MX2011002185A - Composiciones y metodos de tratamiento que comprenden ceftarolina. - Google Patents

Composiciones y metodos de tratamiento que comprenden ceftarolina.

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Abstract

La presente invención proporciona las composiciones que comprenden ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma sola o en combinación con un agente antibacteriano. La presente invención proporciona los métodos de tratamiento de infecciones bacterianas, que incluyen administrar una cantidad efectiva de ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma sola o en combinación con un agente antibacteriano.

Description

COMPOSICIONES Y METODOS DE TRATAMIENTO QUE COMPRENDEN CEFTAROLINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a las composiciones que comprenden ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina- fosamil ) sola o en combinación con un agente antibacteriano y los métodos de tratamiento de infecciones bacterianas, que comprenden administrar la ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina- fosamil ) sola o en combinación con un agente antibacteriano.
Antecedentes de la Invención La ceftarolina es una novedosa cefalosporina I progenitora con un amplio espectro de actividad contra patógenos Gram-negativos : y Gram-positivos clínicamente importantes, adquiridos en la comunidad y adquiridos en hospitales, incluyendo lasi cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina y Streptococcus pneumoniae resistentes a múltiples fármacos.
La Patente de los Estados Unidos No. 6,417,175 describe los compuestos que tienen excelentes actividades antibacterianas para una ¡amplia gama de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas . Estos compuestos son REF.:218339 representados por la fórmula general : la presente.
La Patente de los Estados Unidos No. 6,417,175 describe los métodos para preparar los compuestos, y describe genéricamente las formulaciones de los compuestos, tales como las soluciones acuosas y salinas por inyección. Un compuesto de este tipo es el 7ß- [2 (Z) -etoxiimino-2 - (5-fosfonoamino-1,2, 4-tiadiazol-3 -il) acetamido] -3 - [4- (l-metil-4-piridinio) -2-tiazolitio] -3 -cefem-4 -carboxilato .
La Patente de los Estados Unidos No. 6,906,055 describe un género químico que incluye compuestos de la fórmula : •X¦ n¾0 La ceftarolina-fosamil es un antibiótico de cefalosporina, profármaco progenitor, sintético, estéril. El profármaco soluble en agua, ' N-fosfonoamino, es rápidamente convertido en la ceftarolina bioactiva, la cual ha demostrado que muestra actividad antibacteriana.
Ceftarolina- fosamil es conocido como (6R,7R)-7-{ (2Z) -2- (etoxiimino) -2- [5- ( fosfonoamino) -1,2, 4-tiadiazol-3-il] acetamido} -3- { [4- (l-metilpiridin-l-io-4-il) -1, 3-tiazol-2-il] sulfañil } -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo [4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato. Ceftarolina-fosamil puede ser una forma hidratada del ácido acético.
Las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,417,175 y 6,906,055 son incorporadas en la presente, en su totalidad.
Sigue existiendo una necesidad en la técnica para las composiciones nuevas y mejoradas, y los métodos dirigidos para el tratamiento de las infecciones bacterianas.
Se ha encontrado' sorprendentemente y de manera inesperada que la ceftarolina en combinación con diversos agentes antibacterianos actúa sinérgicamente contra cepas bacterianas. Además la combinación de ceftarolina y agentes antibacterianos no muestra evidencia de antagonismo. De este modo, los hallazgos sugieren que la ceftarolina puede ser adecuada para la administración en combinación con uno o más agentes antibacterianos.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona las composiciones que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fosamil) sola o en combinación con un agente antibacterial.
Además, la presente invención proporciona los métodos de tratamiento de infecciones bacterianas al administrarle a un paciente en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina- fosamil ) sola o en combinación con un agente antibacteriano.
Breve Descripción de las Figuras Las Figuras 1A á ID muestran las combinaciones sinérgicas (valores mediols) demostrados con cuervas de tiempo-muerte para aislados clínicos (Fig. 1A) 2 E. coli productoras de ESBL (Fig. IB) 2 K. pneumoniae productora de ESBL, (Fig. 1C) 2 E. cloacae desreprimidas en AmpC, y (Fig. ID) 3 aislados de P. aeruginosa Las leyendas utilizadas son como sigue: (-·-) Control de crecimiento, (- -) Ceftarolina, (-o-) Meropenem, (-?-) Ceftarolina más Meropenem, (-¦-) Piperacilina-Tazobactam (4/1) , (-?-) Ceftarolina más Piperacilina-Tazobactam, (-?-) Amikacina, (-0-) Ceftarolina más Amikacina, ("·") Aztreonam, (-o-) Ceftarolina más Aztreonam y (...) Límite de detección.
Las Figuras 2A a 2D muestran la actividad in vitro de ceftarolina, vancomicina y tobramicina solas o en combinación a ¾ MIC contra HA-MRSA. Los resultados son presentados en cuervas de1 tiempo-muerte para (Fig. 2A) aislado R3875 (hVISA) , (Fig.! 2B) aislado R2303 (VISA), (Fig. 2C a 2D) aislados R3804 y R4039. Las leyendas utilizadas son como sigue: (·) Control de crecimiento, (o) Ceftarolina, (W) Tobramicina, (¦) Vancomicina, (?) Ceftarolina más Tobramicina, (?) Vancomicina más Tobramicina y (...) Límite de detección.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona composiciones que comprenden ceftarolina o ;una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fosamil) y los métodos para tratamiento infecciones bacterianas que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fósamil) .
En un aspecto, la presente invención proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente , aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fosamil) [ sola o en combinación con un agente antimicrobiano.
En algunas modalidades, las composiciones pueden comprender el profármaco ceftarolina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de la misma. En otras modalidades, las composiqiones pueden comprender el profármaco ceftarolina o una , sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ce tarolina- fosamil ) . En modalidades ejemplares, el profármaco puede ser un profármaco fosfono. En algunos ejemplos, el profármaco ceftarolina puede ser ceftarolina-fosamil . En algunas modalidades, la ceftarolina-fosamil puede ser una forma hidratada, por ejemplo, una forma de monohidrato. En otras modalidadés adicionales, ceftarolina-fosamil puede estar en una forma anhidra. En algunas modalidades, la ceftarolina o un profármaco de la misma, puede ser una forma de solvato. Por ejemplo, la ceftarolina o profármaco de ceftarolina puede ser una forma de solvato de ácido acético.
En modalidades ejemplares, las composiciones comprenden ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fosamil) sola o en combinación con un agente antimicrobiano para la ruta de administración intravenosa o intramuscular. ! En algunas modalidades, el agente antibacteriano, puede incluir, pero no está limitado a, ß-lactamas, aminoglucósidos , tetraciclinás , sulfonamidas , trimetoprim, fluoroquinolonas , vancomicina, macrólidos, polimixinas, cloranfenicol y lincosamidas .
En modalidades ejemplares, el agente antibacteriano puede incluir, pero no está limitado a, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, mezlocilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, carbenicilina, sulbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mecilinam, pivmecilinam, meticilina, ciclacilina, talampicilina, aspoxicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina, pivampicilina , cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetril, cefotiam, cefotaxima, cefsulodin, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina cefonicid, cefodizima cefpiroma ceftazidima ceftriaxona cefpiramida, cefbuperazona cefozopran, cefoselis, I cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina cefixima ceftibuten, cefdinir, cefpodoxima axetil, cefpodoxima j proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapen pivoxil cefditoren pivoxil', cefuroxima, cefuroxima axetil, daptomicina, loracarbacef , latamoxef y las sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En modalidades específicas, la ß-lactama puede ser una cefalosporina, tal como cefepima o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En otras modalidades, la ß-lactama puede ser una monobactama. Por ejemplo, la monobactama puede ser aztreonam o carumonam o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
En ciertas modalidades, el agente antibacteriano puede ser una glicilciclina . Por ejemplo, la glicilciclina puede ser tigeciclina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otras modalidades, el agente antibacteriano puede ser un aminoglucósido, incluyendo, pero no limitado a, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina , estreptomicina, tobramicina y las sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En modalidades ejemplares, el aminoglucósido puede ser amikacina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En otras modalidades, el aminoglucósido puede ser tobramicina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otras modalidades adicionales, el agente antibacteriano puede ser un1 carbapenem, que incluye, pero no limitado a, imipenem, biapenem, meropenem, ertapenem, faropenem, doripenem, panipenem, PZ-601 y las sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En modalidades ejemplares, el carbapenem puede ser meropenem o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
En ciertas modalidades, el agente antibacteriano puede ser un macrólido, que incluye, pero no limitado a, eritromicina, azitromicina, ' diritromicina, telitromicina , claritromicina y las sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables 1 de los mismos. En modalidades ejemplares, el macrólido puede ser azitromicina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
En modalidades ; adicionales, el agente antibacteriano puede ser una fluoroquinolona, que incluye, pero no limitado a, levofloxacina , ciprofloxacina , ofloxacina, gatifloxacina , | norfloxacina, moxifloxacina , trovafloxacina y las sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En modalidades ejemplares, la fluoroquinolona puede ser levofloxacina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. · En otras modalidades adicionales, el agente antibacteriano puede ser una acilamino-penicilina, tal como piperacilina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En modalidades adicionales, las composiciones pueden comprender tazobactam o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
En ciertas modalidades, el agente antibacteriano puede ser daptomicina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. Por ejemplo, la daptomicina puede ser utilizada en combinación para evitar la aparición de mutantes resistentes a la daptomicina, tales como los aislados de Staphylococcus aureus sensibles a la meticilina y resistentes a la meticilina.
Formas de Dosis En algunas modalidades, se proporciona una forma de dosis comprende ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina- fosamil ) en donde la forma de dosis incluye la información de que la ceftarolina o el profármaco de la misma puede ser utilizada en combinación, adjuntamente, concomítantemente , o concurrentemente, con un agente antibacteriano. Por ejemplo, la forma de dosis puede incluir la información de que el uso de la ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación, adjuntamente, concomítantemente o concurrentemente con un agente antibacteriano puede afectar la concentración plasmática, la biodisponibilidad, la seguridad, la eficacia, o una combinación de las mismas. En otras modalidades, la forma de dosis puede proporcionar las instrucciones de que la ceftarolina o el profármaco de la misma puede ser seguro y/ó efectivo para utilizarse en combinación, adjuntamente, concomitantemente o concurrentemente con un agente antibacteriano. Por ejemplo, la forma de dosis puede proporcionar las instrucciones de que la ceftarolina no tiene potencial para antagonizar o para ser antagonizada por otros antibióticos, agentes antimicrobianos o antibacterianos. En modalidades adicionales, la forma de dosis puede proporcionar las instrucciones sobre los antibióticos, agentes antimicrobianos o antibacterianos que podrían ser administrados en combinación con ceftarolina, una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fosamil) .
En modalidades ejemplares, el agente antibacteriano puede ser una ß-lactama, un aminoglucósido, una tetraciclina, una sulfonamida, trimetoprim, una fluoroquinolona, vancomicina, un macrólido (por ejemplo, azitromicina) , una polimixina, una glicilcicllna (por ejemplo, tigeciclina) , cloranfenicol y una lincosamida. En modalidades ejemplares, el agente antibacteriano puede ser un carbapenem seleccionado del grupo que consiste de imipenem, biapenem, meropenem, ertapenem, faropenem, doripenem, panipenem y PZ-601. En otras modalidades ejemplares, el agente antibacteriano puede ser un aminoglucósido seleccionado del grupo que consiste de amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, estreptomicina, y tobramicina. En otras modalidades ejemplares, el agente antibacteriano puede ser una fluoroquinolona seleccionada del grupo que consiste de levofloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, gatifloxacina , norfloxacina, moxifloxacina y trovafloxacina . En modalidades adicionales, la ceftarolina o el profármaco de la misma puede ser en la forma de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, el agente antibacteriano puede ser acilamino-penicilina, tal como piperacilina . En otras modalidades, el agente antibacteriano puede ser daptomicina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
La composición farmacéutica, incluye, pero no está limitada a, formas de dosis tales como, comprimidos (incluyendo un comprimido recubierto con azúcar, un comprimido recubierto con! película) , pildoras, cápsulas (incluyendo microcápsulas) , gránulos, gránulos finos, polvos, soluciones de venoclisis, jarabes, emulsiones, suspensiones, inyecciones, aerosoles, supositorios, pastillas para chupar, cataplasmas, ungüentos, geles, cremas, preparaciones de liberación sostenida, etc. : En modalidades ejemplares, las formas de dosis que comprenden ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, sola o en combinación con un agente antimicrobiano son adecuadas para la ruta de administración intravenosa o intramuscular Estas preparaciones pueden ser preparadas mediante un método convencional . Como portadores para preparaciones inyectables, se hace uso de,, por ejemplo, agua destilada o i una solución salina fisiológica o cualquier otro diluyente adecuado. Los portadores para cápsulas, preparaciones en polvo, preparaciones o comprimidos granulares se utilizan como una mezcla con excipientes conocidos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón, maltosa, sucrosa, carbonato de calcio o fosfato de calcio) ,. aglutinantes (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o celulosa cristalina) , lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio o talco) e integradores (por ejemplo, carboximetil-calcio y talco) .
En modalidades particulares, las composiciones pueden ser presentadas en la¡ forma de un polvo que va a ser disuelto extemporáneamente n un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril libre ,de pirógenos. Los ingredientes activos pueden ser incorporados con los excipientes usualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos y no acuosos, materia grasa de origen animal o vegetal, derivados de parafina, glicoles, jdiversos agentes humectantes, dispersantes o emulsificantes , así como conservadores.
En otras modalidades, la composición farmacéutica pueden comprender portadores; farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero no limitados a, diluyentes y agentes de volumen, los cuales se seleccionan de los excipientes tales como carbonato de calcio, caolín, carbonato ácido de sodio, lactosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, talco, azúcar granulada fina, y sustancias porosas; aglutinantes, tales como, dextrina, gomas, a-almidón, gelatina, hidroxipropilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa y pululano; espesantes tales como, goma : natural , derivados de celulosa, derivados de ácido acrílicó; desintegradores, tales como, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, una hidroxipropilcelulosa con baja sustitución y almidón parcialmente pregelatinizado; solventes tales como, agua para inyección, alcohol, propilenglicol , Macrogol, aceite de ajonjolí y aceite de maíz; dispersantes, tales como, Tween 80, HCO60, polietilenglicol , carboximetilcelulosa, y alginato de sodio; agentes solubilizadores , tales como, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, ácido benzoico, alcohol bencílico, etanol , tris-amino-metano,1 trietanolamina, carbonato de sodio, y ácido cítrico sódico; agentes suspensores, tales como, estearil-trietanolamina, lauril-sulfato de sodio, cloruro de benzalconio, alcohol polivinílico, y polivinilpirolidona, hidroximetilcelulosa ; agentes suavizantes, tales como : alcohol bencílico; agentes isotónicos, tales como cloruro de sodio y glicerina; agentes amortiguadores, tales como, sal del ácido fosfórico, sal del ácido acético, sal del ácido carbónico y sal del ácido cítrico; lubricantes, tales! como,, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, almidón y benzoato de sodio; agentes colorantes, tales como, pigmento de alquitrán, caramelo, óxido férrico, óxido de titanio, y riboflavinas; correctores, tales como, agentes endulzantes y aromatizantes; estabilizadores, tales como, sulfito de sodio y ácido i ascórbico; y conservantes, ; tales como, parabeno y ácido sórbico.
Están disponibles numerosas referencias estándares que describen los procedimientos para preparar diversas formulaciones adecuadas para la administración de los compuestos de acuerdo a la presente invención. Los ejemplos de formulaciones potenciales y las preparaciones están contenidos por ejemplo, en the Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (edición actual); Formas de Dosis Farmacéuticas: Comprimidos (Lieberman, Lachman y Schwartz, editores) edición actual, publicada por Marcel Dekkíer, Inc., así como Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol , editor), 1553-1593 (edición actual) . El modo administración y las formas de dosis están estrechamente lacionadas en las cantidades terapéuticas de los compuestos o las composiciones que son deseables y eficaces para la aplicación de tratamiento dado.
Las formas de dosis adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, las formas: de administración oral, rectal, sub-lingual, mucosal, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica , espinal, intratecal, intra-articular, intra-arterial , sub-araquinoidea, bronquial, linfática, e intra-uterina , y otras formas de dosis para la distribución sistémica de los ingredientes activos. Para preparar tales formas de dosis farmacéuticas, el ingrediente activo es íntimamente mezclado con un portador farmacéutico de acuerdo a las técnicas de composición farmacéutica convencionales., El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración.
En la preparación de las composiciones en forma de dosis oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales puede ser empleado. De esté modo, para preparaciones orales líquidas tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, [alcoholes, agentes saborizantes , conservantes, agentes colorantes, y similares. Para las preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes,1 aglutinantes, agentes desintegradores y similares. ' Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos con azúcar o recubiertos con capa entérica mediante técnicas estándares .
Para las formulaciones parenterales , el portador usualmente comprenderá agua estéril, aunque pueden ser incluidos otros ingredientes, por ejemplo, ingredientes que ayudan a la solubilidad d para la preservación. Las soluciones inyectables pueden también ser preparadas, y en cuyo caso pueden ser empleados agentes estabilizadores apropiados.
En algunas aplicaciones, puede ser ventajoso utilizar el agente activo en una forma "vectorizada" tal como mediante encapsulamiento del agente activo que tiene un liposoma u otro medio de encapsulamiento, o mediante fijación del agente activo, por ejemplo, mediante enlace covalente, quelación o coordinación asociativa, sobre una biomolécula adecuada, tales como aquellas seleccionadas de las proteínas, lipoproteínas , glicoproteínas y polisacáridos .
Los métodos de tratamiento de la presente invención utilizando las formulaciones adecuadas para la administración oral, pueden ser presentadas como unidades discretas tales como cápsulas, obleas, comprimidos o comprimidos para chupar, cada uno comprendiendo úna cantidad predeterminada del ingrediente activo como un, olvo o gránulos. Opcionalmente , una suspensión en un licor acuoso o un líquido no acuoso puede ser empleada, tal como un jarabe, un elíxir o una emulsión o una poción.
Puede ser elabor'ado un comprimido mediante compresión o moldeo, o granulación húmeda, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios . Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas mediante compresión en una máquina adecuada, con el compuesto activo que está en forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos que opcionalmente se mezclan con, por ejemplo, un aglutinante, desintegrador, i lubricante, diluyente inerte, agente activo de superficie, o agente de descarga. Los comprimidos moldeados comprendidos de una mezcla del compuesto activo en polvo con un portador adecuado, pueden ser elaboradas mediante moldeo en una máquina adecuada.
Un jarabe puede ser elaborado mediante la adición de un compuesto activo a una solución acuosa concentrada de un azúcar, por ejemplo, sucrosa, a la cual pueden ser también agregados cualesquiera ingredientes accesorios. Tal o tales ingredientes accesorios pueden incluir agentes saborizantes , conservantes adecuados, agentes para retardar la cristalización del azúcar, : y agentes para incrementar la solubilidad de cualquier ótro ingrediente, tales como un alcohol polihidroxílico, por ejemplo glicerol o sorbitol.
Las formulaciones j adecuadas para la administración parenteral comprenden usualmente una preparación acuosa estéril del compuesto activo, que es preferentemente isotónico, con la sangre del paciente (por ejemplo, solución salina fisiológica) . Tales formulaciones pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes, y liposomas u otros sistemas de micropartículas que están diseñados para dirigir el compuesto a los componentes sanguíneos en uno o más órganos. Las formulaciones 'pueden ser presentadas en forma de dosis unitaria o en formas de dosis múltiples La administración parenteral puede ser intravenosa, intra-arterial , intratecal, intramuscular, subcutánea, intramuscular, intra-abdominal (por ejemplo, intraperitoneal) , etc., y puede ser efectuada mediante bombas de infusión (externas o implantables) o cualquier otro medio adecuado apropiado para la modalidad de administración i deseada.
Las formulaciones ;de rocío nasal y de otras mucosas (por ejemplo formas inhalables) pueden comprender soluciones acuosas purificadas de los compuestos activos con los agentes conservantes y agentes isotónicos. Tales formulaciones son preferentemente ajustadas a un pH y estado isotónico compatible con las membranas nasales u otras mucosas. Alternativamente, éstas pueden ser en la forma de polvos sólidos finamente divididos, suspendidos en un portador gaseoso. Tales formulaciones pueden ser distribuidas mediante cualquier medio o método adecuado, por ejemplo, mediante nebulizador, atomizador, inhalador de dosis medida, o similares.
Las formulaciones (para la administración rectal pueden ser presentadas como un supositorio con un portador adecuado tal como manteca de cacao, grasas hidrogenadas, o ácidos carboxílicos grasos hidrogenados.
Las formulaciones transdérmicas pueden ser preparadas mediante la incorporación del agente activo en un portador tixotrópico o gelatinoso tal como un medio celulósico, por ejemplo, metilcelulosa o hidroxietilcelulosa , con la formulación resultante que es luego envasada en un dispositivo transdérmico adaptado para ser asegurado en contacto térmico con la piel, de un portador.
Además de los ingredientes anteriormente mencionados, las formulaciones de esta invención pueden incluir además uno o j más ingredientes accesorios seleccionados de diluyentes, amortiguadores, agentes saborizantes , aglutinantes , ' desintegradores , agentes activos de superficie, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo antioxidantes), ¡y similares.
Las formulaciones' de la presente invención pueden tener liberación inmediata,' liberación sostenida, liberación de inicio o retardado o cualquier otro perfil de liberación conocido por una persona experta en la materia. i Métodos de tratamiento La presente invención proporciona los métodos de tratamiento de una infección bacteriana, que comprenden administrarle a un paciente en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fosamil) sola o en combinación con un agente antimicrobiano.
En algunas modalidades, la infección bacteriana puede ser debida a bacterias ; Gram-positivas, incluyendo, pero no limitadas a, Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA) , Staphylococcus aureus resistentes a meticilina adquiridos en la comunidad (CAMRSA) , Staphylococcus aureus susceptibles a intermediarios de vancomicina (VISA), estáfilococus coagulasa-negativos , resistentes a la meticilina (MR-CoNS) , estafilococus coagulasa-negativos, susceptibles a intermediarios de vancomicina (VI-CoNS) , Staphylococcus aureus susceptible a meticilina (MSSA) , Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas resistentes a penicilina i [PRSP] ) y cepas resistentes a múltiples fármacos [MDRSP] ) , Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes y Énterococcus faecalis . En otras modalidades, la infección bacteriana puede ser debida a bacterias Gram-negativas , ; tales como, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klébsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influénzae (incluyendo H. influenzae resistente a ampicilina) , Moraxella catarrhalis , Proteus mirabilis y Acinetobacter baumanii .
En otras modalidades, la infección bacteriana puede ser debida a un microorganismo, que incluye, pero no limitado a, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes , Enterobacter cloacae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus vulgaris , Providencia rettgeri , Providencia stuartii , Serratia marcescens, Clostridium closúridio forme, Eubacterium lentum, especies de Peptostreptococcus, Porphyro onas asaccharolytica, Clostridium perfringens y especies de Fusobacterium.
En modalidades particulares, la infección bacteriana puede incluir,; pero no está limitada a, infecciones complicadas de : la piel y de las estructuras cutáneas (cSSSI) ; neumonía adquirida en la comunidad (CAP) ; infecciones intra-abdominales complicadas, tales como, apendicitis complicada, peritonitis, colecistitis complicada y diverticulitis complicada; infecciones complicadas y no complicadas del tracto urinario, tales como, pielonefritis ; e infecciones respiratorias y otras infecciones nosocomiales.
En algunas modalidades, los métodos incluyen administrar ceftarolina o uña sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. En otras modalidades, los métodos i ? incluyen administrar un profármaco de ceftarolina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, cef arolina-fosamil) . En < modalidades ejemplares, el profármaco puede ser un profármaco tipo fosfono. En algunos ejemplos, el profármaco de ceftarolina puede ser ceftarolina-fosamil. En algunas modalidades, la ceftarolina-fosamil puede ser una forma hidratada, por ejemplo, una forma de monohidrato. En otras modalidades adicionales, la ceftarolina-fosamil puede estar en una forma anhidra. En algunas modalidades, la ceftarolina o un profármaco de la misma puede estar en una forma de solvato. Por ejemplo, la ceftarolina o profármaco de ! ceftarolina puede ser una forma de solvato de ácido acético.
En algunas modalidades, la ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y un agente antibacteriano, pueden ser administrados conjuntamente, preferentemente, simultáneamente, y más preferentemente, en una 'composición como se describe anteriormente. En modalidades ejemplares, la ceftarolina o una sal, solvato o profármáco farmacéuticamente aceptable de la misma y el agente antibacteriano pueden ser administrados en una dosis única. En otras modalidades, la ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y el agente antibácteriano pueden ser administrados en dos a seis dosis divididas por ejemplo, cada 4 horas, 6 i i I . horas, 8 horas o 12 horas.
En otras modalidades, los dos fármacos pueden ser administrados secuencialmente En modalidades ejemplares, el agente antibacteriano puede ser administrado separadamente en una composición o en una forma de dosis que puede ser administrada antes de, simultáneamente o después de la administración de una forma de dosis que comprende ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
En algunas modalidades, son proporcionados los métodos de tratamiento de las infecciones complicadas de la piel y de las estructuras cutáneas, o neumonía adquirida en la comunidad en un paciente en necesidad de los mismos, Por ejemplo, los métodos de tratamiento de las infecciones complicadas de la piel y de las estructuras cutáneas o la neumonía adquirida en la comunidad, pueden comprender la provisión de una forma de dosis que comprende ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fosamil) en donde la forma de dosis incluye la información de que la ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma puede ser utilizada en combinación, concomitantemente , adjuntamente o concurrentemente con un agente antibacteriano. En otras modalidades, los métodos comprenden utilizar ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente . aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fosamil) para tratar la condición de un paciente, que comprende proporcionarle al paciente la ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fosamil)1; e informarle al paciente o a un trabajador del cuidado' médico que la ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fosamil) puede ser utilizada en combinación, adjuntamente, concomitantemente o concurrentemente con un agente antimicrobiano. Por ejemplo, la forma de dosis puede incluir la información de que el uso de la ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable ; de la misma en combinación, adjuntamente, concomitantemente o concurrentemente con un agente antibacteriano puéde afectar la concentración plasmática, la biodisponibilidad, la seguridad, la eficacia, o una combinación de las mismas. En otras modalidades, la forma de dosis puede proporcionar las instrucciones que instruyen que la ceftarolina o el profármaco de la misma puede ser seguro y/o efectivo para el uso en combinación, adjuntamente, concomitantemente o concurrentemente con un agente antimicrobiano. En otras modalidades adicionales, la forma de dosis puede proporcionar las instrucciones sobre las interacciones con fármacos, con otros agentes antimicrobianos, antibióticos, o antibacterianos. Por ejemplo, la forma de dosis puede proporcionar las instrucciones de que la ceftarolina no tiene potencial para antagonizar o para ser antagónizada por otros antibióticos, agentes antimicrobianos o antibacterianos. En modalidades adicionales, la forma de dosis puede proporcionar las instrucciones sobre los antibióticos, agentes antimicrobianos o antibacterianos que podrían ser administrados en combinación con ceftarolina, una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable ; de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fosamil) .
En modalidades ejemplares, el agente antibacteriano puede ser una ß-lactama, un aminoglucósido, una tetraciclina, una sulfonamida, trimetpprim, una fluoroquinolona, vancomicina, un macrólido (por ejemplo, azitromicina) , una polimixina, una glicilciclina (por ejemplo, tigeciclina) , cloranfenicol y una lincosamida. En modalidades ejemplares, el agente antibacteriano puede ser un carbapenem tal como, imipenem, biapenem, merópenem, ertapenem, faropenem, doripenem, panipenem y PZ-601. En otras modalidades ejemplares, el agente antibacteriano puede ser un aminoglucósido tal como, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina , estreptomicina, y tobramicina. En otras modalidades ejemplares, el agente antibacteriano puede ser una fluoroquinolona tal como, levofloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, gatifloxacina, norfloxacina, moxifloxacina y i trovafloxacina . En modalidades adicionales, la ceftarolina o el profármaco de la misma puede ser en la forma de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable .
En algunas modalidades, el agente antibacteriano puede ser acilamino-penicilina, tal como piperacilina . En otras modalidades, el agente antibacteriano puede ser daptomicina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. ; En modalidades ejemplares, es proporcionado un recipiente que comprende una forma de dosis que incluye ceftarolina, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable! de la misma (por ejemplo, ceftarolina- fosamil) y la información sobre la interacción del fármaco con otros agentes antibacterianos o antimicrobianos. Por ejemplo, el recipiente puede incluir la información de que la ceftarolina no tiene potencial para antagonizar o ser antagonizada por otros agentes antibióticos, antimicrobianos o antibacterianos. El recipiente puede proporcionar además la información sobre los agentes antibacterianos que pueden ser combinados con ceftarolina. En modalidades ejemplares, el recipiente puede incluir la información de ,que la forma de dosis puede ser administrada concurrentemente, concomitantemente , o adjuntamente con un agente ántimicrobiano .
En otras modalidades, el método comprende obtener la ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fosamil) de un recipiente proporcionando la información sobre la interacción con fármacos con otros agentes antibacterianos, antimicrobianos o antibacterianos.
En algunas modalidades, el método comprende proporcionar un producto farmacéutico que comprende una forma de dosis que incluye la ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fosamil) y el material publicado. El material publicado puede incluir la información sobre la interacción con fármacos de la ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina- fosamil ) con otros agentes antibacterianos o antimicrobianos. Por ejemplo, el material publicado puede proporcionar la información de que ceftarolina no tiene potencial para antagonizar o para ser 1 antagonizado con otros antibióticos, antimicrobianos o agentes antibacterianos. ' El material publicado puede proporcionar además la información sobre los antibióticos,, agentes antimicrobianos o , antibacterianos que podrían ser administrados en combinación, concomitantemente , adjuntamente o concurrentemente con la !ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina- fosamil ) .
La ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fosamil) y el agente antibacteriano pueden ser administrados en dosis terapéuticamente efectivas, que pueden variar de acuerdo al tipo ; de infección, al paciente en cuestión, a la ruta de : administración y el agente antibacteriano. La ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y el agente antibacteriano pueden ser administrados no oralmente u oralmente, por ejemplo, como preparaciones inyectables, cápsulas, comprimidos o preparaciones granulares.
En modalidades ejemplares, los métodos comprenden administrar la ceftarolina ó una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fosamil) sola o en combinación con un agente antibacteriano mediante la ruta de administración intravenosa o intramuscular.
De acuerdo a algunas modalidades, la ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, c ftarolina-fosamil) y el agente antibacteriano pueden ser administrados en una dosis combinada de aproximadamente 1 mg a 20 g/día en administraciones simples o, múltiples. En otras modalidades, la dosis combinada puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 mg a 10 : g/día. En otras modalidades adicionales, la dosis combinada puede estar en el intervalo de aproximadamente 20 mg a 5 g/día. En ciertas modalidades, la dosis combinada puede , estar en el intervalo de aproximadamente 30 mg a 2 g/día. En modalidades ejemplares, la dosis de combinación diaria puede ser aproximadamente 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, i 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 ¡mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, i 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 ; mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, ;2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg, 3.5 g, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7; g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g y 10 g. ! En ciertas modalidades, ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina- fósamil ) puede ser administrada en una dosis diaria en el intervalo de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 400 : mg/kg, preferentemente de aproximadamente 2 mg a 40 mg/kg de peso corporal de un humano o un animal infectado con bacterias patógenas. En otras modalidades adicionales, la dosis diaria puede estar en el intervalo de aproximadamente 5 a 30 mg/kg de peso corporal. En algunas modalidades, la dosis diaria puede ser de aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. En algunas modalidades, la dosis diaria1 puede ser administrada en una dosis simple, por ejemplo, cada 24 horas. En otras modalidades, la dosis diaria ipuede ser administrada en dos a seis dosis divididas, por ejemplo, cada 4 horas, 6 horas, 8 horas o 12 horas.
En algunas modalidades, la ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, ceftarolina-fosamil) puede ser administrada en dosis que van de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3000 mg por día en administraciones simples o múltiples. En modalidades ejemplares, la ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma puede ser administrada en dosis simples o múltiples de aproximadamente 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg„ 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 50: mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, : 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, ; 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg y 1800 mg por día.
Por ejemplo, la dosis diaria de la ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo; ceftarolina-fosamil) es de aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 800 mg o aproximadamente 1200 mg .
En algunas modalidades, aproximadamente 400 mg de la ceftarolina o un profármaco de la misma (por ejemplo, ceftarolina- fosamil ) pueden ser administrados cada 8 horas, 12 horas o 24 horas. En otras modalidades, aproximadamente 600 mg de la ceftarolina o un profármaco de la misma pueden ser administradas cada 8 horas, 12 horas o 24 horas. La duración del tratamiento es entre cinco a siete días, cinco a diez días, o cinco a catorce días.
En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable' de la misma y un agente antimicrobiano, incluyendo, pero no limitados a, ß-lactamas, aminoglucósidos , tetraciclinas , sulfonamidas , trimetoprim, fluoroquinolonas, vancomicina, macrólidos, polimixinas, cloranfenicol y lincosamidas1.
En modalidades ejemplares, el agente antibacteriano puede incluir, pero no está limitado a, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, mezlocilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, carbenicilina, sulbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mecilinam, , pivmecillinam, meticilina, ciclacilina, talampicilina, aspoxicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina , flucloxacilina , nafcilina, pivampicilina , cefalotiria, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetril, cefotiam, cefotaxima, cefsulodin, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina cefonicid, cefodizima cefpiroma ceftazidima ceftriaxona cefpiramida, cefbuperazona cefozopran, cefoselis, ceflúprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina cefixima ceftibuteh, cefdinir, cefpodoxima axetil, cefpodoxima proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapen pivoxil cefditoren pivoxil, cefuroxima, cefuroxima axetil, daptomicina, loracarbacef , latamoxef y las sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En algunas modalidades, el agente antibacteriano puede ser una ß-lactama. En modalidades adicionales, la ß-lactama puede ser una cefalosporina, tal como cefepima o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas modalidades, la cefepima puede ser administrada en una dosis diaria de aproximadamente 0.5 a 500 mg/kg de peso corporal. En otras modalidades, la cefepima puede ser administrada en una dosis diaria de aproximadamente 5 a 100 mg/kg de peso corporal.
En modalidades específicas, la dosis diaria de la cefepima puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 mg modalidades ejemplares, la dosis diaria de cefepima puede ser de aproximadamente 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg, 3050 ,'mg, 3100 mg, 3150 mg, 3200 mg, 3300 mg, 3350 mg, 3400 mg, '3450 mg, 3500 mg, 3550 mg, 3600 mg, 3650 mg, 3700 mg, 3750 mg, 3800 mg, 3850 mg, 3900 mg, 3950 mg, 4000 mg, 4050 mg, ,4100 mg, 4150 rag, 4200 mg, 4250 mg, 4300 mg, 4350 mg, 4400 mg, 4450 mg, 4500 mg, 4550 mg, 4600 mg, 4650 mg, 4700 mg, ,'4750 rag, 4800 mg, 4850 mg, 4900 mg, 4950 mg, 5000 mg, 5050 mg, 5100 mg, 5150 mg, 5200 mg, 5250 mg, 5300 mg, 5350 mg, : 5400 mg, 5450 mg, 5500 mg, 5550 mg, 5600 mg, 5650 mg, 5700, mg, 5750 mg, 5800 mg, 5850 mg, 5900 mg, 5950 mg y 6000 mg. , En otras modalidades, la ß-lactama puede ser una monobactama, tal como, aztreonam y carumonam. En otras modalidades, el aztreonam puede ser administrado en una dosis diaria de aproximadamente 0.1 a 200 mg/kg de peso corporal. En modalidades particulares, la dosis diaria del aztreonam puede ser de aproximadamente 1 a 100 mg/kg de peso corporal. En algunas modalidades, la¡ dosis diaria del aztreonam puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 mg a 8 g. En modalidades ejemplares, la dosis diaria del aztreonam puede ser de aproximadamente 20 mg,, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, ,2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg, 3050 mg, 3100 mg, ;3150 mg, 3200 mg, 3300 mg, 3350 mg, 3400 mg, 3450 mg, 3500 , mg, 3550 mg, 3600 mg, 3650 mg, 3700 mg, 3750 mg, 3800 mg, ,'3850 mg, 3900 mg, 3950 mg, 4000 i mg, 4050 mg, 4100 mg, 4150 mg, 4200 mg, 4250 mg, 4300 mg, 4350 mg, 4400 mg, 4450 mg, 4500 mg, 4550 mg, 4600 mg, 4650 mg, 4700 mg, 4750 mg, 4800 mg, 4850 mg, 4900 mg, 4950 mg, 5000 mg, 5050 mg, 5100 mg, 5150 mg, 5200 mg, 5250 mg, 5300 mg, 5350 mg, 5400 mg, 5450; mg, 5500 mg, 5550 mg, 5600 mg, 5650 mg, 5700 mg, 5750 mg, ' 5800 mg, 5850 mg, 5900 mg, 5950 mg, 6000 mg . ¦ En otras modalidades, el agente antibacteriano puede ser una glicilciclina . En algunas modalidades, la glicilciclina puede ser una tigeciclina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas modalidades, la tigeciclina puede ser administrada en una dosis diaria de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal. En otras modalidades , la dosis diaria de la tigeciclina puede ser de aproximadamente 1 a 50 mg/kg de peso corporal. En otras modalidades adicionales, la dosis diaria de la tigeciclina puede ser de aproximadamente 0.01 a 10 mg/kg de peso corporal. En modalidades adicionales, la dosis diaria de la tigeciclina puede ser de aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg de peso corporal. En algunas modalidades, la dosis diaria de la tigeciclina puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg a 50Ó mg . En otras modalidades, la dosis diaria de la tigeciclina puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 mg a 200 mg. En modalidades ejemplares, la dosis diaria de la tigeciclina puede ser de aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35, mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg,; 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg y 500 mg.
En algunas modalidades, los métodos pueden comprender administrar ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y un aminoglucósido, incluyendo, pero no limitado a, amikacina, gentamicina, kanamicina1, neomicina, netilmicina, paromomicina , estreptomicina, y tobramicina. En modalidades particulares, el aminoglucósido puede ser amikacina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas modalidades, la dosis diaria de amikacina puede ser de aproximadamente 0.001 a 50 mg/kg de peso corporal, En otras modalidades, la dosis diaria de amikacina puede ser de aproximadamente 0.01 a 20 mg/kg de peso corporal. En modalidades adicionales, la dosis diaria de amikacina puede ser de aproximadamente 1 a 15 mg/kg de peso corporal. En algunas modalidades, la dosis diaria de amikacina puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg a 2000 mg. En otras modalidades, la dosis diaria de amikacina puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 mg a 1500 mg. En modalidades ejemplares, la dosis diaria de amikacina puede ser de aproximadamente 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30, mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, '75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115¡' mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg,! 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 ;mg, 850 mg y 900 mg.
En otras modalidades, el aminoglucósido puede ser tobramicina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas modalidades, la dosis diaria de tobramicina puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.001 a 20 mg/kg de peso corporal. En otras modalidades, la dosis diaria de tobramicina puede ser de aproximadamente 1 a 10 mg/kg1 de peso corporal. En algunas modalidades, la dosis diaria de tobramicina puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 mg a 800 mg. En otras modalidades, la dosis diaria de tobramicina puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 mg a 600 mg. En modalidades ejemplares, la dosis diaria de tobramicina puede ser de aproximadamente 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, '500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg y 600 mg.
En algunas modalidades, los métodos pueden comprender administrar ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y un carbapenem, incluyendo, pero no limitado a, imipenem, meropenem, ertapenem, faropenem, doripenem, panipenem y PZ-601. En modalidades particulares, los métodos pueden proporcionar administrar meropenem o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En i algunas modalidades, meropenem puede ser administrado en una dosis diaria de aproximadamente 1 mg a 5 g. En otras I modalidades, la dosis diaria ;del meropenem puede estar en el intervalo de aproximadamente 100 mg a 3 g. En modalidades ejemplares, la dosis diaria del meropenem puede ser de aproximadamente 20 mg, 50 mg,, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 ' g, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, ;i850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg y 3000 mg.
En otras modalidades adicionales, los métodos pueden comprender administrar una ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y una fluoroquinolona, incluyendo, pero no limitada a, levofloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, gatifloxacina , norfloxacina, moxifloxacina y trovafloxacina . En modalidades particulares, la fluoroquinolona puede ser levofloxacina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas modalidades, la dosis diaria de levofloxacina puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 mg a 1000 mg. En otras modalidades, la dosis diaria de levofloxacina puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 mg a 800 mg. En modalidades ejemplares, la dosis diaria de levofloxacina puede ser de aproximadamente 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 100 mg, 105 mg, 110, mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg y 800 mg.
En otras modalidades, los métodos pueden comprender administrar ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y una acilamino-penicilina, tal como piperacilina o una sal farmacéuticamente aceptable solvato o el 1 profármaco de la misma, En modalidades particulares, los métodos pueden comprender además la administración dé inhibidores de ß-lactamasa en combinación con piperacilina, tal como tazobactam. En algunas modalidades, la dosis diaria de piperacilina puede estar en el intervalo de 1 a 500 mg/kg de peso corporal. En otras modalidades, la dosis diaria de piperacilina puede I estar en el intervalo de 1 a 500 mg/kg de peso corporal. En modalidades específicas, ia dosis diaria de piperacilina puede estar en el intervalo' de aproximadamente 100 mg a 20 g. En otras modalidades, la dosis diaria de piperacilina puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 g a 16 g. En modalidades ejemplares, la dosis diaria de piperacilina puede ser de aproximadamente 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, 2500 mg, 3000 mg, 3500 mg, 4000 mg, 4500 mg, 5000 mg, 5500 mg, 6000 mg, 6500 mg, 7000 mg, 7500 mg, 8000 mg, 8500 mg, 9000 mg, 9500 mg, 10 g, 10.5 g, 11 g, 11.5 g, 12 g, 12.5 g, 13 g, 13.5 g, 14 g, 14.5 g, 15 g. 15.5 g y 16 g.
En otras modalidades, los métodos pueden comprender administrar ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y un macrólido, incluyendo, pero no limitado a, eritromicina, azitromicina, diritromicina, telitromicina, claritromicina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En modalidades particulares, el macrólido puede ser azitromicina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas modalidades, azitromicina puede ser administrada en una dosis diaria de aproximadamente 0.001 a 20 mg/kg de peso corporal. En otras ^modalidades , la dosis diaria de azitromicina puede ser de aproximadamente 1 a 10 mg/kg de peso corporal. En algunas; modalidades, la dosis diaria de azitromicina puede estar en1 el intervalo de aproximadamente 1 mg a 800 mg. En otras modalidades, la dosis diaria de azitromicina puede estar en el intervalo de aproximadamente 100 mg a 500 mg. En modalidades ejemplares, la dosis diaria de azitromicina puede ser de aproximadamente 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg y 600 rag.
En algunas otras modalidades, los métodos pueden comprender administrar ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y daptomicina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. Por ejemplo, la daptomicina puede ser utilizada en combinación para evitar la aparición de mutantes resistentes a la daptomicina, tales como aislados sensibles de la meticilina y resistentes a la meticilina de I Staphylococcus aureus . En algunas modalidades, la dosis diaria de daptomicina puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal. En otras modalidades, la dosis diaria de daptomicina puede estar en el intervalo de aproximadamenté 1 a 50 mg/kg de peso corporal. En otras modalidades adicionales, la dosis diaria de daptomicina puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 a 10 mg/kg de peso corporal, En modalidades ejemplares, la dosis diaria de daptomicina; puede ser de aproximadamente 2 ó 4 mg/kg de peso corporal. En otras modalidades ejemplares, la dosis diaria de daptomicina puede ser de aproximadamente 3 ó 6 mg/kg de peso corporal .
La duración del , tratamiento puede depender del tipo, severidad, y del sitio de infección, del progreso clínico y bacteriológico del paciente, de la ruta de administración y del agente antibacteriano. En algunas modalidades ejemplares, el tratamiento puede durar entre cinco a catorce días. En otras modalidades ejemplares, el tratamiento puede durar entre aproximadamente cinco a diez días. En otras modalidades ejemplares, el tratamiento puede durar entre aproximadamente cinco a siete días.
Definiciones El término "farmacéuticamente aceptable" significa biológica o farmacológicamente compatible para el uso in vivo en animales o humanos, y preferentemente significa aprobado por una agencia regulatoria del gobierno Federal o estatal o listado en la Farmacopea de los Estados Unidos o en otra Farmacopea en general reconocida, para el uso en animales, y i más particularmente en humanos.
El término "profármaco" significa un compuesto que es un precursor de fármaco, , que después de la administración a un sujeto sufre conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto, el cual es una porción activa. Los prófármacos adecuados de ceftarolina incluyen, pero no están limitados a, derivados de fosfonocepefem, tales como, ( por ejemplo, 7ß- [2 (Z) -etoxiimino-2 - ( 5 - fosfonoamino- 1 , 2 , 4 -tiadiazol-3 - il ) acetamido] -3- [4 - ( 1-metil-4-piridinio) -2-tiazolitio] -3 -cefem-4 -carboxilato .
Los solvatos de un compuesto pueden formarse cuando una o varias moléculas de solyente se incorporan dentro de la estructura de red cristalina de la molécula de ceftarolina o un profármaco de la misma, durante, un proceso de cristalización. Los solvatos adecuados incluyen, por ejemplo, hidratos (monohidrato, sesquihidrato, , dihidrato) , i solvatos con compuestos orgánicos (por ejemplo, CH3C02H, CH3CH2CO2H, CH3CN) , y combinaciones de los mismos.
Los términos "tratar", "tratamiento" y "trato" se refieren a uno o más de los siguientes: alivio de al menos un síntoma de una infección bacteriana en un sujeto: alivio de la intensidad y/o duración de una manifestación de la infección bacteriana experimentada por un sujeto; y detención, retraso del inicio (por ejemplo, el periodo antes de la manifestación clínica de la infección) y/o reducción del riesgo de desarrollar o empeorar una infección bacteriana. ' Una "cantidad efectiva" significa la cantidad de una composición de acuerdo^ a la invención que, cuando es administrada a un paciente para tratar una infección o trastorno, es suficiente para efectuar tal tratamiento. La "cantidad efectiva" variará dependiendo del ingrediente activo, del estado, de la infección, del trastorno o la condición que va a ser tratada y su severidad, y de la edad, i el peso, la condición física y la capacidad de respuesta del mamífero que va a ser tratado.
I El término "terapéuticamente efectivo" aplicado a la dosis o a la cantidad, se refiere a aquella cantidad de un compuesto o una composición farmacéutica que es suficiente para dar como resultado una actividad deseada después de la administración a un mamífero en necesidad de la misma.
Un sujeto o paciente en quien la administración del compuesto terapéutico es un régimen terapéutico efectivo para una infección o enfermedad, es preferentemente un humano, pero puede ser cualquier animal incluyendo un animal de laboratorio en el contexto de una prueba o experimento de selección o de actividad. De este modo, como puede ser fácilmente apreciado por una persona i de experiencia ordinaria en la técnica, los métodos, compuestos y composiciones de la presente invención son particularmente adecuados, para la administración a i cualquier animal, particularmente un mamífero, e incluyendo, pero de ningún medio limitado a, humanos, animales domésticos, tales, como felinos o sujetos caninos, animales de granja, tales como, pero no limitados a, sujetos bovino, equinos, caprinos, ovinos, y porcinos, animales silvestres (ya sea en estado salvaje o en parque zoológico), animales de investigación, tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc., especies de aves, tales como pollos, pavos, aves canoras, etc., por ejemplo, para el uso médico veterinario .
El término "aproximadamente" significa dentro de un intervalo de error aceptable; para el valor particular, como es determinado por una persona de experiencia ordinaria en la técnica, que dependerá en parte de cómo se mida o se determine el valor, por ejemplo, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar dentro de 1 ó más de 1 desviaciones estándares, por práctica en la técnica. Alternativamente, "aproximadamente" con respecto a las composiciones puede significar más o menos un intervalo de tiempo de hasta 20%, preferentemente hasta 10%, más preferentemente hasta 5%. Alternativamente, particularmente con respecto a los sistemas o procesos biológicos, el término puede! significar dentro de un orden de magnitud, preferentemente ; dentro de 5 veces, y más preferentemente dentro de 2 veces, de un valor.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de la presente invención y no deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera, ya que muchas variaciones y equivalentes que son abarcados por la presente invención se volverán aparentes para aquellos expertos en la técnica después de la lectura de la presente descripción.
EJEMPLO 1 Combinaciones de ceftarolina utilizando el método de microdilución en caldo La actividad de ceftarolina con otras especies objetivo de agentes antimicrobianos fue evaluada utilizando una técnica de tablero de microdilución en caldo La técnica de tablero de microdilución en caldo se utilizó para generar la concentración inhibitoria, fraccional (FIC) y los valores del índice FIC (FICI) . El FICI de la ceftarolina (CPT) en combinación con vancomicina (VA) , linezolid (LZD) , levofloxacina (LVX) , azitromicina (AZM) , daptomicina (DAP) , amikacina (A ) , aztreonam (ATM) , tigeciclina (TGC) , y i meropenem (MEM) se determinó contra múltiples aislados de especies objetivo clínicamente importantes, utilizando placas preparadas de una manera semi-automatizada .
Materiales y Métodos Ceftarolina (ceftarolina-fosamil ; PPI-0903M; Lote No. M599-R1001) fue proporcionada por Cerexa, Inc. Otros agentes fueron obtenidos como sigue: vancomicina (Lote No. 016K1 102), amikacina (Lote No. 044K1473), aztreonam (Lote No. 124K1448) , amoxicilina (Lote No. 112K0481) , ácido clavulánico (Lote No. 115K1 493) y cloranfenicol (Lote No. 123K0588) se obtuvieron de Sigma-Aldrich; azitromicina (Lote No. HOC212) , meropenem (Lote No. GOFlOO) y ciprofloxacina (Lote No. IOC265) se obtuvieron de USP; daptomicina (Lote No. í I I CDX01#1007-1) , levofloxacina i (Lote No. 446423/1) ; linezolid (Lote No. LZD05003) ; tigeciclina (Lote No. RB5603 ay 156936-9) se obtuvieron de Cubist, Fluka, Pfizer and Wyeth respectivamente .
Soluciones de reserva de todos los agentes antibacterianos fueron preparadas a concentración objetivo final de 80 veces (80X) en el solvente apropiado y la solución se dejó reposar por 60 minutos. Todos los agentes antibacterianos estuvieron en solución bajo esas condiciones. Las concentraciones finales de los fármacos y las placas de ensayo FIC fueron establecidas para agrupar el valor MIC de cada agente para cada organismo de prueba, a no ser que la cepa fuera totalmente resistente al agente de prueba. Los intervalos de concentración probados se muestran en la Tabla 1.
Organismos de Prueba Los organismos de prueba fueron originalmente recibidos de fuentes clínicas, o de la American Type Culture Collection. Después de la recepción, los aislados fueron sembrados por estrías sobre el medio de crecimiento apropiado: Agar Chocolate para H. influenzae , Agar de Soya Tripticaseína II (Becton Dickinson, Sparks, MD) suplementado con 5% de sangre de ovej a I desfibrinada para estreptocos, y Agar de Soya Triptiseína II no suplementada , para todos los otros organismos. Las colonias fueron cosechadas de estas placas y se preparó una suspensión celular en Caldo de Soya Tripticaseína (Becton Dickinson) que contenía crioprotector . Las alícuotas fueron luego congeladas a -80°C. El día antes del ensayo, las siembras congeladas de los organismos que van a ser probados en esta sesión fueron descongeladas y sembradas por estriado para 'el aislamiento sobre las placas del medio de agar apropiadas, e incubadas toda la noche a 35°C.
Medios de Prueba 1 El medio de prueba para H. influenzae fue el Medio de Prueba de Haemofilus. Los estreptococos fueron probados en Caldo Mueller Hinton II ¡(Becton Dickinson; Lote 6235472) suplementado con 2% de sangre de caballo lisada (Cleveland Scientific, Bath, OH; Lotie H88621) . Todos los otros organismos fueron probados en Caldo Mueller Hinton II (Becton Dickinson, Lote 6235472). El caldo fue preparado a 1.05X normal peso/volumen para desplazar el volumen de 5 % de los fármacos en las placas de prueba finales.
Ensayo de Concentración Inhibitoria Mxnima (MIC) Con el fin de seleccionar las concentraciones de prueba apropiadas para cada combinación de fármaco, los valores de concentración ¡inhibitoria mínima (MIC) fueron primeramente determinados; utilizando el método de microdilución en caldo previamente descrito (Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard — Seventh Edition. Clinical and Laboratory Standards Institute document M7-A7 [ISBN 1-56238-587-9] . Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2006) . í Metodología de Ensayo FIC Los valores FIC fueron determinados utilizando un método de microdilución ¿n caldo previamente descrito (Sweeney y Zurenko, 2003; Antimicrob. Agents Chemother. 47:1902-1906) . Manipuladores automatizados de líquidos (Multidrop 384, Labsystems,, Helsinki, Finland; Biomek 2000 and Multimek 96, Beckman Coulter, Fullerton CA) fueron utilizados para conducir las diluciones en serie y las transferencias de los líquidos.
Los pozos de placas de microdilución estándares de 96 pozos (Falcon 3918) fueron llenados con 150 µL de DMSO al 100% utilizando el Multidrop 384. Estas placas fueron utilizadas para preparar la's "placas madre" del fármaco que proporcionaron las diluciones seriales del fármaco para las placas con combinaciones de ! fármacos . Se utilizó Biomek 2000 para transferir 150 µ? de cada solución de reserva (80X) de los pozos en la Columna 1 de una placa de pozos profundos a los pozos correspondientes en la Columna 1 de la placa madre, y realizar siete diluciones: seriales a un medio. Dos placas i madre, una para cada fármaco/ fueron combinados para formar un patrón de "tablero de ajedrez" mediante transferencia de los volúmenes iguales (utilizando una pipeta de canales múltiples) a la placa de combinación de f rmacos. La Hilera H y la Columna 8 cada una contenían diluciones seriales de uno de los agentes solos, para la determinación del MIC.
Las "placas hijas" ' fueron cargadas con 180 µL del medio de prueba utilizando el Multidrop 384. Posteriormente, el Multimek 96 se utilizó para transferir 10 L de la solución de fármaco desde cada pozo de la placa madre de combinación de fármacos a cada pozo correspondiente de la placa hija en un paso simple. Finalmente, las placas hijas fueron inoculadas con el organismo de prueba. El inoculo estandarizado de cada organismo que fue preparado por los lineamientos publicados (Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio. Métodos para las Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana en Dilución para Bacterias que crecen Aeróbicamente ; Estándar Aprobado - Séptima Edición. Clinical and Laboratory Standards In titute document M7- A7 [ISBN 1-56238-587-9]. Clinical and; Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087- 1898 USA, 2006) . El inoculó para cada organismo fue surtido dentro de depósitos estériles divididos longitudinalmente (Beckman Coulter) , y se utilizó el Biomek 2000 para inocular las placas. El instrumento distribuyó 10 yL del inoculo estandarizado dentro de cada pozo para producir una concentración celular final en las placas hijas de aproximadamente 5 x 105 unidades formadores de colonia/ml.
El formato de prueba dio como resultado la creación de un tablero de 8 x 8 donde ¡ cada compuesto fue probado solo (Columna 8 e Hilera H) y en combinación a diversas proporciones de la concentración del fármaco. La reproducibilidad del ensayo fue monitorizada utilizando S. aureus 0100 y la combinación de amoxicilina-clavulanato, lo cual produce resultado sinérgico con esta cepa de prueba, debido a su estado ß-lactamasa-positivo. El cloranfenicol y las quinolonas son reproducidas como una combinación que puede ser antagonista. En : consecuencia , la combinación de cloranfenicol y ciprofloxacina se probó para demostrar que no había interacción o una interacción antagonista de una combinación de fármacos. Eri dos de las fechas de ensayo, se probó una cepa adicional (E. faecalis 0101) con cloranfenicol -ciprofloxacina .
Las placas fueron apiladas de 3 en 3, cubiertas con una tapa sobre la placa superior, colocadas en bolsas de plástico e incubadas a 35°C por aproximadamente 20 horas. Después de la incubación, las microplacas fueron retiradas de la incubadora y observadas desde el fondo utilizando un observador de placas ScienceWare. Las hojas de lectura preparadas fueron marcadas para el MIC del fármaco 1 (hilera H) , el MIC del fármaco 2 (columna 8) y los pozos de la interfaz crecimiento-no crecimiento.
Cálculos del FIC El FIC fue calculado como: (MIC del Compuesto 1 en combinación/MIC del Compuestd 1 solo) + (MIC del Compuesto 2 en combinación/MIC del Compuesto 2 solo) . El índice de FIC (FICI) para el tablero fue calculado a partir de los FICs individuales por la fórmula: ; (FICi + FIC2 + ... FICn)/n, donde n = número de pozos individuales por placa para los cuales se calcularon los FICs. En casos donde un agente solo produjo un resultado MIC fuera de escala, se utilizó la siguiente concentración más alta como el valor de MIC en el cálculo de FIC.
Los valores FICI han sido interpretados en una variedad de formas (Eliopoulos and Moellering, 1991; Antimicrobial combinations . In Antibiotics in Laboratory Medicine, Third Edition, editado por V Lorian. Williams and Wilkins, Baltimore, MD, 432.-492) . De manera más común, los valores de FICI han sido divididos como sigue: < 0.50, sinergismo; >0.50-2, indiferencia; >2 , antagonismo. Más recientemente (Odds, 2003; J. Antimicrob. Chemother. 52(1):1), Los valores FICI han sido interpretados como sigue. Una "interacción sinérgica" fue puesta en evidencia por la inhibición del ^ crecimiento del organismo por combinaciones que están a concentraciones significativamente í I por debajo del MIC del compuesto solo, dando como resultado un valor FICI bajo (< 0.50) . La interpretación de "no interacción" da como resultado inhibición de crecimiento a concentraciones por debajo de los MICs de los compuestos individuales, pero el efecto no es significativamente diferente de los efectos aditivos de los dos compuestos, dando como resultado un valor FICI >0.50 pero menor o igual a 4.0. La interpretación " sin , interacción" ha sido previamente referida como "aditividad" o "indiferencia". Una "interacción antagonista" resulta cuando las concentraciones de los compuestos en combinación que son requeridos para inhibir el crecimiento del organismo, son mayores para aquellas de los compuestos individualmente, dando como resultado un valor FIC > 4.0. De este modo, mientras que la definición de sinergismo 1 ha permanecido constante, la definición de adit ividad/indiferencia ha sido ampliada y renombrada a, "sin interacción". Además, el valor FICI indicativo del antagonismo, ha sido redefinido como > 4. Mientras que no existe i un grupo de criterios FICI oficialmente sancionados , . la literatura ha sido consistentemente en el uso de < 0.50 para definir el sinergismo.
Resultados Las concentraciones de prueba para cada par de agentes de prueba para cada organismo de prueba se muestran i en la Tabla 1. Todos los agentes solos o en combinación, fueron solubles a todas lias concentraciones de prueba finales. Las primeras combinaciones de fármaco control fueron incluidas en cada ensayo de FIC (Tabla 2) . La combinación control de la amoxicilina y el ácido clavulánico demostraron la interacción sinérgica esperada (valor FICI < 0.50) para el organismo control S. aureus 0100 en todos los ensayos de FIC. La combinación control de cloranfenicol y ciprofloxacina , que se esperaba demostrar a una interacción negativa para S. aureus o E. faecalis, produjo valores i FICI relativamente altos que podrían ser categorizados ¡ya sea como antagonismo o sin interacción, dependiendo del criterio de corte FICI aplicado. j Los valores de MIC y de FICI son mostrados en las Tablas 3 a 11. La interpretación listada en las tablas para cada organismo de prueba y combinación de i fármacos está basada en los criterios FICI recientemente publicados (Odds, 2003) . La combinación de ceftarolina y vancomicina, linezolid, | daptomicina, y tigeciclina (Tablas 3, 4, 5, y 6, irespect ivamente ) produjeron un resultado de no interacción para los estafilococos, enterococos, y estreptococos, y los organismos Gram-negativo, probados. Para la combinación de ceftarolina y meropenem (Tabla 7), fueron detectados dos casos de sinergia (S. aureus 2202 y K. pneumoniae 1468), y no existió interacción para el resto de los organismos de prueba. La ceftarolina en combinación con la levofloxacina (Tabla 8) produjo un resultado de no interacción para una amplia gama de organismos Gram-positivos y Gram-negativos . La combinación de ceftarolina y amikacina (Taibla 9) dio como resultado dos casos de sinergia [E . coli 2273 (ESBL) y P. aeruginosa 2559], y notablemente, los valores FICI para todas las i otras cepas probadas fueron < 1. La ceftarolina combinada con aztreonam (Tabla 10) demostró la no interacción para todas las cepas probadas, aunque tres de las cepas tuvieron valores; FICI relativamente bajos. La combinación de ceftarolina y azitromicina (Tabla 11) no produjo interacción para neumocous y H. influenzae .
La prueba de la 'ceftarolina en combinación con diversos agentes antibacterianos contra cepas bacterianas representativas individuales, demostró de manera sorprendente e inesperada, varias incidencias de sinergismo y un resultado de no interacción para todos los otros organismos probados. Además, no se observó evidencia de antagonismo para las combinaciones de fármacos probados. De este modo, la ceftarolina puede ser exitosamente combinada con un agente antimicrobiano para proporcionar composiciones para el tratamiento de infecciones bacterianas.
Tabla 1 Valores de Concentración Inhibitoria Mínima (MIC, g/ml) e Intervalos de Concentración Probados en los Ensayos de Concentración Inhibitoria Fraccional I MRSA, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina CA-MRSA, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina adquirido en la comunidad VSE, Enterococcus susceptible a la vancomicina VRE, Enterococcus resistente a la vancomicina PSSP, Streptococcus ¡ pneummoniae susceptible la penicilina PRSP, Streptococcus pneummoniae resistente penicilina ESBL, productor de ß-lactamasa de amplio espectro 9 BLNAR, ß-lactamasa-negativo, resistente a la ampicilina Tabla 2 Resumen de los Resultados de Control para las Combinaciones de Amoxicilina-Ácido clavulánico y Cloranfenicol-Ciprofloxacina MIC, concentración inhibitoria mínima FICI, índice de concentración inhibitoria fraccional Tabla 3 Resumen de los Resultados de la Concentración Inhibitoria Mínima y Concentración Inhibitoria Fraccional para Ceftarolina y Vancomiciha , 1 Fenotipo: MSSA, Staphylococcus aureus susceptible a la meticilina MRSA, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina CA-MRSA, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina adquirido en la comunidad VSE, Enterococcus susceptible a la vancomicina VRE , Enterococcus resistente a la vancomicina PSSP, Streptococcus pneummoniae : susceptible a la penicilina PRSP, Streptococcus pneummoniae resistente a la penicilina ESBL, productor de ß-lactamasa de amplio espectro BLNAR, ß-lactamasa-negat ivo , resistente a la ampicilina 1 MIC, concentración inhibitoria mínima 2 FICI, índice de concentración inhibitoria fraccional 4 Interpretación FICI: = 0.5, sinergismo; > 4, antagonismo, > 0.5 a 4.0, sin interacción Tabla 4 Resumen de los Resultados de Concentración Inhibitoria Mínima y Concentración Inhibitoria Fraccional para Ceftarolina y Linezolid Cíimpu esto 1 Compuesto 2 MIC MIC Organismo (Fenotipo) Nombre Qig mL) Nombre pg/mL) FICI Interpretación Solo Solo 5. aureus 0753 (MSSA) 0.5 i 4 0.80 Sin Interacción S. aureus 2063 (MSSA) 0.5 4 0.72 Sin Interacción S. aureus 0765 (MRSA) 1 4 1.11 Sin Interacción S. aureus 2053 (MRSA) 2 2 1.05 Sin Interacción E.faecalis 795 (VSE) Ceftarolina 8 : Linezolid 2 1.23 Sin Interacción E.faecalis 796 (VSE) 4 4 0.77 Sin Interacción E .faecalis 847 (VRE) 2 ; 2 1.14 Sin Interacción E.faecalis 849 (VRE) 4 2 1.26 Sin Interacción S. pyagenes lYl 0.008 1 1.32 Sin Interacción S. pyogenes 722 0.008 1 1.32 Sin Interacción Tabla 5 Resumen de los Resultados de Concentración Inhibitoria Mínima y Concentración Inhibitoria Fraccional para Ceftarolina y Daptomiciná Tabla 6 Resumen de los . Resultados de Concentración Inhibitoria Mínima y Concentración Inhibitoria Fraccional para Ceftarolina y Tigeciclina Tabla 7 Resumen de los Resultados de Concentración Inhibitoria Mínima y Concentración Inhibitoria Fraccional para Ceftarolina y Meropenem valor de 32 µ9/p?1 utilizado para el cálculo FIC Tabla 8 Resumen de los Resultados de Concentración Inhibitoria Mínima y Concentración Inhibitoria Fraccional para Ceftarolina y Levofloxacina valor de 8 pg/ml utilizado para el cálculo FIC Tabla 9 Resumen de los Resultados de Concentración Inhibitoria Mínima y Concéntración Inhibitoria Fraccional para Ceftarolina y Amikacina Tabla 10 Resumen de los Resultados de Concentración Inhibitoria Mínima y Concentración Inhibitoria Fraccional para Ceftarolina y Aztreonam ¡ Tabla 11 Resumen de los , Resultados de Concentración Inhibitoria Mínima y Concentración Inhibitoria Fraccional para Ceftarolina y Azitromicina valor de 64 µ9/p?1 utilizado para el cálculo FIC EJEMPLO 2 Combinación de ceftarolina utilizando el método de curva de tiempo-muerte La actividad in vitro de la ceftarolina combinada con meropenem, piperacilina'-tazobactam, cefepima, amikacina, levofloxacina , aztreonam y tigeciclina fue evaluada. La prueba de susceptibilidad fúe realizada para 20 P. aeruginosa clínicas, 10 Escherichia] coli productora de ESBL 10 Klebsiella pneumoniae productora de ESBL y 19 Enterobacter cloacae desreprimidas en AmpC. Los experimentos de tiempo-muerte fueron corridos para 10 aislados aleatoriamente seleccionados con los antimicrobianos a 1/4 MIC.
Materiales y Métodos Cebas bacterianas Veinte P. aeruginosa clínicas provenientes de Laboratorio de Investigación Anti-infecciosa (ARL, Detroit, MI, USA) , 10 E. coli productoras de ESBL, 10 Klebsiella pneumoniae productoras de ESBL, así como 10 Enterobacter cloacae desreprimidas en AmpC, fueron seleccionadas de ARL y JMI Laboratories (North Liberty, IA, USA) de colecciones de aislados clínicos para la prueba de susceptibilidad. Diez cepas (2 E. coli, 2 K. pneumoniae, 2 E. cloacae y 4 P. aeruginosa) con diversos niveles de susceptibilidad para ceftarolina fueron aleatoriamente seleccionadas para ser corridas en experimentos de iempo-muerte .
Agentes antimicrobianos La ceftarolina; (ceftarolina-fosamil) fue proporcionada por Cerexa, : Inc (Alabama, CA, USA) . La piperacilina, tazobactam, tigeciclina (Wyeth Pharmaceuticals , Inc., Pearl River, NY, ' USA), meropenem (AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE, USA) y cefepima (Elan Pharmaceuticals , Inc., San Diego, CA, USA) fueron comercialmente adquiridas. : La levofloxacina, amikacina y aztreonam fueron obtenidas de Sigma-Aldrich Co. (St Louis, MO, USA) .
Medio El caldo Mueller-Hinton (MHB; Difco Laboratories, Detroit, MI, USA) suplementado con magnesio (concentración total de 12.5 pg/ml) y calcio (concentración total de 25 yg/ml) (SMHB) se utilizó ' para todas las pruebas de susceptibilidad en microdilución y en análisis de tiempo-muerte, El agar de soya triptosa (TSA; Difco Laboratories, San José, CA, USA) se utilizó para el crecimiento y para cuantificar las cuentas de colonias.
Prueba de susceptibilidad Las concentraciones inhibitorias mínimas (MICs) así como las concentraciones bactericidas mínimas (MBCs) de los fármacos probados, fueron determinados utilizando los métodos de microdilución en caldo de acuerdo a los lineamientos del instituto clínico y laboratorio (CLSI) (Clinical and Laboratory Standards Institute. 2006. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard. 7th ed. Wayne, PA: CLSI) . Todas las pruebas de susceptibilidad fueron realizadas por duplicado, a un inoculo inicial de -5.5 x 105 CFU/ml y concentraciones en el intervalo de hasta 1024 µg/ml para la ceftarolina sola o combinada con tazobactam (4/1) ; hasta a 256 g/ml para amikacina y ¡ tigeciclina y hasta 64 µg/ml para I aztreonam, meropenem, cefepima, piperacilina/tazobactam y levofloxacina .
Análisis de la curva de tiempo-muerte Los experimentos de tiempo-muerte fueron realizados por duplicado con el inoculó inicial de ~106 CFU/ml. Diez cepas aleatoriamente elegidas, incluyendo 2 E. coli, 2 K. pneumoniae, 2 E. cloacae y 4 P. aeruginosa, que albergaban diversos niveles de susceptibilidad para ceftarolina, fueron expuestas a cada fármaco probado solo o en combinación a ¼ MIC. Los regímenes que incluyeron aztreonam, meropenem, cefepima, amikacina, piperácilina/tazobatam, levofloxacina , tigeciclina y ceftarolina sola o combinada con cada uno de los antimicrobianos listados. Se retiraron alícuotas (0.1 mi) de los cultivos a 0, 11, 2, 4, 8 y 24 horas, y se diluyeron serialmente en cloruro de sodio de 0.9% frío. La sinergia, el efecto aditivo y la indiferencia, fueron definidos como muerte >2 de logi0, muerte < 2 pero > 1 de logio y muerte ±1 de log, respectivamente, en comparación al agente más eficiente a las 24 horas. El antagonismo fue definido como el crecimiento > 1 de logio comparado con el agente simple menos activó a las 24 horas. Las cuentas bacterianas fueron determinadas mediante diluciones apropiadas de siembra en placa espiral utilizando sembrador de placas en espiral automático ( ASP; DW Scientific, West Yorkshire, UK) y mediante el conteo de las colonias utilizando el contador de colonias de protocolo (Synoptics Limited, Frederick, MD, USA) . El límite inferior de detección para la cuenta de colonias fue 2 de logio CFU/ml. Las curvas de tiempo-muerte fueron construidas al trazar gráficamente las cuentas medias de colonias (logio CFU/ml) versus el tiempo. La actividad bactericida del fármaco solo fue definida como > 3 de logio CFU/ml (99.9 %) de reducción a las 24 horas a partir del inoculo inicial, aunque la actividad bactericida de las combinaciones de fármacos fue definida como una reducción de CFU/ml > 3 de logio (99.9%) en comparación al fármaco más eficiente a las 24 horas.
Resultados Excepto para 4 E. cloacae (MIC < 1) , la ceftarolina mostró un intervalo MIC de 2-1024 vg/ml, reducido de 2 a 128 veces por combinación con tazobactam para las cepas productoras de ESBL. En los experimentos de tiempo-muerte, ningún antimicrobiano solo fue bactericida. Las combinaciones de ceftarolina más tigeciclina, levofloxacina o cefepima fueron principalmente indiferentes. Mientras que la ceftarolina más amikacina fue sinérgica para 9 aislados, la ceftarolina más piperacilina tazobactam fue sinérgica para E. coli y K. pneumoniae, indiferente para E. cloacae e indiferente/aditiva para P. aeruginosa. Ceftarolina más meropenem o aztreonam fue sinérgica para E. coli y E. cloacae respectivamente, pero indiferente contra todos los otros ! i aislados, excepto 1 P. aeruginosa (aditividad) . No se observó antagonismo con ninguna combinación. La ceftarolina en combinación con amikacina pareció sinergica contra 90% de las cepas probadas.
Susceptibilidad ¡ Las enterobacterias clínicas seleccionadas representaron un panel grande de cepas, que albergan diversos niveles de susceptibilidad para ceftarolina y otros antimicrobianos probados (Tabla 12) . Los valores MIC de la ceftarolina estuvieron en el intervalo de 2 a 1024 µg/ml. De acuerdo a los puntos de rompimiento de susceptibilidad de ceftarolina recientemente propuestos (Brown y Traczewski, 2007;: Abstr. D-240, 47th Intersci . Conf . Antimicrob. Agents Chemother.) los aislados seleccionados incluyeron: ;8 cepas susceptibles (MIC < 4 g/ml) : 3 E. coli, 1 K. ¡pneumoniae, 4 E. cloacae; 8 cepas intermedias (MIC = 8 g/ml) : 2 E . coli, 2 K. pneumoniae y 4 P. aeruginosa, y 34 cepas resistentes (MIC > 16 pg/ml) : 5 E . coli, 7 K. pneumoniae , 6 E. cloacae y 16 P. aeruginosa. En combinación con tazobactam (en proporción de 4/1) , la MIC de ceftarolina fue disminuida1 de 2 a 128 veces por la cepa de K. pneumoniae y E. coli productoras de ESBL. De este modo, 9 aislados de E. coli se volvieron susceptibles y 1 mostró susceptibilidad 'intermedia a la ceftarolina.
, I Para los aislados de K. pneumoniae , 6 aislados fueron susceptibles a la ceftarolina después de la adición a la tazobactam, 2 fueron intermedios y únicamente 2 cepas todavía mostraron resistencia a la ceftarolina (pero con una disminución de MIC de 8 y 16 veces) . La adición de tazobactam disminuyó la MIC de ceftarolina 2 veces para algunos aisladds de E. cloacas desreprimidos en AmpC y para algunos aislados de P. aeruginosa (Tabla 12) . De este modo, el tazobactam no cambió el perfil de susceptibilidad de las cepas E. cloacae y P. aeruginosa, que todavía fueron resistentes o intermedias. Los valores de MBC de ceftarolina (sola o combinada a tazobactam) fueron encontrados similares o una dilución más alta que los valores de MIC (Tabla 12) . Otros ant imicrobiaríos mostraron diversos niveles de susceptibilidad contra las cepas clínicas seleccionadas, con MIC a intervalos de 0.03 a = 32 pg/ml. Sin embargo, las enterobacterias parecieron susceptibles a meropenem; y tigeciclina con valores de MIC < 4 y 8 µg/ml, respectivamente. Todas las P. aeruginosa probadas fueron susceptibles a amikacina con un intervalo MIC de 2 a' 16 yg/ml . Además, excepto 1 aislado (MIC = 0.5 pg/ml), todas las K. pneumoniae fueron resistentes a aztreonam, con valores de MIC = 8 ug/ml (Tabla 12) .
Tabla 12 Perfiles de susceptibilidad (intervalos MIC/MBC) de las 30 enterobacterias clínicas probadas y 20 aislados de P. i aeruginosa Análisis de tiempo-muerte El potencial de sinergia fue evaluado para 10 aislados aleatoriamente seleccionados, que albergan diferentes niveles de susceptibilidad para cada uno de los antimicrobianos probados, incluyendo ceftarolina (Tablas 13 y 14) . En los1 experimentos de tiempo-muerte, la ceftarolina y otros agentes solos no fueron bactericidas a ¼ MIC. En combinación, la ceftarolina I con tigeciclina, levofloxacina y cefepima fueron i principalmente indiferentes (disminución media de 0.01 a 0.20 ± 0.30 de log10 UFC/ml) . El efecto aditivo fue demostrado con ceftarolina más levofloxacina contra el aislado de K. pneumoniae nó . 5427 (disminución media de 1.7 ± 0.20 de log10 UFC/ml) . La combinación de ceftarolina más cefepima fue aditiva contra 1 P. aeruginosa (aislado no. 1037), con una disminución de 1.8 ± 0.40 de log10 UFC/ml.' En contraste, la ceftarolina más amikacina demostró efecto sinérgico contra todas las cepas probadas. Las diferencias medias fueron ~ 5.65, 4.4, 5.1 y 3.6 de log10 UFC/ml para E. coli, E. cloacae, K. pneumoniae y P. aeruginosa, respectivamente (Figuras 1A a ID) . La ceftarolina combinada con meropenem, aztreonam o piperacilina-tazobactam condujeron a efectos antimicrobianos diversos. La ceftarolina más piperacilina-tazobactam (4/1) fue sinérgica contra aislados de E. coli y K. pneumoniae , con diferencias medias similares (~ 5.82 y 5.33 de log10 UFC/ml) (Figuras 1A-B) . En contraste, la' ceftarolina más piperacilina-tazobactam (4/1) fue indiferente contra 2 aislados de E. cloacae (5417 y 4073) y ' 1 P. aeruginosa (aislado no. 956) . Se observó un efecto aditivo con el aislado de P. aeruginosa no. 1037, con' ceftarolina más piperacilina-tazobactam (1.81 ± 0.42 :de logio UFC/ml) así como más aztreonam (1.01 ± 0.54 logi0 UFC/ml). Finalmente, la combinación de ceftarolina con meropenem fue sinérgica contra E. coli productora j de ESBL (~ 4.45 logio UFC/ml), así como ceftarolina más aztreonam contra aislados de E. cloacae desreprimidos en , AmpC (~ 3.03 logio UFC/ml) (Figuras 1A y 1C) . No se observó antagonismo en el estudio.
Diversas combinaciones de fármacos sorprendentemente y de manera inesperada extendieron el amplio espectro de actividad de la ceftarolina a la mayoría de los organismos1 Gram-negat ivos MDR . Varios antimicrobianos condujeron a efecto sinérgico en combinación con ceftarolina.
Tabla 13 Actividad in viüro de la ceftarolina y los antimicrobianos probados í(MIC/MBC) contra 10 aislados clínicos seleccionados Tabla 14 Actividad in vitro de las combinaciones contra aislados clínicos aleatoriamente seleccionados Combinaciones de fármacos EEssppeecciiee Aislado Disminución de la cuenta bacteriana ( media logio ± SD) a: Efecto 2-h 4-h 8-h 24-h £ coli S401 0.87*0.20 3.12 ±0.14 4.20 ±0.72 4.93 ± 0.75 S 5411 0.08 ± 0.58 , 1.78±0.15 3.91 ±0.13 4.17 ±0.47 S K. pneumoniae 5427 0.06 ±0.13 1.13 ±0.46 0.12 ±0.05 0.12 ±0.03 I 5436 0.59 ± 0.05 1.16±0.15 3.66±0..32 0.04 ±0.12 I Ceftarolina + £ cloacae 4073 0.86 ±0.13 ; 1.39 ±0.28 1.21 ±0.09 0.72 ± 0.20 ) Meropenem 5420 0.10±0.02 , 1.03 ±0.73 1.44 ±0.74 0.12 ±0.11 1 P. aemginosa 796 0.07 ±0.08 0.03 ± 0.04 0.05 ± 0.03 0.14 ±0.16 I 956 0.02 ±0.03 : 0.21 ± 0.27 0.10 ±0.01 0.31 ±0.31 I 1019 0.01 ± 0.01 0.27 ±0.10 0.04 ±0.05 0.05 ± 001 1 1037 0.20 ±0.04 . 0.32 ±0.27 0.28 ±0.15 1.71 ±0.14 1 £ coli 5401 0.29 ±0.01 2.24 ±0.12 4.49 ±0.16 5.79 ± 0.57 s 5411 0.81 ±0.58 2.88 ±0.58 4.38 ±0.81 5.85 ± 0.40 s K. pneumoniae 5427 0.10 ±0.00 ¦ 1.52 ±0.18 4.11 ±0.07 5.39 ± 0.62 s Ceflarolina + 5436 0.26 ±0.36 0.87 ±0.13 3.31 ±0.01 5.28 ±0.11 s £ cloacae 4073 0.04 ±0.02 0,04 ±0,16 0.17±0.19 0.02 ± 0.02 I Piperacilina- 5420 0.15 ± 0.15 1 0.80 ±0.74 0.08 ±0.10 0.04 ±0.05 1 Tazobactam P. aemginosa 796 0.52 ± 0.3 G? 0.17 ± 0.17 0.08 ±0.02 0.00 ±0.06 l 956 0.00 ±0.20 0.19±0.10 0.05 ±0.10 0.10 ±0.06 1 1019 0.07 ±0.03 0.07 ±0.23 0.01 ±0.10 0.12 ±0.00 I 1037 0.52 ±0.18 1.17 ± 0.19 1.66 ±0.47 1.81 ±0.42 A E. coli 5401 1.01 ±0.00 4.78 ± 0.08 5.30 ±0.08 5.32 ± 0.02 s 5411 0.93 ± 0.80 2.88 ± 0.32 5.10 ±0.06 5.98 ±0.37 s K. pneumoniae 5427 0.65 ±0.24 ' 3.42 ± 0.08 4.43 ± 0.38 4.81 ± 0.34 s 5436 0.26 ± 0.36 0.87 ±0.14 3.31 ±0.01 5.31 ±0.14 s Ceftarolina + R cloacae 4073 1.38 ±0.01 1.68 ±0.01 3.19 ±0.16 4.65 ± 0.02 s Amikacina 5420 0.02 ±0.02. 1.12 ±0.80 3.27 ±0.36 4.44 ± 0.72 s P. entginosa 796 0.07 ±0.05 0.63 ±0.31 2.14 ±0.41 5.23 ±0.32 s 956 0.36 ±0.05 ¡ 2.61 ± 0.02 2.66 ±0.50 3.60 ±0.44 s 1019 0.16±0.11 1.32 ±0.07 3.84 ±0.81 0.67 ±0.28 I 1037 0.09 ± 0.08 2.13 ±0.07 2.71 ±0.30 3.51 ±0.27 s £ coli 5401 0.11 ±0.11 ; 1.00 ±0.21 0.05 ±0.02 0.04 ± 0.06 l 5411 0.63 ±0.58 0.58 ± 0.01 0.08 ±0.14 0.01 ± 0.05 I Ceftarolina + K. pneumoniae 5427 0.15 ±0.05 0.18 ±0.07 1.68 ±0.22 1.7 ±0.20 A 5436 0.09 ± 0.07 ' 1.05 ± 0.09 0.47 ±0.08 0.08 ± 0.01 1 Levofloxacina £ cloacae 4073 0.10 ±0.07 0.24 ±0.02 0.10 ±0.02 0.16 ±0.01 I 5420 0.01 ±0.10 0.41 ± 0.38 0.05 ±0.14 0.04 ± 0.06 1 P. aentginosa 796 0.03 ± 0.02 0.21 ±0.42 0.35 ±0.09 0.04 ±0.14 ) 956 0.08 ± 0.09 0.25 ± 0.23 0.14 ±0.00 0.98 ±0.06 1 1019 0.21 ±0.15' 0.03 ± 0.01 1.21 ±0.13 0.00 ±0.00 1 1037 0.02±0.10 0.10 ±0.15 0.04 ±0.01 0.10 ±0.36 1 £ coli 5401 0.32 ±0.06' 1.36 ±0.01 0.12 ±0.05 0.08 ±0.01 I 5411 0.63 ±0.25. 0.99 ± 0.04 0.16 ±0.03 0.33 ± 0.08 1 Ceftarolina + K. pneumoniae 5427 0.01 ± 0.07, 0.64 ± 0.02 0.06 ±0.08 0.02 ± 0.09 I 5436 0.44 ±0.01, 0.37 ± 0.02 2.00 ±0.09 0.14 ±0.07 I Azrreonam £ cloacae 4073 0.69 ±0.32 1.71±0.25 1.73 ±0.29 3.08 ±0.13 5420 0.03 ± 0.04 0.90 ±0.88 3.33 ±0.91 2.99 ±0.12 P. aemginosa 796 0.06 ±0.11 0.04 ± 0.26 0.97 ±0.18 0.85 ±0.15 1 956 0.18±0.15 0.12 ±0.17 0.20 ±0.53 0.73 ± 0.68 I 1019 0.03 ± 0.05 0.15 ±0.22 0.15 ±0.03 0.26 ±0.27 1 1037 0.17 ±0.09 0.12 ±0.36 0.22 ±0.16 1.01 ±0.54 A £ coli 5401 0.12 ±0.08 0.45 ± 0.78 0.02 ±0.11 0.13 ±0.07 I 5411 0.23±0.1l' 0.17 ±0.09 0.08 ±0.15 0.01 ± 0.02 I Ceflarolina+ K. pneumoniae 5427 0.32 ±0.07 0.59 ± 0.02 0.62 ±0.59 0.25 ±0.31 1 Tigeciclina 5436 0.13 ± 0.16 0.40 ±0.52 0.22 ±0.17 0.03 ± 0.02 I E. cloacae 4073 0.05 ± 0.06 0.43 ± 0.00 0.95 ± 0.00 0.14 ±0.03 I 5420 0.13 ±0.11 0.15 ±0.11 0.08 ±0.08 0.10±0.12 1 P. aemginosa 796 0.05 ± 0.03 0.48 ± 0.08 0.01 ±0.03 0.17 ±0.28 1 956 0.12 ±0.06 0.22 ± 0.28 0.28 ±0.07 0.33 ±0.38 1 1019 0.00 ±0.02 0.10 ±0.11 0.11 ±0.01 0.14±0.16 1 1037 0.10 ±0.03 0.06 ±0.31 1.07 ±0.25 0.54 ±0.12 I £ coli 5401 0.37 ± 0.04 1.54 ±0.12 0.04 ±0.01 0.03 ± 0.02 I 5411 0.56 ±0.5 0.01 ± 0.00 1 Ceftarolina i 0.38 ±0.01 0.07 ± 0.00 K. pneumoniae 5427 0.08 ± 0.03 0.82 ±0.19 0.38 ± 0.32 0.20 ±0.30 I Cefepima 5436 0.01 ±0.07 0.51 ±0.11 0.1.58 ±0.06 0.31 ±0.01 1 £ cloacae 4073 0.17±0.12 0.57 ±0.14 0.55 ±0.14 0.03 ± 0.02 1 5420 0.41 ± 0.33 0.12 ± 1.09 0.03 ± 0.06 0.07 ±0.11 I P. aemginosa 796 0.02 ± 0.04 0.27 ± 0.30 0.08 ±0.01 0.02 ± 0.01 I 956 0.25 ± 0.24 0.01 ±0.19 0.35 ±0.37 0.52± 0.38 I 1019 0.13 ±0.11 0.08 ± 0.08 0.03 ±0.01 0.05± 0.29 I 1037 0.52 ±0.18 1.17 ± 0.19 1.66 ±0.47 1.81 ±0.41 A Ejemplo 3 Actividad in vitro y sinergia por aminoglucósido de la ceftarolina contra MRSA adquirida en hospital La actividad in vitro de la ceftarolina y su potencial para la sinergia en combinación con tobramicina, contra una colección de MRSA adquiridos en hospital, recuperados de diversas muestras clínicas y que muestran diferentes niveles de resistencia hacia la vancomicina.
Materiales y Métodos Cepas bacterianas Doscientos aisladbs de HA-MRSA clínicos, que albergan el tipo SCCmecIV, fueron evaluados para la prueba de susceptibilidad. Todos los aislados, seleccionados de la colección de Laboratorio de Investigación Anti-Infecciosa (Anti-Infective Research Laboratory) (ARL, Detroit, MI) , fueron aislados de pacientes en el Centro Médico de Detroit y fueron previamente caracterizados en una base molecular. Cuatro cepas, que incluyen 1 VISA y 1 VISA, caracterizadas por el perfil de análisis poblacional y Macro Etest se seleccionaron para el análisis de tiempo-muerte.
Agentes an imicrojbianos La ceftarolina (ceftarolina-fosamil) fue proporcionada por Cerexa Inc. El linezolid, vancomicina y tobramicina fueron comercialmente adquiridos (Pfizer Inc., i New York, NY y Sigma Chemical Company, St Louis, MO, i respectivamente) . j Medios Excepto por la dapt(omicina , el caldo Mueller-Hinton (Difco, Detroit, MI) suplementado con calcio (25 mg/1) y magnesio (12.5 mg/1) (SMHB) se utilizó para todos los experimentos de prueba de susceptibilidad y en tiempo-muerte. Para los experimentos con dáptomicina, SMHB fue suplementado con 50 mg/1 de calcio y 12.'5 mg/1 de magnesio. Se utilizó agar de soya triptosa (TSA; Difco, Detroit, MI) para el conteo de colonias.
Pruejba de susceptibilidad ; Las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) y las concentraciones de bactericidas mínimas (MBC) fueron determinadas mediante microdilución en caldo para todos los agentes antimicrobianos, de acuerdo a los lineamientos del Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI) (Clinical and Laboratory Standards Institute. 2006. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Estándar Aprobado. 7a edición. Wayne, PA: CLSI) . Los valores MBC fueron determinados mediante la siembra en placa de alícuotas de 5 µ? provenientes de los pozos claros sobre TSA. Todas las pruebas de susceptibilidad fueron realizadas por duplicado.
Curvas de tiempo-muerte Cuatro aislados de HA-MRSA aleatoriamente seleccionados fueron evaluados en los experimentos de tiempo-muerte, utilizando un inoculo inicial ~106 UFC/ml y los antimicrobianos a ¼ y a ½ MIC . Los regímenes incluyeron ceftarolina, vancomicina y tobramicina solas o combinación de tobramicina con ceftarolina o vancomicina . En resumen, fueron retiradas alícuotas de 0.1 mi de los cultivos a las 0, 1, 2, 4, 8 y 24 horas y diluidas serialmente en cloruro de sodio frío al 0.9%. Las diluciones apropiadas fueron sembradas en placa utilizando un colocador de placas en espiral, automático (WASP; DW Scientific, West Yorkshire, Reino Unido) y las cuentas bacterianas fueron llevadas a cabo utilizando el contador de colonias del protocolo (Synoptics Limited, Frederick, MD, USA) . Las curvas de tiempo-muerte fueron construidas al trazar gráficamente las cuentas medias de colonias (logi0 UFC/ml) versus el tiempo. El límite inferior de detección para la cuenta de colonias fue 2 logio UFC/ml. La sinergia fue definida como un incremento = 2 logio UFC/ml en la muerte, en comparación con el antimicrobiano más efectivo solo, a las 24 horas; la actividad bactericida fue definida como una reducción = 3 logio UFC/ml a las 24 horas a partir del inoculo de inicio. La aditividad, el antagonismo y la indiferencia fueron definidos como < 2 pero > 1 logio de muerte, >1 logio de crecimiento y ± 1 log de muerte, respectivamente.
Análisis estadístico Las diferencias |entre los regímenes, analizadas mediante la prueba T o el análisis de varianza (ANOVA, por sus siglas en inglés) con la prueba post hoc de Tukey. Todos los análisis estadísticos fueron i realizados analizando el software estadístico SPSS (Versión 15.0, SPSS, Inc.,' Chicago, IL) . Un valor P < 0.05 fue considerado significativo.
Resultados La ceftarolina , fue eficiente contra la colección de 200 aislados de HA-MRSA recuperados de diversas muestras clínicas. Los valores de susceptibilidad y el origen de los aislados se reportan en las Tablas 15 y 16, respectivamente. Con base en los puntos límites de susceptibilidad CLSI y los puntos límite recientemente propuestos para la ceftarolina (Brown y Traczewski, 2007; Program and Abstracts of the forty-seven Interscience : Conference on Ant imicrobial Agents and Chemotherapy , Chicago, IL, USA, 2007. Abstract D-239), todos los HA-MRSA, excepto una cepa, (aislado R2303), fueron susceptibles a todos los antimicrobianos probados. Para la vancomicina y linezolid, los valores j MIC que fueron similares y estuvieron en el intervalo de 0.25 a 4 g/ml. MIC50 y MICgo fueron una vez; altos para linezolid en comparación a la vancomicina (1 y 2 µg/ml para vancomicina versus 2 iy 4 yg/ml para linezolid, I i ¡ respectivamente) . El intervalo MIC de daptomicina fue más bajo (0.125 a 2 g/ml) , con MIC50 a 0.25 yg/ml y MIC90 a 0.5 pg/ml . Los valores de MBC fueron similares a los MICs, excepto por el' linezolid, el cual mostró un intervalo MBC de 0.5 a 64 g/ml (Tabla 15) .
La ceftarolina mostró los valores de MIC en el intervalo de 0.25 a 4 yg/ml, con MIC50 y MIC90 a 1 g/ml . Se observó una, ligera variabilidad ya que únicamente 4 % de las cepas mostraron un MIC a 0.25 µg/ml y 1.5% a 2 g/ml . Los valores MBC fueron iguales o una vez más altos que los MICs (Tabla 15) . Entre los 200 aislados, 36% fueron- recuperados de muestras del tracto respiratorio, 17% de la sangre, 13.5% de la piel, y 2% de la orina (Tabla 16) . Treinta y uno por ciento fueron no caracterizados debido a una falta de información clínica. Los aislados retirados de la orina mostraron un nivel |de MIC50 más bajo a 0.5 yg/ml , pero el número de aislados en el grupo no fue suficiente para realizar una declaración confiable. Por lo tanto, no se encontró diferencia en los valores de MIC considerando los sitios de espécimen así como la i susceptibilidad de la vancomicina .
Análisis de t iempo -muerte y potencial para la sinergia Se seleccionaron cuatro HA-MRSA para ser corridos en los experimentos de tiempo-muerte, utilizando ceftarolina y vancomicina sola o combinada con tobramicina. Dos de estos aislados (R2303 y R3578) presentaron una susceptibilidad reducida a la vancomicina, y fueron previamente caracterizados VISA (MIC de vancomicina a ,4 yg/ml) y VISA (MIC de vancomicina a 2 pg/ml) . Otros dos HA-MRSA, susceptibles a la vancomicina, fueron aleatoriamente seleccionados. El MIC y MBC de estas 4' cepas son reportados en la Tabla 17. En este estudio, se encontró que los valores de MBC eran iguales o una vez más altos que los MICs (Tabla 15) . Por lo tanto) la actividad bactericida fue cercana a la concentración inhibitoria. Para evaluar el potencial de la ceftarplina para la sinergia, fueron por lo tanto realizados experimentos de tiempo-muerte a ¾ y ¾ de MIC.
Ya que no se encontró ninguna aditividad así como ninguna sinergia, antagonismo o indiferencia en los experimentos de tiempo-muerte, a ¾ de MIC, . los resultados son reportados a ¾ MIC. Bajo esas condiciones experimentales, ninguno de los antimicrobianos probados ¡solos fue bactericida, excepto la ceftarolina la cual mostró una actividad bactericida resistente contra hVISA ¡ (aislado R3875) (Figura 2A) . Contra los 2 MRSA susceptibles a la vancomicina, la ceftarolina mostró una actividad menor en comparación a hVISA, con 1.5 logio de muerte a las 4 horas, seguido por un nuevo crecimiento bacteriano (Figuras 2C-D) . El mismo fenómeno fue observado con el ceftobiprol, el cual demostró una potente actividad de muerte sola a ½ MIC, contra CA- (adquirida; en la comunidad) y HA- MRSA (Leonard y Rybak, 2008; Antimicrob Agents Chemother 52: 2974-2976) . En contraste, la vancomicina no mostró actividad bactericida contra ninguna de las cepas probadas, incluyendo aquellas sin la susceptibilidad reducida, y pareció por lp tanto menos suficiente que la ceftarolina sola (Figuras 2A-2D) .
En combinación con la tobramicina a ½ MIC, el efecto sinérgico fue observado con ceftarolina contra MRSA susceptible a la vancomicina (aislados R3804 y R4039) , con una actividad bactericida a 6.1 y 4.8 horas, respectivamente (Figuras 2A-2B) . La vancomicina más la tobramicina fue indiferente y la diferencia de la actividad entre la vancomicina más la tobramicina y la ceftarolina más la tobramicina fue estadísticamente significativa con valores1 P de 0.001 contra R3804 y 0.006 contra R4039 (Figuras 2A-2B). La vancomicina más la tobramicina fue sinérgica contra el aislado de hVISA, demostrando actividad bactericida a 5.8 huras. No obstante, la actividadj de la combinación pareció no significativamente diferente a aquella de la ! i ceftarolina sola o combinada con tobramicina (valor P de 0.061) (Figura 2C) . ' Ninguno de los agentes antimicrobianos probados solos ni las combinaciones con tobramicina demostraron la actividad bactericida o efecto sinérgico contra la? cepa VISA R2303 (Figura 2B) . Tabla 15 Repartición de las Concentraciones Inhibitorias Mínima/Bactericida de 200 Aislados de HA-MRSA % de Aislados MIC ^g mL) Intervalo MBC (pg mL) Intervalo 0.125 0.25 0.5 1 2 >4 0.125 025 0.5 1 2 >4 Ceftarolina 4 35.5 57 1.5 0.25-2 - - 22 62.5 15.5 0.5-2 Vancomicina 1.5 14.5 62 21.5 0.5, 0.254 - 0.5 6 52.5 36.5 4.5 0.254 Daptomicina 19.5 58.5 20.5 1 0.5; 0.125-4 9.5 47.5 35 5 2.5 0.5 0.125- Linezolid 9.5 16 15.5 47.5 11.5 0.254 - - 1.5 12 13.5 73 0.5-64 Tabla 16 Resultados de susceptibilidad para la ceftarolina en función de los orígenes de los ai slados Origen Número de Susceptibilidad ^g/mL) aislados MICjo Intervalo MBC50 Intervalo Piel 3 27 1 0.5-2 1 0.5-2 Pulmónb 72 1 0.25 - 2 1 0.5-2 Sangrec 34 1 0.25 - 2 1 0.5-2 Orina 4 0.5 0.5-1 1 0.5-2 Desconocido 63 1 0.5-1 1 0.5-2 Muestras de absceso, tejido y torunda aspirado, lavado bronquial, lavado, secreción endotraqueal y esputo [ c Sangre y catéter Tabla 17 Resultados de susceptibilidad para 4 aislados de HA-MRSA (incluyendo 1 hVISA y 1 VISA) seleccionados para ser corridos en experimentos tiempo-muerte Aislado n. Susceptibilidad fag/mL) Ceftarolina Vancomicina Tobramicina MIC MBC MIC MBC MIC MBC R2303 0.25 0.25 4 8 0.125 0.5 R3875 1 1 2 2 0.5 0.5 R3804 0.25 0.25 0.5 1 0.5 1 R4039 0.5 0.5 1 1 1 1 De este modo, los presentes ejemplos establecen que la ceftarolina y los profármacos de la misma (por ejemplo, ceftarolina- fosamil) son sorprendentemente y de manera inesperada sinérgicos en combinación con agentes antibacterianos y no son antagonizados o antagonistas cuando son utilizados en combinación con agentes antibacterianos.
La presente invención no está limitada en alcance por las modalidades específicas descritas en la presente. Más bien, las diversas modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, se volverán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y en las figuras anexas. Se pretende que tales modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Se ' debe entender además que todos los valores son aproximados, y son proporcionados para descripción.
Todas las patentes, solicitudes de patentes, publicaciones, descripciones de productos, y protocolos son citados a todo lo largo de esta solicitud, las descripciones de las cuales se incorporan por referencia en la presente en su totalidad para todos los propósitos.
Se hace constar qúe con relación a esta fecha el mejor método conocido por ía solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (53)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito^ la invención como antecede, se reclama como propiedad lo í contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de. la misma, y un agente antibacteriano.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la ceftarolina.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un profármaco de ceftarolina.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende ceftarolina- fosamí1.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende monoacetato de ceftarolina-fosamil monohidratado .
6. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la ceftarolina- fosamil es anhidra.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antibacteriano se selecciona del grupo que consiste de una ß-lactama, un aminoglucósido, una tetraciclina , una sulfonamida, trimetoprim, una fluoroquinolona, vancomicina, un macrólido, una polimixina, una glicilciclina , cloranfenicol y una lincosamida .
8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antibacteriano es una ß-lactama .
9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la ß-lactama es una cefalosporina. ¡
10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la cefalosporina es cefepima o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la ß-lactama es una monobactama . '
12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la monobactama es aztreonam o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
13. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la ß-lactama es un carbapenem seleccionado del grupo que consiste de imipenem, biapenem, meropenem, ertapenem, faropenem, doripenem, panipenem y PZ-601.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el carbapenem es meropenem o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. '
15. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antibacteriano es una glicilciclina .
16. La composición de conformidad con , la reivindicación 15, caracterizada porque la glicilciclina es tigeciclina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
17. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antibacteriano es un aminoglucósido seleccionado del grupo que consiste de amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, estreptomicina, y tobramicina.
18. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el aminoglucósido es amikacina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
19. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el aminoglucósido es tobramicina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
20. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antibacteriano es un macrólido seleccionado del grupo que consiste de eritromicina, azitromicina, diritromicina, telitromicina y claritromicina .
21. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el macrólido es azitromicina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
22. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada' porque el agente antibacteriano es una fluoroquinolona seleccionada del grupo que consiste de levofloxacina, ciprofloxacina , ofloxacina, gatifloxacina, norfloxacina, moxifloxacina y trovafloxacina .
23. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la fluoroquinolona es levofloxacina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, de la misma.
24. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antibacteriano es una acilamino-penicilina .
25. La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la acilamino-penicilina es piperacilina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
26. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque comprende además tazobactam o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
27. Un método de tratamiento de una infección bacteriana, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de ceftarolina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma y un agente antibacteriano.
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque comprende administrar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de ceftarolina.
29. El método de 'Conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque comprende administrar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un profármaco de ceftarolina.
30. El método de ' conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque comprende administrar ceftarolina-fosamil .
31. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque comprende administrar monoacetato de ceftarolina-fosamil raonohidratado .
32. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la ceftarolina-fosamil es anhidra.
33. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agente antibacteriano es un antibiótico, seleccionado del grupo que consiste de una ß-lactama, un aminoglucósido, una tetraciclina, una sulfonamida, trimetoprim, una fluoroquinolona , vancomicina, un macrólido, una polimixina, una glicilciclina , cloranfenicol y una lincosamida.
34. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agente antibacteriano es un aminoglucósido seleccionado del grupo que consiste de amikacina, gentamicina, kariamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina , estreptomicina, y tobramicina.
35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el ! aminoglucósido es amikacina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
36. El método de ' conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el aminoglucósido es tobramicina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. '
37. El método de! conformidad con la reivindicación I 27, caracterizado porque el agente antibacteriano es un carbapenem seleccionado del grupo que consiste de imipenem, i biapenem, meropenem, ertapenem, faropenem, doripenem, panipenem y PZ-601.
38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el: carbapenem es meropenem o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
39. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agente antibacteriano es una glicilciclina . !
40. El método : de conformidad con la reivindicación, 39, caracterizado porque la glicilciclina es tigeciclina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente i aceptable de la misma.
41. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque él agente antibacteriano es una fluoroquinolona seleccionada del grupo que consiste de levofloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, gatifloxacina , norfloxacina , moxifloxacina {y trovafloxacina .
42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque! el agente antibacteriano es levofloxacina o una j sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
43. El método de : conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agente antibacteriano es una acilamino-penicilina .
44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque la acilamino-penicilina es piperacilina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque ; el método comprende además administrar una cantidad , terapéuticamente efectiva de piperacilina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
46. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agente antibacteriano es un macrólido seleccionado del grupo que consiste de eritromicina, azitromicina, diritromicina , telitromicina y claritromicina .
47. El método de iconformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el macrólido es azitromicina o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
48. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque él agente antibacteriano es una cefalosporina .
49. El método de 1 conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque l cefalosporina es cefepima o una I sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma .
50. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agente antibacteriano es una monobactama .
51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la; monobactama es aztreonam o una sal, solvato o profármaco Farmacéuticamente aceptable de la misma.
52. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la infección es una infección complicada de la piel y la estructura de la piel.
53. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la infección es una neumonía adquirida en la comunidad.
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