JP2020502096A - 抗バクテリア剤(antibacterial agent)として使用するためのn−アセチルシステイン - Google Patents
抗バクテリア剤(antibacterial agent)として使用するためのn−アセチルシステイン Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、増殖の阻害または抑制および/またはバークホルデリア・セパシア複合体(Burkholderia cepacia complex、以下、BCC)及びステノトロホモナス・マルトフィリア(以下、S.マルトフィリア)から選択される病原体(pathogen)の感受性株の死滅に使用するための、N−アセチルシステイン(以下NAC)に関する。
BCCは健康な人には医学的リスクがほとんどない。
しかし、免疫系が弱くなったり、慢性の肺疾患、特に嚢胞性線維症(cystic fibrosis)を患っている人の気道は、BCC感染症にかかりやすくなる。
BCCによる感染は、例えば、嚢胞性線維症患者において、肺機能の低下を加速させる肺増悪(pulmonary exacerbations)を引き起こす可能性がある。
S.マルトフィリア(S.maltophilia)感染症は、主に、衰弱し(debilitated)、免疫抑制された個体に起こるが、しかしこれに、限定されない。
S.マルトフィリア(S.maltophilia)は、一般的に、ヒトの気道感染症に関連している。例えば、S.マルトフィリア(S.maltophilia)は、慢性閉塞性肺疾患および嚢胞性線維症の肺増悪を引き起こす可能性がある。
この特徴のために、それらは、数カ月または数年継続し、そして、現在の抗生物質治療戦略によって根絶することは困難または不可能である、免疫系の弱体化または慢性肺疾患、特に嚢胞性線維症を有する個体における慢性肺定着(chronic lung colonization)の原因である。
本出願人は、BCCおよびS.マルトフィリア(S.maltophilia)感染の発生が、例えば嚢胞性線維症および慢性閉塞性肺疾患などの下部呼吸器系にも影響を及ぼす慢性疾患に罹患している個体のすでに易感染性の(compromised)臨床状態を、さらに悪化させる肺増悪の発現(episodes)をもたらし得ると認識した。
したがって、本出願人は、例えば、嚢胞性線維症および慢性閉塞性肺疾患のような下部呼吸器系にも影響を及ぼす慢性疾患に罹患している個体において、少なくとも部分的に肺増悪の発現(episodes)を引き起こす、BCCおよび/またはS.マルトフィリア(S.maltophilia)感染症の治療の問題に直面した。
長期にわたる試験および実験の後、出願人は、驚くべきことに、NACが、一定数のBCCおよびS.マルトフィリア(S.maltophilia)の臨床分離株に対して、抗菌活性を発揮し、殺バクテリア効果さえも齎すことができることを見出した。
さらに驚くべきことに、NACは、BCCおよびS.マルトフィリア(S.maltophilia)のインビトロバイオフィルムモデルにおいて、抗バイオフィルム活性を有することが見出された。
したがって、NACは、BCCおよび/またはS.マルトフィリア(S.maltophilia)感染症の治療に有用な治療ツールとして考えられ、したがって、上述の患者のように、非常に易感染性の(compromised)臨床像を有する患者の状態改善に寄与する。
BCCおよび/またはS.マルトフィリアバイオフィルムの形成を阻害することにおけるNACの能力は、特に、例えば嚢胞性線維症および慢性閉塞性肺疾患などの下部呼吸器系にも影響を及ぼす慢性疾患に罹患している個体において、これらの病原体による肺定着を予防することにもまた、潜在的用途を想定する。
NACは、アミノ酸L−システインおよび還元型グルタチオン(GSH)の両方のアセチル化前駆体である。
歴史的に、それは、アセトアミノフェンの過量投与による解毒剤として、およびフリーラジカルの酸化損傷によって特徴付けられる疾患の潜在的な治療として、慢性呼吸器疾患の範囲の粘性または肥厚した気道粘液を有する患者における、胸部理学療法と組み合わせた粘液溶解剤として用いられてきた。
驚くべきことに、本発明によれば、例えば、嚢胞性線維症および慢性閉塞性肺疾患のような下部呼吸器系にも影響を及ぼす慢性疾患に罹患している個体において、既に、易感染性の(compromised)臨床状態を悪化させて、少なくとも部分的に肺増悪の発現(episodes)の原因として知られている、BCCおよびS.マルトフィリア(S.maltophilia)の感受性株の増殖の阻害又は抑制および/または死滅にも、NACが効果的であるということを、出願人は、今、見出した。
従って、本発明の目的は、BCCおよびS.マルトフィリア(S.maltophilia)から選択される病原体の増殖の阻害または抑制および/または感受性株の死滅における使用のためのNACである。
本発明のさらなる目的は、例えば、嚢胞性線維症および慢性閉塞性肺疾患などの下部気道系にも影響を与える慢性疾患に罹患している個体における、BCCおよびS.マルトフィリア(S.maltophilia)から選択される病原体の感受性株によって少なくとも部分的に引き起こされる肺増悪の発現(episodes)の治療に使用するためのNACである。
別の局面において、本発明は、特に、例えば嚢胞性線維症および慢性閉塞性肺疾患などの下部気道系にも影響を及ぼす慢性疾患に罹患している個体において、BCCおよび/またはS.マルトフィリア(S.maltophilia)のバイオフィルムの形成を阻害するのに使用することによって、肺定着(lung colonization)を防止するのに使用するNACに関する。
本発明によれば、用語「抗バクテリア」は、増殖を阻害し、抑制し、および/またはそれらを死滅することによって、バクテリアの有害な影響を減らすことを意味する。
本発明によれば、用語「殺バクテリア(bactericidal)」は、バクテリアに対して破壊的な死滅作用(destructive killing action)を有することを意味する。
本発明によれば、「バクテリア感染」は、微生物集団の存在が、宿主哺乳動物に損傷を与えているあらゆる状況を指す。
したがって、個体は、個体の体内または上に過剰な数の微生物集団が存在する場合、または微生物集団の存在の影響が個体の細胞または他の組織に損傷を与えている場合に、微生物感染症に「罹患して」います。
特に、肺増悪は、日々の変動を超え、投薬の変化を招き、そして、しばしば罹患率、入院、死亡を引き起こし、および、健康に関連するQOLに強く影響する、患者の呼吸器症状の急激な悪化の断続的な発現(episodes)で特定することができる。
1以上の賦形剤からなる医薬用途に適した担体と一緒に、本発明に従って使用するためのNACを含む医薬組成物もまた本発明の範囲に包含される。
本発明によれば、「担体」という用語は、NACを適切なインビボまたはインビトロ部位に送達するためのビヒクルとして適切な任意の物質を含む。
本発明によれば、「賦形剤」という用語は、活性成分の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される任意の不活性物質を含む。
経口、非経口(皮下、筋肉内または静脈内)および吸入経路を含む、任意の適切な投与経路を本発明の組成物に使用することができる。
本発明によれば、「経口」または「経口」という用語は、吸収が、口、胃、小腸、および口腔粘膜の小血管の領域のうちの1つまたは複数の体の領域で生じる、口からの体内への導入を指す。
経口投与に適した担体は当技術分野において周知である。
非経口投与の場合、NACは、水溶液で、例えば生理学的に適合性の緩衝液または生理学的塩緩衝液で製剤化することができる。
注射用製剤は、例えばアンプルの単位剤形で、または必要に応じて添加された保存料を含む複数回投与用容器で提供されてもよい。
吸入経路による投与のために、NACは典型的には水溶液で処方され、そしてプラスチックまたはガラス製の従来のネブライザーを使用することによって細かい噴霧(nebulae)として都合よく送達され得、その結果、最適量の適切な範囲の粒径が患者に提供される。
NACはまた、気管内または粘膜投与による下部気道への直接注入によって投与され得る。あるいは、NACの直接注入は、肺内エアロゾル化器または超小型エアロゾル化器(sub−miniature aerosolizer)を用いて実行されてもよい。
本発明による好ましい医薬組成物は錠剤およびバイアルである。
本発明に従って使用するためのNACの量は、投与経路、選択された組成物の種類、個々の患者の特徴、治療の期間および同時治療の性質に応じて変わり得る。
例えば、有効量のNACは、例えば、嚢胞性線維症および慢性閉塞性肺疾患などの下部呼吸器系にも影響を及ぼす慢性疾患を患っている個体において、バクテリア感染またはBCCおよびS.マルトフィリア(S.maltophilia)の感受性株によって引き起こされる関連する症状の程度、強度、範囲、の減少、減少、軽減、制限、または緩和を齎すことができる。
特定の態様では、有効量のNACは、例えば、嚢胞性線維症および慢性閉塞性肺疾患のような下部呼吸器系にも影響を及ぼす慢性疾患に罹患している個体において、頻度、期間を低減でき、また、BCCおよびS.マルトフィリア(S.maltophilia)の感受性株によって、少なくとも部分的に引き起こされる肺増悪の発現(episode)の重症度を軽減し、軽減し、または低減でき、および/または前記発現(episode)の症状が改善するまでの時間を短縮できる。
一実施形態によれば、NACの有効量は、単回投与またはさらに反復投与で投与される100〜5800mg/日の間で変動し得る。
好ましくは、NACの有効量は、100〜4600mg/日の間で変動し得る。
異なる適応症のためのNACを含有する異なる剤形は、欧州連合および米国で市販されている。
NACを含む医薬組成物は、例えばイタリアではFLUIMUCIL(登録商標)の商標で販売されている。
具体的な組成、投与経路、および投与量は、患者の状態を考慮して、個々の医師によって選択され得る。
本発明をよりよく説明するために、以下の非限定的な実施例をここに示す。
材料/方法:16のS.マルトフィリア(S.maltophilia)および16のBCC(すなわち、B.cepacia、B.cenocepacia、B.multivorans、B.metallica、B.seminalis、B.stableis)臨床分離株に対するNACの最小阻止濃度(MIC)を、微量液体希釈法(broth microdilution method)により、決定した。
16mg/mlのMICを示す8つの選択された株(4つのS.マルトフィリア(S.maltophilia)および4つのBCC分離株)を用いて、NACの抗菌活性および抗バイオフィルム活性をさらに調べた。
バイオフィルム形成(4、8および16mg/ml)を阻害することにおける、NACの能力を、MBECハイスループットアッセイを用いて調べ、そして生細胞数(VCC)によって評価した。
結果:NACのMICは、それぞれ、9のS.マルトフィリア(S.maltophilia)分離株および7のBCCの分離株について、16mg/mlであり、残りのものについては32mg/mlであった。
最小発育阻止濃度以下(sub−MIC concentrations)では、NACは、試験したすべての分離株の増殖を遅らせた。
S.マルトフィリア(S.maltophilia)とBCCのバイオフィルム増加は、それぞれ、6.7〜7.1 log CFU/peg、5.1〜6.6 log CFU/pegの範囲であった。
さらに、16mg/ml以上のNAC濃度で増殖を抑制し、そして、最小発育阻止濃度以下(sub−MIC concentrations)では、増殖速度を低下させることに加えて、NACはまた、BCCおよびS.マルトフィリア(S.maltophilia)に対してある程度の殺バクテリア活性、時々、殺バクテリア効果(すなわち、3 logより上のバクテリア接種源の減少として、従来定義されていた)を発揮することがわかった。
驚くべきことに、NACはまた、これらの病原体によるバイオフィルム形成を阻止するのに有望な有効性を示した。
Claims (7)
- BCCおよびS.マルトフィリアから選択される感受性株(susceptible strain)の増殖の阻害または抑制および/または死滅させるのに使用するための、N−アセチルシステイン(NAC)。
- BCCおよびS.マルトフィリア(S.maltophilia)から選択される病原体の感受性株によって引き起こされる、バクテリア感染症の治療に使用するためのNAC。
- 下部呼吸器系(lower respiratory system)にも影響を及ぼす慢性疾患に罹患している個体において、BCCおよびS.マルトフィリア(S.maltophilia)から選択される病原体の感受性株によって少なくとも部分的に引き起こされる肺増悪(pulmonary exacerbations)の発現(episodes)の治療に使用するためのNAC。
- 慢性疾患が、嚢胞性線維症、または慢性閉塞性肺疾患である、請求項3に記載のNAC。
- 慢性疾患に罹患している個体が、免疫不全(immunocompromised)および/または入院患者である、請求項4に記載のNAC。
- 下部呼吸器系にも影響を及ぼす慢性疾患に罹患している個体において、BCCおよび/またはS.マルトフィリア(S.maltophilia)バイオフィルムの形成を阻害することによって肺定着(lung colonization)を防止するのに使用されるNAC。
- 慢性疾患が、嚢胞性線維症、または慢性閉塞性肺疾患である、請求項6に記載のNAC。
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