composição inclui ainda um agente de ajuste de tonicidade que torna a composição fisiologicamente isotónica, seleccionado entre o grupo constituído por cloreto de sódio e dextrose, sendo o referido agente de tonicidade previamente misturado com a composição, ou usado durante a referida reconstituição, ou alternativamente no momento da infusão.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, englobando: a) ceftriaxona presente sob a forma de sal sódico da mesma, e b) sulbactam presente sob a forma de um sal sódico do mesmo.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o conteúdo total de sódio da referida combinação de dose fixa se encontra num intervalo entre 16,5 mg (0,719 mEq) e 264,6 mg (11,48 mEq) de sódio e está presente numa quantidade farmaceuticamente eficaz correspondente a 1 a 10 doses unitárias, num recipiente graduado. 3
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que inclui: (a) ceftriaxona sódica numa quantidade de 2 g, calculada como ácido livre de ceftriaxona, (b) sulbactam sódico presente numa quantidade de 1 g, calculada como ácido livre de sulbactam, e (c) EDTA numa quantidade de 2 mg, sendo a referida composição reconstituida com 20 ml de água para injecção, em que a quantidade total de teor de sódio da ceftriaxona sódica e do sulbactam sódico é de 264,6 mg com 11,48 mEq de sódio.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que inclui: (a) ceftriaxona sódica numa quantidade de 1 g, calculada como ácido livre de ceftriaxona, (b) sulbactam sódico presente numa quantidade de 0,5 g, calculada como ácido livre de sulbactam, e (c) EDTA numa quantidade de 1 mg, sendo a referida composição reconstituída com 10 ml de água para injecção, em que a quantidade total de teor de sódio 4 da ceftriaxona sódica e do sulbactam sódico é de 132,3 mg com 5,74 mEq de sódio.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que inclui: (a) ceftriaxona sódica numa quantidade de 0,5 g, calculada como ácido livre de ceftriaxona, (b> sulbactam sódico presente numa quantidade de 0,25 g, calculada como ácido livre de sulbactam, e (c) EDTA numa quantidade de 0,5 mg, sendo a referida composição reconstituída com 5 ml de água para injecção, em que a quantidade total de teor de sódio da ceftriaxona sódica e do sulbactam sódico é de 66,15 mg com 2,87 mEq de sódio.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que inclui: (a) ceftriaxona sódica numa quantidade de 0,25 g, calculada como ácido livre de ceftriaxona, (b) sulbactam sódico presente numa quantidade de 0,125 g, calculada como ácido livre de sulbactam, e 5 (c) EDTA numa quantidade de 0,25 mg, sendo a referida composição reconstituída com 4 ml de água para injecção, em que a quantidade total de teor de sódio da ceftriaxona sódica e do sulbactam sódico é de 33,075 mg com 1,435 mEq de sódio.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que inclui: (a) ceftriaxona sódica numa quantidade de 0,125 g, calculada como ácido livre de ceftriaxona, (b) sulbactam sódico presente numa quantidade de 0,0625 g, calculada como ácido livre de sulbactam, e (c) EDTA numa quantidade de 0,125 mg, sendo a referida composição reconstituída com 2 ml de água para injecção, em que a quantidade total de teor de sódio da ceftriaxona sódica e do sulbactam sódico é de 16,535 mg com 0,717 mEq de sódio.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, embalada e selada num recipiente esterilizado sob leito de gás inerte, em que o referido recipiente é um ou mais de entre um frasco, uma ampola, uma seringa, uma 6 embalagem, uma saqueta e um auto-injector, em que o espaço interior do referido recipiente inclui um volume preenchido ocupado pela referida composição reconstituída e um volume de espaço livre ("headspace") assepticamente ocupado por uma micro-atmosfera limitada por gás inerte, que inclui essencialmente um ou mais gases inertes seleccionado(s) entre o grupo constituído por gases nobres e azoto, preferivelmente azoto, sendo o volume do referido azoto gasoso não superior a 5% do referido volume de espaço livre ("headspace"), e em que a razão do referido volume preenchido não é inferior a 1:1.
10. Processo de preparaçao de uma composição destinada ao combate da resistência a antibióticos mediada pela beta-lactamase usando um inibidor da beta-lactamase, útil para injecção, adequado para aplicação farmacêutica, que inclui os passos de: (a) preencher/misturar de forma esterilizada os dois ingredientes activos, em primeiro lugar a ceftriaxona ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e em segundo lugar o sulbactam ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 7 (b) adicionar um inibidor da formação de partículas de sal dissódico de ácido etilenodiaminotetracético, (c) prolongar o preenchimento/mistura estéril durante um período de entre 1 hora e 4 horas, (d) proceder à proporção do preenchimento/mistura estéril do passo (a) de forma asséptica para obter a dose desejada, sendo a razão de peso qualquer uma das indicadas na reivindicação 1, e (e) arrolhar assepticamente com gasificação inerte pré-pós. Lisboa, 19/10/2010
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