CN110872322A - 乙酸头孢罗膦一水合物及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了乙酸头孢罗膦一水合物及其中间体的制备方法。本发明提供了一种头孢罗膦钠III的制备方法，包括以下步骤：步骤1：在水中，将头孢罗膦钠III粗品与药用活性炭搅拌，过滤，得到头孢罗膦钠III粗品水溶液；步骤2：将步骤1得到的头孢罗膦钠III粗品水溶液与乙醇混合，搅拌，过滤，得到头孢罗膦钠III湿品；步骤3：将步骤2得到的头孢罗膦钠III湿品重结晶，得到头孢罗膦钠III。本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、仅需要结晶纯化、不需要色谱制备，收率高，生产成本低、原子利用率高、以本发明的中间体制得的乙酸头孢罗膦一水合物I的纯度大于99.5％，单一杂质小于0.1％，符合原料药要求，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及乙酸头孢罗膦一水合物及其中间体的制备方法。
背景技术
新型头孢类注射用抗生素乙酸头孢罗膦一水合物(Ceftaroline fosamil，I)(以下简称头孢罗膦)，是一种对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有体外活性的头孢菌素，用于治疗社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性皮肤和皮肤组织感染。2010年10月美国FDA批准了上市，商品名Teflaro，2012年9月获欧盟批准上市，2013年9月获澳大利亚批准上市。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对某些抗生素包括甲氧西林和其他许多常用的抗生素，如苯唑西林、青霉素和阿莫西林等具有耐药。因此，临床需要新的更强效、耐药性的抗菌药物来保证患者的生命健康安全。头孢罗膦注射剂有望给临床医师提供一种理想的选择，它是一种第五代头孢菌素类抗生素，临床实验显示其对于该葡萄球菌具有强大的抗菌活性，对照实验显示在对于该葡萄球菌的治疗中，头孢罗膦与万古霉素和氨曲南合用的治疗效果没有显著的差异。在对于获得性肺炎的治疗中，头孢罗膦也与头孢曲松的治疗效果相当，也没有显示更多的副作用。临床研究显示头孢罗膦具有良好的可耐受性，总体副反应发生率低。
乙酸头孢罗膦一水合物I制备方法一般由以下方式得到：头孢罗膦中间体IV和头孢罗膦中间体V氯代、缩合得到头孢罗膦钠III的水溶液，低温(20℃以下)高真空(真空度-0.098MPa以上)浓缩，再加入乙醇析出，用高压液相制备分离的方法纯化得到的产品并进行冷冻干燥得到头孢罗膦钠III；头孢罗膦钠III再转化为乙酸头孢罗膦一水合物I。
现有技术条件下的已经公开报道的制备方法有：期刊文献Bioorganic&MedicinalChemistry,2003,11,2427-2437报导了高压液相制备分离纯化头孢罗膦钠III的方法；专利文献CN1189471C报导了头孢罗膦钠III粗品的制备方法，该专利未公开头孢罗膦或其盐的纯化方法，该专利也未公开其实施例得到的产品纯度。根据后续相关专利文献CN1194980C的报导，通过MCI凝胶SP-207、SP-20SS或ODS-AM柱色谱，采用高压液相制备分离的类似技术进行纯化。而MCI凝胶SP-207、SP-20SS或ODS-AM柱色谱国内没有此类型色谱系统供应。以及头孢罗膦钠III转化为乙酸头孢罗膦一水合物I的制备方法，但缺少头孢罗膦钠III以及乙酸头孢罗膦一水合物I的除高压液相制备分离以外的纯化方法，不进行色谱分离则无法得到符合原料药标准的产品。该工艺的不足之处有以下几处：
1)需要低温(20℃以下)高真空(真空度-0.098MPa以上)浓缩水，对真空设备要求高，并且真空浓缩时间非常长(约10～12小时/升)；长时间的浓缩，会造成头孢罗膦的聚合、降解以至于杂质大幅增加，无法利用结晶的方法降低杂质含量，只能依靠高压液相制备进行纯化。
2)高压液相制备得到头孢罗膦钠III的水溶液，需要用冷冻干燥设备去除高压液相制备所使用的流动相，该设备在原料药生产厂家很少配置，同时该种设备的产能较小，不利于放大生产。
3)用反向高压液相制备分离的方法纯化头孢罗膦钠III，收率低(12.4％)、成本高(除了仪器昂贵以外，使用大量的色谱纯流动相乙腈产生较高的成本)、产量低(更大型的制备液相价格极其昂贵)、无法工业化放大生产。
基于以上不足之处，迫切需要更改现有纯化的技术条件，需要寻找一个操作简单、成本低廉、收率高的方法来制备头孢罗膦钠III；并将制得的头孢罗膦钠III进一步制备头孢罗膦内盐II和原料药乙酸头孢罗膦一水合物I，得到符合原料药标准的高纯度乙酸头孢罗膦一水合物I，并且适应工业化生产的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中头孢罗膦钠的纯化方法复杂、要求苛刻、需要使用凝胶色谱或液相色谱制备分离纯化，纯化收率低(总收率仅为12.4％)、生产成本高，不适合于工业化生产等缺陷，而提供了一种乙酸头孢罗膦一水合物I及其中间体的制备方法。本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、仅需要结晶纯化、不需要色谱制备，收率高(总收率35％～40％)、生产成本低、原子利用率高，制得的产品纯度高(达到原料药标准，最大单一杂质小于0.10％)、适合于工业化生产。
本发明提供了一种头孢罗膦钠III的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：在水中，将头孢罗膦钠III粗品与药用活性炭搅拌，过滤，得到头孢罗膦钠III粗品水溶液；
步骤2：将步骤1得到的头孢罗膦钠III粗品水溶液与乙醇混合，搅拌，过滤，得到头孢罗膦钠III湿品；
步骤3：将步骤2得到的头孢罗膦钠III湿品重结晶，得到头孢罗膦钠III即可；
所述的头孢罗膦钠III的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
步骤1中，所述的头孢罗膦钠III粗品的纯度优选大于等于95.0％，例如：96.93％、97.36％或97.87％。
步骤1中，所述的药用活性炭与所述的头孢罗膦钠III粗品的质量比值优选0.01～0.2，进一步优选0.02～0.15，例如0.033、0.138或0.066。
步骤1中，所述的搅拌的温度优选0～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如15℃～20℃或20℃～25℃。
步骤1中，所述的搅拌的时间优选30分钟～5小时，进一步优选1小时～4小时，例如2小时～3小时。
步骤1中，所述的水与所述的头孢罗膦钠III粗品的质量比值优选1～50，进一步优选5～25，例如28.2、29.4或27.6。
步骤2中，所述的乙醇与所述的头孢罗膦钠III粗品的体积质量比值优选10mL/g～200mL/g，进一步优选80mL/g～160mL/g，例如82mL/g或114mL/g或145mL/g。
步骤2中，所述的搅拌的温度优选0～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如15℃～20℃。
步骤2中，所述的搅拌的时间优选0.1小时～5小时，进一步优选0.5小时～4小时，例如2小时～3小时或0.5小时。
步骤3中，所述的重结晶的溶剂优选水和乙醇的混合溶剂。所述的水与所述的头孢罗膦钠III湿品的质量比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～25mL/g，例如7mL/g、21mL/g或9mL/g。所述的“水和乙醇的混合溶剂”中所述的水与所述的乙醇的体积比值优选0.1～1，例如0.5。
步骤3中，所述的重结晶的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如15℃～20℃。
步骤3中，所述的重结晶优选采用以下步骤：向头孢罗膦钠III湿品与水形成的溶液中加入乙醇，析晶，得到所述的头孢罗膦钠III即可。所述的加入的方式优选滴加，所述的滴加的速度优选10mL/min～40mL/min，进一步优选25mL/min～30mL/min，例如20mL/min、27mL/min或16mL/min。所述的析晶的时间优选10分钟～10小时，进一步优选20分钟～5小时，例如30分钟。
本发明中，所述的头孢罗膦钠III粗品优选采用以下方法制备：溶剂中，将头孢罗膦中间体IV与头孢罗膦中间体VI和乙酸钠进行反应得到所述的头孢罗膦钠III粗品即可；
本发明中，所述的头孢罗膦钠III粗品的制备方法，可以采用本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
所述的头孢罗膦钠III粗品的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的头孢罗膦钠III粗品的制备方法中，所述的溶剂优选水和/或腈类溶剂；所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的水和腈类溶剂的混合溶剂优选水和乙腈的混合溶剂。
在所述的头孢罗膦钠III粗品的制备方法中，所述的溶剂与所述的头孢罗膦中间体IV的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选20mL/g～50mL/g，例如43.2mL/g或43.1mL/g。
在所述的头孢罗膦钠III粗品的制备方法中，所述的乙酸钠与所述的头孢罗膦中间体IV的摩尔比值优选1～20，进一步优选5～15，例如10。
在所述的头孢罗膦钠III粗品的制备方法中，反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如20℃～25℃。
在所述的头孢罗膦钠III粗品的制备方法中，反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如HPLC或31PNMR)进行监测，一般以头孢罗膦中间体IV含量低于1％时为反应的终点，所述的反应的时间优选1小时～24小时，进一步优选10小时～20小时，例如12小时～16小时。
所述的头孢罗膦钠III粗品的制备方法优选采用以下步骤：向头孢罗膦中间体IV与溶剂形成的溶液中加入乙酸钠溶液，搅拌，再加入头孢罗膦中间体VI的溶液，进行反应，得到所述的头孢罗膦钠粗品即可。所述的加入的方式优选滴加。
所述的头孢罗膦钠III粗品的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，萃取，水相即为头孢罗膦钠III粗品。
所述的萃取采用的溶剂优选依次采用酯类溶剂、醚类溶剂和芳烃类溶剂。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
本发明中，所述的头孢罗膦钠III粗品的制备方法优选进一步包括头孢罗膦钠中间体VI的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，将头孢罗膦中间体V与五氯化磷进行氯化反应得到所述的头孢罗膦中间体VI即可；
所述的头孢罗膦钠中间体VI的制备方法可以为本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
所述的头孢罗膦钠中间体VI的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的头孢罗膦钠中间体VI的制备方法中，所述的溶剂优选醚类溶剂和/或酯类溶剂；所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；醚类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂优选甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
在所述的头孢罗膦钠中间体VI的制备方法中，所述的溶剂与所述的头孢罗膦中间体V的体积质量比值优选，例如4.9mL/g、5mL/g、9.8mL/g或10mL/g。
在所述的头孢罗膦钠中间体VI的制备方法中，所述的五氯化磷与所述的头孢罗膦中间体V的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～3.0，例如1.8。
在所述的头孢罗膦钠中间体VI的制备方法中，所述的氯化反应的温度优选-5℃～10℃，进一步优选0～5℃。
在所述的头孢罗膦钠中间体VI的制备方法中，所述的氯化反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～6小时，例如2小时20分～3小时20分。
所述的头孢罗膦钠中间体VI的制备方法优选采用以下步骤：向头孢罗膦中间体V与溶剂1形成的混合物中分批加入五氯化磷，搅拌，再加入溶剂2，搅拌，然后加入水，搅拌得到所述的头孢罗膦钠中间体VI。所述的溶剂1优选醚类溶剂和/或酯类溶剂。所述的溶剂2优选酯类溶剂。所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的“加入水”的方式优选滴加。
本发明还提供了一种头孢罗膦内盐II的制备方法，其包括以下步骤：按照上述方法制得头孢罗膦钠III之后，再溶剂中，将所述的头孢罗膦钠III与盐酸进行中和反应，得到所述的头孢罗膦内盐II即可；
所述的头孢罗膦内盐II的制备方法可以为本领域中该类中和反应的常规方法，本发明特别优选以下反应方法和条件：
所述的头孢罗膦钠内盐II的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的头孢罗膦内盐II的制备方法中，所述的溶剂优选水；所述的水优选注射用水。
在所述的头孢罗膦内盐II的制备方法中，所述的盐酸优选常规市售药用级盐酸。所述的盐酸的质量浓度优选1mol/L～10mol/L，进一步优选2mol/L～8mol/L，例如6mol/L。
在所述的头孢罗膦内盐II的制备方法中，所述的盐酸与所述的头孢罗膦钠III的摩尔比值优选1～10，进一步优选2～6，例如2.7、5.4或4.0。
在所述的头孢罗膦内盐II的制备方法中，所述的溶剂与所述的头孢罗膦钠III的体积质量比值优选1mL/g～30mL/g，进一步优选5mL/g～25mL/g，例如10mL/g、15mL/g或20mL/g。
在所述的头孢罗膦内盐II的制备方法中，所述的中和反应的温度优选-5℃～10℃，进一步优选0～5℃。
在所述的头孢罗膦内盐II的制备方法中，所述的中和反应的时间优选10分钟～5小时，进一步优选20分钟小时～1小时，例如30分钟。
本发明还提供了一种乙酸头孢罗膦一水合物I的制备方法，其包括以下步骤：按照上述方法制得头孢罗膦内盐II之后，再在溶剂中，将上述方法制得的头孢罗膦内盐II与乙酸进行成盐反应，得到所述的乙酸头孢罗膦一水合物I即可；
本发明所述的乙酸头孢罗膦一水合物I的制备方法可以为本领域中该类成盐反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
所述的乙酸头孢罗膦一水合物I的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的乙酸头孢罗膦一水合物I的制备方法中，所述的溶剂优选水；所述的水优选注射用水。
在所述的乙酸头孢罗膦一水合物I的制备方法中，所述的溶剂与所述的头孢罗膦内盐II的体积质量比值优选1mL/g～30mL/g，进一步优选1mL/g～5mL/g，例如2mL/g、3mL/g或4mL/g。
在所述的乙酸头孢罗膦一水合物I的制备方法中，所述的乙酸优选常规市售药用级乙酸。
在所述的乙酸头孢罗膦一水合物I的制备方法中，所述的乙酸与所述的头孢罗膦内盐II的体积质量比值优选2mL/g～10mL/g，进一步优选4mL/g～8mL/g，例如4mL/g、6mL/g或8mL/g。
在所述的乙酸头孢罗膦一水合物I的制备方法中，所述的成盐反应的温度优选-5℃～10℃，进一步优选10℃～15℃、5℃～10℃或0℃～5℃。
在所述的乙酸头孢罗膦一水合物I的制备方法中，所述的成盐反应的时间优选1小时～40小时，进一步优选15小时～30小时，例如16小时、20小时或24小时。
本发明的制备方法制得的乙酸头孢罗膦一水合物I的HPLC纯度大于99.50％，最大单杂小于0.10％；例如HPLC纯度99.83％，最大单杂0.08％；HPLC纯度99.89％，最大单杂0.07％；或者HPLC纯度99.79％，最大单杂0.09％。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、仅需要结晶纯化、不需要色谱制备，收率高(总收率35％～40％)，生产成本低、原子利用率高、以本发明的中间体制得的乙酸头孢罗膦一水合物I的纯度大于99.5％，单一杂质小于0.1％，符合原料药要求，适合于工业化生产。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
具体实施方式
实施例1：头孢罗膦钠III的制备方法
氮气保护下，将头孢罗膦中间体V(25.9g，0.12mol)加入甲基叔丁基醚127mL中，冷却至0～5℃，分批加入五氯化磷(43.8g，0.21mol)，在0～5℃搅拌20分钟。在0～5℃加入乙酸乙酯127mL搅拌2～3小时。在0～5℃滴加蒸馏水4.3g，在0～5℃搅拌20分钟。在0～5℃滴加正庚烷518mL，冷却到-30～-20℃搅拌0.5小时。过滤，正庚烷55mL淋洗，抽干后在-0.01MPa～-0.1MPa、15℃～25℃真空干燥1小时～2小时，得到头孢罗膦中间体VI为白色固体27.2g，直接投入下一步。
氮气保护下，将头孢罗膦中间体IV(40.7g，0.10mol)加入蒸馏水1.43L，冷却至0～5℃，加入乙酸钠(82.0g，1.0mol)和蒸馏水205mL配成的溶液，在0～5℃搅拌30分钟。将之前得到的全批头孢罗膦中间体VI溶于乙腈122mL，在0～5℃滴加入。然后升温至20～25℃搅拌12～16小时。依次用乙酸乙酯400mL、甲基叔丁基醚400mL、甲苯400mL萃取反应液，有机相弃去，水相分出约1750g，即为头孢罗膦钠III粗品溶液，HPLC纯度97.36％。用外标法检测头孢罗膦钠III的含量为3.423％，外标收率82.2％。
头孢罗膦钠III粗品溶液1750g(HPLC纯度97.36％，外标含量59.9g或0.0822mol)加入药用活性炭2.0g，在15～20℃搅拌2～3小时，过滤后加入乙醇4.9L，在15～20℃搅拌30分钟，过滤得到类白色固体，抽干后加入蒸馏水400mL，在15～20℃搅拌30分钟溶解，再在15～20℃下滴加乙醇800mL，约30分钟滴完，在15～20℃搅拌30分钟，过滤得到类白色固体，抽干后加入蒸馏水400mL，在15～20℃搅拌30分钟溶解，再在15～20℃下滴加乙醇800mL，约30分钟滴完，在15～20℃搅拌30分钟，过滤得到类白色固体，在15～25℃真空(-0.01～-0.1MPa)干燥1～2小时得到头孢罗膦钠III 44.5g，产率74.3％(以头孢罗膦中间体IV计61.1％)，HPLC纯度99.85％。
实施例2：头孢罗膦钠III的制备方法
氮气保护下，将头孢罗膦中间体V(13.0g，0.06mol)加入乙酸乙酯65mL中，冷却至0～5℃，分批加入五氯化磷(21.9g，0.105mol)，在0～5℃搅拌20分钟。在0～5℃加入乙酸乙酯65mL搅拌2～3小时。在0～5℃滴加蒸馏水2.2g，在0～5℃搅拌20分钟。在0～5℃滴加正庚烷260mL，冷却到-30～-20℃搅拌0.5小时。过滤，正庚烷28mL淋洗，抽干后在-0.01MPa～-0.1MPa、15℃～25℃真空干燥1小时～2小时，得到头孢罗膦中间体VI为白色固体13.8g，直接投入下一步。
氮气保护下，将头孢罗膦中间体IV(20.4g，0.05mol)加入蒸馏水715mL，冷却至0～5℃，加入乙酸钠(41.0g，0.5mol)和蒸馏水103mL配成的溶液，在0～5℃搅拌30分钟。将之前得到的全批头孢罗膦中间体VI溶于乙腈61mL，在0～5℃滴加入。然后升温至20～25℃搅拌12～16小时。依次用乙酸乙酯200mL、甲基叔丁基醚200mL、甲苯200mL萃取反应液，有机相弃去，水相分出约880g，即为头孢罗膦钠III粗品溶液，HPLC纯度97.87％。用外标法检测头孢罗膦钠III的含量为3.284％，外标收率79.4％。
头孢罗膦钠III粗品溶液(HPLC纯度97.87％，外标含量28.9g或0.0397mol)加入药用活性炭4.0g，在20～25℃搅拌2～3小时，过滤后加入乙醇3.3L，在15～20℃搅拌30分钟，过滤得到类白色固体，抽干后加入蒸馏水600mL，在15～20℃搅拌30分钟溶解，再在15～20℃下滴加乙醇1200mL，约60分钟滴完，在15～20℃搅拌30分钟，过滤得到类白色固体，抽干后加入蒸馏水600mL，在15～20℃搅拌30分钟溶解，再在15～20℃下滴加乙醇1200mL，约60分钟滴完，在15～20℃搅拌30分钟，过滤得到类白色固体，在15～25℃真空(-0.01～-0.1MPa)干燥1～2小时得到头孢罗膦钠III 20.9g，产率72.3％(以头孢罗膦中间体IV计57.4％)，HPLC纯度99.95％。
实施例3：头孢罗膦钠III的制备方法
氮气保护下，将头孢罗膦中间体V(13.0g，0.06mol)加入甲基叔丁基醚65mL中，冷却至0～5℃，分批加入五氯化磷(21.9g，0.105mol)，在0～5℃搅拌20分钟。在0～5℃加入乙酸乙酯65mL搅拌2～3小时。在0～5℃滴加蒸馏水2.2g，在0～5℃搅拌20分钟。在0～5℃滴加正庚烷260mL，冷却到-30℃～-20℃搅拌0.5小时。过滤，正庚烷28mL淋洗，抽干后在-0.01MPa～-0.1MPa、15℃～25℃真空干燥1小时～2小时，得到头孢罗膦中间体VI为白色固体13.8g，直接投入下一步。
氮气保护下，将头孢罗膦中间体IV(20.4g，0.05mol)加入蒸馏水715mL，冷却至0～5℃，加入乙酸钠(41.0g，0.5mol)和蒸馏水103mL配成的溶液，在0～5℃搅拌30分钟。将之前得到的全批头孢罗膦中间体VI为溶于乙腈61mL，在0～5℃滴加入。然后升温至20～25℃搅拌12～16小时。依次用乙酸乙酯200mL、甲基叔丁基醚200mL、甲苯200mL萃取反应液，有机相弃去。水相分出约870g，即为即为头孢罗膦钠III粗品溶液，HPLC纯度96.93％。用外标法检测头孢罗膦钠III的含量为3.494％，外标收率83.5％。
头孢罗膦钠III粗品溶液(HPLC纯度96.93％，外标含量30.4g或0.0417mol)加入药用活性炭2.0g，在20～25℃搅拌2～3小时，过滤后加入乙醇4.4L，在15～20℃搅拌30分钟，过滤得到类白色固体抽干后加入蒸馏水280mL，在15～20℃搅拌30分钟溶解，再在15～20℃下滴加乙醇560mL，约35分钟滴完，在15～20℃搅拌30分钟，过滤得到类白色固体，抽干后加入蒸馏水280mL，在15～20℃搅拌30分钟溶解，再在15～20℃下滴加乙醇560mL，约35分钟滴完，在15～20℃搅拌30分钟，过滤得到类白色固体，在15～25℃真空(-0.01～-0.1MPa)干燥1～2小时得到头孢罗膦钠III 23.2g，产率76.1％(以头孢罗膦中间体IV计63.5％)，HPLC纯度99.77％。
实施例4：乙酸头孢罗膦一水合物I的制备方法
氮气保护下，将头孢罗膦钠III 44.5g(0.061mol，实施例1制得，HPLC纯度99.85％)溶于注射用水445mL，冷却至0～5℃，滴加6.0mol/L药用级盐酸27mL，在0～5℃搅拌30分钟，过滤用注射用水135mL洗涤，抽干在15～25℃真空(-0.01～-0.1MPa)干燥1～2小时得到头孢罗膦内盐II 33.5g。氮气保护下，将头孢罗膦内盐II 33.5g加入注射用水67mL和药用级乙酸134mL，冷却至10～15℃，搅拌16小时，过滤用注射用水67mL洗涤，抽干在15～25℃真空(-0.01～-0.1MPa)干燥16～20小时得到乙酸头孢罗膦一水合物I 29.8g，产率64.0％(以头孢罗膦中间体IV计总收率39.1％)，HPLC纯度99.83％、最大单杂0.08％。
实施例5：乙酸头孢罗膦一水合物I的制备方法
氮气保护下，将头孢罗膦钠III 20.9g(0.0287mol，实施例2制得，HPLC纯度99.95％)溶于注射用水315mL，冷却至0～5℃，滴加6.0mol/L药用级盐酸25mL，在0～5℃搅拌30分钟，过滤用注射用水65mL洗涤，抽干在15～25℃真空(-0.01～-0.1MPa)干燥1～2小时得到头孢罗膦内盐II 15.1g。氮气保护下，将头孢罗膦内盐II 15.1g加入注射用水45mL和药用级乙酸90mL，冷却至5～10℃，搅拌20小时，过滤用注射用水45mL洗涤，抽干在15～25℃真空(-0.01～-0.1MPa)干燥16～20小时得到乙酸头孢罗膦一水合物I 13.7g，产率62.7％(以头孢罗膦中间体IV计总收率36.0％)，HPLC纯度99.89％、最大单杂0.07％。
实施例6：乙酸头孢罗膦一水合物I的制备方法
氮气保护下，将头孢罗膦钠III 23.2g(0.0318mol，实施例3制得，纯度99.77％，HPLC)溶于注射用水465mL，冷却至0～5℃，滴加6.0mol/L药用级盐酸21mL，在0～5℃搅拌30分钟，过滤用注射用水70mL洗涤，抽干在15～25℃真空(-0.01～-0.1MPa)干燥1～2小时得到头孢罗膦内盐II 16.0g。氮气保护下，将头孢罗膦内盐II 16.0g加入注射用水64mL和药用级乙酸128mL，冷却至0～5℃，搅拌24小时，过滤用注射用水64mL洗涤，抽干在15～25℃真空(-0.01～-0.1MPa)干燥16～20小时得到乙酸头孢罗膦一水合物I 14.4g，产率59.4％(以头孢罗膦中间体IV计总收率37.7％)，HPLC纯度99.79％、最大单杂0.09％。
对比实施例1：按照专利文献CN1189471C的方法制备头孢罗膦钠III粗品。
氮气保护下，将头孢罗膦中间体V(13.0g，0.06mol)加入乙酸乙酯65mL中，冷却至0～5℃，分批加入五氯化磷(21.9g，0.105mol)，在0～5℃搅拌20分钟。在0～5℃加入乙酸乙酯65mL搅拌2～3小时。在0～5℃滴加蒸馏水1.8g，在0～5℃搅拌20分钟。在0～5℃滴加正庚烷260mL，冷却到-30～-20℃搅拌0.5小时。过滤，正庚烷28mL淋洗，抽干后在-0.01MPa～-0.1MPa、15℃～25℃真空干燥1小时～2小时，得到头孢罗膦中间体VI为白色固体13.7g，直接投入下一步。
氮气保护下，将头孢罗膦中间体IV(20.4g，0.05mol)加入蒸馏水715mL，冷却至0～5℃，加入乙酸钠(41.0g，0.5mol)和蒸馏水103mL配成的溶液，在0～5℃搅拌30分钟。将之前得到的全批头孢罗膦中间体VI溶于乙腈61mL，在0～5℃滴加入。然后升温至20～25℃搅拌12～16小时。用二异丙醚萃取反应液，有机相弃去。水相高真空减压浓缩(-0.098MPa～-0.1MPa、10℃～20℃)10～12小时去除大部分溶剂，加入乙醇0.9L，在15～20℃搅拌30分钟，过滤得到类白色固体为头孢罗膦钠III粗品24.6g，产率67.4％，HPLC纯度91.02％。
对比实施例2：按照期刊文献Bioorganic&Medicinal Chemistry,2003,11,2427-2437所示的方法进行高压液相制备分离。
将对比实施例1制得的头孢罗膦钠III粗品溶于质量百分比为1％的乙酸水溶液(所述乙酸水溶液的质量百分比为乙酸的质量占乙酸水溶液总质量的百分比)1L，用高压液相制备仪进行纯化，收集合格的组分。不合格的组分合并，再次用高压液相制备仪进行纯化，收集合格的组分。将两次的合格的组分(约30～40L)冷冻干燥得到头孢罗膦钠III9.18g，产率35.8％，HPLC纯度99.63％。
对比实施例3：按照专利文献CN1189471C的方法制备乙酸头孢罗膦一水合物I。
氮气保护下，将对比实施例2制得的头孢罗膦钠III 6.0g溶于注射用水48mL和药用级乙酸48mL，加入乙酸头孢罗膦一水合物I晶种30mg，在室温搅拌5小时，放入冰箱静置16小时，过滤用注射用水与药用级乙酸1:1混合液20mL和注射用水60mL依次洗涤，抽干在15～25℃真空(-0.01～-0.1MPa)干燥16～20小时得到乙酸头孢罗膦一水合物I 3.08g，产率49.0％(以头孢罗膦中间体IV计总收率12.4％)，纯度99.57％、最大单杂0.15％(HPLC)。
对比实施例4：
将按照对比实施例1的方法制得的头孢罗膦钠III粗品5.0g加入蒸馏水100mL，在15～20℃搅拌30分钟溶解，再在15～20℃下滴加乙醇200mL，在15～20℃搅拌30分钟，过滤得到类白色固体，抽干后加入蒸馏水100mL，在15～20℃搅拌30分钟溶解，再在15～20℃下滴加乙醇200mL，在15～20℃搅拌30分钟，过滤得到类白色固体，在15～25℃真空(-0.01～-0.1MPa)干燥1～2小时得到头孢罗膦钠III 2.9g，HPLC纯度95.13％，产率39.1％(以头孢罗膦中间体IV计)。按照上法再精制三次，得到头孢罗膦钠III 1.3g，HPLC纯度96.32％，产率17.5％(以头孢罗膦中间体IV计)。再次精制多次，最终得到的头孢罗膦钠III和乙酸头孢罗膦一水合物I的HPLC纯度未能超过97.50％。
Claims (10)
1.本发明提供了一种头孢罗膦钠III的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：
步骤1：在水中，将头孢罗膦钠III粗品与药用活性炭搅拌，过滤，得到头孢罗膦钠III粗品水溶液；
步骤2：将步骤1得到的头孢罗膦钠III粗品水溶液与乙醇混合，搅拌，过滤，得到头孢罗膦钠III湿品；
步骤3：将步骤2得到的头孢罗膦钠III湿品重结晶，得到头孢罗膦钠III即可；
2.如权利要求1所述的头孢罗膦钠III的制备方法，其特征在于：
所述的头孢罗膦钠III的制备方法在保护气体保护下进行；
和/或，
步骤1中，所述的头孢罗膦钠III粗品的纯度大于95.0％；
和/或，
步骤1中，所述的药用活性炭与所述的头孢罗膦钠III粗品的质量比值为0.01～0.2；
和/或，
步骤1中，所述的搅拌的温度为0～40℃；
和/或，
步骤1中，所述的搅拌的时间为30分钟～5小时；
和/或，
步骤1中，所述的水与所述的头孢罗膦钠III粗品的质量比值为1～50。
3.如权利要求2所述的头孢罗膦钠III的制备方法，其特征在于：
当所述的头孢罗膦钠III的制备方法在保护气体保护下进行时，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
步骤1中，所述的药用活性炭与所述的头孢罗膦钠III粗品的质量比值为0.02～0.15；
和/或，
步骤1中，所述的搅拌的温度为10℃～30℃；
和/或，
步骤1中，所述的搅拌的时间为1小时～4小时；
和/或，
步骤1中，所述的水与所述的头孢罗膦钠III粗品的质量比值为5～25。
4.如权利要求3所述的头孢罗膦钠III的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述的药用活性炭与所述的头孢罗膦钠III粗品的质量比值为0.033、0.138或0.066；
和/或，
步骤1中，所述的搅拌的温度为15℃～20℃或20℃～25℃；
和/或，
步骤1中，所述的搅拌的时间为2小时～3小时；
和/或，
步骤1中，所述的水与所述的头孢罗膦钠III粗品的质量比值为28.2、29.4或27.6。
5.如权利要求1所述的头孢罗膦钠III的制备方法，其特征在于：
步骤2中，所述的乙醇与所述的头孢罗膦钠III粗品的体积质量比值为10mL/g～200mL/g；
和/或，
步骤2中，所述的搅拌的温度为0～40℃；
和/或，
步骤2中，所述的搅拌的时间为0.1小时～5小时；
和/或，
步骤3中，所述的重结晶的溶剂为水和乙醇的混合溶剂；
和/或，
步骤3中，所述的重结晶的温度为0℃～40℃；
和/或，
步骤3中，所述的重结晶采用以下步骤：向头孢罗膦钠III湿品与水形成的溶液中加入乙醇，析晶，得到所述的头孢罗膦钠III即可。
6.如权利要求5所述的头孢罗膦钠III的制备方法，其特征在于：
步骤2中，所述的乙醇与所述的头孢罗膦钠III粗品的体积质量比值为80mL/g～160mL/g；
和/或，
步骤2中，所述的搅拌的温度为10℃～30℃；
和/或，
步骤2中，所述的搅拌的时间为0.5小时～4小时；
和/或，
步骤3所述的重结晶步骤中，所述的水与所述的头孢罗膦钠III湿品的质量比值为1mL/g～50mL/g；
和/或，
步骤3所述的重结晶步骤中，所述的“水和乙醇的混合溶剂”中所述的水与所述的乙醇的体积比值为0.1～1；
和/或，
步骤3所述的重结晶步骤中，所述的重结晶的温度为10℃～30℃；
和/或，
步骤3所述的重结晶步骤中，所述的加入的方式为滴加；
和/或，
步骤3所述的重结晶步骤中，所述的析晶的时间为10分钟～10小时。
7.如权利要求1所述的头孢罗膦钠III的制备方法，其特征在于所述的头孢罗膦钠III粗品采用以下方法制备：溶剂中，将头孢罗膦中间体IV与头孢罗膦中间体VI和乙酸钠进行反应得到所述的头孢罗膦钠III粗品即可；
8.如权利要求1所述的头孢罗膦钠III的制备方法，其特征在于：所述的头孢罗膦钠III粗品的制备方法进一步包括头孢罗膦钠中间体VI的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，将头孢罗膦中间体V与五氯化磷进行氯化反应得到所述的头孢罗膦中间体VI即可；
9.一种头孢罗膦内盐II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：将权利要求1～8任一项所述的制备方法制得的头孢罗膦钠III之后，再在溶剂中，将所述的头孢罗膦钠III与盐酸进行中和反应，得到所述的头孢罗膦内盐II即可；
10.一种乙酸头孢罗膦一水合物I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：溶剂中，将按照权利要求9所述的制备方法制得头孢罗膦内盐II之后，再将所述的头孢罗膦内盐II与乙酸进行成盐反应，得到所述的乙酸头孢罗膦一水合物I即可；
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