CN104870457A - 头孢洛林酯的新晶形 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及头孢洛林酯的新晶形和它们的制备方法。此外，本发明还涉及头孢洛林酯的新晶形用于制备抗菌药剂的用途。另外，本发明还涉及包含有效量的头孢洛林酯的新晶形的药物组合物和制备所述药物组合物的方法。最后，本发明还涉及包含有效量的头孢洛林酯的新晶形和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合产品。

Description

头孢洛林酯的新晶形
发明领域
本发明涉及头孢洛林酯(ceftaroline fosamil)的新晶形和它们的制备方法。此外，本发明还涉及头孢洛林酯的新晶形用于制备抗菌药剂的用途。另外，本发明还涉及包含有效量的头孢洛林酯的新晶形的药物组合物和制备所述药物组合物的方法。最后，本发明还涉及包含有效量的头孢洛林酯的新晶形和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合产品(pharmaceuticalcombination)。
发明背景
同质多晶现象和假同质多晶现象(分别是溶剂合物和水合物的同质多晶现象)是与一种分子出现不同晶形有关的现象。对于同一分子可能存在几种不同的晶形，其具有不同晶体结构且在物理性质如熔点、XRPD图和FTIR光谱方面有差异。因此，这些不同的晶形是构成所述晶体的化合物的分子式相同的不同固体形式，然而它们可能具有不同的物理性质例如化学稳定性、物理稳定性、吸湿性、溶解性、溶出速度、生物利用度、流动性、可压性、pKa-值、残留溶剂含量等。
头孢洛林酯(即，4-[2-[[(6R,7R)-2-羧基-7-[[(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基]-4-噻唑基]-1-甲基吡啶)是一种前药，比其活性代谢物头孢洛林(ceftaroline)具有改善的溶解度。在β-内酰胺抗生素中，头孢洛林酯属于头孢菌素的亚类，适用于治疗社区获得性细菌性肺炎(community-acquired bacterial pneumonia,CABP)以及急性细菌皮肤和皮肤结构(skin structure)感染。该产品在美国得到了上市许可(商标名)，其如下面的式(I)所示：
EP1043327 A1特别公开了冻干的非晶形形式的头孢洛林酯本身。
EP1310502 A1特别公开了头孢洛林酯的不同晶形等，例如乙酸溶剂合物一水合物、丙酸溶剂合物一水合物和乙腈溶剂合物。乙腈是2类溶剂，其在药物产品中的含量被限制到410ppm(ICH Steering Committee,Guideline for Residual Solvents,17.07.1997)。因此，EP1310502 A1中所公开的头孢洛林酯乙腈溶剂合物对于制备药剂而言不是适合的形式，因为该晶形中乙腈的量大大超过了所述限制。
EP1310502 A1的头孢洛林酯乙酸溶剂合物一水合物和头孢洛林酯丙酸溶剂合物一水合物在其晶体结构中均含有碳氢酸。在增加的相对湿度下这些碳氢酸部分地被水替代，从而导致减少的碳氢酸量，其最终影响药物物质的pKa并因此影响由其制备的溶液的pH。因此，为了避免逐批调整pH调节赋形剂，EP1310502 A1的头孢洛林酯乙酸溶剂合物一水合物和头孢洛林酯丙酸溶剂合物一水合物需要被贮存在低的相对湿度下，以确保恒定的碳氢酸量并因此确保药物物质的恒定pKa值。
头孢洛林酯以单乙酸盐一水合物的形式销售，其是用于重构的粉末的形式，重构时将该化合物与作为pH调节赋形剂的L-精氨酸掺合，以调整完全溶解该药物物质所需的特定pH。
发明目的
因此，本发明的目的是提供头孢洛林酯的改进形式，其特别地避免了头孢洛林酯的已知形式的缺陷，该目的通过提供头孢洛林酯的晶形被实现，所述的头孢洛林酯的晶形在宽的相对湿度范围内具有恒定的pKa值，因此不需要例如控制的昂贵的贮存条件或特殊的昂贵的包装。
发明概述
本发明的目的是式(II)的结晶头孢洛林酯：
其中n是0－5，优选是0.1－5。
本发明的结晶头孢洛林酯优选是纯水合物，不是与另一种溶剂的混合溶剂合物。
优选地，本发明的结晶头孢洛林酯基本上不含碳氢酸和有机腈，特别是乙酸、丙酸和乙腈。优选地，碳氢酸、特别是乙酸和丙酸的含量在0.5％(w/w)以下，更优选在0.1％(w/w)以下，甚至更优选为0.02％(w/w)。优选地，有机腈、特别是乙腈的含量在410ppm以下，更优选在200ppm以下，甚至更优选为100ppm。
有利地，本发明的结晶头孢洛林酯中的残留溶剂的量完全在允许的ICH-限度内，因此本发明的结晶头孢洛林酯适合用于制备药物组合物，例如注射用粉末。
有利地，当贮存在不同的相对湿度下时本发明的头孢洛林酯仅在水含量上显示出变化，因此不需要控制的昂贵的贮存条件或特殊包装，因为药物物质的pKa不受影响。
本发明的优选的晶形在本文中被称为晶形H和D。
特别地，本发明的发明人已经发现了在下文被称为头孢洛林酯晶形H和D的头孢洛林酯的新晶形。晶形H和D显示出有利的性质，使得它们尤其适合用于制备药剂。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及在下文被称为头孢洛林酯晶形H的头孢洛林酯的新晶形。晶形H优选在每个头孢洛林酯分子中具有2.5－5个结晶水分子—式(II)中的n优选在2.5－5范围内。头孢洛林酯的晶形H可以以X-射线粉末衍射图为特征，所述X-射线粉末衍射图包含在5.7±0.2°、6.9±0.2°、11.9±0.2°、19.3±0.2°和23.6±0.2°的2θ角处的特征峰。头孢洛林酯的晶形H的X-射线粉末衍射图包含在4.8±0.2°、9.6±0.2°、11.5±0.2°、13.8±0.2°和17.1±0.2°的2θ角处的另外的特征峰。X-射线粉末衍射图值的是指在40％相对湿度(RH)下的测量值。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及制备头孢洛林酯的晶形H的方法，其包括以下步骤：
a)将头孢洛林酯混悬在水中，
b)向混悬液中加入晶种，
c)使混悬液成浆，直至完全转化成晶形H，
d)分离固体物质，和
e)干燥该物质。
所述晶种可以得自商购可获得的头孢洛林酯或之前得到的头孢洛林酯晶形H晶体。另外，本发明还涉及制备晶形H的晶种的方法，其包括使头孢洛林酯乙酸溶剂合物一水合物(例如根据EP1310502 A1制备的)暴露于水份吸附/解吸操作。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及在下文被称为头孢洛林酯晶形D的头孢洛林酯的新晶形。晶形D优选在每个头孢洛林酯分子中具有0.1－2个结晶水分子—式(II)中的n优选在0.1－2范围内。头孢洛林酯的晶形D可以以X-射线粉末衍射图为特征，所述X-射线粉末衍射图包含在5.2±0.2°、6.6±0.2°、17.0±0.2°、19.2±0.2°和21.9±0.2°的2θ角处的特征峰，其优选是在40％ RH下测量的。头孢洛林酯的晶形D的X-射线粉末衍射图包含在7.7±0.2°、8.2±0.2°、10.7±0.2°、12.9±0.2°和13.9±0.2°的2θ角处的另外的特征峰，其优选是在40％ RH下测定的。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及制备头孢洛林酯的晶形D的方法，其包括以下步骤：
a)使头孢洛林酯在乙醇水溶液和盐酸的混合物中成浆，直至获得晶形D，
b)分离固体物质，和
c)干燥该物质。
此外，本发明还涉及头孢洛林酯的新晶形H和/或D用于制备抗菌药剂的用途。
另外，本发明还涉及包含有效量的头孢洛林酯的新晶形H和/或D以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物和制备它们的方法。
最后，本发明还涉及药物组合产品，其包含有效量的头孢洛林酯的新晶形H和/或D和至少一种β-内酰胺酶抑制剂。
在本发明的上下文中，除非另有明确说明，否则下列缩写具有所示的含义：
XRPD:   X-射线粉末衍射图
FTIR:   傅里叶变换红外
RH:     相对湿度
ICH：   人用药物注册技术要求国际协调会议(International conferenceon harmonization of technical requirements for registration ofpharmaceuticals for human use)
附图简述
图1：头孢洛林酯晶形H的XRPD。
图2：头孢洛林酯晶形H的FTIR光谱。
图3：头孢洛林酯晶形D的XRPD。
图4：头孢洛林酯晶形D的FTIR光谱。
图5：在25℃、40％ RH下的湿气吸附循环和温度受控实验期间记录的头孢洛林酯晶形H的XRPD。
图6：实施例1中所述的吸附-解吸循环实验之前(顶部)和之后(底部)的头孢洛林酯乙酸溶剂合物一水合物的XRPD重叠。
图7：实施例1中所述的吸附-解吸循环实验之前和之后的头孢洛林酯丙酸溶剂合物一水合物的XRPD重叠。
发明详述
本文所用的术语“室温”表示应用的温度不是关键且不必保持精确的温度值。通常，“室温”应理解为意指约15℃－约25℃的温度[例如参见欧洲药典(EU Pharmacopoeia)7.5,1.2(2012)]。
在第一个方面，本发明涉及头孢洛林酯的新晶形(下文也称为头孢洛林酯晶形H)。
本发明的头孢洛林酯晶形H以具有6R,7R构型的单一立体异构体的形式存在。
头孢洛林酯的晶形H可以以X-射线粉末衍射图为特征，所述X-射线粉末衍射图包含在40％ RH下测定的在5.7±0.2°、6.9±0.2°、11.9±0.2°、19.3±0.2°和23.6±0.2°的2θ角处的特征峰。头孢洛林酯的晶形H的X-射线粉末衍射图包含在40％ RH下测定的在4.8±0.2°、9.6±0.2°、11.5±0.2°、13.8±0.2°和17.1±0.2°的2θ角处的另外的特征峰。代表性的衍射图如图1中所示。
当RH在0－90％之间变化时，晶形H的一些XRPD峰的位置改变。经干燥该范围内的XRPD测量值显示出各向异性峰向更高2θ角的位移，在增加相对湿度时所述位移是可逆的。这些位移被分别归因于收缩、样品中湿度依赖性水含量导致的晶胞膨胀。由于位移是可逆的，所以相变可以被排除。表1列出了来自实验的吸附循环期间在增加的相对湿度下记录的衍射图的一些特征XRPD峰。在这些实验期间在40％ RH下记录的衍射图如图5中所示。
表1：在不同相对湿度下晶形H的特征XRPD峰
0％ RH 6.0 7.2 12.3 19.9 24.3
10％ RH 6.0 7.2 12.2 19.8 24.1
20％ RH 5.9 7.1 12.2 19.3 23.9
30％ RH 5.9 7.0 12.1 19.3 23.7
40％ RH 5.8 7.0 12.1 19.2 23.6
50％ RH 5.8 7.0 12.0 19.2 23.5
60％ RH 5.7 6.9 12.0 19.2 23.4
70％ RH 5.7 6.9 12.0 19.2 23.3
80％ RH 5.7 6.9 12.0 19.2 23.2
90％ RH 5.7 6.9 12.0 19.2 23.2
另外或供替代选择地，头孢洛林酯的晶形H可以以显示FTIR光谱为特征，所述FTIR光谱包含在3207±2cm-1、1753±2cm-1、1525±2cm-1、1376±2cm-1和934±2cm-1的波数处的峰。头孢洛林酯的晶形H的FTIR光谱包含在1665±2cm-1、1638±2cm-1、1175±2cm-1、1030±2cm-1和664±2cm-1的波数处的另外的特征峰。代表性的FTIR光谱如图2中所示。
本发明还涉及制备头孢洛林酯的晶形H的方法，其包括下列步骤：
a)将头孢洛林酯混悬在水中，
b)向混悬液中加入晶形H晶种，
c)使混悬液成浆，直至完全转化成晶形H，
d)分离固体物质，和
e)干燥该物质。
在第一个步骤中，制备头孢洛林酯在水中的混悬液。可以用于上述方法的步骤a)的适合的形式是例如EP1310502 A1的头孢洛林酯乙酸溶剂合物一水合物和头孢洛林酯丙酸溶剂合物一水合物或其混合物。
选择所述方法的步骤a)中的初始头孢洛林酯浓度，以使得该物质不完全溶解并且得到均匀的混悬液。所应用的初始头孢洛林酯浓度可以优选为约10-300g/L、更优选约30-200g/L、最优选约50-100g/L。
在所述方法的步骤b)中向得到的水性混悬液中加入晶形H晶种。晶种的量可以优选为约1-20重量％、更优选约1-10重量％、最优选约1-5重量％。
此后，将混悬液在优选为约0－40℃、更优选约10－30℃的温度下搅拌，最优选将混悬液在约室温下搅拌，直至完全转化成晶形H。典型地，根据所应用的温度不同，完全转化需要几分钟至几小时，例如在室温下在少于3小时内转化完全。可以通过经典方法例如XRPD监测转化。
完全转化后，通过任意常规方法例如过滤或离心、最优选通过过滤收集晶形H结晶。还可以通过用水冲洗结晶和/或使结晶在水中成浆来应用另外的洗涤步骤。
最后，将结晶干燥、优选在真空下、在优选约20－50℃、更优选约20－40℃的温度下、最优选在约室温下干燥优选约2－72小时、更优选约4－48小时、最优选约6－24小时的时间。
在上文公开的晶形H的生产方法中，应用晶种。因此，本发明涉及制备纯形式的晶形H晶种的方法，其包括将EP1310502 A1的头孢洛林酯乙酸溶剂合物一水合物暴露于精细的重量分析水份吸附/解吸实验。例如，使头孢洛林酯乙酸溶剂合物一水合物暴露于30％ RH，然后将RH湿度降低至3％、增加至5％、然后以5％的步进增加至90％ RH、以5％的步进降低至0％ RH、以5％的步进增加至95％ RH、降至90％、最后以10％的步进降低至40％ RH(在25℃)。根据该操作获得了纯形式的晶形H晶种，可将其用于本文所述的晶形H的生产方法中。
在第二个方面，本发明涉及头孢洛林酯的新晶形(下文也称为头孢洛林酯晶形D)。
本发明的头孢洛林酯晶形D以具有6R,7R构型的单一立体异构体的形式存在。
头孢洛林酯的晶形D可以以X-射线粉末衍射图为特征，所述X-射线粉末衍射图包含在5.2±0.2°、6.6±0.2°、17.0±0.2°、19.2±0.2°和21.9±0.2°的2θ角处的特征峰，其优选是在40％ RH下测定的。头孢洛林酯的晶形D的X-射线粉末衍射图包含在7.7±0.2°、8.2±0.2°、10.7±0.2°、12.9±0.2°和13.9±0.2°的2θ角处的另外的特征峰，其优选是在40％RH下测定的。代表性的衍射图如图3中所示。
与晶形H的XRPD不同，当增加或降低RH水平时，在晶形D的衍射图中未观察到峰位移，不过根据相对湿度该晶形也分别吸收、释放水。
另外或供替代选择地，头孢洛林酯的晶形D可以以显示FTIR光谱为特征，所述FTIR光谱包含在3273±2cm-1、1782±2cm-1、1520±2cm-1、1393±2cm-1和916±2cm-1的波数处的峰。头孢洛林酯的晶形D的FTIR-光谱包含在1671±2cm-1、1643±2cm-1、1188±2cm-1、845±2cm-1和660±2cm-1的波数处的另外的特征峰。代表性的FTIR光谱如图4中所示。
本发明还涉及制备头孢洛林酯的晶形D的方法，其包括以下步骤：
a)使头孢洛林酯在乙醇水溶液和盐酸的混合物中成浆，直至获得晶形D，
b)分离固体物质，和
c)干燥该物质。
在第一个步骤中，制备头孢洛林酯在乙醇水溶液和盐酸中的混悬液。可以应用于上述方法的步骤a)中的适合的形式是例如EP1310502 A1的头孢洛林酯乙酸溶剂合物一水合物和头孢洛林酯丙酸溶剂合物一水合物或其混合物。
选择所述方法的步骤a)中的初始头孢洛林酯浓度，以使得该物质不完全溶解并且得到均匀的混悬液。所应用的初始头孢洛林酯浓度可以优选为约10－300g/L、更优选约30－200g/L、最优选约50－100g/L。
乙醇水溶液优选以约1－80体积％、更优选以约1－70体积％、最优选以约1－65体积％被使用。
优选约0.5－2.0体积％、更优选约0.7－1.8体积％、最优选约1.0－1.5体积％的浓盐酸被用于制备晶形D。术语浓盐酸意指35－38％(w/w)HCl/水。
将得到的混悬液优选在约0－40℃、更优选约0－35℃的温度下搅拌，最优选将混悬液在约0℃－室温下搅拌。典型地，根据所应用的温度不同，完全转化成晶形D需要几小时，例如在室温下转化在约12－24小时内完全。可以通过经典方法例如XRPD监测转化。
然后通过任意常规方法例如过滤、离心或蒸发溶剂、优选通过过滤收集获得的结晶。还可以通过用水、乙醇和/或水与乙醇的混合物冲洗结晶和/或使结晶在水中或水与乙醇的混合物中成浆来应用另外的洗涤步骤，其中水和乙醇的比优选与母液的水/乙醇比相同。
最后，将结晶干燥、优选在真空下、在优选约20－50℃、更优选约20－40℃的温度下、最优选在约室温下干燥优选约2－72小时、更优选约4－48小时、最优选约6－24小时的时间。
本发明的头孢洛林酯的新晶形H和D的残留溶剂的量完全在允许的ICH-限度内。例如，对于本发明的头孢洛林酯的晶形H的生产，未使用有机溶剂，因为这种特定的晶形得自在水中的浆液。晶形D得自头孢洛林酯在乙醇水溶液中的浆液。发现晶形D中的乙醇量在0.5％以下，这完全在允许的残留乙醇限度内。因此，头孢洛林酯晶形H和D是用于制备药剂的适合形式。
有利地，当贮存在不同的相对湿度下时本发明的头孢洛林酯的新晶形D和H仅在其水含量上显示出变化，因此不需要控制的昂贵的贮存条件或特殊包装，因为药物物质的pKa不受影响。
因此，本发明的目的是通过提供头孢洛林酯的晶形避免头孢洛林酯的已知形式的缺陷，所述的头孢洛林酯的晶形在宽的相对湿度范围内具有恒定的pKa值，因此不需要例如控制的昂贵的贮存条件或特殊的昂贵的包装。另外，本发明的头孢洛林酯晶形H和D中的残留溶剂的量完全在允许的ICH-限度内。因此，本发明的头孢洛林酯的新晶形H和D尤其适合用于制备固体药物组合物，例如注射用粉末。
因此，本发明的头孢洛林酯的晶形H和D尤其适合用于制备抗菌组合物，可以有利地用在用于治疗细菌感染的各种药物制剂中，所述细菌感染例如急性细菌性皮肤和皮肤结构感染和社区获得性细菌性肺炎。因此，本发明还涉及包含上文所述的头孢洛林酯晶形H、晶形D或其混合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
优选地，本发明涉及药物组合物，其中大于95％的头孢洛林酯以头孢洛林酯晶形H和/或晶形D的形式稳定地存在，更优选地其中头孢洛林酯晶形H和/或晶形D是仅有的可检测到的头孢洛林酯晶形。不存在其它头孢洛林酯晶形例如EP1310502 A1的头孢洛林酯乙酸溶剂合物一水合物、头孢洛林酯丙酸溶剂合物一水合物或头孢洛林酯乙腈溶剂合物可以通过以下方法检测：比较用任意结晶头孢洛林酯获得的XRPD与分别由实施例2、由实施例3-5获得的和分别如图1中、图3中所示的晶形H和/或晶形D的XRPD，就该比较而言其分别被用作100％晶形H、晶形D的XRPD。
本文所定义的“稳定地存在”意指，甚至在将药物组合物贮存180天后、优选地甚至在贮存3年后，最初包含在药物组合物中的被指定为头孢洛林酯晶形H和头孢洛林酯晶形D的头孢洛林酯的晶形在贮存所示的期限后仍然分别以头孢洛林酯晶形H、头孢洛林酯晶形D的形式存在。
包含头孢洛林酯晶形H和/或晶形D的本发明的药物组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如、但不限于增溶剂。
也可用于包含头孢洛林酯晶形H和/或晶形D的本发明的药物组合物的适合的增溶剂的实例例如在US 2009/0082326 A1的段落[0028]－[0030]中给出，通过引用将US 2009/0082326 A1合并入本文。也可用于包含头孢洛林酯晶形H和/或晶形D的本发明的药物组合物的具体的增溶剂包括、但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、硬脂酸、丙烯酸、二十二碳六烯酸(decosahexaenoic acid)、二十碳五烯酸、丙酮酸、苯甲酸、水杨酸、醛糖二羧酸、草酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、柠檬酸、乳酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸及其组合(包括其盐和/或各立体异构体和/或其立体异构体混合物)。
也可用于包含头孢洛林酯晶形H和/或晶形D的本发明的药物组合物的优选的增溶剂是：乙酸、其盐和它们的组合(例如乙酸/乙酸钠)、柠檬酸、其盐和它们的组合(例如柠檬酸/柠檬酸钠)、DL-精氨酸及其盐(例如DL-精氨酸乙酸盐)、L-精氨酸及其盐(例如L-精氨酸乙酸盐)以及组氨酸及其盐(例如组氨酸乙酸盐)，其中最优选的是L-精氨酸、L-精氨酸乙酸盐、以及L-精氨酸和L-精氨酸乙酸盐的组合。
本发明的优选的药物组合物包含头孢洛林酯晶形H和/或晶形D、L-精氨酸乙酸盐和L-精氨酸，其中头孢洛林酯晶形H和/或晶形(按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算):L-精氨酸乙酸盐:L-精氨酸的摩尔比优选是约1.0:0.5-1.5:0.5-3.0，更优选是约1.0:0.9-1.1:0.7-2.0，最优选是约1.0:1.0:1.0-1.5。
本发明的另一种优选的药物组合物包含头孢洛林酯晶形H和/或晶形D和L-精氨酸乙酸盐，其中头孢洛林酯晶形H和/或晶形D(按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算):L-精氨酸乙酸盐的摩尔比是约1.0:1.0-4.5，更优选是约1.0:1.5-3.0，最优选是约1.0:2.0-2.5。
本发明还涉及制备包含头孢洛林酯晶形H和/或晶形D的药物组合物的方法，其中将头孢洛林酯晶形H和/或晶形D与增溶剂在无菌条件下在掺合机中混合，直至获得均匀的掺合物，其中增溶剂优选选自L-精氨酸乙酸盐和/或L-精氨酸。然后向预先灭菌的小瓶中填充适宜量的所述无菌掺合物。然后可以将如此获得的无菌掺合物与溶剂例如注射用水、盐水、约5-10％糖溶液(例如葡萄糖、右旋糖)及其组合混合，然后施用。最优选地，用注射用水作为溶剂，其中应用约20mL的体积，从而得到具有约4.8－6.5的pH的溶液。该重构的溶液在输注前必须进一步稀释在250mL中。适宜的输注剂包括0.9％氯化钠注射液(生理盐水)、5％葡萄糖注射液、2.5％葡萄糖注射液、0.45％氯化钠注射液或乳酸盐林格氏液。然后将所得溶液历经约1小时静脉内施用。
本发明的制剂典型地包含200－1200mg头孢洛林酯晶形H、晶形D或其混合物，其中优选的剂量是400mg和600mg(按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算)。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合产品，其包含有效量的本发明的头孢洛林酯晶形H、本发明的头孢洛林酯晶形D或其混合物和一种或多种β-内酰胺酶抑制剂。β-内酰胺酶抑制剂是本领域的现有技术中公知的。尽管β-内酰胺酶抑制剂自身几乎没有抗菌活性，但是它们抑制β-内酰胺酶的活性，所述的β-内酰胺酶是一族破坏β-内酰胺抗生素的β-内酰胺环的酶。优选地，β-内酰胺酶抑制剂选自、但不限于例如克拉维酸、三唑巴坦、舒巴坦和/或阿维巴坦(avibactam)，其公开在例如US 7,638,529或US7,732,610中。
本发明的其它目的、特征、优点和方面从下面的描述中将对于本领域技术人员而言变得显而易见。然而，应当理解的是，本说明书和下面的具体实施例尽管给出了本发明的优选实施方案，但是它们仅是作为示例给出的。在所公开的发明的精神和范围内的各种改变和调整通过阅读本说明书和本公开物的其它部分将对于本领域技术人员而言变得显而易见。
实施例
X-射线粉末衍射图(XRPD)是用装配有透射几何θ/θ偶联测角计、Cu-Kα1,2射线(波长0,15419nm)以及聚焦镜和固态PIXcel检测器的PANalytical X’Pert PRO衍射计获得的。衍射图是在45kV的管电压和40mA的管电流下、应用0.013°2θ步长、40s/步(255通道)、在2°－40°2θ角范围内、在环境条件下记录的。2θ值的典型精确度在约±0.2°2θ范围内。因此，在标准条件下，在大部分X-射线衍射计上，在5.0°2θ处出现的衍射峰可以出现在4.8°－5.2°2θ之间。
为了进行湿度和温度受控的XRPD测量，将样品在VGI 2000M湿度室(SMS,Middlesex UK)中平衡，所述的VGI 2000M湿度室具有集成的peltier热泵、循环流体泵和储水器，以确保均匀的温度分布和稳定的样品湿度。RH受控的吸附和解吸测量是在0％-90％ RH+/-0.3％ RH之间以10％步进记录的，其中在连续的测量之间平衡时间为2小时。
红外光谱(IR)是在MKII Golden GateTM单反射金刚石ATR(衰减全反射)池上用具有分辨率为4cm–1的Bruker Tensor 27FTIR光谱仪在环境条件下记录的。为了记录光谱，将一铲尖样品以粉末形式应用于金刚石表面。然后将样品压在具有蓝宝石砧(sapphire anvil)的金刚石上并且记录光谱。将清洁的金刚石光谱用作背景光谱。波数值的典型精确度在约±2cm–1范围内。因此，在标准条件下，在大部分红外光谱仪上，在1716cm–1出现的红外峰可以出现在1714－1718cm–1之间。
实施例1：头孢洛林酯晶形H晶种的制备
使用SPSx-1μ水份吸附分析仪(Projekt Messtechnik,Ulm,D)将头孢洛林酯乙酸溶剂合物一水合物(例如其是根据EP1310502 A1中所述的操作制备的)应用于下面的水份吸附/解吸循环。测量循环从30％相对湿度(RH)开始、降低至3％ RH、增加至5％、然后以5％的步进增加至90％ RH、以5％的步进降低至0％ RH、以5％的步进增加至95％ RH、降至90％、最后以10％的步进降低至40％ RH。一个步进的时间各自为3小时。温度为25±0.1℃。
实施例2：头孢洛林酯晶形H的制备
向100mg头孢洛林酯乙酸溶剂合物一水合物(其是例如根据EP1310502 A1中所述的操作制备的)在2mL水中的混悬液中接种5mg晶形H结晶(其是例如通过本发明实施例1中所述的操作获得的)，在室温搅拌约3小时。通过过滤收集固体，用水洗涤，在室温真空干燥约7小时，得到头孢洛林酯的晶形H。
表2：头孢洛林酯晶形H的XRPD角2θ和相对强度
表3：头孢洛林酯晶形H的FTIR峰
实施例3：头孢洛林酯晶形D的制备
将2.00g头孢洛林酯乙酸溶剂合物一水合物(例如根据EP1310502 A1中所述的方法制备)在21mL乙醇/水/HCl浓(1:0.5:0.02＝体积:体积:体积)中的混悬液在室温搅拌23小时。通过过滤收集固体，用20mL水和20mL乙醇水溶液(67体积％)洗涤。将该物质在室温真空干燥5小时，得到头孢洛林酯的晶形D(1.33g,68％)。
表4：头孢洛林酯晶形D的XRPD角2θ和相对强度
表5：头孢洛林酯晶形D的FTIR峰
实施例4：头孢洛林酯晶形D的制备
将1.00g头孢洛林酯乙酸溶剂合物一水合物(例如其是根据EP1310502A1中所述的方法制备的)在10mL乙醇/水/HCl浓(1:0.6:0.02＝体积:体积:体积)中的混悬液在室温搅拌18小时。通过过滤收集固体，用5mL乙醇水溶液(50体积％)洗涤。将该物质在室温真空干燥15小时，得到头孢洛林酯的晶形D。
实施例5：头孢洛林酯晶形D的制备
将1.80g头孢洛林酯在20mL乙醇/水/HCl浓(1:0.5:0.02＝体积:体积:体积)中的混悬液在室温搅拌23小时。通过过滤收集固体，用5mL乙醇水溶液(67体积％)洗涤。将该物质在室温真空干燥16小时，得到头孢洛林酯的晶形D(1.31g,79％)。
实施例6：具有L-精氨酸乙酸盐和L-精氨酸的制剂
成分 量[mg]
头孢洛林酯晶形H* 600
L-精氨酸乙酸盐 205
L-精氨酸 168
*按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算
实施例7：具有L-精氨酸乙酸盐和L-精氨酸的制剂
成分 量[mg]
头孢洛林酯晶形H* 400
L-精氨酸乙酸盐 137
L-精氨酸 112
*按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算
实施例8：具有L-精氨酸乙酸盐和L-精氨酸的制剂
成分 量[mg]
头孢洛林酯晶形D* 600
L-精氨酸乙酸盐 205
L-精氨酸 168
*按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算
实施例9：具有L-精氨酸乙酸盐和L-精氨酸的制剂
成分 量[mg]
头孢洛林酯晶形D* 400
L-精氨酸乙酸盐 137
L-精氨酸 112
*按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算
实施例10：具有L-精氨酸的制剂
成分 量[mg]
头孢洛林酯晶形H* 600
L-精氨酸 321
*按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算
实施例11：具有L-精氨酸的制剂
成分 量[mg]
头孢洛林酯晶形H* 400
L-精氨酸 214
*按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算
实施例12：具有L-精氨酸的制剂
成分 量[mg]
头孢洛林酯晶形D* 600
L-精氨酸 321
*按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算
实施例13：具有L-精氨酸的制剂
成分 量[mg]
头孢洛林酯晶形D* 400
L-精氨酸 214
*按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算
实施例14：具有L-精氨酸乙酸盐的制剂
成分 量[mg]
头孢洛林酯晶形H* 600
L-精氨酸乙酸盐 431
*按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算
实施例15：具有L-精氨酸乙酸盐的制剂
成分 量[mg]
头孢洛林酯晶形H* 400
L-精氨酸乙酸盐 287
*按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算
实施例16：具有L-精氨酸乙酸盐的制剂
成分 量[mg]
头孢洛林酯晶形D* 600
L-精氨酸乙酸盐 431
*按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算
实施例17：具有L-精氨酸乙酸盐的制剂
成分 量[mg]
头孢洛林酯晶形D* 400
L-精氨酸乙酸盐 287

Claims (15)

1.式(II)的结晶头孢洛林酯：
其中n是0－5，优选0.5－5。
2.权利要求1的头孢洛林酯的晶形，其具有的乙酸和丙酸的最大含量在0.5％(w/w)以下、具有的乙腈的最大含量在410ppm以下。
3.权利要求1或2的头孢洛林酯的晶形，其具有包含在5.7±0.2°、6.9±0.2°、11.9±0.2°、19.3±0.2°和23.6±0.2°的2θ角处的峰的X-射线粉末衍射图，优选地其特征在于基本与图1一致的X-射线粉末衍射图。
4.权利要求1－3中任意一项的头孢洛林酯的晶形，其特征在于包含在3207±2cm-1、1753±2cm-1、1525±2cm-1、1376±2cm-1和934±2cm-1的波数处的峰的红外光谱，优选地其特征在于基本与图2一致的红外光谱。
5.制备权利要求1－4中任意一项的头孢洛林酯的方法，其包括以下步骤：
a)将头孢洛林酯混悬在水中，
b)向头孢洛林酯中加入晶种，
c)使混悬液成浆，直至完全转化，
d)分离固体物质，和
e)干燥该物质。
6.权利要求1或2的头孢洛林酯的晶形，其具有包含在5.2±0.2°、6.6±0.2°、17.0±0.2°、19.2±0.2°和21.9±0.2°的2θ角处的峰的X-射线粉末衍射图，优选地其特征在于基本与图3一致的X-射线粉末衍射图。
7.权利要求6中任意一项的头孢洛林酯的晶形，其特征在于包含在3273±2cm-1、1782±2cm-1、1520±2cm-1、1393±2cm-1和916±2cm-1的波数处的峰的红外光谱，优选地其特征在于基本与图4一致的红外光谱。
8.制备权利要求1、2或6－7中任意一项的头孢洛林酯的晶形的方法，其包括以下步骤：
a)使头孢洛林酯在乙醇水溶液和盐酸的混合物中成浆，直至获得结晶，
b)分离固体物质，和
c)干燥该物质。
9.药物组合物，其包含
-权利要求1－8中任意一项的结晶头孢洛林酯；
-L-精氨酸或L-精氨酸乙酸盐。
10.权利要求9的药物组合物，其中按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算，所述药物组合物包含200mg－800mg、优选600mg或400mg头孢洛林酯。
11.权利要求9或10的药物组合物，其中按照无水的且未溶剂化的头孢洛林酯计算，头孢洛林酯:L-精氨酸乙酸盐:L-精氨酸的摩尔比优选是约1.0:1.0:1.0-1.5。
12.权利要求9－11中任意一项的药物组合物，其产生具有4.8－6.5的pH的重构溶液。
13.药物组合产品，其包含权利要求1－9中任意一项的头孢洛林酯的晶形或其混合物以及一种或多种β-内酰胺酶抑制剂。
14.权利要求1－8中任意一项的头孢洛林酯的晶形或其混合物用于生产权利要求9－13中任意一项的药物组合物的用途。
15.权利要求1－9中任意一项的结晶头孢洛林酯或权利要求10－13中任意一项的药物组合物或通过权利要求14的用途获得的药物组合物，其用于治疗细菌感染。
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