CN106491537A - 包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及头孢洛林酯，具体涉及一种包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末及其制备方法。所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，由头孢洛林酯和葡甲胺组成。其制备方法是1)在低于25℃的无菌环境下，将葡甲胺粉碎，使之均能通过40目筛，得葡甲胺细粉；(2)将头孢洛林酯与葡甲胺细粉在低于25℃的无菌环境下混合，混合时间为60‑180分钟；(3)混合结束后用无菌铝塑袋真空包装；(4)分装至无菌西林瓶中，压塞轧盖。本发明包含头孢洛林酯以及适当的增溶剂，能够解决本品有效溶解和维持足够的化学稳定性的问题，所得产品的稳定性应不低于原产品；制备方法简单易行，易于实现。

Description

包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末及其制备方法
技术领域
本发明涉及头孢洛林酯，具体涉及一种包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末及其制备方法。
背景技术
头孢洛林酯注射剂是一种头孢类抗菌剂，通过干扰细菌细胞壁发挥作用。2010年10月，美国FDA批准了日本武田制药研制的新型头孢类注射用抗生素-头孢洛林酯注射剂(Teflaro)上市，用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎(CABP)和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。在皮肤感染试验中，1396例成年患者接受Teflaro或万古霉素加氨曲南治疗。临床反应，包括病灶停止扩大及第3日退烧，作为主要分析终点。头孢洛林酯注射剂有望给临床医师提供一种理想的选择。
头孢洛林酯是头孢洛林的稳定结晶状前药，头孢洛林是活性部分。口服途径下，头孢洛林暴露量不足，故不能采用口服途径给药。单用头孢洛林酯水溶解度不足，无法达到所需注射剂量，且由于其水溶液的不稳定性，亦无法采用冻干工艺。综上，只能采取添加增溶剂的无菌混粉分装工艺。
头孢洛林酯的溶解呈pH依赖性。在pH值3-4之间溶解度增加，在pH值4-7之间溶解度维持>165.0mg/mL。pH值高于7时，溶解度急剧降低。为了有效溶解，且维持其水溶液必要的稳定性，需要采用合适的增溶剂。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，具有溶解效果好、溶液稳定的特点；本发明同时提供其简单易行的制备方法。
本发明所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，由头孢洛林酯和葡甲胺组成。
本发明中，葡甲胺属有机碱性物质，其分子量为195.21g/mol，熔点约为129-131℃。可溶于水(在25℃时，100mL水可溶解约100g葡甲胺)，其1％水溶液的pH约为10.5。它与酸形成盐，并与金属形成络合物。其结构式如下：
本发明中由于葡甲胺既含有亲水基也含有亲油基，故起到了较好的增溶作用。葡甲胺的作用是增溶剂，同时，葡甲胺也可以与头孢洛林酯结合成盐，成盐后的葡甲胺的空间结构较大，有效控制了其向异构体转化的几率，也可以降低二聚体的生成，从而提高头孢洛林酯的稳定性，无论在样品制备过程中还是在存放过程中，均能有效降低主成分的降解作用。因此，葡甲胺能够作为头孢洛林酯的增溶剂和稳定剂。
所述的头孢洛林酯的结构式如下：
所述的葡甲胺与头孢洛林酯的摩尔比为0.4-5.0：1。
当葡甲胺与头孢洛林酯的比例为0.4-5.0：1时可以更好的达到增溶的效果，且溶解较快。当比例大于5.0:1时，会导致加水后溶解较慢甚至有部分葡甲胺不溶解；当比例小于0.4:1时，其增溶效果无法达到使头孢洛林酯完全溶解。
所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，包含223mg到892mg头孢洛林酯。
优选地，所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，包含669mg头孢洛林酯和866mg葡甲胺。
优选地，所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，包含669mg头孢洛林酯和395mg葡甲胺。
优选地，所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，包含669mg头孢洛林酯和70mg葡甲胺。
优选地，所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，包含446mg头孢洛林酯和577mg葡甲胺。
优选地，所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，包含446mg头孢洛林酯和263mg葡甲胺。
优选地，所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，包含446mg头孢洛林酯和46mg葡甲胺。
所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末的制备方法，包括以下步骤：
(1)在低于25℃的无菌环境下，将葡甲胺粉碎，使之均能通过40目筛，得葡甲胺细粉；
(2)将头孢洛林酯与葡甲胺细粉在低于25℃的无菌环境下混合，混合时间为60-180分钟；
(3)混合结束后用无菌铝塑袋真空包装；
(4)分装至无菌西林瓶中，压塞轧盖。
在制备过程中，葡甲胺的粒度要小于380微米，当粒度较大时，会使葡甲胺的粒度与头孢洛林酯粒度差异过大，从而会致使混合不均匀、灌装过程中物料分层。当混合时间小于60分钟时，会导致物料混合不均。
综上所述，本发明的有益效果如下：
本发明包含头孢洛林酯以及适当的增溶剂，能够解决本品有效溶解和维持足够的化学稳定性的问题，所得产品的稳定性应不低于原产品。
本发明包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末具有溶解效果好、溶液稳定的特点；其制备方法简单易行，易于实现。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
1.制剂
文中所用“制剂”为药物易于给药的物质形式，在本发明中，该形式为注射用的无菌粉末。在所有实施例中，采用的制剂均为此类。
2.头孢洛林酯的用量
药物制剂包含治疗有效量的头孢洛林酯。在临床使用时，确定抗生素最佳剂量时一般会涉及到治疗受益水平与风险或有害副作用之间的平衡。选择的剂量水平将取决于许多因素，包括化合物的活性、给药途径、给药时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与其他药物的相互作用、病症的严重程度以及患者的性别、体重、年龄、一般健康状况和既往医疗史。一般情况下，通常选择能够在作用位点达到一定局部浓度的剂量(该局部浓度可达到所期疗效并且不引起显著有害的副作用)，但是最终是由临床医师决定抗生素的最终用量。
在一些实施例中，头孢洛林的剂量为600mg/支时，对应头孢洛林酯的量为669mg/支；
头孢洛林的剂量为400mg/支时，对应头孢洛林酯的量为446mg/支；
头孢洛林的剂量为800mg/支时，对应头孢洛林酯的量为892mg/支；
头孢洛林的剂量为200mg/支时，对应头孢洛林酯的量为223mg/支。
3.葡甲胺的量
在一些实施例中，葡甲胺与头孢洛林酯的摩尔比均为0.4-5.0；
优选地，葡甲胺与头孢洛林酯的摩尔比为5.0；
优选地，葡甲胺与头孢洛林酯的摩尔比为2.3；
优选地，葡甲胺与头孢洛林酯的摩尔比为0.4。
4.包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末的制备
(1)在低温无菌环境下，将葡甲胺进行粉碎，使之均能通过40目筛，得葡甲胺细粉；
(2)采用三维混合机，将头孢洛林酯与步骤(1)所制备的葡甲胺细粉在低温无菌环境下进行混合，混合时间不低于60分钟，不超过180分钟；
(3)混合结束后用无菌铝塑袋真空包装，取样测定混粉的含量；
(4)根据混粉含量计算每支的灌装量，将混粉灌装至无菌西林瓶中，压塞轧盖。
5.溶解
采用水、0.9％氯化钠溶液、2.5-5％葡萄糖或右旋糖溶液进行溶解，每支取灭菌注射用水20mL，注入西林瓶震荡，待完全溶解后，转入上述各溶剂250mL中稀释并使用。
6.实验研究
为检验本发明所制得的注射用无菌粉末在各项指标方面的表现，将所采购的原研产品Teflaro(Forest Pharmaceuticals，600mg规格，批号：0008D56)与自制品进行了理化指标的对比，具体检验方法如下：
(1)性状：采用Teflaro说明书中的复溶方法，以灭菌注射用水20mL溶解Teflaro及自制样品，将药液转移至稀释液中，每隔15min观察溶液性状、澄明度、颜色；
(2)pH值：采用Teflaro说明书中的复溶方法，以灭菌注射用水20mL溶解Teflaro及自制样品，在2小时内测定其pH值的变化情况；
(3)有关物质：采用Teflaro说明书中的复溶方法，以灭菌注射用水20mL溶解Teflaro及自制样品，在2小时内检测其有关物质的变化情况。
(4)稳定性考察：将样品置于25℃、RH60％的常温条件，以及40℃、RH75％的加速试验条件下放置6个月，考察其有关物质的变化情况。
实施例1
将葡甲胺在不超过20℃的无菌环境下粉碎，用40目筛进行筛分，称取无菌粉碎后的葡甲胺866g，称取头孢洛林酯669g，在20℃下将二者在三维混合机中混合120分钟，取样测定含量，装无菌袋。将无菌袋转移到分装车间，参考混粉含量，在20℃下无菌分装，批量1000支。
实施例2
将葡甲胺在不超过20℃的无菌环境下粉碎，用40目筛进行筛分，称取无菌粉碎后的葡甲胺395g，称取头孢洛林酯669g，在20℃下将二者在三维混合机中混合120分钟，取样测定含量，装无菌袋。将无菌袋转移到分装车间，参考混粉含量，在20℃下无菌分装，批量1000支。
实施例3
将葡甲胺在不超过20℃的无菌环境下粉碎，用40目筛进行筛分，称取无菌粉碎后的葡甲胺173g，称取头孢洛林酯669g，在20℃下将二者在三维混合机中混合120分钟，取样测定含量，装无菌袋。将无菌袋转移到分装车间，参考混粉含量，在20℃下无菌分装，批量1000支。
实施例4
将葡甲胺在不超过20℃的无菌环境下粉碎，用40目筛进行筛分，称取无菌粉碎后的葡甲胺577g，称取头孢洛林酯446g，在20℃下将二者在三维混合机中混合120分钟，取样测定含量，装无菌袋。将无菌袋转移到分装车间，参考混粉含量，在20℃下无菌分装，批量1000支。
实施例5
将葡甲胺在不超过20℃的无菌环境下粉碎，用40目筛进行筛分，称取无菌粉碎后的葡甲胺263g，称取头孢洛林酯446g，在20℃下将二者在三维混合机中混合120分钟，取样测定含量，装无菌袋。将无菌袋转移到分装车间，参考混粉含量，在20℃下无菌分装，批量1000支。
实施例6
将葡甲胺在不超过20℃的无菌环境下粉碎，用40目筛进行筛分，称取无菌粉碎后的葡甲胺115g，称取头孢洛林酯446g，在20℃下将二者在三维混合机中混合120分钟，取样测定含量，装无菌袋。将无菌袋转移到分装车间，参考混粉含量，在20℃下无菌分装，批量1000支。
实施例7
将葡甲胺在不超过20℃的无菌环境下粉碎，用40目筛进行筛分，称取无菌粉碎后的葡甲胺131g，称取头孢洛林酯223g，在20℃下将二者在三维混合机中混合120分钟，取样测定含量，装无菌袋。将无菌袋转移到分装车间，参考混粉含量，在20℃下无菌分装，批量1000支。
实施例8
将葡甲胺在不超过20℃的无菌环境下粉碎，用40目筛进行筛分，称取无菌粉碎后的葡甲胺526g，称取头孢洛林酯892g，在20℃下将二者在三维混合机中混合120分钟，取样测定含量，装无菌袋。将无菌袋转移到分装车间，参考混粉含量，在20℃下无菌分装，批量1000支。
实施例9
将葡甲胺在不超过20℃的无菌环境下粉碎，用40目筛进行筛分，称取无菌粉碎后的葡甲胺70g，称取头孢洛林酯669g，在20℃下将二者在三维混合机中混合180分钟，取样测定含量，装无菌袋。将无菌袋转移到分装车间，参考混粉含量，在20℃下无菌分装，批量1000支。
实施例10
将葡甲胺在不超过20℃的无菌环境下粉碎，用40目筛进行筛分，称取无菌粉碎后的葡甲胺46g，称取头孢洛林酯446g，在20℃下将二者在三维混合机中混合60分钟，取样测定含量，装无菌袋。将无菌袋转移到分装车间，参考混粉含量，在20℃下无菌分装，批量1000支。
本发明与Teflaro质量对比结果如下：
1.性状对比
实施例2样品及Teflaro均注入灭菌注射用水20mL，转入稀释溶液(灭菌注射用水、0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液)，2小时性状变化情况见表1。
表1实施例2样品与Teflaro性状对比结果
表1结果表明，本发明包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末与Teflaro在临床使用时性状无区别。
2.pH值的对比
实施例1-3样品及Teflaro每支注入灭菌注射用水20mL，2小时内pH值变化情况见表2。
表2实施例1-3样品与Teflaro pH值的对比结果
表2结果表明，本发明包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末在2小时内pH值基本保持不变，Teflaro有一定程度的降低。
3.有关物质对比
采用高效液相色谱法进行样品的有关物质测定。采用高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以流动相A(0.1mol/L三氟乙酸溶液)-流动相B(乙腈)为流动相进行梯度洗脱，洗脱条件：流动相B的比例在30分钟内由5％线性升至50％，检测波长为254nm。
实施例2样品及Teflaro均注入灭菌注射用水20mL，在2小时内考察其有关物质变化情况，见表3。
表3实施例2样品与Teflaro有关物质的对比结果
Teflaro 杂质1(％) 杂质2(％) 杂质3(％) 总杂(％) 主成分(％)
0h 0.014 0.238 1.306 2.181 97.819
2h 0.063 0.385 1.963 3.053 96.947
实施例2 杂质1(％) 杂质2(％) 杂质3(％) 总杂(％) 主成分(％)
0h 0.015 0.201 0.854 1.598 98.402
2h 0.021 0.203 0.952 1.986 98.014
表3结果表明，本发明包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末在0小时有关物质优于Teflaro，2小时内杂质增加的速度明显慢于Teflaro。
表3中杂质1为二聚体，杂质2为△3异构体，杂质3为7-差向异构体。杂质1-3的结构式，见表4。
表4杂质1-3的结构式
4.稳定性考察
将实施例2样品及Teflaro置于25℃、RH60％的常温条件，以及40℃、RH75％的加速试验条件下放置6个月，其有关物质的变化情况，见表5。
表5实施例2样品与Teflaro稳定性对比结果
Teflaro 杂质1(％) 杂质2(％) 杂质3(％) 总杂(％) 主成分(％)
0月 0.014 0.238 1.306 2.181 97.819
长期6月 0.029 0.299 1.431 2.596 97.404
加速6月 0.098 0.431 1.987 4.631 95.369
实施例2 杂质1(％) 杂质2(％) 杂质3(％) 总杂(％) 主成分(％)
0月 0.015 0.201 0.854 1.598 98.402
长期6月 0.017 0.212 0.921 1.763 98.237
加速6月 0.059 0.301 1.123 2.284 97.716
表4结果表明，在长期、加速稳定性试验中，本发明包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末明显优于Teflaro。

Claims (10)

1.一种包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，其特征在于：由头孢洛林酯和葡甲胺组成。
2.根据权利要求1所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，其特征在于：葡甲胺与头孢洛林酯的摩尔比为0.4-5.0：1。
3.根据权利要求1所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，其特征在于：包含223mg到892mg头孢洛林酯。
4.根据权利要求1所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，其特征在于：包含669mg头孢洛林酯和866mg葡甲胺。
5.根据权利要求1所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，其特征在于：包含669mg头孢洛林酯和395mg葡甲胺。
6.根据权利要求1所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，其特征在于：包含669mg头孢洛林酯和70mg葡甲胺。
7.根据权利要求1所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，其特征在于：包含446mg头孢洛林酯和577mg葡甲胺。
8.根据权利要求1所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，其特征在于：包含446mg头孢洛林酯和263mg葡甲胺。
9.根据权利要求1所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末，其特征在于：包含446mg头孢洛林酯和46mg葡甲胺。
10.一种权利要求1-9任一所述的包含头孢洛林酯的注射用无菌粉末的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在低于25℃的无菌环境下，将葡甲胺粉碎，使之均能通过40目筛，得葡甲胺细粉；
(2)将头孢洛林酯与葡甲胺细粉在低于25℃的无菌环境下混合，混合时间为60-180分钟；
(3)混合结束后用无菌铝塑袋真空包装；
(4)分装至无菌西林瓶中，压塞轧盖。
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