WO2010013640A1 - 感染症治療効果増強剤 - Google Patents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Definitions
- the present invention relates to an infectious disease treatment effect enhancer.
- Non-Patent Document 1 Many antibacterial agents including ⁇ -lactam antibacterial agents have been developed and put to practical use for the prevention and treatment of infectious diseases caused by bacteria. On the other hand, with the increase in the usage of antibacterial drugs in clinical practice, the emergence of resistant bacteria to these antibacterial drugs has become prominent, which has become a serious problem in the treatment of infectious diseases (for example, see Non-Patent Document 1).
- multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa can be mentioned as one of the bacterial species particularly problematic in intractable or severely infected cases.
- drugs that can be expected to be effective against multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa.
- advanced medical care such as aging, organ transplantation, and anticancer treatment
- infectious diseases that occur frequently in patients with reduced immunity, so-called opportunistic infections, are becoming extremely serious problems in the medical field. Measures against bacteria are urgent situations (see, for example, Non-Patent Document 1).
- Metallo ⁇ -lactamase is a kind of metal ion-containing peptidase produced by many multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Serratia bacteria, and requires a divalent metal ion such as zinc for its enzyme activity.
- the biggest feature of metallo ⁇ -lactamase is to hydrolyze almost all ⁇ -lactam antibacterials including carbapenem antibacterials that are extremely stable to ⁇ -lactamases (see, for example, Non-Patent Document 1). . For this reason, the antibacterial effect of ⁇ -lactam antibacterials against metallo ⁇ -lactamase producing bacteria is very limited.
- Ethylenediaminetetraacetic acid is a kind of metal chelating agent and is also called EDTA or edetic acid.
- Patent Document 1 discloses a reagent composition for detecting ⁇ -lactamase in vitro. Among them, EDTA is described as a kind of ⁇ -lactamase inhibitor.
- Non-Patent Document 2 describes the results of toxicity testing of edetic acid with experimental animals. According to it, when edetic acid was administered intravenously, calcium in the serum was rapidly chelated off when the infusion rate was high, and due to a sudden decrease in the calcium ion concentration, the tetani symptoms were caused and the distal extremity and pharyngeal muscles In some cases, contraction may occur in respiratory muscles and death. Tetany refers to a condition in which stiffness, numbness, sensory impairment, etc. occur due to abnormal muscle contraction due to a decrease in the calcium concentration in the blood.
- Metalloproteases such as matrix metalloprotease produced by bacteria are considered to damage blood vessels and tissues in infected lesions and worsen the disease state.
- an object of the present invention is to provide a drug capable of enhancing the therapeutic effect in the treatment of infections caused by metal ion-containing peptidase-producing bacteria among antimicrobial-resistant bacteria.
- the present invention provides a therapeutic effect enhancer in the treatment of infectious diseases caused by metal ion-containing peptidase-producing bacteria, which comprises an edetic acid compound selected from the group consisting of edetic acid, edetic acid salts and hydrates thereof.
- the edetic acid compound is preferably an alkali metal salt of edetic acid, an alkaline earth metal salt of edetic acid, or a hydrate thereof.
- the therapeutic effect enhancer may be for nasal administration. If it is for nasal administration, it can be easily administered to a patient using a ventilator. Moreover, since a high concentration medicine can be continuously maintained locally, a higher effect may be expected.
- the above therapeutic effect enhancer may be for injection.
- the injection form is easy to use because it is relatively easy to administer to a patient.
- the therapeutic effect enhancer may be used in the state of containing a solvent for dissolving or dispersing the edetic acid compound. Such a therapeutic effect enhancer is liquid and easy to administer.
- the treatment includes the use of a ⁇ -lactam antibacterial agent, and the therapeutic effect is the antibacterial effect of the ⁇ -lactam antibacterial agent.
- ⁇ -lactam antibacterial agents include combinations of tazobactam and piperacillin (hereinafter sometimes referred to as tazobactam / piperacillin).
- Metallo ⁇ -lactamase a kind of metal ion-containing peptidase, hydrolyzes ⁇ -lactam antibacterial drugs. Therefore, it is almost impossible to treat infections caused by metallo ⁇ -lactamase producing bacteria with ⁇ -lactam antibacterial agents.
- the therapeutic effect enhancer of the present invention in combination with a ⁇ -lactam antibacterial agent, it is possible to enhance the antibacterial effect of the ⁇ -lactam antibacterial agent and treat such infectious diseases.
- the therapeutic effect enhancer of the above aspect can be used as an infectious disease treatment kit together with a ⁇ -lactam antibacterial agent. Since this kit includes a therapeutic effect enhancer and a ⁇ -lactam antibacterial agent, this kit is effective for effective treatment of infection caused by metal ion-containing peptidase-producing bacteria. Examples of ⁇ -lactam antibacterial agents include tazobactam / piperacillin.
- the therapeutic effect is an inhibitory effect of a metal ion-containing peptidase produced by the bacterium.
- matrix metalloprotease a kind of metal ion-containing peptidase
- the therapeutic effect enhancer of the present invention suppresses the above-mentioned toxicity by inhibiting the activity of matrix metalloproteases produced by bacteria. The effect can be enhanced.
- the therapeutic effect enhancer of the above aspect can be used as a kit for treating infectious diseases together with the antibacterial agent for bacteria. Since this kit includes a therapeutic effect enhancer and an antibacterial agent, this kit is effective for effective treatment of infection caused by metal ion-containing peptidase-producing bacteria.
- the present invention also provides an infectious disease treatment kit including the therapeutic effect enhancer and the antibacterial agent. Since this kit includes a therapeutic effect enhancer and an antibacterial agent, it can be used for effective treatment of infections caused by metal ion-containing peptidase-producing bacteria. Examples of antibacterial agents include tazobactam / piperacillin.
- the therapeutic effect enhancer or infection treatment kit of the present invention can enhance the therapeutic effect of infectious diseases caused by metal ion-containing peptidase-producing bacteria, including multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa, for which there has been no effective therapeutic means. it can.
- Example 1 It is a figure which shows the result of Example 1. It is a figure which shows the result of Example 2. It is a figure which shows the result of Example 3. It is a figure which shows the result of Example 4. It is a figure which shows the result of Example 5. It is a figure which shows the result of Example 6. It is a figure which shows the result of Example 7. It is a figure which shows the result of the comparative example 1. It is a figure which shows the result of the comparative example 2. It is a graph which shows the result of Example 8, the comparative example 3, and the comparative example 4.
- FIG. IPM imipenem. It is a graph which shows the result of Example 8, the comparative example 3, and the comparative example 4.
- FIG. IPM imipenem. It is a graph which shows the result of Example 9 and Comparative Example 5.
- the therapeutic effect enhancer of the present invention is composed of an edetic acid compound selected from the group consisting of edetic acid, edetic acid salt and hydrate thereof, and further comprises a solvent for dissolving or dispersing the edetic acid compound. May be.
- the metal salt of edetic acid may contain multiple types of metals in one molecule, and any of edetic acid monometallic salt, edetic acid bimetallic salt, edetic acid trimetallic salt, and edetic acid tetrametallic salt But you can.
- the added number of water in the hydrate has a unique value in each salt.
- the solvent for dissolving or dispersing the edetic acid compound that can be added to the therapeutic effect enhancer examples include physiological saline and 5% glucose injection solution.
- the content of the therapeutic effect enhancer comprising an edetic acid compound is 0.1 to 10 g, preferably 0.1 to 5 g, more preferably 0.1 to 2 g, with respect to a total volume of 5 mL. In particular, 0.5 to 1.5 g is preferable.
- peptidase means an enzyme that hydrolyzes peptide bonds of peptides and proteins.
- peptide refers to a relatively low molecular weight molecule in which amino acids of less than about 100 residues are linked in a chain by peptide bonds
- protein includes amino acids of about 100 residues or more in peptides. A relatively high molecular weight molecule connected in a chain by a bond.
- a metal ion-containing peptidase is a peptidase that requires metal ions such as zinc, magnesium, calcium, nickel, cobalt, copper, and iron for its enzyme activity.
- Metallo ⁇ -lactamase, matrix metalloprotease including elastase, gelatinase, etc. Can be illustrated.
- Metallo ⁇ -lactamases are sometimes called class B ⁇ -lactamases, zinc ⁇ -lactamases, carbapenemases, and the like.
- the therapeutic effect-enhancing agent containing edetate can be used when treating an infection caused by a metal ion-containing peptidase-producing bacterium by treatment including the use of a ⁇ -lactam antibacterial agent.
- a ⁇ -lactam antibacterial agent is administered to a patient together with a therapeutic effect enhancer containing edetate, or a ⁇ -lactam antibacterial agent containing edetate is administered to the patient after 1 to 2 hours.
- a lactam antibacterial is administered.
- the therapeutic effect enhancer containing edetate and the ⁇ -lactam antibacterial agent may be administered continuously every 4 to 12 hours.
- the edetate to be administered can be administered up to about 30 mg / kg for both adults and children.
- the effectiveness of nasal administration has been confirmed from 5 mg / kg.
- No toxicity of edetate has been observed in mice up to 300 mg / kg for nasal administration and 200 mg / kg for intravenous administration.
- ⁇ -lactam antibiotics may be administered at a dose of 10 (normal daily dose of carbapenem) to 300 (upper daily dose of tazobactam / piperacillin) mg / kg of patient weight.
- the therapeutic effect enhanced by the therapeutic effect enhancer containing edetate is the antibacterial effect of the ⁇ -lactam antibacterial agent.
- the antibacterial effect means an effect of suppressing the growth of the causative bacteria of the infectious disease.
- ⁇ -lactam antibacterial agents examples include imipenem / cilastatin (IPPM / CS), meropenem (MEPM), biapenem (BIPM), panipenem / betameprone / BanePM (Doripenem: DRPM) and other carbapenem antibacterial agents; faropenem (FRPM) and other penem antibacterial agents; ), Cefpirom (CPR), ceftriaxon (ceftriaxon) : CTRX), cefozopran (CZOP), cephem antibacterials such as sulbactam / cefoperazone (ampacillin: ABPC), piperacillin (PIperacillin: PIperacillin: PIperacillin) Examples include a combination with a ⁇ -lactamase inhibitor such as tazobactam / piperacillin (TAZ / PIPC), and any of them may be used.
- IPPM / CS imipenem /
- the therapeutic effect enhancer containing edetate can be used for treatment of infectious diseases caused by metal ion-containing peptidase-producing bacteria that exhibit toxicity to patients.
- the therapeutic effect enhancer containing edetate enhances the effect of inhibiting the activity of the metal ion-containing peptidase produced by bacteria.
- metal ion-containing peptidases examples include matrix metalloproteases containing elastase.
- patients When treating infections caused by bacteria that produce these metal ion-containing peptidases, patients may be administered only a therapeutic effect enhancer containing edetate, or antibacterial together with a therapeutic effect enhancer containing edetate.
- a drug may be administered.
- bacteria that produce peptidases containing metal ions are removed from the body by the action of the patient's own immune system, and the infection is cured.
- the antibacterial effect of the antibacterial drug further promotes the suppression of the growth of metal ion-containing peptidase-producing bacteria.
- Antibacterial agents in this case include gentamicin (GM), tobramycin (TOB), amikacin (AMK), arbekacin (ABK) and the like in addition to the ⁇ -lactam antibacterial agents described above.
- Aminoglycoside antibacterial agents erythromycin (EM), clarithromycin (CAM), macrolide antibacterial agents such as azithromycin (AZM), minocycline (MINO), doxycycline (dnocyc) Tetracycline antibacterial drugs, ciprofloxacin (CPFX), levofloxy Syn (levofloxacin: LVFX), sparfloxacin (SPFX), tosufloxacin (TFLF), pazufloxacin (PZFX), moxifloxacin (Mxifloxacin: LX) Fluoroquinolone antibacterial agents such as garenofloxacin (GRNX) and sitafloxacin (STFX) can be preferably used.
- GNNX garenoflox
- the therapeutic effect enhancer comprising edetate may be for nasal administration.
- the dosage form may be either powder or liquid.
- the frequency of administration can be determined with reference to the frequency of administration of ⁇ -lactam antibiotics. ⁇ -lactam antibacterial drugs are usually used by administration 2 to 4 times a day. The dosage should be maximally used to the extent that edetate toxicity does not appear.
- the therapeutic effect enhancer containing edetate can be supplied as a kit in combination with an antibacterial agent.
- An infectious disease treatment kit for treating an infection caused by a metallo ⁇ -lactamase producing bacterium may include a therapeutic effect enhancer containing edetate and a ⁇ -lactam antibacterial agent as an antibacterial agent.
- Infectious disease treatment kits that are considered to be effective in inhibiting metal ion-containing peptidases that exhibit toxicity are not limited to therapeutic effect enhancers including edetate and ⁇ -lactam antibacterial agents.
- the checkerboard method is a method that is generally used to determine the combined effect of an infectious disease therapeutic agent in a test tube. Specifically, Mueller Hinton broth containing imipenem and Brian with different concentrations was prepared in a 96-well microplate. Next, about 5 ⁇ 10 5 CFU / well of Pseudomonas aeruginosa was inoculated and statically cultured at 35 ° C. After culturing for 16 to 20 hours, the growth of Pseudomonas aeruginosa was confirmed by visual observation of the turbidity or precipitation of the medium, and it was determined how much Brian enhances the effect of imipenem on the infection of Pseudomonas aeruginosa.
- the effect of treating infection is an antibacterial effect.
- Pseudomonas aeruginosa clinically isolated Pseudomonas aeruginosa No. 6 strains (Example 1), no. 7 strains (Example 2), no. 10 strains (Example 3), no. 13 strains (Example 4), no. 25 strains (Example 5), no. 28 strains (Example 6), no. 34 strains (Example 7), no. 14 strains (Comparative Example 1) and a general PAO1 strain (Comparative Example 2) were used as experimental strains of Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonas aeruginosa No.
- Figures 1 to 9 show the results of the checkerboard method for the above 9 strains of Pseudomonas aeruginosa.
- the growth of Pseudomonas aeruginosa was confirmed by visual observation of turbidity or precipitation of the medium. Pseudomonas aeruginosa growth was observed, and the position corresponding to the well of the microplate where the antibacterial effect was not observed was indicated by hatching, and the growth of Pseudomonas aeruginosa was suppressed and the antibacterial effect was observed The location of the wells of the microplate (clear) is indicated by blanks.
- FIG. 1 shows Pseudomonas aeruginosa No.
- the result of 6 strains (Example 1) is shown.
- imipenem was tested at a concentration of 128 ⁇ g / mL in the condition without Brian (control). The growth of 6 strains was suppressed.
- concentration of Bryan increased, the effect of imipenem on the treatment of infectious diseases was enhanced.
- the imipenem concentration is 64 ⁇ g / mL
- the imipenem concentration is 16 ⁇ g / mL
- the Brian concentration is 32 ⁇ g / mL or more (G to AH stages)
- the imipenem concentration is 8 ⁇ g.
- Pseudomonas aeruginosa No. Growth of 6 strains was suppressed. From these results, Brian was found to be imipenem Pseudomonas aeruginosa No. The infectious disease treatment effect for 6 strains is considered to be enhanced 16 times (128 ⁇ g / mL to 8 ⁇ g / mL).
- Captopril known as an antihypertensive drug that lowers blood pressure, is known to have a zinc chelating action. Further, D-penicillamine, which is a drug obtained by hydrolysis of penicillin, is known to have a function of forming a chelate complex with heavy metals such as copper, mercury, zinc and lead because it has a mercapto group.
- captopril and D-penicillamine on the treatment of infection was examined by the checkerboard method using captopril and D-penicillamine and imipenem as the ⁇ -lactam antibacterial agent.
- these drugs did not show an effect of enhancing the effect of treating infectious diseases. Therefore, even a drug having a chelating action does not necessarily have an effect of enhancing the therapeutic effect of metal ion-containing peptidase-producing bacteria.
- mice were kept in a high oxygen state for a certain period (72 hours). .
- mice (Examination of mouse survival in mouse Pseudomonas aeruginosa pneumonia model) Balb / c mice (6 weeks old, female) and Pseudomonas aeruginosa no. Ten strains were used. Infection of mice with Pseudomonas aeruginosa was carried out by inoculating ketamine anesthetized mice with 30 ⁇ L (6.7 ⁇ 10 6 CFU / mL) of Pseudomonas aeruginosa culture solution nasally. Brian and imipenem were administered to mice from 2 hours after infection until 50 hours after infection at 12 hour intervals. Bryan was administered 300 mg / kg by nasal administration, and imipenem was administered 25 mg / kg by subcutaneous administration.
- imipenem As imipenem, imipenem / cilastatin (IPM / CS, Yuari Pharmaceutical Co., Ltd.) was used. Although imipenem exhibits excellent antibacterial activity, it is known to be metabolized and inactivated by dehydropeptidase-I, an enzyme present in animal kidneys. Therefore, in order to suppress this inactivation, a formulation containing silastatin sodium has been formulated. Cilastatin sodium inhibits imipenem metabolism and inactivation by dehydropeptidase-I. In addition, imipenem is known to have nephrotoxicity as a side effect, but cilastatin sodium is also known to suppress nephrotoxicity of imipenem. Furthermore, it is known that silastatin sodium has no antibacterial activity and does not affect the antibacterial activity of imipenem.
- mice were used in the non-drug administration group (control), the Brian administration group (Comparative Example 3), the imipenem administration group (Comparative Example 4), and the imipenem + Brian administration group (Example 8).
- the survival rate of mice up to 5 days later was compared.
- FIG. 10 shows the results of survival rate (%).
- FIG. 11 shows the same experimental results as FIG. 10 in terms of the number of surviving mice (units).
- mice Balb / c mice (6 weeks old, female) and Pseudomonas aeruginosa no. Ten strains were used. Infection of mice with Pseudomonas aeruginosa was carried out by inoculating ketamine anesthetized mice with 30 ⁇ L (6.7 ⁇ 10 6 CFU / mL) of Pseudomonas aeruginosa culture solution nasally. Two hours after infection, mice were administered Brian and imipenem. Bryan was administered 300 mg / kg by nasal administration, and imipenem was administered 25 mg / kg by subcutaneous administration. As imipenem, imipenem / cilastatin (IPM / CS, Yuari Pharmaceutical Co., Ltd.) was used.
- mice were used per group, and the mice were treated with carbon dioxide gas 4 hours after infection. Euthanized, the lungs were removed, and the number of viable Pseudomonas aeruginosa in the lungs was measured. That is, 1 mL of physiological saline was added to the extracted mouse lung, and the mouse lung tissue was crushed using a homogenizer.
- Pseudomonas aeruginosa selective medium (trade name: NAC agar medium, Eiken Chemical Co., Ltd.) and appeared after culturing at 35 ° C. for 16-20 hours. Colonies were counted. The number of Pseudomonas aeruginosa per mL was calculated based on the counted number of colonies.
- FIG. 12 shows the measurement results of the viable count of Pseudomonas aeruginosa in mice.
- control 5.8 ⁇ 10 6 CFU / mL of Pseudomonas aeruginosa live bacteria existed.
- imipenem administration group Comparative Example 5
- 2.5 ⁇ 10 6 CFU / mL of live Pseudomonas aeruginosa was detected, which was reduced to about half of that in the non-drug administration group.
- Example 9 In the imipenem + Bryan administration group (Example 9), 3.6 ⁇ 10 5 CFU / mL of Pseudomonas aeruginosa viable bacteria were detected, and a significant decrease in the number of viable bacteria was observed. From this experiment, it was considered that Brian's viability-enhancing effect in the mouse Pseudomonas aeruginosa pneumonia model was brought about by a decrease in the number of viable Pseudomonas aeruginosa in the lung.
- edetate disodium calcium edetate was used.
- antibacterial agents piperacillin (Toyama Chemical Co., Ltd.), tazobactam (Daiyu Pharmaceutical Co., Ltd.) and piperacillin combination, and microplates containing 100 ⁇ L of medium containing various serially diluted antibacterial agents (trade name “Frozen”) Antibacterial drugs contained in “Plate” (registered trademark), BT25, Eiken Chemical Co., Ltd.).
- Frozen Plate (registered trademark) includes imipenem, meropenem, sulbactam / cefoperazone, ceftazidime, cefpirom, cefozopran, cefepime, aztreonem, gentamicin, amikacin, ciprofloxalo (xin) as antibacterial agents. It was. Using these antibacterial agents, we examined the effect of edetate on enhancing the effect of treating infectious diseases. In the study using tazobactam / piperacillin, the concentration of tazobactam was 4 ⁇ g / mL.
- Pseudomonas aeruginosa examples include Pseudomonas aeruginosa No. 1 which is the above-mentioned metallo ⁇ -lactamase producing strain. 6 strains, no. 7 strains, no. 10 strains, no. 13 strains, no. 25 strains, no. 28 shares and No. No. 34, which is a metallo ⁇ -lactamase non-producing strain, 14 strains and PAO1 strain were used.
- Table 1 shows the results.
- the minimum concentration of each antibacterial agent in which the growth of Pseudomonas aeruginosa was inhibited and the antibacterial effect was observed was shown as the MIC value ( ⁇ g / mL).
- edetate was observed to enhance the effect of treating infections. For example, with tazobactam / piperacillin alone, Pseudomonas aeruginosa no. 6 strains, no. 7 strains, no. 10 strains, no. 13 strains, no. 28, No.
- the MIC values for the 34 strains were 128, 16, 64, 32,> 128, 32 ( ⁇ g / mL), respectively, whereas when tazobactam / piperacillin and edetate were used in combination, the MIC values were 32, 8, It decreased to 16, 16, 128, 16 ( ⁇ g / mL), and the enhancement of the treatment effect of infection by edetate was observed. In this case, the effect of treating infectious diseases is the antibacterial effect of the antibacterial drug.
- mice (Examination of mouse survival in mouse Pseudomonas aeruginosa pneumonia model) As the edetate, disodium calcium edetate was used. Balb / c mice were treated with P. aeruginosa no. Ten strains (1-2 ⁇ 10 6 CFU / mouse) were inoculated and kept in a high oxygen state (90%) for 48 hours. The mice were divided into 16 groups, and saline (control), edetate salt was administered by nasal administration or subcutaneous injection by injection into each group of mice at intervals of 12 hours between 2 hours after infection and 48 hours after infection.
- saline control
- edetate salt was administered by nasal administration or subcutaneous injection by injection into each group of mice at intervals of 12 hours between 2 hours after infection and 48 hours after infection.
- FIG. 13 (a) shows the result of nasal administration in the group administered with edetate at 100 mg / kg
- FIG. 13 (b) shows the result of subcutaneous administration by injection in the group administered with edetate at 100 mg / kg.
- An asterisk (*) in the figure indicates that P ⁇ 0.01 when compared with the result of imipenem administered alone.
- mice As the edetate, disodium calcium edetate was used.
- mice in the group administered with physiological saline were administered nasally with only 30 ⁇ L of medium not inoculated with P. aeruginosa. The survival rate of each group of mice up to 5 days after infection was measured. The results are shown in FIG. No deaths were observed in Group 3 mice. Compared with the mice in the group administered with physiological saline (Group 1), the mice in the group administered with edetate (Group 2) showed a significantly higher survival rate. An asterisk (*) in the figure indicates that P ⁇ 0.05 when compared with the results of mice in the group (first group) administered with physiological saline.
- the culture supernatant of filter-sterilized Pseudomonas aeruginosa PAO1 strain was administered to the mice, so the death of the mice was not due to the growth of Pseudomonas aeruginosa, but to the toxins contained in the culture supernatant. is there.
- the therapeutic effect by administration of edetate is considered to be due to the inhibitory effect of the metal ion-containing peptidase produced by Pseudomonas aeruginosa.
- the therapeutic effect enhancer or infection treatment kit of the present invention can enhance the therapeutic effect of infectious diseases caused by metal ion-containing peptidase-producing bacteria, including multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa, for which there has been no effective therapeutic means. it can.
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Abstract
金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の治療における、エデト酸塩からなる治療効果増強剤を提供する。エデト酸、エデト酸塩及びこの水和物からなる群より選ばれるエデト酸化合物からなる、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の治療における、治療効果増強剤。
Description
本発明は、感染症治療効果増強剤に関する。
細菌による感染症の予防や治療のためにβ－ラクタム系抗菌薬をはじめ数多くの抗菌薬が開発され、実用化されてきた。一方、臨床における抗菌薬の使用量の増加に伴い、これら抗菌薬に対する耐性菌の出現が顕著になり、感染症治療における重大な問題となっている（例えば、非特許文献１を参照）。
耐性菌による感染症の中で、特に難治性あるいは重症感染症例で問題となっている菌種の一つとして、多剤耐性緑膿菌（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、ＭＤＲＰ）を挙げることができる。多剤耐性緑膿菌に対しては、特効的に効果が期待できる薬剤が存在しないのが現状である。高齢化あるいは臓器移植、抗癌治療などの高度医療の普及に伴い、特に免疫力の低下した患者において頻発する感染症、いわゆる日和見感染症が医療現場では極めて大きな問題となってきており、上記耐性菌への対策は急務を要する状況である（例えば、非特許文献１を参照）。
メタロβ－ラクタマーゼは、多剤耐性緑膿菌の多くやセラチア菌などが産生する金属イオン含有ペプチダーゼの一種であり、その酵素活性に亜鉛などの２価の金属イオンを必要とする。メタロβ－ラクタマーゼの最大の特徴は、β－ラクタマーゼに極めて安定なカルバペネム系抗菌薬を含む、ほとんど全てのβ－ラクタム系抗菌薬を加水分解することである（例えば、非特許文献１を参照）。このため、メタロβ－ラクタマーゼ産生細菌に対するβ－ラクタム系抗菌薬の抗菌効果は非常に限定的である。
エチレンジアミン四酢酸は金属キレート剤の一種であり、ＥＤＴＡあるいはエデト酸とも呼ばれる。特許文献１には、生体外でβ－ラクタマーゼを検出するための試薬組成物が開示されている。その中で、β－ラクタマーゼの阻害剤の一種としてＥＤＴＡが記載されている。
非特許文献２には、エデト酸の実験動物による毒性試験の結果が記載されている。それによれば、エデト酸を静脈内投与した場合、注入速度が速いと血清中のカルシウムが急速にキレート除去され、急激なカルシウムイオンの濃度の低下により、テタニー症状をきたし四肢遠位筋、咽頭筋、呼吸器筋などに拘縮が起こり死亡する場合がある。テタニーとは血液中のカルシウム濃度が低下することで筋肉の異常な収縮による硬直、痺れ、知覚障害などを生じる状態をいう。
細菌の産生するマトリックスメタロプロテアーゼなどのメタロプロテアーゼは、感染病巣において血管・組織などを障害し、病態を悪化させることが考えられる。
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ２９、３０６－３１０、２００７
化学物質の初期リスク評価書 Ｎｏ．１４ エチレンジアミン四酢酸、財団法人 化学物質評価研究機構 安全性評価技術研究所
上記のように、細菌による感染症において、抗菌薬に対する耐性菌の出現が顕著になり、感染症治療における深刻な問題となっている。そこで本発明は、抗菌薬に対する耐性菌の中でも、特に、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の治療において、治療効果を増強することが可能な薬剤を提供することを目的とする。
本発明は、エデト酸、エデト酸塩及びこの水和物からなる群より選ばれるエデト酸化合物からなる、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の治療における、治療効果増強剤を提供する。
このような治療効果増強剤を感染症患者に投与することにより、抗菌薬のみでは治療が困難な、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症を治療することが可能となる。
治療効果増強が顕著なことから、エデト酸化合物は、エデト酸のアルカリ金属塩、エデト酸のアルカリ土類金属塩又はこれらの水和物であることが好ましい。
上記の治療効果増強剤は経鼻投与用であってもよい。経鼻投与用であると、人工呼吸器を使用している患者にも容易に投与することができる。また、局所に高濃度の薬剤を持続的に留めることができるため、より高い効果が期待できる場合がある。
上記の治療効果増強剤は注射剤用であってもよい。注射剤の形態であると、患者への投与が比較的容易であるため使いやすい。
治療効果増強剤は、エデト酸化合物を溶解又は分散させる溶媒を含有させた状態で用いてもよい。このような治療効果増強剤は液状であり投与が容易である。
上記の治療効果増強剤の１つの態様において、上記の治療は、β－ラクタム系抗菌薬の使用を含むものであり、上記の治療効果は、当該β－ラクタム系抗菌薬の抗菌効果である。β－ラクタム系抗菌薬としては、タゾバクタムとピペラシリンとの組み合わせ（以下、タゾバクタム／ピペラシリンという場合がある。）が例示できる。
金属イオン含有ペプチダーゼの一種であるメタロβ－ラクタマーゼは、β－ラクタム系抗菌薬を加水分解してしまう。このため、メタロβ－ラクタマーゼ産生細菌による感染症をβ－ラクタム系抗菌薬で治療することはほとんど不可能である。しかし、本発明の治療効果増強剤をβ－ラクタム系抗菌薬と併用することにより、β－ラクタム系抗菌薬の抗菌効果を増強し、このような感染症を治療することが可能となる。
よって、上記態様の治療効果増強剤は、β－ラクタム系抗菌薬とともに感染症治療用キットとして用いることができる。このキットは、治療効果増強剤とβ－ラクタム系抗菌薬がセットになっているため、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の効果的な治療に有効である。β－ラクタム系抗菌薬としては、タゾバクタム／ピペラシリンが例示できる。
上記の治療効果増強剤の別の態様において、上記の治療効果は、その細菌が産生する金属イオン含有ペプチダーゼの阻害効果である。
例えば、金属イオン含有ペプチダーゼの１種であるマトリックスメタロプロテアーゼは、血管や組織など生体細胞に傷害を与えると共に細菌の侵入性を増強することにより毒性を発揮する。マトリックスメタロプロテアーゼ産生細菌による感染症の治療において、本発明の治療効果増強剤は、細菌が産生するマトリックスメタロプロテアーゼの活性を阻害することにより上記の毒性を抑制するため、このような感染症の治療効果を増強することができる。
よって、上記態様の治療効果増強剤は、上記細菌用の抗菌薬とともに感染症治療用キットとして用いることができる。このキットは、治療効果増強剤と抗菌薬がセットになっているため、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の効果的な治療に有効である。
本発明はまた、上記の治療効果増強剤及び抗菌薬を含む、感染症治療キットを提供する。このキットは、治療効果増強剤と抗菌薬がセットになっているため、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の効果的な治療に用いることができる。抗菌薬としては、タゾバクタム／ピペラシリンが例示できる。
本発明の治療効果増強剤又は感染症治療キットによって、従来有効な治療手段が存在しなかった多剤耐性緑膿菌を含む、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の治療効果を増強することができる。
本発明の治療効果増強剤はエデト酸、エデト酸塩及びこの水和物からなる群より選ばれるエデト酸化合物からなるものであり、当該エデト酸化合物を溶解又は分散させる溶媒を更に含むものであってもよい。
治療効果増強の度合いと、人体に対する適合性の観点からは、エデト酸の１価若しくは２価金属塩又はこれらの水和物であることが好ましい。エデト酸と塩を形成する１価の金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウムが挙げられ、２価の金属としては、バリウム、カルシウム、銅、鉄、マグネシウム、ニッケル、マンガン、亜鉛が挙げられる。なお、エデト酸の金属塩は、１分子中に複数種の金属を含有していてもよく、エデト酸一金属塩、エデト酸二金属塩、エデト酸三金属塩、エデト酸四金属塩のいずれでもよい。水和物における、水の付加数はそれぞれの塩において固有の数値が存在する。
エデト酸の１価若しくは２価金属塩又はこれらの塩としては、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｂａ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｂａ・４Ｈ２Ｏ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｃａ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｃａ・２Ｈ２Ｏ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｃｕ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｃｕ・４Ｈ２Ｏ、〔－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＬｉ）〕２、〔－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＬｉ）〕２・Ｈ２Ｏ、〔－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＫ）〕２、〔－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＫ）〕２・２Ｈ２Ｏ、〔－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＮａ）〕２、〔－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＮａ）〕２・２Ｈ２Ｏ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８ＮａＦｅ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８ＮａＦｅ・３Ｈ２Ｏ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｍｇ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｍｇ・４Ｈ２Ｏ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｍｎ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｍｎ・３Ｈ２Ｏ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｎｉ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｎｉ・２Ｈ２Ｏ、〔－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＮａ）２〕２、〔－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＮａ）２〕２・４Ｈ２Ｏ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｚｎ、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｚｎ・４Ｈ２Ｏ等が挙げられる。中でも、ヒトに投与した場合の副作用が低い点から、エデト酸カルシウム二ナトリウム塩［Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｃａ］又はその水和物［例えば、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｎａ２Ｃａ・２Ｈ２Ｏ］が好ましい。
治療効果増強剤に添加可能な、エデト酸化合物を溶解又は分散させる溶媒としては、例えば、生理食塩水、５％ブドウ糖注射液が挙げられる。溶媒を含有する場合において、エデト酸化合物からなる治療効果増強剤の含有量としては、総容積５ｍＬに対して、０．１～１０ｇ、好ましくは０．１～５ｇ、更には０．１～２ｇ、特には０．５～１．５ｇが好ましい。
本発明において、用語「ペプチダーゼ」は、ペプチドやタンパク質のペプチド結合を加水分解する酵素を意味するものとする。一般的に、用語「ペプチド」は、約１００残基未満のアミノ酸がペプチド結合によって鎖状に連結した比較的低分子量の分子を指し、用語「タンパク質」は、約１００残基以上のアミノ酸がペプチド結合によって鎖状に連結した比較的高分子量の分子を指す。
金属イオン含有ペプチダーゼとは、その酵素活性に亜鉛、マグネシウム、カルシウム、ニッケル、コバルト、銅、鉄などの金属イオンを必要とするペプチダーゼであり、メタロβ－ラクタマーゼ、エラスターゼを含むマトリックスメタロプロテアーゼ、ゼラチナーゼなどが例示できる。メタロβ－ラクタマーゼは、クラスＢβ－ラクタマーゼ、亜鉛β－ラクタマーゼ、カルバペネマーゼなどとも呼ばれる場合がある。
１つの態様において、エデト酸塩を含む治療効果増強剤は、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症を、β－ラクタム系抗菌薬の使用を含む治療によって治療する場合に使用することができる。この場合、患者に、エデト酸塩を含む治療効果増強剤と共にβ－ラクタム系抗菌薬を投与するか、あるいは、患者にエデト酸塩を含む治療効果増強剤を投与したのち１～２時間後にβ－ラクタム系抗菌薬を投与することが好ましい。エデト酸塩を含む治療効果増強剤とβ－ラクタム系抗菌薬の投与は４～１２時間おきに継続的に行ってもよい。投与するエデト酸塩は成人・小児ともに３０ｍｇ／ｋｇ程度まで投与することができる。なお、マウスによる動物実験の結果から、経鼻投与では５ｍｇ／ｋｇから有効性が認められている。エデト酸塩の毒性は、経鼻投与では３００ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与では２００ｍｇ／ｋｇまでマウスでは認められていない。β－ラクタム系抗菌薬は患者の体重に対して１０（カルバペネム系薬の通常１日投与量）～３００（タゾバクタム／ピペラシリンの１日投与量上限）ｍｇ／ｋｇ投与するとよい。この場合にエデト酸塩を含む治療効果増強剤によって増強される治療効果は、β－ラクタム系抗菌薬の抗菌効果である。ここで抗菌効果とは、感染症の原因菌の増殖が抑制される効果を意味する。
β－ラクタム系抗菌薬としては、イミペネム／シラスタチン（ｉｍｉｐｅｎｅｍ／ｃｉｌａｓｔａｔｉｏｎ：ＩＰＭ／ＣＳ）、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ：ＭＥＰＭ）、ビアペネム（ｂｉａｐｅｎｅｍ：ＢＩＰＭ）、パニペネム／ベタミプロン（ｐａｎｉｐｅｎｅｍ／ｂｅｔａｍｉｐｒｏｎ：ＰＡＰＭ／ＢＰ）、ドリペネム（ｄｏｒｉｐｅｎｅｍ：ＤＲＰＭ）などのカルバペネム系抗菌薬、ファロペネム（ｆａｒｏｐｅｎｅｍ：ＦＲＰＭ）などのペネム系抗菌薬、アズトレオネム（ａｚｔｒｅｏｎａｍ：ＡＺＴ）などのモノバクタム系抗菌薬、セフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ：ＣＡＺ）、セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ：ＣＦＰＭ）、セフピロム（ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ：ＣＰＲ）、セフトリアキソン（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ：ＣＴＲＸ）、セフォゾプラン（ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ：ＣＺＯＰ）、スルバクタム／セフォペラゾン（ｓｕｌｂａｃｔａｍ／ｃｅｆｏｐｅｒａｚｏｎｅ）などのセフェム系抗菌薬、アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ：ＡＢＰＣ）、ピペラシリン（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ：ＰＩＰＣ）などのペニシリン系抗菌薬、タゾバクタム／ピペラシリン（ｔａｚｏｂａｃｔａｍ／ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ：ＴＡＺ／ＰＩＰＣ）などβ－ラクタマーゼ阻害剤との合剤などが例示でき、そのいずれを使用してもよい。
本発明の別の態様において、エデト酸塩を含む治療効果増強剤は、患者に対する毒性を発揮する金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による、感染症の治療に用いることができる。この場合、エデト酸塩を含む治療効果増強剤は、細菌が産生する金属イオン含有ペプチダーゼの活性を阻害する効果を増強する。
このような金属イオン含有ペプチダーゼとしては、エラスターゼを含むマトリックスメタロプロテアーゼが例示できる。
これらの金属イオン含有ペプチダーゼを産生する細菌による感染症を治療する場合、患者に、エデト酸塩を含む治療効果増強剤のみを投与してもよいし、エデト酸塩を含む治療効果増強剤と共に抗菌薬を投与してもよい。前者の場合には、患者自身の免疫系の作用により金属イオン含有ペプチダーゼを産生する細菌が体内から除去され、感染症が治癒する。後者の場合には、抗菌薬の抗菌効果により、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌の増殖の抑制がより促進される。この場合の抗菌薬としては、上記のβ－ラクタム系抗菌薬の他にも、ゲンタミシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ：ＧＭ）、トブラマイシン（ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ：ＴＯＢ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ：ＡＭＫ）、アルベカシン（ａｒｂｅｋａｃｉｎ：ＡＢＫ）などのアミノグリコシド系抗菌薬、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＥＭ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＣＡＭ）、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＡＺＭ）などのマクロライド系抗菌薬、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ：ＭＩＮＯ）、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ：ＤＯＸＹ）などのテトラサイクリン系抗菌薬、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ：ＣＰＦＸ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ：ＬＶＦＸ）、スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ：ＳＰＦＸ）、トスフロキサシン（ｔｏｓｕｆｌｏｘａｃｉｎ：ＴＦＬＸ）、パズフロキサシン（ｐａｚｕｆｌｏｘａｃｉｎ：ＰＺＦＸ）、モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ：ＭＦＬＸ）、ガチフロキサシン（ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ：ＧＦＬＸ）、ガレノフロキサシン（ｇａｒｅｎｏｘａｃｉｎ：ＧＲＮＸ）、シタフロキサシン（ｓｉｔａｆｌｏｘａｃｉｎ：ＳＴＦＸ）などのフルオロキノロン系抗菌薬などが好適に使用できる。
１つの態様において、エデト酸塩を含む治療効果増強剤は経鼻投与用であってよい。この場合、投与剤形としては、粉末あるいは液体のいずれであってもよい。投与回数はβ－ラクタム系抗菌薬の投与回数を参考に決められる。β－ラクタム系抗菌薬は通常１日２～４回投与で使用されることが多い。投与量はエデト酸塩の毒性が出現しない範囲で最大限に使用されるべきである。
エデト酸塩を含む治療効果増強剤は、抗菌薬と組み合わせてキットとして供給することができる。メタロβ－ラクタマーゼ産生細菌による感染症を治療するための感染症治療キットは、エデト酸塩を含む治療効果増強剤と、抗菌薬としてβ－ラクタム系抗菌薬とを含むとよい。また、毒性を発揮する、金属イオン含有ペプチダーゼの阻害が有効であると判断される場合の感染症治療キットは、エデト酸塩を含む治療効果増強剤と、β－ラクタム系抗菌薬に限らず上記の様々な抗菌薬のいずれかを含むことができる。
以下、本発明の実施例を示して、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。
（β－ラクタム系抗菌薬に対するエデト酸塩の感染症治療効果増強作用の検討－チェッカーボード法による検討）
エデト酸塩としてブライアン（商品名、エデト酸カルシウム二ナトリウム製剤、日新製薬株式会社）を用い、β－ラクタム系抗菌薬としてイミペネム（萬有製薬株式会社）を用いたチェッカーボード法により、エデト酸塩の感染症治療効果増強作用を検討した。
エデト酸塩としてブライアン（商品名、エデト酸カルシウム二ナトリウム製剤、日新製薬株式会社）を用い、β－ラクタム系抗菌薬としてイミペネム（萬有製薬株式会社）を用いたチェッカーボード法により、エデト酸塩の感染症治療効果増強作用を検討した。
チェッカーボード法は、感染症治療薬の併用効果を試験管内で判定するために一般的に用いられている方法である。具体的には、まず、９６ウェルマイクロプレートに、濃度を変えたイミペネム及びブライアンを含むＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈを調製した。次に、緑膿菌を約５×１０５ＣＦＵ／ウェルずつ接種し、３５℃にて静置培養した。１６～２０時間の培養後、培地の濁度あるいは沈殿の目視によって、緑膿菌の増殖を確認し、イミペネムの緑膿菌に対する感染症治療効果を、ブライアンがどの程度増強させるかを判定した。この場合の感染症治療効果は抗菌効果である。緑膿菌としては、臨床分離された、緑膿菌Ｎｏ．６株（実施例１）、Ｎｏ．７株（実施例２）、Ｎｏ．１０株（実施例３）、Ｎｏ．１３株（実施例４）、Ｎｏ．２５株（実施例５）、Ｎｏ．２８株（実施例６）、Ｎｏ．３４株（実施例７）、Ｎｏ．１４株（比較例１）及び緑膿菌の実験株として一般的なＰＡＯ１株（比較例２）を使用した。緑膿菌Ｎｏ．６株、Ｎｏ．７株、Ｎｏ．１０株、Ｎｏ．１３株、Ｎｏ．２５株、Ｎｏ．２８株、Ｎｏ．３４株、Ｎｏ．１４株は、いずれも臨床材料から分離された菌株で以下の手順で分離した。患者由来検体を５％ヒツジ血液加寒天培地あるいはＢＴＢ寒天培地上に塗沫し、出現した有意なコロニーを選択し、グラム染色に供した。グラム染色でグラム陰性菌と確認されたコロニーは、次にオキシダーゼ試験を実施し、陽性反応が認められたコロニーはさらに純粋培養を実施した。純粋培養された菌株は、自動菌種同定装置（商品名：バイテック２、ビオメリュー株式会社）を用いて緑膿菌と同定した。緑膿菌Ｎｏ．６株（実施例１）、Ｎｏ．７株（実施例２）、Ｎｏ．１０株（実施例３）、Ｎｏ．１３株（実施例４）、Ｎｏ．２５株（実施例５）、Ｎｏ．２８株（実施例６）、Ｎｏ．３４株（実施例７）はメタロβ－ラクタマーゼ産生株であり、緑膿菌Ｎｏ．１４株（比較例１）及びＰＡＯ１株（比較例２）はメタロβ－ラクタマーゼ非産生株である。
図１～９に上記９株の緑膿菌におけるチェッカーボード法の結果を示す。緑膿菌の増殖は、培地の濁度あるいは沈殿の目視によって確認した。緑膿菌の増殖が見られ、抗菌効果が認められなかったマイクロプレートのウェルに対応する位置を斜線の網掛けで示し、緑膿菌の増殖が抑制され、抗菌効果が認められた（培地が澄明であった）マイクロプレートのウェルの位置を空白で示す。
図１は、緑膿菌Ｎｏ．６株（実施例１）の結果を示す。最上段（Ａ段）に見られるように、ブライアンを含まない条件（対照）において、イミペネムは１２８μｇ／ｍＬの濃度で緑膿菌Ｎｏ．６株の増殖を抑制した。これに対し、ブライアンの濃度が高まるに従い、イミペネムの感染症治療効果が増強した。すなわち、ブライアン濃度２μｇ／ｍＬ（Ｃ段）ではイミペネム濃度６４μｇ／ｍＬ、ブライアン濃度８μｇ／ｍＬ（Ｅ段）ではイミペネム濃度１６μｇ／ｍＬ、ブライアン濃度３２μｇ／ｍＬ以上（Ｇ～ＡＨ段）ではイミペネム濃度８μｇ／ｍＬで緑膿菌Ｎｏ．６株の増殖が抑制された。これらの結果から、ブライアンは３２μｇ／ｍＬの濃度でイミペネムの緑膿菌Ｎｏ．６株に対する感染症治療効果を１６倍（１２８μｇ／ｍＬから８μｇ／ｍＬ）にまで増強したと考えられる。
ブライアンによるイミペネムの感染症治療効果増強作用が、図２、図３、図４、図５、図６、図７でそれぞれ示す、緑膿菌Ｎｏ．７株（実施例２）、Ｎｏ．１０株（実施例３）、Ｎｏ．１３株（実施例４）、Ｎｏ．２５株（実施例５）、Ｎｏ．２８株（実施例６）、Ｎｏ．３４株（実施例７）においても、緑膿菌Ｎｏ．６株（実施例１）と同様に観察された。一方、図８及び図９でそれぞれ示す、緑膿菌Ｎｏ．１４株（比較例１）及びＰＡＯ１株（比較例２）においては、ブライアンによるイミペネムの感染症治療効果増強作用が観察されなかった。
以上の結果から、ブライアンはメタロβ－ラクタマーゼを産生する緑膿菌に対する、β－ラクタム系抗菌薬の抗菌活性を強力に増強する作用を有するものと考えられた。
血圧を下げる降圧薬として知られるカプトプリルは、亜鉛キレート作用を持つことが知られている。また、ペニシリンの加水分解によって得られる薬剤であるＤ－ペニシラミンは、メルカプト基を持つため、銅、水銀、亜鉛、鉛などの重金属とキレート錯体を形成する作用を持つことが知られている。
そこで、カプトプリル及びＤ－ペニシラミンを用い、β－ラクタム系抗菌薬としてイミペネムを用いたチェッカーボード法により、カプトプリル及びＤ－ペニシラミンの感染症治療効果増強作用を検討した。しかしながら、これらの薬剤では、感染症治療効果増強作用は認められなかった。したがって、キレート作用を持つ薬剤であっても金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌の治療効果増強作用を持つとは限らない。
（β－ラクタム系抗菌薬に対するエデト酸塩の感染症治療効果増強作用の検討－緑膿菌肺炎モデルによる検討）
エデト酸塩としてブライアンを用い、β－ラクタム系抗菌薬としてイミペネムを用いて、マウス緑膿菌肺炎モデルにおけるマウスの生存率及び肺内緑膿菌生菌数を指標として、エデト酸塩の感染症治療効果増強作用を検討した。
エデト酸塩としてブライアンを用い、β－ラクタム系抗菌薬としてイミペネムを用いて、マウス緑膿菌肺炎モデルにおけるマウスの生存率及び肺内緑膿菌生菌数を指標として、エデト酸塩の感染症治療効果増強作用を検討した。
この実施例では、病院内でしばしば見られる人工呼吸器装着中の緑膿菌肺炎を想定し、緑膿菌をマウスに感染させたのち、マウスを一定期間（７２時間）高酸素状態で飼育した。
（マウス緑膿菌肺炎モデルにおけるマウスの生存率の検討）
Ｂａｌｂ／ｃマウス（６週齢、雌）及び緑膿菌Ｎｏ．１０株を使用した。マウスへの緑膿菌の感染は、ケタミン麻酔を行ったマウスに緑膿菌の培養液３０μＬ（６．７×１０６ ＣＦＵ／ｍＬ）を経鼻的に接種することにより行った。感染２時間後から１２時間間隔で感染５０時間後までの間、マウスへのブライアン及びイミペネムの投与を行った。ブライアンは３００ｍｇ／ｋｇを経鼻投与により、イミペネムは２５ｍｇ／ｋｇを皮下投与により投与した。イミペネムとしては、イミペネム／シラスタチン（ＩＰＭ／ＣＳ、萬有製薬株式会社）を使用した。イミペネムは優れた抗菌力を示すにもかかわらず、動物の腎臓に存在する酵素であるデヒドロペプチダーゼ－Ｉにより代謝を受け、不活性化されることが知られている。そこで、この不活性化を抑制するためにシラスタチンナトリウムが配合されたものが製剤化されている。シラスタチンナトリウムは、デヒドロペプチダーゼ－Ｉによるイミペネムの代謝及び不活性化を抑制する。また、イミペネムは副作用として腎毒性をもつことが知られているが、シラスタチンナトリウムは、イミペネムの腎毒性をも抑制することが知られている。さらに、シラスタチンナトリウムには抗菌活性が認められず、イミペネムの抗菌活性にも影響を与えないことが知られている。
Ｂａｌｂ／ｃマウス（６週齢、雌）及び緑膿菌Ｎｏ．１０株を使用した。マウスへの緑膿菌の感染は、ケタミン麻酔を行ったマウスに緑膿菌の培養液３０μＬ（６．７×１０６ ＣＦＵ／ｍＬ）を経鼻的に接種することにより行った。感染２時間後から１２時間間隔で感染５０時間後までの間、マウスへのブライアン及びイミペネムの投与を行った。ブライアンは３００ｍｇ／ｋｇを経鼻投与により、イミペネムは２５ｍｇ／ｋｇを皮下投与により投与した。イミペネムとしては、イミペネム／シラスタチン（ＩＰＭ／ＣＳ、萬有製薬株式会社）を使用した。イミペネムは優れた抗菌力を示すにもかかわらず、動物の腎臓に存在する酵素であるデヒドロペプチダーゼ－Ｉにより代謝を受け、不活性化されることが知られている。そこで、この不活性化を抑制するためにシラスタチンナトリウムが配合されたものが製剤化されている。シラスタチンナトリウムは、デヒドロペプチダーゼ－Ｉによるイミペネムの代謝及び不活性化を抑制する。また、イミペネムは副作用として腎毒性をもつことが知られているが、シラスタチンナトリウムは、イミペネムの腎毒性をも抑制することが知られている。さらに、シラスタチンナトリウムには抗菌活性が認められず、イミペネムの抗菌活性にも影響を与えないことが知られている。
薬剤非投与群（対照）、ブライアン投与群（比較例３）、イミペネム投与群（比較例４）、イミペネム＋ブライアン投与群（実施例８）でそれぞれ１群１１匹のマウスを使用し、感染後５日後までのマウスの生存率を比較検討した。図１０に生存率（％）の結果を示す。図１１は、図１０と同一の実験結果を生存マウスの数（匹）で示したものである。
図１０に示すように、薬剤非投与群（対照）のマウスは感染後８４時間までに全て死亡した。また、ブライアン投与群（比較例３）においても感染７２時間までに全てのマウスが死亡しており、薬剤非投与群との差は見られなかった。一方、イミペネム投与群（比較例４）では感染５日の時点で１１匹中３匹のマウスが生存しており、イミペネムの緑膿菌肺炎に対する感染症治療効果が観察された。さらに、イミペネム＋ブライアン投与群（実施例８）においては、感染５日の時点で感染させた全てのマウスが生存していた。これらの結果は、イミペネムの感染症治療効果をブライアンが顕著に増強したことを示す。
（マウス緑膿菌肺炎モデルにおけるマウスの肺内緑膿菌生菌数の検討） エデト酸塩としてブライアンを用い、β－ラクタム系抗菌薬としてイミペネムを用いて、マウス緑膿菌肺炎モデルにおけるマウスの肺内緑膿菌数を指標として、エデト酸塩の感染症治療効果増強作用を検討した。
Ｂａｌｂ／ｃマウス（６週齢、雌）及び緑膿菌Ｎｏ．１０株を使用した。マウスへの緑膿菌の感染は、ケタミン麻酔を行ったマウスに緑膿菌の培養液３０μＬ（６．７×１０６ ＣＦＵ／ｍＬ）を経鼻的に接種することにより行った。感染２時間後に、マウスへのブライアン及びイミペネムの投与を行った。ブライアンは３００ｍｇ／ｋｇを経鼻投与により、イミペネムは２５ｍｇ／ｋｇを皮下投与により投与した。イミペネムとしては、イミペネム／シラスタチン（ＩＰＭ／ＣＳ、萬有製薬株式会社）を使用した。薬剤非投与群（対照）、イミペネム投与群（比較例５）、イミペネム＋ブライアン投与群（実施例９）でそれぞれ１群４匹のマウスを使用し、感染４時間後に炭酸ガスを用いてマウスを安楽死させて肺を摘出し、肺内緑膿菌生菌数を測定した。すなわち、摘出したマウス肺に１ｍＬの生理食塩水を添加し、ホモジナイザーを用いてマウス肺組織を破砕した。この溶液の１０倍希釈系列を作成し、１０μＬを緑膿菌の選択培地（商品名：ＮＡＣ寒天培地、栄研化学株式会社）上に滴下し、３５℃で１６～２０時間培養した後に出現したコロニーを計数した。計数されたコロニー数を基に１ｍＬ当たりの緑膿菌数を算出した。
図１２にマウスの肺内緑膿菌生菌数の測定結果を示す。薬剤非投与群（対照）では５．８×１０６ ＣＦＵ／ｍＬの緑膿菌生菌が存在していた。一方、イミペネム投与群（比較例５）では、２．５×１０６ ＣＦＵ／ｍＬの緑膿菌生菌が検出され、薬剤非投与群の約半分に低下していた。さらにイミペネム＋ブライアン投与群（実施例９）では、３．６×１０５ ＣＦＵ／ｍＬの緑膿菌生菌が検出され、顕著な生菌数の低下が観察された。この実験から、マウス緑膿菌肺炎モデルにおけるブライアンの生存率増強効果は、肺内の緑膿菌生菌数の減少によりもたらされているものと考えられた。
（様々な抗菌薬に対するエデト酸塩の感染症治療効果増強作用の検討）
エデト酸塩として、エデト酸カルシウム二ナトリウムを用いた。抗菌薬として、ピペラシリン（富山化学工業）、タゾバクタム（大鵬薬品工業）とピペラシリンとの組み合わせ、及び、段階希釈された様々な抗菌薬を含む培地が１００μＬずつ分注されたマイクロプレート（商品名「フローズンプレート」（登録商標）、ＢＴ２５、栄研化学株式会社）に含まれる抗菌薬を使用した。フローズンプレート（登録商標）には、抗菌薬として、イミペネム、メロペネム、スルバクタム／セフォペラゾン、セフタジジム、セフピロム、セフォゾプラン、セフェピム、アズトレオネム、ゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）が含まれていた。これらの抗菌薬を用いて、エデト酸塩の感染症治療効果増強作用を検討した。タゾバクタム／ピペラシリンを用いた検討において、タゾバクタムの濃度は４μｇ／ｍＬであった。
エデト酸塩として、エデト酸カルシウム二ナトリウムを用いた。抗菌薬として、ピペラシリン（富山化学工業）、タゾバクタム（大鵬薬品工業）とピペラシリンとの組み合わせ、及び、段階希釈された様々な抗菌薬を含む培地が１００μＬずつ分注されたマイクロプレート（商品名「フローズンプレート」（登録商標）、ＢＴ２５、栄研化学株式会社）に含まれる抗菌薬を使用した。フローズンプレート（登録商標）には、抗菌薬として、イミペネム、メロペネム、スルバクタム／セフォペラゾン、セフタジジム、セフピロム、セフォゾプラン、セフェピム、アズトレオネム、ゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）が含まれていた。これらの抗菌薬を用いて、エデト酸塩の感染症治療効果増強作用を検討した。タゾバクタム／ピペラシリンを用いた検討において、タゾバクタムの濃度は４μｇ／ｍＬであった。
マイクロプレートに、濃度を変えた各抗菌薬を含むＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ、又は濃度を変えた各抗菌薬及び３２μｇ／ｍＬのエデト酸カルシウム二ナトリウムを含むＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈを添加した。「フローズンプレート」（登録商標）にエデト酸カルシウム二ナトリウムを添加する場合には、エデト酸カルシウム二ナトリウム溶液を１／１００容量（１μＬ）添加し、エデト酸カルシウム二ナトリウムの終濃度が３２μｇ／ｍＬとなるように調製した。エデト酸カルシウム二ナトリウムの濃度は上述のチェッカーボード法の結果に基づいて決定した。次に、緑膿菌を約５×１０５ＣＦＵ／ウェルずつ接種し、３５℃にて静置培養した。１６～２０時間の培養後、培地の濁度あるいは沈殿の目視によって、緑膿菌の増殖を確認し、各抗菌薬の緑膿菌に対する最小発育阻止濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；ＭＩＣ）を求めた。緑膿菌としては、上述のメタロβ－ラクタマーゼ産生株である、緑膿菌Ｎｏ．６株、Ｎｏ．７株、Ｎｏ．１０株、Ｎｏ．１３株、Ｎｏ．２５株、Ｎｏ．２８株及びＮｏ．３４株、並びにメタロβ－ラクタマーゼ非産生株である、Ｎｏ．１４株及びＰＡＯ１株を使用した。
表１に結果を示す。表には、緑膿菌の増殖が抑制され、抗菌効果が認められた（培地が澄明であった）各抗菌薬の最低濃度をＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）として示した。様々な抗菌薬において、エデト酸塩による感染症治療効果増強作用が観察された。例えば、タゾバクタム／ピペラシリンのみでは、緑膿菌Ｎｏ．６株、Ｎｏ．７株、Ｎｏ．１０株、Ｎｏ．１３株、Ｎｏ．２８株、Ｎｏ．３４株に対するＭＩＣ値がそれぞれ１２８、１６、６４、３２、＞１２８、３２（μｇ／ｍＬ）であったのに対し、タゾバクタム／ピペラシリンとエデト酸塩を併用すると、ＭＩＣ値がそれぞれ３２、８、１６、１６、１２８、１６（μｇ／ｍＬ）に減少し、エデト酸塩による感染症治療効果の増強が認められた。この場合の感染症治療効果は、抗菌薬による抗菌効果である。
（メタロβ－ラクタマーゼに対するエデト酸塩のＩＣ５０の測定）
メタロβ－ラクタマーゼの阻害剤として、エデト酸カルシウム二ナトリウム塩、エデト酸二ナトリウム塩、及びクラブラン酸（対照）を使用した。メタロβ－ラクタマーゼとして、ＩＭＰ－１（７．２ｍｇ／ｍＬ）の酵素標品を使用した。このＩＭＰ－１を、終濃度５０μＭのＺｎＣｌ２及び２０μｇ／ｍＬの牛血清アルブミンを添加した２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ 緩衝液（ｐＨ７．０）で５００倍希釈して、活性測定用酵素液とした。
この活性測定用酵素液５μＬに、０～１０００ｍＭの各濃度に調製した阻害剤を５０μＬずつ添加し、３０℃で５分間反応させた。続いて、これらの溶液に、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ 緩衝液（ｐＨ７．０）に溶解した１００μＭイミペネムを５００μＬずつ添加した。ここで、イミペネムはメタロβ－ラクタマーゼの酵素活性により分解される。各反応溶液の２７８ｎｍの紫外吸収を測定することにより、各反応溶液中の未分解のイミペネムの濃度を経時的に測定した。測定は、３０℃にて反応開始から２分間行った。これにより、各反応溶液中のイミペネムの分解初速度を算出した。
測定された反応初速度と、各阻害剤の濃度をプロットした。得られたプロットから、阻害剤無添加時の反応初速度が、５０％低下するのに必要な阻害剤濃度を求めてＩＣ５０とした。表２に結果を示す。
メタロβ－ラクタマーゼの阻害剤として、エデト酸カルシウム二ナトリウム塩、エデト酸二ナトリウム塩、及びクラブラン酸（対照）を使用した。メタロβ－ラクタマーゼとして、ＩＭＰ－１（７．２ｍｇ／ｍＬ）の酵素標品を使用した。このＩＭＰ－１を、終濃度５０μＭのＺｎＣｌ２及び２０μｇ／ｍＬの牛血清アルブミンを添加した２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ 緩衝液（ｐＨ７．０）で５００倍希釈して、活性測定用酵素液とした。
この活性測定用酵素液５μＬに、０～１０００ｍＭの各濃度に調製した阻害剤を５０μＬずつ添加し、３０℃で５分間反応させた。続いて、これらの溶液に、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ 緩衝液（ｐＨ７．０）に溶解した１００μＭイミペネムを５００μＬずつ添加した。ここで、イミペネムはメタロβ－ラクタマーゼの酵素活性により分解される。各反応溶液の２７８ｎｍの紫外吸収を測定することにより、各反応溶液中の未分解のイミペネムの濃度を経時的に測定した。測定は、３０℃にて反応開始から２分間行った。これにより、各反応溶液中のイミペネムの分解初速度を算出した。
測定された反応初速度と、各阻害剤の濃度をプロットした。得られたプロットから、阻害剤無添加時の反応初速度が、５０％低下するのに必要な阻害剤濃度を求めてＩＣ５０とした。表２に結果を示す。
（マウス緑膿菌肺炎モデルにおけるマウスの生存率の検討）
エデト酸塩としてエデト酸カルシウム二ナトリウムを用いた。Ｂａｌｂ／ｃマウスに緑膿菌Ｎｏ．１０株（１～２×１０６ＣＦＵ／マウス）を接種し、４８時間高酸素状態（９０％）で飼育した。マウスを１６群に分け、感染２時間後から感染４８時間後までの間、１２時間間隔で各群のマウスに経鼻投与、又は注射による皮下投与により、生理食塩水（対照）、エデト酸塩（５０又は１００ｍｇ／ｋｇ）、イミペネム（２５ｍｇ／ｋｇ）、並びにイミペネム（２５ｍｇ／ｋｇ）及びエデト酸塩（５０又は１００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。イミペネムとしてはイミペネム／シラスタチン（ＩＰＭ／ＣＳ、萬有製薬株式会社）を使用した。感染５日後までのマウスの生存率を測定した。図１３（ａ）にエデト酸塩を１００ｍｇ／ｋｇ投与した群の経鼻投与の結果を示し、図１３（ｂ）にエデト酸塩を１００ｍｇ／ｋｇ投与した群の注射による皮下投与の結果を示す。図中のアスタリスク（＊）はイミペネムを単独投与した結果と比較した場合にＰ＜０．０１であったことを示す。
エデト酸塩としてエデト酸カルシウム二ナトリウムを用いた。Ｂａｌｂ／ｃマウスに緑膿菌Ｎｏ．１０株（１～２×１０６ＣＦＵ／マウス）を接種し、４８時間高酸素状態（９０％）で飼育した。マウスを１６群に分け、感染２時間後から感染４８時間後までの間、１２時間間隔で各群のマウスに経鼻投与、又は注射による皮下投与により、生理食塩水（対照）、エデト酸塩（５０又は１００ｍｇ／ｋｇ）、イミペネム（２５ｍｇ／ｋｇ）、並びにイミペネム（２５ｍｇ／ｋｇ）及びエデト酸塩（５０又は１００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。イミペネムとしてはイミペネム／シラスタチン（ＩＰＭ／ＣＳ、萬有製薬株式会社）を使用した。感染５日後までのマウスの生存率を測定した。図１３（ａ）にエデト酸塩を１００ｍｇ／ｋｇ投与した群の経鼻投与の結果を示し、図１３（ｂ）にエデト酸塩を１００ｍｇ／ｋｇ投与した群の注射による皮下投与の結果を示す。図中のアスタリスク（＊）はイミペネムを単独投与した結果と比較した場合にＰ＜０．０１であったことを示す。
（エデト酸塩による金属イオン含有ペプチダーゼの阻害効果）
エデト酸塩としてエデト酸カルシウム二ナトリウムを用いた。Ｂａｌｂ／ｃマウスを３群に分けた。第１群のマウスには、フィルター滅菌した緑膿菌ＰＡＯ１株の培養上清３０μＬを経鼻的に投与し、続いて生理食塩水（ｎ＝２０）を１日２回、２日間、経鼻的に投与した。第２群のマウスには、フィルター滅菌した緑膿菌ＰＡＯ１株の培養上清３０μＬを経鼻的に投与し、続いてエデト酸塩（１００ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝２０）を１日２回、２日間、経鼻的に投与した。第３群のマウスには、緑膿菌を接種していない培地のみ３０μＬを経鼻的に投与した。感染５日後までの各群のマウスの生存率を測定した。図１４に結果を示す。第３群のマウスの死亡は観察されなかった。生理食塩水を投与した群（第１群）のマウスと比較して、エデト酸塩を投与した群（第２群）のマウスは有意に高い生存率を示した。図中のアスタリスク（＊）は生理食塩水を投与した群（第１群）のマウスの結果と比較した場合にＰ＜０．０５であったことを示す。本実験では、マウスにフィルター滅菌した緑膿菌ＰＡＯ１株の培養上清を投与したので、マウスの死亡は緑膿菌の増殖によるものではなく、培養上清中に含まれていた毒素によるものである。本実験において、エデト酸塩の投与による治療効果は、緑膿菌が産生する金属イオン含有ペプチダーゼの阻害効果によるものであると考えられる。
エデト酸塩としてエデト酸カルシウム二ナトリウムを用いた。Ｂａｌｂ／ｃマウスを３群に分けた。第１群のマウスには、フィルター滅菌した緑膿菌ＰＡＯ１株の培養上清３０μＬを経鼻的に投与し、続いて生理食塩水（ｎ＝２０）を１日２回、２日間、経鼻的に投与した。第２群のマウスには、フィルター滅菌した緑膿菌ＰＡＯ１株の培養上清３０μＬを経鼻的に投与し、続いてエデト酸塩（１００ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝２０）を１日２回、２日間、経鼻的に投与した。第３群のマウスには、緑膿菌を接種していない培地のみ３０μＬを経鼻的に投与した。感染５日後までの各群のマウスの生存率を測定した。図１４に結果を示す。第３群のマウスの死亡は観察されなかった。生理食塩水を投与した群（第１群）のマウスと比較して、エデト酸塩を投与した群（第２群）のマウスは有意に高い生存率を示した。図中のアスタリスク（＊）は生理食塩水を投与した群（第１群）のマウスの結果と比較した場合にＰ＜０．０５であったことを示す。本実験では、マウスにフィルター滅菌した緑膿菌ＰＡＯ１株の培養上清を投与したので、マウスの死亡は緑膿菌の増殖によるものではなく、培養上清中に含まれていた毒素によるものである。本実験において、エデト酸塩の投与による治療効果は、緑膿菌が産生する金属イオン含有ペプチダーゼの阻害効果によるものであると考えられる。
本発明の治療効果増強剤又は感染症治療キットによって、従来有効な治療手段が存在しなかった多剤耐性緑膿菌を含む、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の治療効果を増強することができる。
Claims (10)
- エデト酸、エデト酸塩及びこの水和物からなる群より選ばれるエデト酸化合物からなる、金属イオン含有ペプチダーゼ産生細菌による感染症の治療における、治療効果増強剤。
- 前記エデト酸化合物は、エデト酸の１価若しくは２価金属塩又はこれらの水和物である、請求項１記載の治療効果増強剤。
- 経鼻投与用又は注射剤用である、請求項１又は２に記載の治療効果増強剤。
- 請求項１～３のいずれか一項に記載の治療効果増強剤と、前記エデト酸化合物を溶解又は分散させる溶媒とを含有する、治療効果増強剤。
- 前記治療は、β－ラクタム系抗菌薬の使用を含むものであり、前記治療効果は、当該β－ラクタム系抗菌薬の抗菌効果である、請求項１～４のいずれか一項に記載の治療効果増強剤。
- 前記β－ラクタム系抗菌薬は、タゾバクタムとピペラシリンとの組み合わせである、請求項５に記載の治療効果増強剤。
- 前記治療効果は、前記細菌が産生する金属イオン含有ペプチダーゼの阻害効果である、請求項１～４のいずれか一項に記載の治療効果増強剤。
- 請求項５記載の治療効果増強剤と、β－ラクタム系抗菌薬とを含む、感染症治療用キット。
- 請求項７記載の治療効果増強剤と、前記細菌用の抗菌薬とを含む、感染症治療用キット。
- 前記抗菌薬は、タゾバクタムとピペラシリンとの組み合わせである、請求項８又は９に記載の感染症治療用キット。
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