BRPI0916885B1 - composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

composição farmacêutica a presente invenção fornece composições compreendendo ceftalorine ou um seu sal, seu solvato ou uma sua pró-droga farmaceuticamente aceitável sozinho(a) ou em combinação com um agente antibacteriano. a presente invenção fornece métodos de tratamento de infecção bacteriana, que inclui administrar uma quantidade eficaz de ceftalorine ou de um seu sal, seu solvato ou uma sua pró-droga farmaceuticamente aceitável sozinho( a) ou em combinação com um agente antibacteriano.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se às composições compreendendo ceftalorine ou um seu sal, um seu solvato ou uma sua pró-droga (e.g., ceftalorine fosamil) farmaceuticamente aceitável sozinho(a) ou em combinação com um agente antibacteriano e aos métodos de tratamento de infecções bacterianas compreendendo administrar ou um seu sal, um seu solvato ou uma sua pró-droga (e.g., ceftalorine fosa-mil) farmaceuticamente aceitável sozinho(a) ou em combinação com um agente antibacteriano.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Ceftalorine é uma cefalosporina parenteral nova com um amplo espectro de atividade contra patógenos Gram-positivos e Gram-negativos adquiridos em hospital e adquiridos em comunidade clinicamente importantes incluindo Staphylococcus aureus resistente à meti-cilina e Streptococcus pneumoniae resistente a múltiplas drogas.

[003] Patente U.S. de N° 6.417.175 revela compostos tendo excelentes atividades antibacterianas para uma ampla variedade de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Estes compostos são representados pela fórmula geral: na qual R1-R4, Q, X, Y e n são como definidos na dita patente.

[004] Patente U.S. de N° 6.417.175 revela métodos para preparar os compostos, e geralmente revela formulações dos compostos, tais como formulações aquosas e salinas para injeção. Um tal composto é 7b-[2(Z)-etóxi-imino-2-(5-fosfono-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]- 3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazolil-tio]-3-cefem-4-carboxilato.

[005] Patente U.S. de N° 6.906.055 revela um gênero químico que inclui compostos de fórmula: [006] Ceftalorine fosamil é um antibiótico de cefalosporina de pró-droga parenteral, sintética, estéril. A pró-droga N-fosfono-aminada solúvel em água é rapidamente convertida na ceftalorine bioativa, que, como tem sido demostrado, exibe atividade antibacteriana.

[007] Ceftalorine fosamil é conhecida como (6R,7R)-7-{(2Z)-2-(etóxi-imino)-2-[5-(fosfono-amino)-1,2,4-tiadiazol-3-il]-acetamido}-3-{[4-(1-metil-piridín-1-io-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-sulfanil}-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato. Ceftalorine fosamil pode estar em uma forma hidratada de ácido acético.

[008] Patentes U.S. de Nos 6.417.175 e 6.906.055 são aqui incorporadas em suas totalidades como referências.

[009] Permanece uma necessidade na arte de novas composições aperfeiçoadas e novos métodos aperfeiçoados direcionadas(os) para o tratamento de infecções bacterianas.

[0010] Tem sido verificado surpreendentemente e inesperadamente que ceftalorine em combinação com vários agentes antibacterianos atua sinergicamente contra cepas bacterianas. Ademais, a combinação ceftalorine e agentes antibacterianos não mostra evidência de antagonismo. Assim, estas descobertas sugerem que ceftalorine pode ser adequada para administração em combinação com um ou mais agentes antibacterianos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0011] A presente invenção fornece composições compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ceftalorine ou de um seu sal, um seu solvato ou uma sua pró-droga (e.g., ceftalorine fosamil) farmaceuticamente aceitável sozinho(a) ou em combinação com um agente antibacteriano.

[0012] Em adição, a presente invenção fornece métodos de tratamento de infecção bacteriana pela administração a um paciente em necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ceftalorine ou de um seu sal, um seu solvato ou uma sua pró-droga (e.g., ceftalorine fosamil) farmaceuticamente aceitável sozinho(a) ou em combinação com um agente antibacteriano.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0013] Figura 1 mostra combinações sinérgicas (valores médios) demonstradas com curvas de tempo-matança para isolados clínicos (A) 2 E. coli produtoras de ESBL, (B) 2 K. pneumoniae produtoras de ESBL, (C) 2 E. cloacae desrepressoras de AmpC e (D) 3 isolados de P. aeruginosa. As legendas usadas são as seguintes: (-·-) Controle de crescimento, (-T-) Ceftalorine, (-o-) Meropenem, (-Δ-) Ceftalorine mais Meropenem, (-■-) Piperalicina-Tazobactam (4/1), (-□-) Ceftalorine mais Piperalicina-Tazobactam, (-♦-) Amicacina, (-0-) Ceftalorine mais Amicacina, ( · ) Aztreonam, (-o-) Ceftalorine mais Aztreonam e (...) Limite de detecção.

[0014] Figura 2 mostra atividade in vitro de ceftalorine, vancomici-na e tobramicina sozinha ou em combinação a 1Λ MIC contra 4 HA- MRSA. Resultados são apresentados como curvas de tempo-matança para (A) isolado R3875 (/?VISA), (B) isolado R2303 (VISA), (C-D) isolados R3804 e R4039. As legendas usadas são as seguintes: (·) Controle de crescimento, (o) Ceftalorine, (T) Tobramicina, (■) Vancomici-na, (A) Ceftalorine mais Tobramicina, (□) Vancomicina mais Tobramicina e (...) Limite de detecção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0015] A presente invenção fornece composições compreendendo ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fosamil) e métodos para tratar infecções bacterianas compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de ceftalorine ou de um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fosamil).

[0016] Em um aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ceftalorine ou de um seu sal, um seu solvato ou uma sua pró-droga (e.g., ceftalorine fosamil) farmaceuticamente aceitável sozi-nho(a) ou em combinação com um agente antibacteriano.

[0017] Em algumas modalidades, as composições podem compreender ceftalorine ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, as composições podem compreender pró-droga de ceftalorine ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável (e.g., ceftalorine fosamil). Em modalidades exemplares, a pró-droga pode ser uma pró-droga fosfonada. Em alguns exemplos, a pró-droga de ceftalorine pode ser ceftalorine fosamil. Em algumas modalidades, a ceftalorine fosamil pode estar em uma forma hidratada, e.g., uma forma mono-hidratada. Em ainda outras modalidades, ceftalorine fosamil pode estar em uma forma anidra. Em algumas modalidades, ceftalorine ou uma sua pró-droga pode es- tar em uma forma de solvato. Por exemplo, ceftalorine ou pró-droga de ceftalorine pode estar em uma forma de solvato de ácido acético.

[0018] Em modalidades exemplares, as composições compreendem ceftalorine um seu sal, um seu solvato ou uma sua pró-droga (e.g., ceftalorine fosamil) farmaceuticamente aceitável sozinho(a) ou em combinação com um agente antibacteriano para rota de administração intravenosa ou intramuscular.

[0019] Em algumas modalidades, o agente antibacteriano, pode incluir mas não é limitado a, β-lactamas, amino-glicosídeos, tetracicli-nas, sulfonamidas, trimetoprim, fluoro-quinolonas, vancomicina, ma-crolídeos, polimixinas, cloranfenicol e lincosamidas.

[0020] Em modalidades exemplares, o agente antibacteriano pode incluir mas não é limitado a, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, mezloci-lina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, carbenicilina, sulbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mecilinam, pivmecilinam, meticilina, ciclacilina, talampicilina, aspoxicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina, pivampicilina, cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetril, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicida, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceftriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuten, cefdinir, cefpodoxima axetil, cefpodoxima proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapene pivoxil, cefditoren pivoxil, cefuroxima, cefuroxima axetil, daptomicina, loracarbacef, latamoxef e seus sais, seus solvatos ou suas pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis.

[0021] Em modalidades específicas, a β-lactama pode ser uma ce-falosporina, tal como cefepima ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalida- des, a β-lactama pode ser um monobactam. Por exemplo, o monobac-tam pode ser aztreonam ou carumonam ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0022] Em certas modalidades, o agente antibacteriano pode ser uma glicil-glicina. Por exemplo, a glicil-glicina pode ser uma tigeciclina ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0023] Em outras modalidades, o agente antibacteriano pode ser um amino-glicosídeo, incluindo mas não limitado a, amicacina, genta-micina, canamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, estreptomi-cina, tobramicina e seus sais, seus solvatos ou suas pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis. Em modalidades exemplares, o amino-glicosídeo pode ser amicacina ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, o amino-glicosídeo pode ser tobramicina ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0024] Em ainda outras modalidades, o agente antibacteriano pode ser um carbapenem, incluindo mas não limitado a, imipenem, bia-penem, meropenem, ertapenem, faropenem, doripenem, panipenem, PZ-601 e seus sais, seus solvatos ou suas pró-drogas farmaceutica-mente aceitáveis. Em modalidades exemplares, o carbapenem pode ser meropenem ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuti-camente aceitável do mesmo.

[0025] Em certas modalidades, o agente antibacteriano pode ser a macrolídeo, incluindo mas não limitado a, eritromicina, azitromicina, diritromicina, telitromicina, claritromicina e seus sais, seus solvatos ou suas pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis. Em modalidades exemplares, o macrolídeo pode ser azitromicina ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0026] Em modalidades adicionais, o agente antibacteriano pode ser uma fluoro-quinolona, incluindo mas não limitado a, levofloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, gatifloxacina, norfloxacina, moxifloxacina, trovafloxacina e seus sais, seus solvatos ou suas pró-drogas farma-ceuticamente aceitáveis. Em modalidades exemplares, a fluoro-quinolona pode ser levofloxacina ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0027] Em ainda outras modalidades, o agente antibacteriano pode ser uma acil-amino-penicilina, tal como piperalicina ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, as composições podem compreender tazobactam ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0028] Em certas modalidades, o agente antibacteriano pode ser daptomicina ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceutica-mente aceitável do mesmo. Por exemplo, daptomicina pode ser usada em combinação para evitar a emergência de mutantes resistentes à daptomicina, tais como isolados de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina e sensíveis à meticilina.

Formas de Dosagem [0029] Em algumas modalidades, é fornecida uma forma de dosagem compreendendo ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fosa-mil) sendo que a forma de dosagem inclui informação de que ceftalori-ne ou sua pró-droga pode ser usada em combinação, adjuntivamente, concomitantemente ou concorrentemente com um agente antibacteri-ano. Por exemplo, a forma de dosagem pode incluir informação de que o uso de ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farma-ceuticamente aceitável do mesmo em combinação, adjuntivamente, concomitantemente ou concorrentemente com um agente antibacteri-ano pode afetar a concentração plasmática, biodisponibilidade, segu- rança, eficácia, ou uma sua combinação. Em outras modalidades, a forma de dosagem pode fornecer instruções de que ceftalorine ou sua pró-droga pode ser segura e/ou eficaz para uso em combinação, ad-juntivamente, concomitantemente ou concorrentemente com um agente antibacteriano. Por exemplo, a forma de dosagem pode fornecer instruções de que ceftalorine não tem potencial para antagonizar ou ser antagonizada por outros agentes antibióticos, antimicrobianos ou antibacterianos. Em outras modalidades, a forma de dosagem pode fornecer instruções sobre agentes antibióticos, antimicrobianos ou an-tibacterianos de que poderiam ser administrados em combinação com ceftalorine, um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fosamil).

[0030] Em modalidades exemplares, o agente antibacteriano pode ser uma β-lactama, um amino-glicosídeo, uma tetraciclina, uma sulfonamida, um trimetoprim, uma fluoro-quinolona, vancomicina, uma ma-crolídeo (e.g., azitromicina), uma polimixina, uma glicil-glicina (e.g., ti-geciclina), um cloranfenicol e uma lincosamida. Em modalidades exemplares, o agente antibacteriano pode ser um carbapenem selecionado do grupo consistindo de imipenem, biapenem, meropenem, er-tapenem, faropenem, doripenem, panipenem e PZ-601. Em outras modalidades exemplares, o agente antibacteriano pode ser um amino-glicosídeo selecionado do grupo consistindo de amicacina, gentamici-na, canamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, estreptomicina, e tobramicina. Em ainda outras modalidades exemplares, o agente an-tibacteriano pode ser uma fluoro-quinolona selecionada do grupo consistindo de levofloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, gatifloxacina, nor-floxacina, moxifloxacina e trovafloxacina. Em outras modalidades, a ceftalorine ou sua pró-droga pode estar na forma de um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável.

[0031] Em algumas modalidades, o agente antibacteriano pode ser acil-amino-penicilina, tal como piperalicina. Em outras modalidades, o agente antibacteriano pode ser daptomicina ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0032] A composição farmacêutica inclui, mas não é limitada a, formas de dosagem tais como, tabletes (incluindo um tablete revestido de açúcar, um tablete revestido de filme), pílulas, cápsulas (incluindo microcápsula), grânulos, grânulos finos, pós, infusões em gotas, xaropes, emulsões, suspensões, injeções, aerossóis, supositórios, trocis-cos, cataplasmas, unguentos, geles, cremes, preparações de liberação prolongada, etc. Em modalidades exemplares, as formas de dosagem compreendendo ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo sozinho(a) ou em combinação com um agente antibacteriano são adequadas para rota de administração intravenosa ou intramuscular [0033] Estas preparações podem ser preparadas por métodos convencionais. Como veículos para preparações injetáveis, é feito uso de, por exemplo, água destilada ou uma solução salina fisiológica ou qualquer outro diluente adequado. Veículos para cápsulas, preparações em pó, preparações granulares ou tabletes são usados como uma mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido, maltose, sacarose, carbonato de cálcio ou fosfato de cálcio), aglutinantes (por exemplo, amido, goma arábica, carbóxi-metil-celulose, hidróxi-propil-celulose ou celulose cristalina), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio ou talco) e desintegrantes (por exemplo, cálcio-carbóxi-metil-celulose e talco).

[0034] Em modalidades particulares, as composições podem estar apresentadas na forma de um pó a ser dissolvido extemporaneamente em um veículo apropriado, por exemplo, água destilada apirogênica. Os ingredientes ativos podem ser incorporados com os excipientes costumeiramente usados nestas composições farmacêuticas, tais co- mo talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não-aquosos, matéria graxa de origem animal ou vegetal, derivados de parafina, glicóis, vários agentes umectantes, dispersantes ou emulsificadores, conservantes.

[0035] Em outras modalidades, a composição farmacêutica pode compreender veículos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo mas não limitados a, diluentes e agentes encorpantes, que são selecionados de excipientes, tais como, carbonato de cálcio, caulim, hidrogeno-carbonato de cálcio, lactose, D-manitol, amido, celulose cristalina, talco, açúcar granulado fino e substância porosa; aglutinantes, tais como, dextrina, gomas, a-amido, gelatina, hidróxi-propil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose e pululana; espessantes tais como, goma natural, derivado de celulose, derivado de ácido acrílico; desintegrantes, tais como, cálcio-carbóxi-metil-celulose, croscarmelose sódica, crospovi-dona, uma hidróxi-propil-celulose pouco substituída e amido parcialmente pré-gelatinizado; solventes tais como, água para injeção, álcool, propileno-glicol, Macrogol, óleo de gergelim e óleo de milho; disper-santes, tais como, Tween 80, HCO60, poli(etileno-glicol), carbóxi-metil-celulose, e alginato de sódio; agentes de solubilização, tais como, po-li(etileno-glicol), propileno-glicol, D-manitol, ácido benzóico, benzil-álcool, etanol, tris-amino-metano, trietanol-amina, carbonato de sódio, e citrato de sódio; agentes de suspensão, tais como, estearil-trietanol-amina, lauril-sulfato de sódio, cloreto de benzalcônio, poli(vinil-álcool), e poli(vinil-pirrolidona), hidróxi-metil-celulose; agentes tranquilizantes, tal como, benzil-álcool; agentes isotônicos tais como, cloreto de sódio e glicerina; agentes tampão, tais como, sal de ácido fosfórico, sal de ácido acético, sal de ácido carbônico e sal de ácido cítrico; lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, amido e benzoato de sódio; agentes colorantes, tais como pigmento de alcatrão, caramelo, óxido férrico, óxido de titânio e riboflavinas; agentes corretivos, tais como agentes edulcorantes e perfumes; estabilizadores, tais como sulfito de sódio e ácido ascórbico; e conservantes, tais como parabeno e ácido sórbico.

[0036] Estão disponíveis numerosas referências padrão que descrevem procedimentos para preparar várias formulações adequadas para administração dos compostos de acordo com a invenção. Exemplos de formulações e preparações potenciais estão contidos, por exemplo, no "Handbook of Pharmaceutical Excipients", American Pharmaceutical Association (edição atual); "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets" (Lieberman, Lachman e Schwartz, editores) edição atual, publicado por Marcel Dekker, Inc., bem como "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (edição atual). O modo de administração e as formas de dosagem estão intimamente relacionados com as quantidades terapêuticas dos compostos ou das composições que são desejáveis e eficazes para a dada aplicação de tratamento.

[0037] Formas de dosagem adequadas incluem, mas não são limitadas a, administração oral, retal, sub-lingual, mucosal, nasal, oftálmi-ca, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdermal, espinhal, intratecal, intra-articular, intra-arterial, sub-araquinóide, bronquial, linfáti-ca, e intra-uterina, e outras formas de dosagem para liberação sistêmica de ingredientes ativos. Para preparar tais formas de dosagem farmacêuticas, o ingrediente ativo, é intimamente misturado com um veículo farmacêutico i de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais. O veículo pode se apresentar em uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração.

[0038] Na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico costumeiro pode ser utilizado. Assim, para preparações orais líquidas tais como, por exemplo suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, gli-cóis, óleos, alcoóis, agentes aromatizantes, conservantes, agentes co-lorantes e assim por diante. Para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas e tabletes, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e assim por diante. Se desejado, tabletes podem estar revestidos com açúcar ou enterica-mente revestidos por técnicas padrão.

[0039] Para formulações parenterais, o veículos costumeiramente compreenderá água estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, ingredientes que auxiliem a solubilidade ou a conservação, possam ser incluídos. Soluções injetáveis também podem ser preparadas em cujo caso agentes estabilizadores apropriados podem ser utilizados. [0040] Em algumas aplicações, pode ser vantajoso o uso do agente ativo em uma forma "vetorizada", tal como por encapsulação do agente ativo em um lipossomo ou outro meio de encapsulação, ou por fixação do agente ativo, e.g., por ligação covalente, quelação, ou coordenação associativa, em uma biomolécula adequada, tal como aquelas selecionadas de proteínas, lipoproteínas, glicoproteínas, e polissa-carídeos.

[0041] Métodos de tratamento da presente invenção usando formulações adequadas para administração oral podem ser apresentados como unidades discretas tais como cápsulas, gélulas, tabletes, ou pastilhas losângicas, cada um compreendendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo como um pó ou grânulos. Opcionalmente, uma suspensão em um licor aquoso ou um líquido não-aquoso pode ser utilizada, tal como um xarope, um elixir, uma emulsão, ou um gole. [0042] Um tablete pode ser preparado por compressão ou molda-gem, ou granulação úmida, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Tabletes comprimidos podem ser preparados por com- pressão em uma máquina adequada, com o composto ativo estando em uma forma de fluidez livre tal como um pó ou grânulos que opcionalmente é misturado com, por exemplo, um aglutinante, desintegran-te, lubrificante, diluente inerte, agente tensoativo, ou agente de descarga. Tabletes moldados compreendidos de uma mistura do composto ativo em pó com um veículo adequado podem ser preparados por moldagem em uma máquina adequada.

[0043] Um xarope pode ser preparado pela adição do composto ativo em uma solução aquosa concentrada de um açúcar, por exemplo sacarose, na qual pode(m) ser adicionado(s) algum(uns) ingrediente(s) acessório(s). Tal(ais) ingrediente(s) acessório(s) podem incluir agentes aromatizantes, agentes conservantes adequados para retardar a cristalização do açúcar, e agentes para aumentar a solubilidade de qualquer outro ingrediente, tal como poli-hidróxi-álcool, por exemplo glice-rol ou sorbitol.

[0044] Formulações adequadas para administração parenteral costumeiramente compreendem uma preparação aquosa estéril do composto ativo, que preferivelmente é isotônica com o sangue do paciente recipiente (e.g., solução salina fisiológica). Tais formulações podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes e liposso-mos ou outros sistemas microparticulados que são planejados para direcionar o composto para os componentes do sangue ou um ou mais órgãos. As formulações podem ser apresentadas em forma de dose unitária ou em forma de múltiplas doses.

[0045] Administração parenteral pode ser intravenosa, intra-arterial, intratecal, intramuscular, subcutânea, intramuscular, intraabdominal (e.g., intraperitoneal), etc., e pode ser realizada por bombas de infusão (externa ou implantável) ou qualquer outro meio apropriado para a modalidade de administração desejada.

[0046] Formulações nasais ou outras formulações de borrifo mu- cosal (e.g. formas inaláveis) podem compreender soluções aquosas purificadas dos compostos ativos com agentes conservantes e agentes isotônicos. Tais formulações são preferivelmente ajustadas para um pH e um estado isotônico compatíveis com as membranas nasal ou outras membranas mucosais. Alternativamente, podem estar na forma de pós sólidos finamente divididos suspensos em um veículo gasoso. Tais formulações podem ser liberadas por qualquer meio ou método adequado, e.g., por nebulizador, atomizador, inalador de dose medida, ou assim por diante.

[0047] Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com um veículo adequado tal como manteiga de cacau, gorduras hidrogenadas, ou ácidos carboxílicos graxos hidrogenados.

[0048] Formulações transdermais podem ser preparadas pela incorporação do agente ativo em um veículo tixotrópico ou gelatinoso tal como um meio celulósico, e.g., metil-celulose ou hidróxi-etil-celulose, com a formulação resultante sendo então embalada em um dispositivo transdermal adaptado para ser fixado em contato dérmico com a pelo de um usuário.

[0049] Em adição aos ingredientes acima mencionados, formulações desta invenção podem adicionalmente incluir um ou mais ingre-diente(s) acessório(s) selecionado(s) de diluentes, tampões, agentes aromatizantes, aglutinantes, desintegrantes, agentes tensoativos, es-pessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes), e assim por diante.

[0050] As formulações da presente invenção podem ter liberação imediata, liberação de início prolongado ou qualquer outro perfil de liberação conhecido por uma pessoa experiente na arte. Métodos de Tratamento [0051] A presente invenção fornece métodos de tratamento de uma infecção bacteriana compreendendo administrar a um paciente em necessidade da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de ceftalorine ou de um seu sal, um seu solvato ou uma sua pró-droga (e.g., ceftalorine fosamil) farmaceuticamente aceitável sozinho(a) ou em combinação com um agente antibacteriano.

[0052] Em algumas modalidades, a infecção bacteriana pode ser devido às bactérias Gram-positivas, incluindo mas não limitadas a, Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), Staphylococcus aureus resistente à meticilina adquirido em comunidade (CAMR-SA), Staphylococcus aureus suscetível ao intermediário de vancomici-na (VISA), estafilococos negativos à coagulase resistentes à meticilina (MR-CoNS), estafilococos negativos à coagulase suscetíveis ao intermediário de vancomicina (VI-CoNS), Staphylococcus aureus suscetível à meticilina (MSSA), Streptococcus pneumoniae (incluindo cepas resistentes à penicilina [PRSP]) e cepas resistentes a múltiplas drogas [MDRSP]), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyrogenes e Enterococcus faecalis. Em outras modalidades, a infecção bacteriana pode ser devido às bactérias Gram-negativas, tais como, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae (incluindo H. influenzae resistente à ampicilina), Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis e Acinetobacter baumanii.

[0053] Em outras modalidades, a infecção bacteriana pode ser devido a um microorganismo, incluindo mas não limitado a, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, espécies Peptostreptococcus, Porphyromonas asaccharolytica, Clostridium perfringens e espécies Fusobacterium.

[0054] Em modalidades particulares, a infecção bacteriana pode incluir, mas não é limitada a, infecções de estrutura de pele e de pele complicadas (cSSSI); pneumonia adquirida em comunidade (CAP); infecções intra-abdominais complicadas, tais como, apendicite complicada, peritonite, colicistite complicada e diverticulite complicada; infecções do trato urinário complicadas e não-complicadas, tal como pielo-nefrite; e infecções respiratórias e outras infecções nosocomiais.

[0055] Em algumas modalidades, os métodos incluem administrar ceftalorine ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, os métodos incluem administrar uma pró-droga de ceftalorine ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável (e.g., ceftalorine fosamil). Em modalidades exemplares, uma pró-droga pode ser uma pró-droga fosfonada. Em alguns exemplos, uma pró-droga de ceftalorine pode ser ceftalorine fosamil. Em algumas modalidades, uma ceftalorine fosamil pode estar em uma forma hidratada, e.g., uma forma mono-hidratada. Em ainda outras modalidades, ceftalorine fosamil pode estar em uma forma anidra. Em algumas modalidades, ceftalorine ou uma sua pró-droga pode estar em uma forma de solvato. Por exemplo, ceftalorine ou pró-droga de ceftalorine pode estar em uma forma de solvato de ácido acético.

[0056] Em algumas modalidades, ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente antibacteriano podem ser administrados juntamente, preferivelmente, simultaneamente, e, mais preferivelmente, em uma composição como descrito acima. Em modalidades exemplares, ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e o agente antibacteriano podem ser administrados em dose singular. Em outras modalidades, ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e o agente an-tibacteriano podem ser administrados em duas a seis doses divididas por exemplo, cada 4 horas, 6 horas, 8 horas ou 12 horas.

[0057] Em outras modalidades, as duas drogas podem ser administradas sequencialmente.

[0058] Em modalidades exemplares, o agente antibacteriano pode ser administrado separadamente em uma composição ou uma forma de dosagem que pode ser administrada antes da, simultaneamente à ou após a administração de uma forma de dosagem compreendendo ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0059] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de tratar infecções de estrutura de pele e de pele complicadas ou pneumonia adquirida em comunidade em um paciente em necessidade do mesmo. Por exemplo, métodos de tratar infecções de estrutura de pele ou de pele complicadas ou pneumonia adquirida em comunidade podem compreender fornecer uma forma de dosagem compreendendo cefta-lorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fosamil) sendo que a forma de dosagem inclui informação de que ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usa-da(o) em combinação, concomitantemente, adjuntivamente ou concorrentemente com um agente antibacteriano. Em ainda outras modalidades, os métodos compreendem usar ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., cefta-lorine fosamil) para tratar uma condição do paciente, compreendendo fornecer a um paciente ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fosa-mil); e informar ao paciente ou a um médico tratador do paciente de que ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuti-camente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fosamil) pode ser usa-da(o) em combinação, adjuntivamente, concomitantemente ou concor- rentemente com um agente antibacteriano. Por exemplo, uma forma de dosagem pode incluir informação de que o uso de ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação, adjuntivamente, concomitantemente ou concorrentemente com um agente antibacteriano pode afetar a concentração plasmática, biodisponibilidade, segurança, eficácia, ou uma sua combinação. Em outras modalidades, uma forma de dosagem pode fornecer instruções de que ceftalorine ou sua pró-droga pode ser segura e/ou eficaz para uso em combinação, adjuntivamente, concomitantemente ou concorrentemente com um agente antibacteriano. Em ainda outras modalidades, uma forma de dosagem pode fornecer instruções sobre interações de droga com outros agentes antimicrobianos, antibióticos ou antibacterianos. Por exemplo, uma forma de dosagem pode fornecer instruções de que ceftalorine não tem potencial para an-tagonizar ou ser antagonizada por outros agentes antibióticos, antimi-crobianos ou antibacterianos. Em outras modalidades, uma forma de dosagem pode fornecer instruções sobre outros agentes antibióticos, antimicrobianos ou antibacterianos de que poderiam ser administrados em combinação com ceftalorine, um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fosamil). [0060] Em modalidades exemplares, o agente antibacteriano pode ser uma β-lactama, um amino-glicosídeo, uma tetraciclina, uma sulfo-namida, um trimetoprim, uma fluoro-quinolona, uma vancomicina, uma macrolídeo (e.g., azitromicina), uma polimixina, uma glicil-glicina (e.g., tigeciclina), um cloranfenicol e uma lincosamida. Em modalidades exemplares, o agente antibacteriano pode ser um carbapenem tal como, imipenem, biapenem, meropenem, ertapenem, faropenem, dori-penem, panipenem e PZ-601. Em outras modalidades exemplares, o agente antibacteriano pode ser um amino-glicosídeo tal como, amica-cina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, estreptomicina, e tobramicina. Em ainda outras modalidades exemplares, o agente antibacteriano pode ser uma fluoro-quinolona tal como, levofloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, gatifloxacina, norfloxacina, moxifloxacina e trovafloxacina. Em outras modalidades, a ceftalorine ou sua pró-droga pode estar na forma de um solvato ou sal farmaceu-ticamente aceitável.

[0061] Em algumas modalidades, o agente antibacteriano pode ser acil-amino-penicilina, tal como piperalicina. Em outras modalidades, o agente antibacteriano pode ser daptomicina ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0062] Em algumas modalidades, é fornecido um recipiente compreendendo uma forma de dosagem compreendendo ceftalorine, ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fosamil) e informação sobre a interação da droga com outros agentes antibacterianos ou antimicrobianos. Por exemplo, o recipiente pode incluir informação de que ceftalorine não tem potencial para antagonizar ou ser antagonizada por outros agentes antibióticos, antimicrobianos ou antibacterianos. O recipiente pode adicionalmente fornecer informação sobre agentes antibacterianos que podem ser combinados com ceftalorine. Em modalidades exemplares, o recipiente pode incluir informação de que a forma de dosagem pode ser administrada concorrentemente, concomitantemente, ou adjunti-vamente com um agente antibacteriano.

[0063] Em outras modalidades, o método compreende obter ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fosamil) a partir de um recipiente fornecendo informação sobre a interação da droga com outros agente antibacterianos, antimicrobianos ou bactericidas.

[0064] Em algumas modalidades, o método compreende fornecer um produto farmacêutico compreendendo uma forma de dosagem compreendendo ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fosamil) e material publicado. O material publicado pode incluir informação sobre a interação da droga de ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fosa-mil) com outros agentes antibacterianos, antimicrobianos ou bacterici-das. Por exemplo, o material publicado pode fornecer informação de que ceftalorine não tem potencial para antagonizar ou ser antagoniza-da por outros agentes antibióticos, antimicrobianos ou antibacterianos. O material publicado pode adicionalmente fornecer informação sobre agentes antibióticos, antimicrobianos ou antibacterianos que poderiam ser administrados em combinação, concomitantemente, adjuntivamen-te ou concorrentemente com ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fo-samil).

[0065] Ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fosamil) e o agente antibacteriano podem ser administrados em dosagens terapeuticamen-te eficazes, que podem varia de acordo com o tipo de infecção, o paciente em questão, a rota de administração e o agente antibacteriano. Ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamen-te aceitável do mesmo e o agente antibacteriano podem ser administrados oralmente ou não-oralmente, por exemplo como preparações injetáveis, cápsulas, tabletes ou preparações granulares.

[0066] Em modalidades exemplares, os métodos compreendem administrar ceftalorine um seu sal, um seu solvato ou uma sua pró-droga (e.g., ceftalorine fosamil) farmaceuticamente aceitável sozi-nho(a) ou em combinação com um agente antibacteriano por rota de administração intravenosa ou intramuscular.

[0067] De acordo com algumas modalidades, ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fosamil) e o agente antibacteriano podem ser administrados em uma dose combinada de cerca de 1 mg a 20 g/dia em administrações única ou múltiplas. Em outras modalidades, a dose combinada pode variar de cerca de 10 mg a 10 g/dia. Em ainda outras modalidades, a dose combinada pode variar de cerca de 20 mg a 5 g/dia. Em certas modalidades, a dose combinada pode variar de cerca de 30 mg a 2 g/dia. Em modalidades exemplares, a dose diária combinada pode ser de cerca de 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg, 3,5 g, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5 g, 7 g, 7,5 g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g e 10 g.

[0068] Em certas modalidades, ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., cefta-lorine fosamil) pode ser administrada(o) em uma dose diária variando de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 400 mg/kg, preferivelmente de cerca de 2 mg a 40 mg/kg de peso corporal de um homem ou de um animal infectado com bactérias patogênicas. Em ainda outras modalidades, a dose diária pode variar de cerca de 5 a 30 mg/kg de peso corporal. Em algumas modalidades, a dose diária pode ser de cerca de 20 mg/kg de peso corporal. Em algumas modalidades, a dose diária pode ser administrada em uma dose singular, por exemplo, a cada 24 horas. Em outras modalidades, a dose diária pode ser administrada em duas a seis doses divididas, por exemplo, a cada 4 horas, 6 horas, 8 horas ou 12 horas.

[0069] Em algumas modalidades, ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fosamil) pode ser administrada em doses variando de cerca de 1 mg a cerca de 3000 mg por dia em administrações única ou múltiplas. Em modalidades exemplares, ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser em doses única ou múltiplas de cerca de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg e 1800 mg por dia. Por exemplo, a dose diária de ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo (e.g., ceftalorine fosamil) é cerca de 400 mg, cerca de 600 mg, cerca de 800 mg ou cerca de 1200 mg.

[0070] Em algumas modalidades, cerca de 400 mg de ceftalorine ou de uma sua pró-droga (e.g., ceftalorine fosamil) pode ser administrada a cada 8 horas, 12 horas ou 24 horas. Em outras modalidades, cerca de 600 mg de ceftalorine ou de uma sua pró-droga pode ser administrada a cada 8 horas, 12 horas ou 24 horas. A duração do tratamento está entre cinco e sete dias, cinco e dez dias, ou cinco e quatorze dias.

[0071] Em algumas modalidades, os métodos compreendem administrar ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farma-ceuticamente aceitável do mesmo e um agente antibacteriano, incluindo mas não limitado a, β-lactamas, amino-glicosídeos, tetraciclinas, sulfonamidas, trimetoprim, fluoro-quinolonas, vancomicina, macrolí-deos, polimixinas, cloranfenicol e lincosamidas.

[0072] Em certas modalidades, o agente antibacteriano pode incluir mas não é limitado a, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, mezlocilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, carbenicilina, sulbenicilina, ticarci-lina, azlocilina, mecilinam, pivmecilinam, meticilina, ciclacilina, talampicilina, aspoxicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina, pivampicilina, cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetril, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicida, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceftriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuten, cefdinir, cefpodoxima axetil, cefpodoxima proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapene pivoxil cefditoren pivoxil, cefuroxima, cefuroxima axetil, daptomicina, loracarbacef, latamoxef e sais, seus solvatos ou suas pró-drogas far-maceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0073] Em algumas modalidades, o agente antibacteriano pode ser uma β-lactama. Em outras modalidades, a β-lactama pode ser uma cefalosporina, tal como cefepima ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, cefepima pode ser administrada em uma dose diária de cerca de 0,5 a 500 mg/kg de peso corporal. Em outras modalidades, cefepima pode ser administrada em uma dose diária de cerca de 5 a 100 mg/kg de peso corporal.

[0074] Em modalidades específicas, a dose diária de cefepima pode variar de cerca de 10 mg a 6 g. Em modalidades exemplares, a dose diária de cefepima pode ser de cerca de 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg, 3050 mg, 3100 mg, 3150 mg, 3200 mg, 3300 mg, 3350 mg, 3400 mg, 3450 mg, 3500 mg, 3550 mg, 3600 mg, 3650 mg, 3700 mg, 3750 mg, 3800 mg, 3850 mg, 3900 mg, 3950 mg, 4000 mg, 4050 mg, 4100 mg, 4150 mg, 4200 mg, 4250 mg, 4300 mg, 4350 mg, 4400 mg, 4450 mg, 4500 mg, 4550 mg, 4600 mg, 4650 mg, 4700 mg, 4750 mg, 4800 mg, 4850 mg, 4900 mg, 4950 mg, 5000 mg, 5050 mg, 5100 mg, 5150 mg, 5200 mg, 5250 mg, 5300 mg, 5350 mg, 5400 mg, 5450 mg, 5500 mg, 5550 mg, 5600 mg, 5650 mg, 5700 mg, 5750 mg, 5800 mg, 5850 mg, 5900 mg, 5950 mg e 6000 mg.

[0075] Em outras modalidades, a β-lactama pode ser um monobactam, tal como, aztreonam e carumonam. Em outras modalidades, aztreonam pode ser administrado em uma dose diária de cerca de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal. Em modalidades particulares, a dose diária de aztreonam pode ser de cerca de 1 a 100 mg/kg de peso corporal. Em algumas modalidades, a dose diária de aztreonam pode variar de cerca de 10 mg a 8 g. Em modalidades exemplares, a dose diária de aztreonam pode ser de cerca de 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg, 3050 mg, 3100 mg, 3150 mg, 3200 mg, 3300 mg, 3350 mg, 3400 mg, 3450 mg, 3500 mg, 3550 mg, 3600 mg, 3650 mg, 3700 mg, 3750 mg, 3800 mg, 3850 mg, 3900 mg, 3950 mg, 4000 mg, 4050 mg, 4100 mg, 4150 mg, 4200 mg, 4250 mg, 4300 mg, 4350 mg, 4400 mg, 4450 mg, 4500 mg, 4550 mg, 4600 mg, 4650 mg, 4700 mg, 4750 mg, 4800 mg, 4850 mg, 4900 mg, 4950 mg, 5000 mg, 5050 mg, 5100 mg, 5150 mg, 5200 mg, 5250 mg, 5300 mg, 5350 mg, 5400 mg, 5450 mg, 5500 mg, 5550 mg, 5600 mg, 5650 mg, 5700 mg, 5750 mg, 5800 mg, 5850 mg, 5900 mg, 5950 mg, 6000 mg.

[0076] Em ainda outras modalidades, o agente antibacteriano pode ser uma glicil-glicina. Em algumas modalidades, a glicil-glicina pode ser tigeciclina ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, tigeciclina pode ser administrada em uma dose diária de cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal. Em outras modalidades, a dose diária de tigeciclina pode ser de cerca de 1 a 50 mg/kg de peso corporal. Em ainda outras modalidades, a dose diária de tigeciclina pode ser de cerca de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal. Em outras modalidades, a dose diária de tigeciclina pode ser de cerca de 0,1 a 5 mg/kg de peso corporal. Em algumas modalidades, a dose diária de tigeciclina pode variar de cerca de 0,1 mg a 500 mg. Em outras modalidades, a dose diária de tigeci-clina pode variar de cerca de 1 mg a 200 mg. Em modalidades exemplares, a dose diária de tigeciclina pode ser de cerca de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg e 500 mg.

[0077] Em algumas modalidades, os métodos podem compreender administrar ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e um amino-glicosídeo, incluindo mas não limitado a, amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, estreptomicina, e tobramicina. Em modalidades particulares, o amino-glicosídeo pode ser amicacina ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose diária de amicacina pode ser de cerca de 0,001 a 50 mg/kg de peso corporal. Em outras modalidades, a dose diária de amicacina pode ser de cerca de 0,01 a 20 mg/kg de peso corporal. Em outras modalidades, a dose diária de ami-cacina pode ser de cerca de 1 a 15 mg/kg de peso corporal. Em algumas modalidades, a dose diária de amicacina pode variar de cerca de 0,1 mg a 2000 mg. Em outras modalidades, a dose diária de amicacina pode variar de cerca de 1 mg a 1500 mg. Em modalidades exemplares, a dose diária de amicacina pode ser de cerca de 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg e 900 mg.

[0078] Em outras modalidades, o amino-glicosídeo pode ser to-bramicina ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose diária de to-bramicina pode variar de cerca de 0,001 a 20 mg/kg de peso corporal. Em outras modalidades, a dose diária de tobramicina pode ser de cerca de 1 a 10 mg/kg de peso corporal. Em algumas modalidades, a dose diária de tobramicina pode variar de cerca de 1 mg a 800 mg. Em outras modalidades, a dose diária de tobramicina pode variar de cerca de 10 mg a 600 mg. Em modalidades exemplares, a dose diária de tobramicina pode ser de cerca de 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg e 600 mg.

[0079] Em algumas modalidades, os métodos podem compreender administrar ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e a carbapenem, incluindo mas não limitado a, imipenem, meropenem, ertapenem, faropenem, doripenem, panipenem e PZ-601. Em modalidades particulares, os métodos podem fornecer a administração de meropenem ou de um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, meropenem pode ser administrado em uma dose diária de cerca de 1 mg a 5 g. Em outras modalidades, a dose diária de meropenem pode variar de cerca de 100 mg a 3 g. Em modalidades exemplares, a dose diária de meropenem pode ser de cerca de 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg e 3000 mg.

[0080] Em ainda outras modalidades, os métodos podem compreender administrar ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e a fluoro-quinolona, incluindo mas não limitado a, levofloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, gatifloxacina, norfloxacina, moxifloxacina e trovafloxacina. Em modalidades particulares, a fluoro-quinolona pode ser levofloxacina ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose diária de levofloxacina pode variar de cerca de 1 mg a 1000 mg. Em outras modalidades, a dose diária de levofloxacina pode variar de cerca de 10 mg a 800 mg. Em modalidades exemplares, a dose diária de levofloxacina pode ser de cerca de 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg e 800 mg.

[0081] Em outras modalidades, os métodos podem compreender administrar ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farma-ceuticamente aceitável do mesmo e uma acil-amino-penicilina, tal como piperalicina ou um seu sal, solvato ou suas pró-drogas farmaceuti-camente aceitáveis Em modalidades particulares, os métodos podem adicionalmente compreender a administração de inibidores de β-lactamase em combinação com piperalicina, tal como tazobactam. Em algumas modalidades, a dose diária de piperalicina pode variar de 1 a 500 mg/kg de peso corporal. Em outras modalidades, a dose diária de piperalicina pode variar de 1 a 500 mg/kg de peso corporal. Em modalidades específicas, a dose diária de piperalicina pode variar de cerca de 100 mg a 20 g. Em outras modalidades, a dose diária de piperalici-na pode variar de cerca de 1 g a 16 g. Em modalidades exemplares, a dose diária de piperalicina pode ser de cerca de 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, 2500 mg, 3000 mg, 3500 mg, 4000 mg, 4500 mg, 5000 mg, 5500 mg, 6000 mg, 6500 mg, 7000 mg, 7500 mg, 8000 mg, 8500 mg, 9000 mg, 9500 mg, 10 g, 10,5 g, 11 g, 11,5 g, 12 g, 12,5 g, 13 g, 13,5 g, 14 g, 14,5 g, 15 g. 15,5 g e 16 g. [0082] Em outras modalidades, os métodos podem compreender administrar ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e um macrolídeo, incluindo mas não limitado a, eritromicina, azitromicina, diritromicina, telitromicina, clari-tromicina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em modalidades particulares, o macrolídeo pode ser azitromicina ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, azitromicina pode ser administrada em uma dose diária de cerca de 0,001 a 20 mg/kg de peso corporal. Em outras modalidades, a dose diária de azitromicina pode ser de cerca de 1 a 10 mg/kg de peso corporal. Em algumas modalidades, a dose diária de azitromicina pode variar de cerca de 1 mg a 800 mg. Em outras modalidades, a dose diária de azitromicina pode variar de cerca de 100 mg a 500 mg. Em modalidades exemplares, a dose diária de azitromicina pode ser de cerca de 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg e 600 mg. [0083] Em algumas outras modalidades, os métodos podem compreender administrar ceftalorine ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e daptomicina ou um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Por exemplo, daptomicina pode ser usada em combinação para evitar a emergência de mutantes resistentes à daptomicina, tais como isolados de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina e sensíveis à meticilina. Em algumas modalidades, a dose diária de dap- tomicina pode variar de cerca de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal. Em outras modalidades, a dose diária de daptomicina pode variar de cerca de 1 a 50 mg/kg de peso corporal. Em ainda outras modalidades, a dose diária de daptomicina pode variar de cerca de 1 a 10 mg/kg de peso corporal. Em modalidades exemplares, a dose diária de daptomicina pode ser de cerca de 2 ou 4 mg/kg de peso corporal. Em outras modalidades exemplares, a dose diária de daptomicina pode ser de cerca de 3 ou 6 mg/kg de peso corporal.

[0084] A duração do tratamento pode depender do tipo, da severidade e do sítio da infecção, do progresso bacteriológico e clínico do paciente, da rota de administração e do agente antibacteriano. Em algumas modalidades exemplares, o tratamento pode durar entre cinco e quatorze dias. Em outras modalidades exemplares, o tratamento pode durar entre cerca de cinco e dez dias. Em ainda outras modalidades exemplares, o tratamento pode durar entre cerca de cinco e sete dias.

Definições [0085] O termo "farmaceuticamente aceitável" significa biológica ou farmacologicamente compatível para uso in vivo em animais ou humanos, e preferivelmente significa aprovado por uma agência regu-latória do Governo Federal ou Estadual ou listado na U.S. Pharmacopeia ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para utilização em animais, mais particularmente em humanos.

[0086] O termo "pró-droga" significa um composto que é um precursor de droga, que sob administração a um sujeito sofre conversão química por processos metabólicos ou químicos para dar um composto, que é um agente ativo. Pró-drogas de ceftalorine adequadas incluem, mas não são limitadas a derivados de forfonocefem, tal como, e.g., 7b-[2(Z)-etóxi-imino-2-(5-fosfono-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)- acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazolil-tio]-3-cefem-4-carboxilato.

[0087] Solvatos de um composto podem formar quando uma ou mais moléculas de solvente é/são incorporada(s) na estrutura cristalina de ceftalorine ou de uma sua molécula de pró-droga durante, por exemplo, um processo de cristalização. Solvatos adequados incluem, e.g., hidratos (mono-hidrato, sesqui-hidrato, di-hidrato), solvatos com compostos orgânicos (e.g., CH3CO2H, CH3CH2CO2H, CH3CN), e suas combinações.

[0088] Os termos "tratar," "tratamento," e "tratando" referem-se a um ou mais dos seguintes: alívio ou aliviação em pelo menos um sintoma de uma infecção bacteriana em um sujeito; alívio ou aliviação da intensidade e/ou duração de uma manifestação de infecção bacteriana experimentada por um sujeito; e interrupção , atraso do início (i.e., o período antes da manifestação clínica da infecção) e/ou redução do risco de desenvolver ou piorar infecção bacteriana.

[0089] Uma "quantidade eficaz" significa a quantidade de uma composição de acordo com a invenção que, quando administrada a um paciente para tratar uma infecção ou doença é suficiente para efetuar tal tratamento. A "quantidade eficaz" variará dependendo do ingrediente ativo, do estado, da infecção, da doença ou condição a ser tratada e de sua severidade, e da idade, do peso, da condição física e da responsividade do mamífero a ser tratado.

[0090] O termo "terapeuticamente eficaz" aplicado a uma dose ou quantidade refere-se àquela quantidade de um composto ou de uma composição farmacêutica que é suficiente para resultar em uma atividade desejada sob administração a um mamífero em necessidade da mesma.

[0091] Um sujeito ou paciente para o qual a administração do composto terapêutico é um regime terapêutico eficaz para uma infecção ou doença é preferivelmente um humano, mas pode ser qualquer animal, incluindo um animal de laboratório no contexto de um experi- mento de teste ou de triagem ou de atividade. Assim, como pode ser prontamente reconhecido por uma pessoa ordinariamente experiente na arte, os métodos, os compostos e as composições da presente invenção são particularmente adequados para administração a qualquer animal, particularmente um mamífero, e incluindo, mas em nenhuma maneira limitado a, humanos, animais domésticos, tais como sujeitos felinos ou caninos, animais de fazenda, tais como, mas não limitado a, sujeitos bovinos, equinos, caprinos, ovinos, e porcinos, animais selvagens (quer na selva quer em um jardim zoológico), animais de pesquisa, tais como camundongos, ratos, coelhos, cabras, ovelhas, porcos, cães, gatos, etc., espécies aviárias, tais como galinhas, perus, pássaros canoros, etc., i.e., para uso medicinal veterinário.

[0092] O termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor particular conforme determinado por uma pessoa ordinariamente experiente na arte, que dependerá de como o valor é medido ou determinado, i.e., das limitações do sistema de medição. Por exemplo, "cerca de" pode significar dentro de 1 ou mais do que 1 desvio padrão, para a prática na arte. Alternativamente, "cerca de" com respeito às composições pode significar mais ou menos uma faixa de até 20%, preferivelmente até 10%, mais preferivelmente até 5%. Altemativamente, particularmente com respeito aos sistemas ou processos biológicos, o termo pode significar dentro da uma ordem de magnitude, preferivelmente dentro de 5 vezes, mais preferivelmente dentro de 2 vezes, de um valor.

EXEMPLOS

[0093] Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos da presente invenção e não devem ser entendidos em nenhuma maneira como limitantes do escopo da invenção porque muitas variações e equivalentes que estão incluídos na presente invenção se tornarão evidentes para aquelas pessoas experientes na arte durante a leitura da presente revelação. EXEMPLO 1 [0094] Combinações de ceftalorine usando método de microdilui-ção de caldo.

[0095] A atividade de ceftalorine com outros agentes antimicrobia-nos contra espécies alvo foi avaliada usando uma técnica de tabuleiro de damos de microdiluição de caldo. A técnica de tabuleiro de damas de microdiluição de caldo foi usada para gerar uma concentração inibi-tória fracionária (FIC) e valores de índice de FIC (FICI). Os FICI de ceftalorine (CPT) em combinação com vancomicina (VA), linezolida (LZD), levofloxacina (LVX), azitromicina (AZM), daptomicina (DAP), amicacina (AN), aztreonam (ATM), tigeciclina (TGC), e meropenem (MEM) foram determinados contra isolados múltiplos de espécies alvo clinicamente importantes usando placas preparadas em um modo se-mi-automático.

Material e Métodos [0096] Ceftalorine (ceftalorine fosamil; PPI-0903M; Lote de N° M599-R1001) foi fornecida por Cerexa, Inc. Outros agentes foram obtidos como segue: vancomicina (Lote de N° 016K1102), amicacina (Lote de N° 044K1473), aztreonam (Lote de N° 124K1448), amoxicilina (Lote de N° 112K0481), ácido clavulânico (Lote de N° 115K1493) e cloranfenicol (Lote de N° 123K0588) foram obtidos de Sigma-Aldrich; azitromicina (Lote de N° HOC212), meropenem (Lote de N° GOF100) e ciprofloxacina (Lote de N° IOC265) foram obtidos de USP; daptomicina (Lote de N° CDX01#1007-1), levofloxacina (Lote de N° 446423/1); linezolida (Lote de N° LZD05003); tigeciclina (Lote de N° RB5603 Way 156936-9) foram obtidos de Cubist, Fluka, Pfizer e Wyeth respectivamente.

[0097] Soluções de carga de todos os agentes antimicrobianos foram preparadas em 80 vezes (80X) a concentração alvo final no sol- vente apropriado e a solução foi permitida repousar por 60 minutos. Todos os agentes antibacterianos estavam em solução sob estas condições. As concentrações de droga finais nas placas de ensaio de FIC foram ajustadas para delimitar o valor de MIC de cada agente para cada organismo de teste, a não ser que a cepa fosse totalmente resistente ao agente de teste. As faixas de concentração testadas são exibidas em Tabela 1.

Organismos de Testes [0098] Os organismos de teste foram originariamente recebidos de fontes clínicas, ou da American Type Culture Collection. Quando recebidos, os isolados foram espalhados como traços sobre o meio de crescimento apropriado: Ágar de Chocolate para H. influenzae, Ágar de Soja Tríptico II (Becton Dickinson, Sparks, MD) suplementado com 5% de sangue de ovelha desfibrinado para estreptococos, e Ágar de Soja não-suplementado II para todos os outros organismos. Colônias foram colhidas destas placas e uma suspensão de células foi preparada em Caldo de Soja Tríptico (Becton Dickinson) contendo crioprote-tor. Alíquotas foram então congeladas a -80°C. No dia antes do ensaio, as sementes congeladas dos microorganismos a serem testados naquela sessão foram descongeladas e espalhadas como traço para isolamento sobre as placas de meio de ágar apropriadas e incubadas durante a noite a 35°C.

Meios de Teste [0099] O meio de teste para H. influenzae foi o Meio de Teste de Haemophilus. Estreptococos foram testados em Caldo de Mueller Hinton II (Becton Dickinson; Lote 6235472) suplementado com 2% de sangue lisado de cavalo (Cleveland Scientific, Bath, OH; Lote H88621). Todos os outros organismos foram testados em Caldo de Mueller Hinton II (Becton Dickinson, Lote 6235472). O caldo foi preparado a 1,05X peso/volume normal para compensar os 5% de volume das drogas nas placas de teste finais.

Ensaio de Concentração Inibitória Mínima (MIC) [00100] Com o objetivo de selecionar as concentrações de teste apropriadas para cada combinação de drogas, valores de concentração inibitória mínima (MIC) foram primeiro determinados usando o método de microdiluição de caldo previamente descrito ("Clinical and Laboratory Standards Institute". "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically"; "Approved Standard—Seventh Edition". "Clinical and Laboratory Standards Institute document M7-A7 [ISBN 1-56238-587-9]". "Clinical and Laboratory Standards Institute", 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pen-silvânia 19087-1898 USA, 2006).

Metodologia de Ensaio de FIC

[00101] Valores de FIC foram determinados usando um método de microdiluição de caldo previamente descrito (Sweeney e Zurenko, 2003; Antimicrob. Agents Chemother. 47:1902-1906). Manipuladores de líquido automáticos (Multidrop 384, Labsystems, Helsinki, Finlândia; Biomek 2000 e Multimek 96, Beckman Coulter, Fullerton CA) foram usados para conduzir diluições seriais e transferências de líquidos. [00102] As cavidades de placas de microdiluição de 96 cavidades padrão (Falcon 3918) foram cheias com 150pL de DMSO 100% usando o Multidrop 384. Estas placas foram usadas para preparar as "placas mãe" de droga que forneceram as diluições seriais de drogas para as placas de combinação de drogas. O Biomek 2000 foi usado para transferir 150 pL de cada solução de carga (80X) das cavidades em Coluna 1 de uma placa de cavidade profunda para as cavidades correspondentes em Coluna 1 da placa mãe e para preparar sete diluições seriais duplas. As duas placas mãe, uma paca dada droga, foram combinadas para formarem um padrão de "tabuleiro de damas" pela transferência de volume iguais (usando uma pipeta de múltiplos ca- nais) para a placa de combinação de drogas. Fila H e Coluna 8 continham cada diluições seriais dos agentes sozinhos para a determinação da MIC.

[00103] As "placas filha" foram carregadas com 180 pL de meio de teste usando o Multidrop 384. Então, o Multimek 96 foi usado para transferir 10 pL de solução de droga de cada cavidade da placa mãe de combinação de drogas para cada cavidade correspondente da placa filha em uma etapa única. Finalmente, as placas filha foram inocu-ladas com o organismo de teste. Inóculo padronizado de cada organismo foi preparado por normas de procedimento publicadas ("Clinical and Laboratory Standards Institute". "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically"; "Approved Standard—Seventh Edition". "Clinical and Laboratory Standards Institute document M7-A7 [ISBN 1-56238-587-9]". "Clinical and Laboratory Standards Institute", 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pen-silvânia 19087-1898 USA, 2006). O inóculo para cada organismo foi dispensado para dentro de reservatórios estéreis divididos por comprimento (Beckman Coulter), e o Biomek 2000 foi usado para inocular as placas. O instrumento liberou 10 pL de inóculo padronizado para dentro de cada cavidade para dar uma concentração de células final nas placas filha de aproximadamente 5 x 105 unidades de formação de colônias/mL.

[00104] O formato de teste resultou na construção de um tabuleiro de damas de 8 x 8 onde cada composto foi testado sozinho (Coluna 8 e Fila H) e em combinação em proporções variadas de concentração de droga. Reprodutibilidade do ensaio foi monitorado usando S. aureus 0100 e a combinação de amoxicilina-clavulanato, que dá um resultado sinérgico com esta cepa de teste devido ao seu status positivo para β-lactamase. Cloranfenicol e quinolonas são reconhecidos como uma combinação que pode ser antagonística. Consequentemente, a combinação de cloranfenicol e ciprofloxacina foi testada para demonstrar quer nenhuma interação quer uma interação antagonística de uma combinação de droga. Em duas datas do ensaio, cepa adicional (E. faecalis 0101) foi testada com cloranfenicol-ciprofloxacina.

[00105] Placas foram empilhadas 3 por altura, cobertas com uma tampa sobre a placa de topo, posicionadas dentro de sacos de plástico, e incubadas a 35°C por aproximadamente 20 horas. Após a incubação, as microplacas foram removidas da incubadora e vistas a partir de baixo usando um visualizador de placas ScienceWare. Folhas de leitura preparadas foram marcadas para a e MIC de droga 1 (fila H), a MIC de droga 2 (coluna 8) e as cavidades foram da interface de crescimento - não crescimento.

Cálculos de FIC

[00106] A FIC foi calculada como: (MIC de Composto 1 em combi-nação/MIC de Composto 1 sozinho) + (MIC de Composto 2 em combi-nação/MIC de Composto 2 sozinho). O índice de FIC (FICI) para o tabuleiro de damas foi calculado a partir de FICs individuais pela fórmula: (FIC1 + FIC2 + ... FICn)/n, onde n = número de cavidades individuais por placa para a qual as FICs foram calculadas. E, casos onde um agente sozinho deu um resultado de MIC fora de escala, a concentração seguinte mais alta foi usada como o valor de MIC no cálculo de FIC.

[00107] Valores de FICI têm sido interpretados em uma variedade de maneiras (Eliopoulos e Moellering, 1991; Antimicrobial combinations. Em Antibodies in Laboratory Medicine, Third Edition, editado por V Lorian. Williams e Wilkins, Baltimore, MD, 432-492). Mais comumente, os valores de FICI têm sido definidos como segue: < 0,50, siner-gismo; >0,50-2, indiferença; >2, antagonismo. Mais recentemente (Odds, 2003; J. Antimicrob. Chemother. 52(1):1), valores de FICI têm sido interpretados como segues. Uma "interação sinérgica" foi eviden- ciada pela inibição do crescimento do organismo pelas combinações que estão em concentrações significativamente abaixo da MIC de qualquer composto sozinho, resultando em um valor de FICI baixo (<0,50). A interpretação de "não-interação" resulta em inibição de crescimento em concentrações abaixo das MICs dos compostos individuais, mas o efeito não é significativamente diferente dos efeitos aditivos dos dois compostos, resultando em um valor de FICI de >0,50 mas menor do que ou igual a 4,0. A interpretação de "não-interação" tem sido previamente chamada de "aditividade" ou "indiferença". Uma "interação antagonística" resulta quando as concentrações dos compostos em combinação que são exigidos para inibirem o crescimento de organismo são maiores do que aquelas para os compostos individualmente, resultando em um valor de FIC de >4,0. Assim, embora a definição de sinergismo tenha sido permanecida constante, a definição de aditividade/indiferença tem sido ampliada e renomeada para "não-interação". Em adição, o valor de FICI indicativo de antagonismo tem sido redefinido como >4. Embora não haja conjunto oficialmente sancionado de critérios de FICI, a literatura tem sido consistente com o uso de <0,50 para definir sinergismo.

Resultados [00108] As concentrações de teste para cada par de agentes de teste para cada organismo de teste são mostradas em Tabela 1. Todos os agentes sozinhos ou em combinação foram solúveis em todas as concentrações de teste finais. Várias combinações de drogas de controle foram incluídas em cada ensaio de FIC (Tabela 2). A combinação de controle de amoxicilina e ácido clavulânico demonstrou a interação sinérgica esperada (valor de FICI <0,50) para o organismo de controle S. aureus 0100 em todos os ensaios de FIC. A combinação de controle de cloranfenicol e ciprofloxacina, que foi esperada em demonstrar uma interação negativa para S. aureus ou E. faecalis, deu valores de FICI relativamente altos que seriam categorizados quer como antagonismo quer como não-interação, dependendo dos critérios de exclusão de FICI.

[00109] A MIC e valores de FICI são mostrados em Tabelas 3 a 11. A interpretação listada nas tabelas para cada organismo de teste e combinação de drogas é baseada nos critérios de FICI recentemente publicados (Odds, 2003). A combinação de ceftalorine e vancomicina, linezolida, daptomicina, e tigeciclina (Tabelas 3, 4, 5, e 6, respectivamente) deu um resultado de não-interação para os estafilococos, ente-rococos, e estreptococos, e organismos Gram-negativos testados. Para a combinação de ceftalorine e meropenem (Tabela 7), foram detectados dois casos de sinergia (S. aureus 2202 e K. pneumoniae 1468), e não houve interação para o restante dos organismos de teste. Ceftalorine em combinação com levofloxacina (Tabela 8) deu um resultado de não-interação para uma ampla variedade de organismos Gram-positivos e Gram-negativos. A combinação de ceftalorine e amicacina (Tabela 9) resultou em dois casos de sinergia [E. coli 2273 (ESBL) e P. aeruginosa 2559], e notavelmente, os valores de FICI para todas as outras cepas testadas foram < 1. Ceftalorine combinada com aztreo-nam (Tabela 10) demonstrou não-interação para todas as cepas testadas, embora três das cepas tivessem valores de FICI relativamente baixos. A combinação de ceftalorine e azitromicina (Tabela 11) deu não-interação para pneumococos e H. influenzae.

[00110] O teste de ceftalorine em combinação com vários agentes antibacterianos contra cepas bacterianas representativas individuais surpreendentemente e inesperadamente demonstrou várias incidências de sinergismo e um resultado de não-interação para todos os outros organismos testados. Ademais, não foi observada evidência de antagonismo para as combinações de drogas testadas. Assim, ceftalo-rine pode ser bem sucedidamente combinada com um agente antibac- teriano para dar composições para o tratamento de infecções bacterianas. EXEMPLO 2 Combinações de ceftalorine usando o método de curva de tempo-matança [00111] Foi avaliada a atividade in vitro de ceftalorine combinada com meropenem, piperalicina-tazobactam, cefepima, amicacina, levo-floxacina, aztreonam e tigeciclina. Teste de suscetibilidade foi realizado para 20 P. aeruginosa clínicas, 10 Escherichia coli produtoras de ESBL, 10 Klebsiella pneumoniae produtoras de ESBL e 10 Enterobac-ter cloacae desrepressoras de AmpC. Experimentos de tempo-matança foram realizados para 10 isolados aleatoriamente selecionados com agente antimicrobianos a 1Λ MIC.

Materiais e Métodos Cepas Bacterianas [00112] Vinte P. aeruginosa clínicas do "Anti-infective Research Laboratory" (ARL, Detroit, MI, USA), 10 E. coli produtoras de ESBL, 10 Klebsiella pneumoniae produtoras de ESBL, bem como 10 Enterobac-ter cloacae desrepressoras de AmpC foram selecionadas de coleções de isolados clínicos de Laboratórios ARL e JMI (North Liberty, IA, USA) para teste de suscetibilidade. Dez cepas (2 E. coli, 2 K. pneumoniae, 2 E. cloacae e 4 P. aeruginosa) com vários níveis de suscetibilidade para ceftalorine foram aleatoriamente selecionadas para serem usadas nos experimentos de tempo-matança.

Agentes Antimicrobianos [00113] Ceftalorine (ceftalorine fosamil) foi fornecida por Cerexa, Inc (Alabama, CA, USA). Piperalicina, tazobactam, tigeciclina (Wyeth Pharmaceuticals, Inc., Pearl River, NY, USA), meropenem (AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE, USA) e cefepima (Elan Phar-maceuticals, Inc., San Diego, CA, USA) foram comercialmente compradas. Levofloxacina, amicacina e aztreonam foram obtidas de Sig-ma-Aldrich Co. (St Louis, MO, USA).

Meio [00114] Caldo de Mueller-Hinton (MHB; Difco Laboratories, Detroit, MI, USA) suplementado com magnésio (concentração total de 12,5 mg/mL) e cálcio (concentração total de 25 mg/mL) (SMHB) foi usado para todo o teste de suscetibilidade com microdiluição e toda análise de tempo-matança. Ágar de Triptose soja (TSA; Difco Laboratories, San Jose, CA, USA) foi usado para crescimento e quantificação de contagens de colônias.

Teste de Suscetibilidade [00115] Concentrações inibitórias mínimas (MICs) bem como concentrações bactericidas mínimas (MBCs) das drogas testadas foram determinadas usando métodos de microdiluição de caldo de acordo com as normas de procedimento de "Clinical and Laboratory Standards Institute" (CLSI) ("Clinical and Laboratory Standards Institute". 2006. "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically"; "Approved Standard. 7a ed". Wayne, PA: CLSI). Todos os testes de suscetibilidade foram realizados duas vezes, em um inóculo inicial de ~5,5 x 105 CFU/mL e concentrações variaram até 1024 mg/mL para ceftalorine sozinha ou combinada com tazobactam (4/1); até 256 mg/mL para amicacina e tigeciclina e até 64 mg/mL para aztreonam, meropenem, cefepima, piperalici-na/tazobactam e levofloxacina.

Análise de Curva de Tempo-Matança [00116] Os experimentos de tempo-matança foram realizados duas vezes com um inóculo inicial de ~106 CFU/mL. Dez cepas aleatoriamente escolhidas, incluindo 2 E. coli, 2 K. pneumoniae, 2 E. cloacae e 4 P. aeruginosa, hospedando vários níveis de suscetibilidade para cef-talorine, foram expostas a cada droga testada sozinha ou em combinação a 1Λ MIC. Regimes incluíram aztreonam, meropenem, cefepima, amicacina, piperalicina/tazobactam, levofloxacina, tigeciclina e ceftalo- rine sozinha ou combinada com cada um dos agentes antimicrobianos listados. Alíquotas (0,1 mL) foram removidas das culturas a 0, 1,2, 4, 8 e 24-h e serialmente diluídas em cloreto de sódio frio 0,9%. Sinergia, efeito aditivo e indiferença foram definidos como >2 logw matança, <2 mas >1 logw matança e ±1 log matança, respectivamente, comparadas com o agente mais eficiente a 24-h. Antagonismo foi definido como >1 logw crescimento comparado com o agente único menos ativo a 24-h. Contagens bacterianas foram determinadas por diluições apropriadas em plaqueamento espiral usando um plaqueador espiral automático (WASP; DW Scientific, West Yorkshire, UK) e por contagem de colônias usando o protocolo contador de colônias (Synoptics Limited, Fre-derick, MD, USA). O limite inferior de detecção para contagem de colônias foi 2 logw CFU/mL. Curvas de tempo-matança foram construídas por plotagem das contagens de colônias médias (logw CFU/mL) versus tempo. Atividade bactericida de droga sozinha foi definida como uma redução >3 logw CFU/mL (99,9 %) a 24-h desde o início da inocu-lação embora a atividade bactericida da combinação de drogas fosse definida como uma redução de >3 logw CFU/mL (99,9 %) comparada com a droga mais eficiente em 24-h.

Resultados [00117] Exceto para 4 E. cloacae (MIC < 1), ceftalorine exibiu uma faixa de MIC de 2-1024 mg/mL, reduzida de 2 a 128 vezes pela combinação com tazobactam para cepas produtoras de ESBL. Em experimentos de tempo-matança, nenhum agente antimicrobiano sozinho foi bactericida. Combinações de ceftalorine mais tigeciclina, levofloxacina ou cefepima foram principalmente indiferentes. Enquanto que, ceftalo-rine mais amicacina foi sinérgica para 9 isolados, ceftalorine mais pipe-ralicina-tazobactam foi sinérgica para E. coli e K. pneumoniae, indiferente para E. cloacae e indiferente/aditiva para P. aeruginosa. Ceftalorine mais meropenem ou aztreonam foi sinérgica para E. coli e E. clo- acae respectivamente, mas indiferente contra todos os outros isolados, exceto 1 P. aeruginosa (aditividade). Nenhum antagonismo foi observado com qualquer combinação. Ceftalorine em combinação com ami-cacina parecer ser sinérgica contra 90% das cepas testadas. Susceptibilidade [00118] Enterobacteriaceae clínicas selecionadas representaram um grande painel de cepas, hospedando níveis de suscetibilidade para ceftalorine e outros agentes antimicrobianos testados (Tabela 12). Valores de MIC de ceftalorine variaram de 2 a 1024 mg/mL. De acordo com os pontos de ruptura de suscetibilidade de ceftalorine recentemente propostos (Brown e Traczewski, 2007; Abstr. D-240, 47th Inters-ci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother.) isolados selecionados incluíram: 8 cepas suscetíveis (MIC <4 mg/mL): 3 E. coli, 1 K. pneumoniae, 4 E. cloacae ; 8 cepas intermediárias (MIC = 8 mg/mL): 2 E. coli, 2 K. pneumoniae e 4 P. aeruginosa, e 34 cepas resistentes (MIC > 16mg/mL): 5 E. coli, 7 K. pneumoniae, 6 E. cloacae e 16 P. aeruginosa. Em combinação com tazobactam (em proporção de 4/1), MIC de cefta-lorine foi diminuída de 2 a 12 vezes para as cepas de E. coli e K. pneumoniae produtoras de ESBL. Assim, 9 isolados de E. coli tornaram-se suscetíveis e 1 exibiu suscetibilidade intermediária à ceftalori-ne. Para os isolados de K. pneumoniae, 6 isolados foram suscetíveis à ceftalorine após adição de tazobactam, 2 foram intermediária e apenas 2 cepas ainda exibiram resistência à ceftalorine (mas com um decréscimo de MIC de 8 e 16 vezes). Adição de tazobactam diminuiu 2 vezes a MIC de ceftalorine para alguns isolados de E. cloacae desrepresso-res de AmpC e para alguns isolados de P. aeruginosa (Tabela 12). Assim, tazobactam não modificou o perfil de suscetibilidade de cepas de E. cloacae e P. aeruginosa, que ainda foram resistentes ou intermediárias. Foram verificados valores de MBC de ceftalorine (sozinha ou combinada com tazobactam) similares ou uma diluição maior do que os valores de MIC (Tabela 12). Outros agentes antimicrobianos exibiram vários níveis de suscetibilidade contra cepas clínicas selecionadas, com faixas de MIC de 0,03 a > 32 mg/mL. Contudo, Enterobacteri-aceae pareceram ser suscetíveis a meropenem e tigeciclina com valores de MIC <4 e 8 mg/mL, respectivamente. Todas as P. aeruginosa foram suscetíveis à amicacina com uma faixa de MIC de 2 a 16 mg/mL. Ademais, exceto 1 isolado (MIC = 0,5 mg/mL), todas as K. pneumoniae foram resistentes ao aztreonam, com valores de MIC > 8 mg/mL (Tabela 12).

Tabela 12 Perfis de suscetibilidade (faixas de MIC/MBC) das 30 Enterobacteriaceae clínicas testadas e dos 20 isolados de P. aeruginosa testados Análise de Tempo-matança [00119] Potencial de sinergia foi avaliado para 10 isolados aleatoriamente selecionados, hospedando vários níveis de suscetibilidade para cada um dois agentes antimicrobianos testados, incluindo ceftalorine (Tabelas 13 e 14). Em experimentos de tempo-matança, ceftalorine e os outros agentes sozinhos não foram bactericidas a 1Λ MIC. Em combinação, ceftalorine com tigeciclina, levofloxacina e cefepima foram principalmente indiferentes (decréscimo médio de 0,01 a 0,20 ± 0,30 logw CFU/mL). Efeito aditivo foi demostrado com ceftalorine mais levofloxacina contra isolado de K. pneumoniae de n° 5427 (decréscimo médio a 1,7 ± 0,20 logw CFU/mL). Combinação de ceftalorine mais cefepima foi aditiva contra 1 P. aeruginosa (isolado de n° 1037), com um decréscimo de 1,8 ± 0,40 logw CFU/mL. Em contraste, ceftalorine mais amicacina demonstrou efeito sinérgico contra todas as cepas testadas. Diferenças médias foram ~ 5,65, 4,4, 5,1 e 3,6 logw CFU/mL para E. coli, E. cloacae, K. pneumoniae e P. aeruginosa, respectivamente (Figura 1). Ceftalorine combinada com meropenem, aztreonam ou pi-peralicina-tazobactam levou a vários efeitos antimicrobianos. Ceftalori-ne mais piperalicina-tazobactam (4/1) foi sinérgica contra ambos os isolados de E. coli e K. pneumoniae, com diferenças médias similares (~ 5,82 e 5,33 logw CFU/mL) (Figuras 1a-b). Em contraste, ceftalorine mais piperalicina-tazobactam (4/1) foi indiferente contra os 2 isolados de E. cloacae (5417 e 4073) e 1 P. aeruginosa (isolado de n° 956). Um efeito aditivo foi observado com P. aeruginosa isolado de n° 1037, com ceftalorine mais piperalicina-tazobactam (1,81 ± 0,42 logio CFU/mL) bem como mais aztreonam (1,01 ± 0,54 logw CFU/mL). Finalmente, combinação de ceftalorine com meropenem foi sinérgica contra E. coli produtora de ESBL (~ 4,45 logw CFU/mL), bem como ceftalorine mais aztreonam contra isolados de E. cloacae desrepressores de AmpC (~ 3,03 logw CFU/mL) (Figuras 1a e 1c). Antagonismo não foi observado no estudo.

[00120] Várias combinações de drogas surpreendentemente e inesperadamente estenderam o amplo espectro de atividade de cefta-lorine para a maioria os organismos MDR Gram-negativos. Vários agentes antimicrobianos levaram ao efeito sinérgico em combinação com ceftalorine.

Tabela 13 Atividade in vitro de ceftalorine e de agentes antimicrobianos testados (MIC/MBC) contra os 10 isolados clínicos selecionados Tabela 14 Atividade in vitro de combinações contra os 10 isolados clínicos aleatoriamente selecionados Exemplo 3 Atividade in vitro e sinergia de amino-glicosídeo de ceftalorine contra MRSA adquirido em hospital [00121] Foi avaliada a atividade in vitro de ceftalorine e seu potencial para sinergia em combinação com tobramicina contra uma coleção de MRSA adquiridos em hospital recuperados de várias amostras clínicas e exibindo níveis diferentes de resistência à vancomicina. Materiais e Métodos Cepas Bacterianas [00122] Duzentos isolados clínicos de HA-MRSA, hospedando o tipo SCCmecIV, foram avaliados para teste de suscetibilidade. Todos os isolados, selecionados da coleção do "Anti-Infective Research Laboratory" (ARL, Detroit, MI), foram isolados de pacientes no "Detroit Medical Center" e foram previamente caracterizados em uma base molecular. Quatro cepas, incluindo 1 bVISA e 1 VISA, caracterizadas por perfil de análise de população e Macro Etest foram selecionadas para análise de tempo-matança.

Agentes Antimicrobianos [00123] Ceftalorine (ceftalorine fosamil) foi fornecida por Cerexa Inc. Linezolida, vancomicina e tobramicina foram comercialmente compradas (Pfizer Inc., Nova Iorque, NY e Sigma Chemical Company, St Louis, MO, respectivamente).

Meios [00124] Exceto para daptomicina, caldo de Mueller-Hinton (Difco, Detroit, MI) suplementado com cálcio (25 mg/L) e magnésio (12,5 mg/L) (SMHB) foi usado para todos os experimentos de teste de sus-cetibilidade e experimentos de tempo-matança. Para experimentos com daptomicina, SMHB foi suplementado com 50 mg/L de cálcio e 12,5 mg/L de magnésio. Ágar de Triptose Soja (TSA; Difco, Detroit, MI) foi usado para contagem de colônias.

Teste de Suscetibilidade [00125] Concentrações inibitórias mínimas (MICs) e concentrações bactericidas mínimas (MBCs) foram determinadas por microdiluição de caldo para todos os agentes antimicrobianos, de acordo com as normas de procedimento de "Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)" ("Clinical and Laboratory Standards Institute". 2006. "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically"; "Approved Standard. 7th ed." Wayne, PA: CLSI). Valores de MBC foram determinados por plaqueação de alíquotas de 5 mL de cavidades limpas sobre TSA. Todos os testes de suscetibilidade foram realizados duas vezes.

Curvas de Tempo-matança [00126] Quatro isolados de HA-MRSA aleatoriamente selecionados foram avaliados em experimentos de tempo-matança, usando um inó-culo inicial a ~106 CFU/mL e agentes antimicrobianos a 1Λ e 1Z> MIC. Regimes incluíram ceftalorine, vancomicina e tobramicina sozinhas ou combinação de tobramicina com ceftalorine ou vancomicina. Resumidamente, alíquotas (0,1 mL) foram removidas de culturas a 0, 1, 2, 4, 8 e 24-h e serialmente diluídas em cloreto de sódio frio 0,9%. Diluições apropriadas foram plaqueadas usando um plaqueador espiral automático (WASP; DW Scientific, West Yorkshire, UK) e contagens bacterianas foram realizadas usando o protocolo contador de colônias (Synoptics Limited, Frederick, MD, USA). Curvas de tempo-matança foram construídas por plotagem de contagens médias de colônias (logw CFU/mL) versus tempo. O limite inferior de detecção para contagem de colônias foi 2 log10 CFU/mL. Sinergia foi definida como um aumento de >2 logw CFU/mL em matança em comparação com o agente anti-microbiano mais efetivo sozinho a 24-h; atividade bactericida foi definida como uma redução de >3 logw CFU/mL a 24 h a partir do inóculo inicial. Aditividade, antagonismo e indiferença foram definidas como <2 mas >1 logw matança, >1 logw crescimento e ±1 log matança, respectivamente.

Análise Estatística [00127] Diferenças entre regimes foram analisadas por teste-T ou ANOVA com teste post hoc de Tukey. Toda a análise estatística foi realizada usando o programa de computador de estatística SPSS (Release 15.0, SPSS, Inc., Chicago, IL). Um valor de P < 0,05 foi considerado significativo.

Resultados [00128] Ceftalorine foi eficiente contra a coleção de 200 isolados de HA-MRSA recuperados de várias amostras clínicas. Valores de suscetibilidade e origem dos isolados estão relatados em Tabelas 15 e 16, respectivamente. Baseado nos pontos de ruptura de suscetibilidade CLSI e nos pontos de ruptura recentemente propostos para ceftalorine (Brown e Traczewski, 2007; "Program and Abstracts of the forty-seven Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy", Chicago, IL, USA, 2007. Abstract D-239), todos HA-MRSA, exceto uma cepa (isolado R2303), foram suscetíveis a todos os agentes anti-microbianos testados. Para vancomicina e linezolida, valores de MIC foram similares e variaram de 0,25 a 4 mg/mL. MIC50 e MIC90 foram uma vez mais altos para linezolida comparada com vancomicina (1 e 2 mg/mL para vancomicina versus 2 e 4 mg/mL para linezolida, respectivamente). Faixa de MIC de daptomicina MIC foi menor (0,125 a 2 mg/mL), com MIC50 a 0,25 mg/mL e MIC90 a 0,5 mg/mL. Valores de MBC foram similares às MICs, exceto para linezolida, que exibiu uma faixa de MBC de 0,5 a 64 mg/mL (Tabela 15).

[00129] Ceftalorine exibiu valores de MIC variando de 0,25 a 4 mg/mL, com MIC50 e MIC90 a 1 mg/mL. Uma variabilidade suave foi observada porque apenas 4% das cepas exibiram uma MIC a 0,25 mg/mL e 1,5% a 2 mg/mL. Valores de MBC foram iguais ou uma vez mais altos do que MICs (Tabela 15). Entre os 200 isolados, 36% foram recuperados de amostras de trato respiratório, 17% de sangue, 13,5% de pele e 2% de urina (Tabela 16). Trinta e um por cento não foram caracterizados devido à falta de informação clínica. Isolados removidos de urina exibiram um valor de MIC50 menor a 0,5 mg/mL, mas o número de isolados naquele grupo não foi suficiente para fazer uma afirmação confiável. Portanto, não foi encontrada diferença em valores de MIC relacionados aos sítios de espécime bem como à suscetibilidade à vancomicina.

Análise de Tempo-matança e Potencial para Sinergia [00130] Quatro HA-MRSA foram selecionados para uso em experimentos de tempo-matança, usando ceftalorine e vancomicina sozinhas ou combinadas com tobramicina. Dois destes isolados (R2303 e R3578) apresentaram uma suscetibilidade reduzida à vancomicina, e foram previamente caracterizados VISA (MIC de vancomicina a 4 mg/mL) e hVISA (MIC de vancomicina a 2 mg/mL). Dois outros HA-MRSA, suscetíveis à vancomicina, foram aleatoriamente selecionados. MIC e MBC destas 4 cepas estão relatadas em Tabela 17. Neste estudo, foi verificado que valores de MBC foram iguais ou uma vez mais altos do que MICs (Tabela 15). Atividade bactericida esteve portanto próxima da concentração inibitória. Para avaliar o potencial de ceftalo-rine para sinergia, experimentos de tempo-matança foram portanto realizados a 1Λ e MIC.

[00131] Visto que não foram verificadas atividade bem como sinergia, aditividade, antagonismo ou indiferença em experimentos de tem-po-matança 1Λ MIC, os resultados são relatados a 1Z> MIC. Sob aquelas condições experimentais, nenhum agente antimicrobiano sozinho foi bactericida exceto ceftalorine que exibiu uma atividade bactericida persistente contra o hVISA (isolado R3875) (Figura 2a). Contra os dois 2 MRSA suscetíveis à vancomicina, ceftalorine exibiu uma atividade menor comparada com a hVISA, com 1,5 logw matança a 4 horas, seguido por um recrescimento bacteriano (Figuras 2c-d). Mesmo fenômeno foi observado com ceftobiprol, que demonstrou uma atividade de matança potente sozinho a 1Z> MIC, contra CA- (adquirido em comunidade) e HA- MRSA (Leonard e Rybak, 2008; Antimicrob Agents Chemother 52: 2974-2976). Em contraste, vancomicina não exibiu atividade bactericida contra nenhumas das cepas testadas, incluindo aquelas sem suscetibilidade reduzida, e parecei portanto ser menos eficiente do que ceftalorine sozinha (Figuras 2a-d).

[00132] Em combinação com tobramicina a 1Z> MIC, uma efeito si-nérgico foi observado com ceftalorine contra ambos MRSA suscetíveis à vancomicina (isolados R3804 e R4039), com uma atividade bactericida a 6,1 e 4,8 horas, respectivamente (Figuras 2a-b). Vancomicina mais tobramicina foi indiferente e a diferença de atividade entre van-comicina mais tobramicina e ceftalorine mais tobramicina foi estatisticamente significativa com valores de P de 0,001 contra R3804 e 0,006 contra R4039 (Figuras 2a-b). Vancomicina mais tobramicina foi sinérgica contra o isolado ftVISA, demonstrando atividade bactericida a 5,8 horas. Contudo, atividade da , combinação pareceu não significativamente diferente daquela de ceftalorine sozinha ou combinada com tobramicina (valor de P de 0,061) (Figura 2c). Nenhuns dos agentes antimicrobianos testados sozinhos nem em combinações com tobramicina demonstraram atividade bactericida ou efeito de sinergia contra a cepa R2303 de VISA (Figura 2b).

Tabela 15 Repartição de Concentrações Inibitória Míni-ma/Bactericida de 200 isolados de HA-MRSA

Tabela 16 Resultados de suscetibilidade para ceftalorine em função das origens dos isolados a amostras de abscesso, de tecido e colhida com cotonete (swab) b aspirado, lavagem bronquial, lavagem, secreção endotraqueal e saliva c sangue e cateter Tabela 17 Resultados de suscetibilidade para 4 isolados de HA-MRSA (incluindo 1 bVISA e 1 VISA) selecionados para uso em experimentos de tempo-matança [00133] Assim, os presentes exemplos estabelecem que ceftalorine e suas pró-drogas (e.g., ceftalorine fosamil) são surpreendentemente e inesperadamente sinérgicas em combinação com agentes antibacterianos e não são antagonizadas ou antagonísticas quando usadas em combinação com agentes antibacterianos.

[00134] A presente invenção não é para ser limitada em escopo pelas modalidades específicas aqui descritas. De fato, várias modifica- ções da invenção em adição àquelas aqui descritas serão evidentes para aquelas pessoas experientes na arte a partir da descrição precedente e das figuras acompanhantes. Tais modificações são intencionadas para caírem dentro do escopo das reivindicações anexadas. É para ser adicionalmente entendido que todos os valores são aproximados, e são fornecidos para descrição.

[00135] Todas as patentes, pedidos de patente, publicações, descrições de produto, e protocolos que são citados em todo este pedido, têm suas revelações aqui incorporadas em suas totalidades como referências para todos os propósitos.

REIVINDICAÇÕES

Claims (4)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de ceftalorine fosamil ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma tobramicina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende mono-hidrato de monoacetato de ceftalorine fosamil.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a ceftalorine fosamil é anidra.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma infecção bacteriana.