ES2942764T3 - N-acetilcisteína para la utilización como agente antibacteriano - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a la N-acetilcisteína para el uso en el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por un patógeno seleccionado de cepas del complejo Burkholderia cepacia (BCC) y Stenotrophomonas maltophilia (S. maltophilia). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
N-acetilcisteína para la utilización como agente antibacteriano
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la N-acetilcisteína (en adelante, NAC) para la utilización terapéutica en la inhibición o la supresión del crecimiento y/o la destrucción de cepas sensibles (“susceptible”) de patógenos seleccionados de entre el complejo Burkholderia cepacia (en adelante, BCC) y Stenotrophomonas maltophilia (en adelante, S. maltophilia).
Más particularmente, la presente invención se refiere a la NAC para la utilización en el tratamiento de una enfermedad causada por lo menos en parte por un patógeno seleccionado de entre cepas de BCC y de S. maltophilia.
Antecedentes de la invención
El BCC plantea un riesgo médico pequeño para los individuos sanos. Sin embargo, las vías respiratorias de los individuos con sistemas inmunitarios debilitados o con enfermedad pulmonar crónica, particularmente fibrosis quística, podrían ser más susceptibles a la infección por BCC. La infección por BCC puede causar exacerbaciones pulmonares, acelerando el declive de las funciones pulmonares, por ejemplo en pacientes de fibrosis quística.
Debido a que el BCC es un colonizador crónico, asimismo puede provocar infecciones en pacientes con otras enfermedades pulmonares aparte de la fibrosis quística, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la enfermedad granulomatosa crónica.
Las infecciones por S. maltophilia ocurren principalmente, aunque no exclusivamente, en individuos debilitados e inmunodeprimidos. La S. maltophilia está normalmente asociada a las infecciones del tracto respiratorio en el ser humano; por ejemplo, S. maltophilia puede inducir exacerbaciones pulmonares de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y de la fibrosis quística.
Tanto BCC como S. maltophilia se caracterizan por un fenotipo de resistencia multifármaco y la capacidad de formar biopelículas. Debido a dichas características, son responsables de la colonización pulmonar crónica en individuos con un sistema inmunitario debilitado o con enfermedad pulmonar crónica, particularmente fibrosis quística, que puede prolongarse varios meses o años y que resultan difíciles o imposibles de erradicar con las estrategias actuales de tratamiento antibiótico.
Francesco Blasi et al. (Respiratory Medicine, 2016, 117: 190-197) proporcionan una revisión del papel del NAC en la formación de biopelículas en bacterias Gram-positivas y Gram-negativas; Giulia Landini et al. (Antimicrobial agents and chemotherapy, DOI: 10.1128/AAC.01334-16) dan a conocer que el NAC no interfiere con la actividad de la mayoría de antibióticos.
Sumario de la invención
El solicitante ha percibido que la incidencia de infecciones por BCC y S. maltophilia puede resultar en episodios de exacerbación pulmonar que agravan las condiciones clínicas ya comprometidas de los individuos afectados por enfermedades crónicas que asimismo presentan un impacto en el aparato respiratorio inferior, tales como, por ejemplo, la fibrosis quística y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, el solicitante ha abordado el problema de tratar las infecciones por BCC y/o S. maltophilia, que provocan por lo menos en parte episodios de exacerbación pulmonar en individuos que sufren de una enfermedad pulmonar que asimismo presenta un impacto sobre el aparato respiratorio inferior, tales como, por ejemplo, la fibrosis quística y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Después de una larga serie de pruebas y experimentos, el solicitante ha descubierto inesperadamente que el NAC es capaz de ejercer una actividad antimicrobiana contra un número sustancial de aislados clínicos de BCC y S. maltophilia, resultando incluso en un efecto bactericida.
Descripción detallada de la invención
La NAC es el precursor acetilado tanto del aminoácido L-cisteína como del glutatión reducido (GSH). Históricamente se ha utilizado como un agente mucolítico junto con fisioterapia torácica en pacientes con moco de las vías respiratorias viscoso o espesado, para un abanico de enfermedades respiratorias crónicas, como antídoto de la sobredosis de acetaminofeno y como un posible tratamiento de enfermedades caracterizadas por daños oxidativos por radicales libres.
De acuerdo con la presente invención, el solicitante ha descubierto inesperadamente que la NAC asimismo resulta eficaz en la inhibición o la supresión del crecimiento y/o la destrucción de cepas sensibles de BCC y S. maltophilia, que es conocido que son responsables por lo menos en parte de los episodios de exacerbación pulmonar, agravamiento de estados clínicos ya comprometidos de individuos afectados por enfermedades crónicas que asimismo presentan un impacto sobre el aparato respiratorio inferior, tales como, por ejemplo, la fibrosis quística y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Por lo tanto, es un objeto de la presente invención la NAC para la utilización terapéutica en la inhibición o supresión del crecimiento y/o la destrucción de una cepa sensible de un patógeno seleccionado de entre BCC y S. maltophilia.
Es otro objeto de la presente invención la NAC para la utilización en el tratamiento de una infección bacteriana causada por una cepa sensible de un patógeno seleccionado de entre BCC y S. maltophilia. Es un objeto adicional de la presente invención la NAC para la utilización en el tratamiento de episodios de exacerbaciones pulmonares causadas por lo menos en parte por una cepa sensible de un patógeno seleccionado de entre BCC y S. maltophilia, en un individuo que sufre de una enfermedad crónica que asimismo presenta un impacto sobre el aparato respiratorio inferior, tales como, por ejemplo, fibrosis quística y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En un aspecto particular de la presente invención, los individuos que sufren de una enfermedad crónica tal como se ha mencionado anteriormente son pacientes inmunodeprimidos y/u hospitalizados.
Según la presente invención, los términos "individuo" o "paciente" se utilizan intercambiablemente para referirse a un miembro de una especie de mamífero, preferentemente un ser humano.
Según la presente invención, el término "antibacteriano" se refiere a reducir los efectos perjudiciales de las bacterias mediante la inhibición, supresión del crecimiento y/o desctrucción de las mismas.
Según la presente invención, el término "bactericida" se refiere a que presenta una acción de eliminación destructiva de las bacterias.
Según la presente invención, "infección bacteriana" se refiere a cualquier situación en la que la presencia de una o más poblaciones microbianas resultan dañinas para un mamífero hospedador. De esta manera, un individuo "sufre" de una infección microbiana en el caso de la presencia de un número excesivo de una población microbiana en o sobre el cuerpo de un individuo, o en el caso de que los efectos de la presencia de una o más poblaciones microbianas resulten dañinos para las células u otros tejidos de un individuo.
Según la presente invención, la expresión "exacerbación o exacerbaciones" se refiere a un incremento de la gravedad de una enfermedad o cualquiera de sus signos o síntomas. En particular, pueden identificarse exacerbaciones pulmonares con episodios intermitentes de agravamiento agudo de los síntomas respiratorios del paciente que van más allá de las variaciones diarias y llevan a un cambio de la medicación y que con frecuencia provocan morbilidad, admisiones hospitalarias, mortalidad e influyen fuertemente en la calidad de vida relacionada con la salud.
Según la presente invención, el término "tratar" o "tratando" se refiere a una disminución, reducción, atenuación, limitación o mitigación del grado, intensidad o extensión de una infección bacteriana, o síntomas relacionados, causada por una cepa sensible de BCC o S. maltophilia en individuos que sufren de una enfermedad crónica que asimismo presenta un impacto sobre el aparato respiratorio inferior.
La NAC se encuentra disponible comercialmente y asimismo puede sintetizarse mediante métodos conocidos en la materia. Las composiciones farmacéuticas que comprenden NAC para la utilización según la presente invención junto con un portador adecuado para la utilización farmacéutica que consisten en uno o más excipientes asimismo se encuentran comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Según la presente invención, el término "portador" comprende cualquier sustancia que resulte adecuada como vehículo para la administración de NAC en un sitio in vivo o in vitro adecuado.
Según la presente invención, el término "excipiente" comprende cualquier sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica para facilitar adicionalmente la administración de un principio activo. Puede utilizarse cualquier vía de administración adecuada para las composiciones de la presente invención, incluyendo la vía oral, parenteral (subcutánea, intramuscular o intravenosa) y la inhalación.
Según la presente invención, los términos "oral" y "oralmente" se refieren a la introducción en el cuerpo por la boca, de manera que ocurre la absorción en una o más de las zonas corporales siguientes: la boca, el estómago, el intestino delgado y los vasos sanguíneos pequeños de la mucosa oral.
Entre los ejemplos no limitativos de formulaciones de NAC para la administración oral se incluyen, por ejemplo,
comprimidos, comprimidos recubiertos, granulados, píldoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un individuo. Los portadores adecuados para la administración oral son bien conocidos en la materia.
Para la administración parenteral, la NAC puede formularse en soluciones acuosas, por ejemplo en tampones fisiológicamente compatibles o tampón salino fisiológico. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en formas de administración unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, opcionalmente con un conservante añadido.
Para la administración por la vía de inhalación, la NAC típicamente puede formularse en soluciones acuosas y administrarse convenientemente en forma de una nebulización fina mediante la utilización de nebulizadores convencionales realizados en plástico o vidrio, de manera que se proporcionan al paciente cantidades óptimas de un intervalo adecuado de tamaños de partícula. La NAC asimismo puede administrarse mediante instilación directa en las vías respiratorias inferiores mediante administración intratraqueal o mucosa, o la instilación directa de NAC puede llevarse a cabo con un aerosolizador intrapulmonar o un aerosolizador subminiatura.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse de manera convencional, siguiendo procedimientos bien conocidos en la materia.
Las composiciones farmacéuticas preferidas según la presente invención son los comprimidos y los viales.
La cantidad de NAC para la utilización según la presente invención puede variar dependiendo de la vía de administración, el tipo de composición seleccionado, las características individuales del paciente, la duración del tratamiento y la naturaleza de las terapias concurrentes.
Por ejemplo, la cantidad eficaz de NAC puede producir una disminución, reducción, atenuación, limitación o mitigación del grado, intensidad o extensión de una infección bacteriana, o síntomas relacionados, causada por una cepa sensible de BCC o S. maltophilia en individuos que sufren de una enfermedad crónica que asimismo presenta un impacto sobre el aparato respiratorio inferior, tal como, por ejemplo, fibrosis quística y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En un aspecto particular, la cantidad eficaz de NAC puede reducir la frecuencia, la duración o mitigar/atenuar/reducir la gravedad de los episodios de exacerbación pulmonar causados por lo menos en parte por una cepa sensible de BCC o S. maltophilia, en un individuo que sufre de una enfermedad crónica que asimismo presenta un impacto sobre el aparato respiratorio inferior, tal como, por ejemplo, la fibrosis quística o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y/o acortar el tiempo hasta la mejora sintomática en dichos episodios.
Según una forma de realización, la cantidad eficaz de NAC puede variar entre 100 y 5800 mg/día que deben administrarse en una sola dosis o en más de una dosis repetida. Preferentemente, la cantidad eficaz de NAC puede variar entre 100 y 4600 mg/día.
Se encuentran comercialmente disponibles en la Unión Europea y en los Estados Unidos diferentes formas de administración que contienen nAc para diferentes indicaciones. Las composiciones farmacéuticas que comprenden NAC se comercializan, por ejemplo, en Italia bajo la marca comercial FLUIMUCIL®.
La composición exacta, la vía de administración y las dosis pueden ser seleccionadas por el médico particular a partir del estado del paciente.
Con el fin de ilustrar mejor la invención, a continuación se proporciona el ejemplo no limitativo siguiente.
Ejemplo
Material/métodos: se determinaron las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de la NAC frente a 16 aislados clínicos de S. maltophilia y 16 de BCC (es decir, B. cepacia, B. cenocepacia, B. multivorans, B. metallica, B. seminalis y B. stabilis) mediante el método de microdilución en caldo. Se investigó adicionalmente la actividad antimicrobiana y antibiopelícula del NAC con ocho cepas seleccionadas (4 aislados de S. maltophilia y 4 de BCC) que mostraban una CIM de 16 mg/ml. Se evaluó la actividad antimicrobiana mediante el seguimiento del efecto de concentraciones sub-CIM (es decir, 4 y 8 mg/ml) sobre las curvas de crecimiento y llevando a cabo ensayos de tiempo-destrucción (a concentraciones de 16 y 32 mg/ml). Se investigó la capacidad de la NAC de inhibir la formación de biopelícula (a concentraciones de 4, 8 y 16 mg/ml) mediante la utilización del ensayo de alto rendimiento MBEC y se evaluó mediante el recuento de las células viables (RCV).
Resultados: las CIM de la NAC eran de 16 mg/ml para nueve aislados de S. maltophilia y siete de BCC, y de 32 mg/ml para los restantes aislados. A concentraciones sub-CIM, la NAC retrasó el crecimiento de todos los aislados sometidos a ensayo. En los ensayos de tiempo-destrucción, la NAC a una concentración de 32 mg/ml era bactericida (es decir, causaba una reducción del inóculo bacteriano de más de 3 logs) contra un aislado de S.
maltophilia y uno de BCC, y explicaba una reducción de entre 1.1 y 1.7 log de UFC/ml en tres aislados adicionales (dos de S. maltophilia y uno de BCC), mientras que se observó una reducción de <1 log UFC/ml en los restantes. El crecimiento de la biopelícula estaba comprendido entre 6.7 y 7.1 log UFC/púa y entre 5.1 y 6.6 log UFC/púa, para S. maltophilia y BCC, respectivamente. Se encontró que NAC inhibía la formación de biopelícula de una manera dependiente de la dosis en todos los aislados de S. maltophilia y en dos de los aislados de BCC. El Alog UFC/púa, en comparación con el control, estaba comprendido entre 0.75 y 3.8 log UFC/púa y entre 2.5 y 5.8 log UFC/púa a una concentración de NAC de 8 mg/ml y 16 mg/ml, respectivamente.
En conclusión, la NAC mostró una actividad antimicrobiana intrínseca contra las cepas de BCC y de S. maltophilia. Aparte de inhibir el crecimiento a concentraciones de NAC > 16 mg/ml, y de reducir las tasas de crecimiento a concentraciones sub-CIM, asimismo se descubrió que NAC ejercía cierta actividad de destrucción de BCC y S. maltophilia, consiguiendo en ocasiones un efecto bactericida (es decir, una reducción de inóculo bacteriano definida convencionalmente de más de 3 logs).
Claims (5)
1. N-acetilcisteína (NAC) para la utilización terapéutica en la inhibición o la supresión del crecimiento y/o la destrucción de una cepa sensible seleccionada de entre BCC y S. maltophilia.
2. NAC para la utilización según la reivindicación 1 en el tratamiento de una infección bacteriana por una cepa sensible de un patógeno seleccionado de entre BCC y S. maltophilia.
3. NAC para la utilización según la reivindicación 2 en el tratamiento de episodios de exacerbaciones pulmonares causadas por lo menos en parte por una cepa sensible de un patógeno seleccionado de entre BCC y S. maltophilia, en un individuo que sufre de una enfermedad crónica que presenta asimismo un impacto sobre el aparato respiratorio inferior.
4. NAC para la utilización según la reivindicación 3, en el que la enfermedad crónica es la fibrosis quística o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
5. NAC para la utilización según la reivindicación 4, en la que los individuos que sufren de una enfermedad crónica son pacientes inmunodeprimidos y/u hospitalizados.
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