CN1282335A - 膦酰基头孢烯衍生物,其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

通式(Ⅰ)表示的新的头孢烯化合物或其酯或其酯的盐,其中R1是膦酰基或可以转化为膦酰基的基团;R2是氢原子或通过碳原子连接氧原子上的基团;Q和X各自是氮原子或CH;Y是S,O或CH2;n是0或1;R3和R4之一是可以被取代的吡啶鎓基团,而另一个是氢原子或可被取代的烃基,或R3和R4可以结合形成可被取代的含季氮原子的杂环,它具有优越的抗菌活性,稳定性,吸收性,和其制备方法和含有它们的药物组合物。

Description

膦酰基头孢烯衍生物，其制备和用途
技术领域
本发明涉及对于广谱的革兰氏阳性和阴性菌，尤其是金黄色葡萄球菌，抗甲氧西林的金黄色萄萄球菌(MRSA)和属于假单细胞属的细菌具有杰出的抗菌活性，并且有足够的水溶性的新头孢烯化合物，并涉及制备所述化合物的方法和药物，尤其是含有该化合物的抗菌组合物。
背景技术
在7-位具有2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-烷氧基-亚氨基乙酰氨基，并且在3-位具有3-或4-(吡啶鎓)噻唑-4-硫基，或含有N+作为环组成原子的稠合杂环-硫基的各种头孢烯化合物已经在JPAH9(1997)-100283中报道。但是，这些化合物在水中的溶解度不够，当这些化合物溶于水中时，优选使用增溶剂。因此，当这些化合物被用于药物制剂，尤其是用于注射时，不能令人满意。
在7-位具有2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧基亚氨基乙酰氨基，并且在3-位具有取代的甲基，即在化学结构上与取代的-(CH=CH)n-S-基团不同的吡啶鎓甲基或1-甲基吡啶鎓硫代甲基的各种头孢烯化合物，也已经在JPA S59(1984)-31791中报道。
虽然最近开发的一些头孢菌素化合物对于抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)具有足够的活性，但它们在水或生理盐水中溶解度很小，而溶解度是给药所必需的，所有尚未赋俱实用。因此需要开发克服了这些问题的新化合物。
发明公开
考虑到上述情况，本发明的发明人进行了深入的研究，并且首次合成了这样的头孢烯化合物，该化合物的特征在于，在头孢烯，氧杂头孢烯或碳代头孢烯核的3-位具有下式基团：
其中R3和R4之一是可被取代的吡啶鎓基，而另一个是氢原子或可被取代的烃基，或者R3和R4一起可形成可被取代的含季氮的杂环；X是氮原子或CH；n是0或1，并且在7-位含有下式基团：
Figure 9881229400062
其中R1是膦酰基或可被转化为膦酰基的基团；R2是氢原子或具有通过碳原子连接的基团；Q是氮原子或CH，或其酯或其盐。并且还发现所合成的化合物对水有良好的溶解性，而且具有杰出的药用性，如抗菌活性。
更具体地，本发明涉及：
(1)下式化合物：其中R1是膦酰基或可以转化为膦酰基的基团；R2是氢原子或通过碳原子连接的基团；Q和X各自是氮原子或CH；Y是S，O或CH2；n是0或1；R3和R4之一是可以被取代的吡啶翁基团，而另一个是氢原子或可被取代的烃基，或R3和R4一起可以形成可被取代的含季氮原子的杂环，其盐或酯；
(2)根据上述(1)的化合物，其中R1是可被保护的膦酰基；
(3)根据上述(1)的化合物，其中R1是膦酰基，二烷氧基磷酰基，O-烷基磷酰基，二氨基磷酰基，(氨基)(羟基)磷酰基，(烷氧基)(吗啉代)磷酰基或二卤磷酰基；
(4)根据上述(1)的化合物，其中R1是膦酰基；
(5)根据上述(1)的化合物，其中Y是S；
(6)根据上述(1)的化合物，其中R2是可被取代的C1-6烷基，或C3-5环烷基；
(7)根据上述(1)的化合物，其中R3是可以被取代的吡啶翁基团，R4是氢原子；
(8)根据上述(1)的化合物，其中
Figure 9881229400071
是
Figure 9881229400072
其中R5是可被取代的烃基；
(9)根据上述(1)的化合物，其中Q是氮原子；
(10)根据上述(1)的化合物，其中X是氮原子；
(11)根据上述(1)的化合物，其中n是0；
(12)根据上述(1)的化合物，它是7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐，其酯或其盐；
(13)根据上述(1)的化合物，它是7β-[2(Z)-氟甲氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐，其酯或其盐；
(14)制备上面(1)所示化合物的方法，该方法包括使下式化合物：其中各个符号具有上面给出的意义，其酯或其盐，与下式化合物反应：
其中各个符号具有上面给出的意义，其盐或其反应活性衍生物，如果需要，接着将R1转化为膦酰基；
(15)制备上面(1)所示化合物的方法，该方法包括使下式化合物：
Figure 9881229400083
其中R3′和R4′之一是可以被取代的吡啶基，而另一个是氢原子或可被取代的烃基，或R3′和R4′一起表示可被取代的含氮原子的杂环，其它基团具有上面给出的意义，其盐或其酯进行形成季铵的季氮化反应，如果需要，接着将R1转化为膦酰基；
(16)含有在上面(1)中所示化合物的药物组合物；
(17)含有在上面(1)中所示化合物和至少一种药用载体，稀释剂和填充剂的药物组合物；
(18)如上面(16)所示的药物组合物，它是抗菌组合物；
(19)如上面(16)所示的药物组合物，它是抗-MRSA剂；
(20)如上面(16)所示的药物组合物，它是可注射组合物
(21)如上面(1)所示化合物用于制备药物组合物的用途；
(22)上面(21)所示的用途，其中药物组合物是抗菌剂；
(23)上面(21)所示的用途，其中药物组合物是抗-MRSA剂；
(24)上面(21)所示的用途，其中药物组合物是可注射组合物；
(25)治疗细菌感染的方法，该方法包括对患有细菌感染的病人施用有效量的如上面(1)所示的化合物；
(26)治疗细菌感染的方法，该方法包括对患有细菌感染的病人施用有效量的与至少一种药用载体，稀释剂和赋形剂一起的如上面(1)所示的化合物；
(27)如上面(25)所示的方法，其中细菌感染是MRSA感染；和
(28)如上面(25)所示的方法，其中化合物通过注射给药。
实施本发明的最佳方式
在本说明书中的头孢烯化合物包括以在“The Journal of The AmericanChemical Society”Vol．84，p．3400(1962)中公开的“头孢烷”的基础上命名的一组化合物，意指在头孢烷化合物中，在3，4-位具有一个双键的化合物。
因此，本发明化合物包括显示游离形式或其酯或其盐(化合物(Ⅰ)的盐或化合物(Ⅰ)的酯的盐)的式(Ⅰ)化合物。在本说明书中，以后除非另外特别说明，表示游离形式或酯或盐的式(Ⅰ)化合物简称为化合物(Ⅰ)或抗菌化合物(Ⅰ)。因此，在本说明书中化合物(Ⅰ)一般包括游离形式和其酯或其盐。
R1是膦酰基或可转化为膦酰基的基团。可转化为膦酰基的基团是可以通过例如水解，取代反应等等转化为膦酰基的基团。可转化为膦酰基的基团的例子除保护的膦酰基之外，包括，例如，诸如二-氯磷酰基的二卤磷酰基，等等。
保护的膦酰基是由膦酰基-保护基保护的膦酰基。在核酸领域，膦酰基-保护基已经被充分地研究过，并已经建立了保护膦酰基的方法。在本发明中，也可以适当使用常规的膦酰基保护基。保护的膦酰基的例子包括一-或二-酯膦酰基(例如，二卤磷酰基如二-氯磷酰基，等等；二烷氧基磷酰基如二-甲氧基磷酰基，二-乙氧基磷酰基，二-丙氧基磷酰基，等等；O-烷基膦酰基如O-甲基膦酰基，O-乙基膦酰基，等等)，一-酯化的一-酰胺化膦酰基(例如，一-或二-酰胺化的膦酰基如二氨基磷酰基，(氨基)(羟基)磷酰基，等等；(烷氧基)(氨基)磷酰基如(甲氧基)(氨基)磷酰基，(乙氧基)(氨基)磷酰基，等等；(烷氧基)(吗啉代)磷酰基如(甲氧基)(吗啉代)磷酰基，(乙氧基)(吗啉代)磷酰基，等等)，等等。对于R1，膦酰基，二烷氧基-磷酰基，O-烷基-膦酰基，二氨基磷酰基，(氨基)(羟基)磷酰基，(烷氧基)(吗啉代)磷酰基或二卤磷酰基是优选的，而膦酰基是最优选的。
R2是氢原子或通过碳原子连接的基团。由R2表示的通过碳原子连接的基团的例子包括，例如，可被取代的烃基(例如，可被取代的烷基，可被取代的烯基，可被取代的炔基，可被取代的芳烷基，可被取代的环烃基)，酰基或可被取代的非芳香杂环基(在碳原子上连接)。其中，可被取代的烷基，可被取代的烯基，可被取代的环状烃基等等是优选的。对于在“可被取代的烷基”中的烷基，C1-6烷基等等是优选的，而甲基，乙基，异丙基等等是最优选的。对于“可被取代的烯基”中的烯基，C2-6烯基是优选的。对于“可被取代的炔基”中的炔基，C2-6炔基是优选的。对于“可被取代的芳烷基”中的芳烷基，C7-20芳烷基是优选的。在“可被取代的环状烃基”中环状烃基的例子包括3至7员非芳香环状烃基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2-环已烯-1-基，3-环已烯-1-基，等等。其中，C3-7环烷基如环丁基，环戊基，等等是优选的。酰基的例子包括，例如，可被取代的C1-6烷酰基，可被取代的C3-5烯酰基，可被取代的C6-10芳基羰基，杂环基羰基，等等。
对于“非强制性取代的C1-6烷酰基”，使用，例如，被1至3个选自卤素，氧代，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，和C6-10芳硫基的取代基非强制性取代的C1-6烷酰基。更特别地，包括，例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，新戊酰基，丁二酰基，戊二酰基，一氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，一溴乙酰基，一氟乙酰基，二氟乙酰基，三氟乙酰基，一碘乙酰基，乙酰乙酰基，3-氧代丁酰基，4-氯-3-氧代丁酰基，苯基乙酰基，p-氯苯基乙酰基，苯氧基乙酰基和p-氯苯氧基乙酰基。
对于“非强制性取代的C3-5烯酰基”，使用，例如，可被1至3个选自卤素和C6-10芳基的取代基非强制性取代的C3-5烯酰基，更具体地，例如，丙烯酰基，丁烯酰基，马来酰基，肉桂酰基，p-氯肉桂酰基和β-苯基肉桂酰基。
对于“非强制性取代的C6-10芳基-羰基”，使用，例如，被1至3个选自卤素，硝基，羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基非强制性取代的C6-10芳基-羰基，更具体地，例如，苯甲酰基，萘甲酰基，苯二甲酰基，p-甲苯甲酰基，p-叔丁基苯甲酰基，p-羟基苯甲酰基，p-甲氧基苯甲酰基，p-叔丁氧基苯甲酰基，p-氯苯甲酰基和p-硝基苯甲酰基。
在“杂环基羰基”中的“杂环基”指通过除去连接在杂环的碳原子上的氢原子形成的基团。杂环指含有1至几个，优选1至4个杂原子如可被氧化的氮原子，氧原子和硫原子的5-至8-员环，或其稠合环。对于这类杂环基，例如，2-或3-吡咯基；3-，4-或5-吡唑基；2-，4-或5-咪唑基；1，2，3-或1，2，4-三唑基；1H-或2H-四唑基；2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；2-，4-或5-恶唑基；3，4-或5-异恶唑基；1，2，3-恶二唑-4-基或1，2，3-恶二唑-5-基；1，2，4-恶二唑-3-基或1，2，4-恶二唑-5-基；1，2，5-或1，3，4-恶二唑基；2-，4-或5-噻唑基；3-，4-或5-异噻唑基；1，2，3-噻二唑-4-基或1，2，3-噻二唑-5-基；1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，4-噻二唑-5-基；1，2，5-或1，3，4-噻二唑基；2-或3-吡咯烷酮基；2-3-或4-吡啶基；2-，3-或4-吡啶基-N-氧化物；3-或4-哒嗪基；3-或4-哒嗪基-N-氧化物；2-，4-或5-嘧啶基；2-，4-或5-嘧啶基-N-氧化物；吡嗪基；2-，3-或4-哌啶基；哌嗪基；3H-吲哚-2-基或3H-吲哚-3-基；2-，3-或4-吡喃基；2-，3-或4-硫代吡喃基；苯并吡喃基；喹啉基；吡啶并[2，3-d]嘧啶基；1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-二氮杂萘；噻吩并[2，3-d]吡啶基；嘧啶并吡啶基；吡嗪并喹啉基；和苯并吡喃基可以使用。
在“可被取代的，在碳原子上连接的非芳香杂环基”中非芳香杂环基的例子优选地包括除碳原子之外含有1或2个杂原子如氮原子，氧原子，硫原子的3至6员非芳香杂环基，如oxylanyl，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷(oxetanyl)，硫杂环丁烷(thietanyl)，吡咯烷基，四氢呋喃基，thiolanyl，哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基。
上述“烃基”非强制性地含有的取代基的例子包括杂环基，羟基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，C3-10环烷氧基，C6-10芳氧基，C7-19芳烷氧基，杂环氧基，巯基，C1-6烷硫基，C3-10环烷硫基，C6-10芳硫基，C7-19芳硫基，杂环硫基，氨基，一-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，三-C1-6烷基铵基，C3-10环烷基氨基，C6-10芳基氨基，C7-19芳烷基氨基，杂环氨基，环氨基，叠氮基，硝基，卤原子，氰基，羧基，C1-10烷氧基-羰基，C1-10芳氧基-羰基，C7-19芳烷氧基-羰基，C6-10芳基-羰基，C1-6烷酰基，C3-5烯酰基，C6-10芳基-羰基氧基，C2-6烷酰氧基，C3-5烯酰氧基，非强制性取代的氨基甲酰基，非强制性取代的硫代氨基甲酰基，非强制性取代的氨基甲酰氧基，苯二甲酰亚氨基，C1-6烷酰基氨基，C6-10芳基-羰基氨基，C1-10烷氧基-甲酰胺基，C6- 10芳氧基-甲酰胺基和C7-19芳烷氧基-甲酰胺基。这些可以相同或互相不同的取代基的数量为1至4。
在“烃基”的上述取代基的特定例子中，对于“非强制性取代的氨基甲酰基”，使用，例如，非强制性地被一个或两个选自，例如，C1-6烷基，C6-10芳基，C1-6烷酰基，C6-10芳基羰基和C1-6烷氧基苯基取代的氨基甲酰基和环氨基羰基。更具体地，使用，例如，氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲酰基，N-乙酰基氨基甲酰基，N-苯甲酰基氨基甲酰基，N-(p-甲氧基苯基)氨基甲酰基，吡咯烷基羰基，哌啶基羰基，哌嗪基羰基和吗啉代羰基。对于“非强制性取代的硫代氨基甲酰基”，使用非强制性地被一个或两个选自，例如，C1-6烷基和C6-10芳基的取代基取代的硫代氨基甲酰基，其例子是硫代氨基甲酰基，N-甲基硫代氨基甲酰基和N-苯基硫代氨基甲酰基。对于“非强制性取代的氨基甲酰氧基”，使用被一个或两个选自，例如，C1-6烷基和C6-10芳基的取代基取代的氨基甲酰氧基。特定的例子包括氨基甲酰氧基，N-甲基氨基甲酰氧基，N，N-二甲基氨基甲酰氧基，N-乙基氨基甲酰氧基和N-苯基氨基甲酰氧基。
对于在“烃基”的取代基中的杂环氧基，杂环硫基和杂环氨基中的杂环基，使用类似于在上述“杂环羰基”中的那些基团。
在上述“可被取代的，在碳原子上连接的非芳香杂环基”中取代基的例子包括如烃基和在“可被取代的烃基”中的其取代基所述的方案。
对于R2，非强制性取代的烃基是优选的。由R3所示的“非强制性取代的烃基”的例子包括被一至三个选自，例如，羟基，C3-10环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，氨基，卤原子，羧基，C1-10烷氧基-羰基，非强制性取代的氨基甲酰基，氰基，叠氮基和杂环基的取代基取代的C1-6烷基，更具体的例子有环丙基甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，1-甲氧基乙基，2-甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，2-羟基乙基，甲硫基甲基，2-氨基乙基，氟甲基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，氯甲基，2-氯乙基，2，2-二氯乙基，2，2，2-三氯乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，2，2，2-三氟乙基，羧甲基，1-羧乙基，2-羧乙基，2-羧丙基，3-羧丙基，1-羧丁基，氰基甲基，1-羧基-1-甲基乙基，甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，叔丁氧羰基甲基，1-甲氧羰基-1-甲基乙基，1-乙氧羰基-1-甲基乙基，1-叔丁氧羰基-1-甲基乙基，1-苄氧羰基-1-甲基乙基，1-新戊酰氧羰基-1-甲基乙基，氨基甲酰基甲基，N-甲基氨基甲酰基甲基，N，N-二甲基氨基甲酰基甲基，2-叠氮基乙基，2-(吡唑基)乙基，2-(咪唑基)乙基，2-(2-氧代吡咯烷-3-基)乙基和1-羧基-1-(2，3，4-三羟基苯基)甲基。R2最优选的例子包括，例如，可被一至三个选自卤素，羟基，C1-6烷氧基，羧基，C1-10烷氧基-羰基，氰基，氨基甲酰基和取代的氨基甲酰基的取代基取代的直链或支链C1-6烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，氟甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-羟基乙基，2-甲氧基乙基，氰基甲基，羧甲基，甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，氨基甲酰基甲基，N-甲基氨基甲酰基甲基，N，N-二甲基氨基甲酰基甲基，等等，C3-5环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，等等，和C3-5环烷基-C1-3烷基如环丙基甲基，等等。其中，可被取代的C1-6烷基和C3-5环烷基是优选的。
R3和R4之一是可被取代的吡啶鎓基，另一个是氢原子或可被取代的烃基，或者R3和R4一起表示可被取代的，含有季氮原子的杂环。“可被取代的吡啶鎓基”的例子包括，例如，下式的基团：
Figure 9881229400141
其中R5是可被取代的烃基，R是C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-羰基，氨基，硝基，卤原子或羧基，p是0至4的整数，等等。
在R3和R4一起表示可被取代的，含有季氮原子的杂环基的情况下，下式基团：
Figure 9881229400142
包括6员不饱和杂环基，例如
Figure 9881229400151
其中q是0至3的整数，其它符号具有上面给出的意义，等等。
由R3，R4或R5表示的“可被取代的烃基”的例子包括在解释由R2表示的“通过碳原子连接的基团”时提到的那些基团。
p和q各自优选地为0。
R5优选地是C1-4烷基如甲基，等等。关于R3和R4，优选的是R3是可被取代的吡啶鎓基，而R4是氢原子，或者R3和R4一起表示具有季氮原子的6员不饱和杂环基。Q和X各自是氮原子或CH。Q和X各自优选地是氮原子。
Y是S，O或CH2。Y优选地是S。也就是说，在化合物(Ⅰ)中，下式化合物：
Figure 9881229400152
其中各个符号具有上面给出的意义，其酯或其盐是优选的。n可以是0或1，优选0。
在上述化合物(Ⅰ)中，在4-位的-COO右上角所带的标记[-]表示羧基形成羧酸盐阴离子，与吡啶环上(以后有时简称为A+)的正电荷成对。另一方面，化合物(Ⅰ)可以非强制性地形成药用酯或盐。对于药用盐，使用，例如，无机碱盐，铵盐，有机碱盐，无机酸加成盐，有机酸加成盐和碱性氨基酸盐。对于可以形成无机碱盐的无机碱，使用，例如，碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙)；对于可以形成有机碱盐的有机碱，使用，例如，普鲁卡因，2-苯基乙基苄胺，二苄基乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，三羟甲基氨基甲烷，多羟基烷基胺和N-甲基萄糖胺；对于可以形成无机酸加成盐的无机酸，使用，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；对于可以形成有机酸加成盐的有机酸，使用，例如，对甲苯磺酸，甲磺酸，甲酸，三氟乙酸和马来酸；对于可以形成碱性氨基酸盐的碱性氨基酸，使用，例如，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸和组氨酸。在这些盐中，碱性盐(即无机碱盐，铵盐，有机碱盐和碱性氨基酸盐)指可以在化合物(I)的取代基R1，R2或R5中存在碱性基团如氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，环烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，环氨基和含-N杂环基的情况下形成。酸加成盐的例子包括其中在4-位的取代基是羧基(COOH)，而在3-位的取代基是-(CH=CH)n-S-A+Z-[其中Z-代表通过从无机酸或有机酸除去质子H+形成的阴离子，该阴离子的例子有氯离子，溴离子，硫酸离子，对甲苯磺酸离子，甲磺酸离子和三氟乙酸离子，等等]的盐，该盐通过将一摩尔酸加入化合物(Ⅰ)的形成内盐的部分，即在4-位的羧酸部分(COO-)和3-位的杂环部分而形成。化合物(Ⅰ)的酯衍生物指可以通过在分子中酯化羧基产生的酯，该酯可以用作合成中间体并且是代谢不稳定和无毒酯。可以用作合成中间体的酯的例子包括非强制性取代的C1-6烷基酯，C2-6烯基酯，C3-10环烷基酯，C3-10环烷基-C1-6烷基酯，非强制性取代的C6-10芳基酯，非强制性取代的C7-12芳烷基酯，二-C6-10芳基-甲基酯，三-C6-10芳基-甲基酯，取代的甲硅烷基酯和C2-6烷酰氧基-C1- 6烷基酯。
对于“非强制性取代的C1-6烷基酯”，使用，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和正己基，它可以被一至三个，例如，苄氧基，C1-4烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，三甲基甲硅烷基，卤素(例如氟，氯和溴)，乙酰基，硝基苯甲酰基，甲磺酰基苯甲酰基，苯二甲酰亚氨基，丁二酰亚氨基，苯磺酰基，苯硫基，二-C1-4烷基氨基(例如二甲基氨基)，吡啶基，C1-4烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基)和氰基取代。这类基团的例子包括苄氧基甲基，2-甲基磺酰基乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2，2，2-三氯乙基，2-碘乙基，乙酰基甲基，p-硝基苯甲酰基甲基，p-甲磺酰基苯甲酰基甲基，苯二甲酰亚氨基甲基，丁二酰亚氨基甲基，苯磺酰基甲基，苯硫基甲基，二-甲基氨基乙基，吡啶-氧化物-2-甲基，甲基亚磺酰基甲基和2-氰基-1，1-二甲基乙基。
对于形成“C2-6烯基酯”的C2-6烯基，使用，例如，乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，甲基烯丙基，1，1-二甲基烯丙基和3-甲基-3-丁烯基。
对于形成“C3-10环烷基酯”的C3-10环烷基，使用，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，降冰片基和金刚烷基。
对于形成“C3-10环烷基-C1-6烷基酯”的C3-10环烷基-C1-6烷基，使用，例如，环丙基甲基，环戊基甲基和环己基甲基。
对于形成“非强制性取代的C6-10芳基酯”的C6-10芳基，使用，例如，苯基，α-萘基，β萘基和联苯基，它可以非强制性地被一至三个，例如，硝基和卤素(例如氟，氯和溴)取代。上述基团特别的例子是p-硝基苯基和p-氯苯基。
对于形成“非强制性取代的C7-12芳烷基酯”的C7-12芳烷基，使用，例如，苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，苯基丙基和萘甲基，它可以非强制性地被一至三个，例如，硝基，C1-4烷氧基(例如甲氧基)，C1-4烷基(例如甲基和乙基)和羟基取代。这类基团特定的例子包括p-硝基苄基，p-甲氧基苄基和3，5-二叔丁基-4-羟基苄基。
对于形成“二-C6-10芳基-甲基酯”的二-C6-10芳基-甲基，使用，其中的二苯甲基；对于形成三-C6-10芳基-甲基酯的三-C6-10芳基-甲基，使用其中的三苯甲基；对于形成取代的甲硅烷基酯的取代的甲硅烷基，使用，例如，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-。作为C2-6烷酰氧基-C1-6烷基酯，使用，例如，乙酰氧基甲基酯。上述酯的例子包括4-位的酯。其中在4-位的取代基是上述酯基的化合物形成其中3-位的取代基是-(CH=CH)n-S-A+Z-[其中符号具有如上定义的意义]的盐。
除了上述酯衍生物之外，本发明包括可在体内转化为化合物(Ⅰ)的药用化合物。
本发明的化合物(Ⅰ)和起始化合物，在n为1的情况下，包括顺式-异构体(Z-化合物)，反式-异构体(E-化合物)和顺-反混合物。本发明化合物(Ⅰ)优选地是反式异构体(E-化合物)。
关于化合物(Ⅰ)，顺式-异构体(Z-化合物)，例如，指具有下式表示的部分结构的几何异构体之一：和反式-异构体指具有下式表示的部分结构的几何异构体：
化合物(Ⅰ)中，例如，7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐，其酯，其盐，7β-[2(Z)-氟甲氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐，其酯，其盐是特别优选的。
在本说明书中，除非特别说明，各取代基的具体例子如下。
卤素：氟，氯，溴，碘，等等；
C1-4烷基：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，等等；
C1-6烷基：上述定义的C1-4烷基和戊基，2，2-二甲基丙基，己基，等等；
C2-6烯基：乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，甲基烯丙基，1，1-二甲基烯丙基，等等；
C2-6炔基：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，2-戊炔基，2-己炔基，等等；
C3-5环烷基：环丙基，环丁基，环戊基，等等；
C3-10环烷基：上述定义的C3-5环烷基和环己基，环庚基，环辛基，环癸基，等等；
C6-10芳基：苯基，萘基，等等；
C7-20芳烷基：苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，苯基丙基，萘基甲基，二苯甲基，等等；
C1-6烷氧基：甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，2，2-二甲基丙氧基，己氧基，等等；
C3-7环烷氧基：环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，等等；
C6-10芳氧基：苯氧基，萘氧基，等等；
C7-19芳烷氧基：苄氧基，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基，二苯甲氧基，等等；
C1-6烷硫基：甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，异丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，2，2-二甲基丙硫基，己硫基，等等；
C3-10环烷硫基：环丙硫基，环丁硫基，环戊硫基，环己硫基，环庚硫基，环辛硫基，环癸硫基，等等；
C6-10芳硫基：苯硫基，萘硫基，等等；
C7-19芳烷硫基：苄硫基，苯基乙硫基，二苯甲硫基，三苯甲硫基，等等；
C1-4烷基-亚磺酰基：甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，异丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基，叔丁基亚磺酰基，等等；
C1-4烷基-磺酰基：甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，丁基磺酰基，异丁基磺酰基，叔丁基磺酰基，等等；
一-C1-6烷基-氨基：甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，正丁基氨基，等等；
二-C1-4烷基-氨基：二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基，二-(正丙基)氨基，二-(正丁基)氨基，等等；
二-C1-6烷基-氨基：上述定义的二-C1-4烷基-氨基：和二-(戊基)氨基，二-(正已基)氨基，等等；
三-C1-6烷基-铵基：三甲基铵，等等；
C3-10环烷基氨基：环丙基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，等等；
C6-10芳基氨基：苯胺基，N-甲基苯胺基，等等；
C7-19芳烷基氨基：苄基氨基，1-苯基乙基氨基，2-苯基乙基氨基，二苯甲基氨基，等等；
环氨基：吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代，1-吡咯基，等等；
C1-6烷酰基氨基：乙酰氨基，丙酰胺基，丁酰胺基，戊酰胺基，新戊酰胺基，等等；
C6-10芳基-羰基氨基：苯甲酰氨基，萘甲酰氨基，苯二甲酰亚氨基，等等；
C1-6烷酰基：甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，新戊酰基，丁二酰基，戊二酰基，等等；
C2-6烷酰氧基：乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，新戊酰氧基，等等；
C3-5烯酰基：丙烯酰基，丁烯酰基，马来酰基，等等；
C3-5烯酰氧基：丙烯酰氧基，丁烯酰氧基，马来酰氧基，等等；
C6-10芳基-羰基：苯甲酰基，萘甲酰基，苯二甲酰基，苯基乙酰基，等等；
C6-10芳基-羰基氧基：苯甲酰氧基，萘甲酰氧基，苯基乙酰氧基，等等；
C1-6烷氧基-苯基：甲氧基苯基，乙氧基苯基，丙氧基苯基，丁氧基苯基，叔丁氧基苯基，等等；
C1-10烷氧基-羰基：甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，2，2-二甲基丙氧基羰基，己氧基羰基，庚氧基羰基，癸氧基羰基，等等；
C2-6烯酰氧基-羰基：烯丙氧羰基，等等；
C6-10芳氧基-羰基：苯氧羰基，萘氧羰基，等等；
C7-19芳烷氧基羰基：苄氧羰基，二苯甲氧基羰基，等等；
C1-10烷氧基-甲酰胺基：甲氧基甲酰胺基(CH3OCONH-)，乙氧基甲酰胺基，叔丁氧基甲酰胺基，等等；
C6-10芳氧基-甲酰胺基：苯氧基甲酰胺基(C6H5OCONH-)，等等。
制备本发明生产化合物(Ⅰ)的方法在下面详细描述：
制备方法(1)：
化合物(Ⅰ)可以如下合成，例如，使式(Ⅱ)化合物或其酯或其盐(以后称为化合物(Ⅱ))与式(Ⅲ)化合物或其盐或其反应活性衍生物(以后称为化合物(Ⅲ))反应，接着除去保护基使基团R1变为膦酰基。
本发明的方法是用化合物(Ⅲ)酰化化合物(Ⅱ)。化合物(Ⅱ)可以以其本身使用，也可以用其盐或其酯。
化合物(Ⅱ)盐的例子包括无机碱盐，铵盐，有机碱盐，无机酸加成盐和有机酸加成盐。无机碱盐的例子包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如钙盐)；有机碱盐的例子包括三甲胺盐，三乙基胺基，叔丁基二甲基胺盐，二苄基甲基胺盐，苄基二甲基胺盐，N，N-二甲基苯胺盐，吡啶盐和喹啉盐；无机酸加成盐的例子包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐和磷酸盐；有机酸加成盐的例子包括甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
对于氨基化合物(Ⅱ)的酯，可以提到已经作为化合物(I)酯衍生物描述的酯类，作为例子，更具体地，是C1-6烷基酯，C2-6烯基酯，C3-10环烷基酯，C3-6环烷基-C1-6烷基酯，C6-10芳基酯，C7-12芳烷基酯，二-C6-10芳基甲基酯，三-C6-10芳基甲基酯和C2-6烷酰氧基-C1-6烷基酯。
化合物(Ⅱ)可以通过在例如，JPA-H9(1997)-100283等中所示的方法制备。
在此方法中，游离状态或盐形式或其反应活性衍生物形式的化合物(Ⅲ)可以被用作酰化化合物(Ⅲ)7-位氨基的试剂。化合物(Ⅲ)的盐的例子包括无机碱盐和有机碱盐。无机碱盐的例子包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如钙盐)；有机碱盐的例子包括三甲胺盐，三乙胺盐，叔丁基二甲基胺盐，二苄基甲基胺盐，苄基二甲基胺盐，N，N-二甲基苯胺盐，吡啶盐和喹啉盐。
在此方法中，化合物(Ⅲ)本身，其盐或其反应活性衍生物被用作酰化氨基化合物7-位氨基的试剂。化合物(Ⅲ)的盐的例子包括无机碱盐和有机碱盐。无机碱盐的例子包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐，等等)和碱土金属盐(例如钙盐，等等)，等等；有机碱盐的例子包括三甲胺盐，三乙胺盐，叔丁基二甲基胺盐，二苄基甲基胺盐，苄基二甲基胺盐，N，N-二甲基苯胺盐，吡啶盐和喹啉盐。羧酸(Ⅲ)的反应活性衍生物的例子包括，例如，酰卤，酰基叠氮化物，酸酐，混合酸酐，活性酰胺，活性酯，活性硫代酯，等等。酰卤的例子包括，例如，酰氯，酰溴，等等；混合酸酐的例子包括一-C1-6烷基-碳酸混合酸酐(例如游离酸和一甲基碳酸，一乙基碳酸，一异丙基碳酸，一异丁基碳酸，一叔丁基碳酸，一苄基碳酸，一-(P-硝基苄基)碳酸，一烯丙基碳酸，等等的混合酸酐)，C1-6脂肪羧酸混合酸酐(例如游离酸和乙酸，三氯乙酸，氰基乙酸，丙酸，丁酸，异丁酸，戊酸，异戊酸，新戊酸，三氟乙酸，三氯乙酸，乙酰乙酸，等等的混合酸酐)，C7-12芳香羧酸混合酸酐(例如游离酸和苯甲酸，p-甲基苯甲酸，p-氯苯甲酸，等等的混合酸酐)，有机磺酸混合酸酐(例如，游离酸和甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，等等的混合酸酐)，等等；活性酰胺的例子包括与含氮杂环化合物的酰胺(游离酸和，例如，吡唑，咪唑，苯并三唑等等的酰胺，这些含氮杂环化合物可以被C1-6烷基(例如，甲基，乙基，等等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，等等)，卤原子(例如，氟，氯，溴，等等)，氧代基，硫代基，C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，等等)，等等)，等等取代。
对于活性酯，所有用于β-内酰胺和肽合成领域的活性酯都可以被使用。活性酯的例子包括，例如，有机磷酸酯(例如二乙氧基磷酸酯，二苯氧基磷酸酯，等等)，p-硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，氰甲基酯，五氯苯基酯，N-羟基丁二酰亚胺酯，N-羟基苯二甲酰亚胺酯，1-羟基苯并三唑酯，6-氯-1-羟基苯并三唑酯，1-羟基-1H-2-吡啶酮酯，等等。活性硫代酯的例子包括酸与芳香杂环硫醇化合物的酯(例如2-吡啶基硫醇酯，2-苯并噻唑基硫醇酯，等等，其杂环可以被C1-6烷基(例如，甲基，乙基，等等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，等等)，卤原子(例如，氟，氯，溴，等等)，C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，等等)，等等取代)。
化合物(Ⅲ)可以容易地通过已知方法(例如在JPA S60(1985)-231684，JPAS62(1987)-149682，EP 0590681，等等所示的方法)或类似于已知方法的方法制备。化合物(Ⅲ)的反应衍生物可以在从反应混合物中分离后与化合物(Ⅱ)反应，而含有化合物(Ⅲ)的反应活性衍生物的反应混合物也可以用于与化合物(Ⅱ)反应。当化合物(Ⅲ)被以游离酸或盐的形式应用时，使用适当的缩合剂。缩合剂的例子包括，例如，N，N’-二取代的碳二亚胺如N，N’-二环己基碳二亚胺，等等，azolide试剂如N，N’-羰基二咪唑，N，N’-硫代羰基二咪唑，等等，脱水剂如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉，磷酰氯，烷氧基-乙炔，等等，2-卤吡啶翁盐如2-氯吡啶翁甲基碘，2-氟吡啶翁甲基碘，等等。当这些缩合剂被使用时，反应通过化合物(Ⅲ)的反应活性衍生物进行。反应通常在不干扰反应的溶剂中进行。溶剂的例子包括，例如，醚如二恶烷，四氢呋喃，乙醚，叔丁基甲基醚，二异丙基醚，乙二醇-二甲醚，等等，酯如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸正丁基酯，等等，卤代烃如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯，1，2-二氯乙烷，等等，烃类如正己烷，苯，甲苯，等等，酰胺如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，等等，酮如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，等等，腈类如乙腈，丙腈，等等，二甲亚砜，四氢噻吩砜，六甲基磷酰胺，水，等等。这些溶剂可以单独使用或者两种或多种结合使用。
所用的化合物(Ⅲ)的量一般为1至5摩尔，优选地约每摩尔化合物(Ⅱ)1至2摩尔。反应通常在约-80至80℃，优选地-40至50℃，更优选地-30至30℃的温度进行。反应时间随化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的种类，所用溶剂的种类(在使用混合溶剂的情况下，溶剂的比例)和反应温度而变化，一般为约1分钟至72小时，优选地约15分钟至3小时。当酰卤被用作酰化剂时，反应可以在酸清除剂存在下进行，从而从反应体系中除去通过反应形成的卤化氢。
酸清除剂的例子包括，例如，无机碱如碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，碳酸氢钠，等等，叔胺如三乙胺，三-(正丙基)胺，三-(正丁基)胺，二异丙基乙基胺，环己基二甲基胺，吡啶，甲基吡啶，γ-可力丁，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，等等，氧化烯如氧化丙烯，表氯醇，等等。
在R1是氢原子，而膦酰基被引入的情况下，反应衍生物形成时，含有其中R1是二卤磷酰基的反应产物的反应混合物可以通过用水处理脱去保护基得到其中R1是膦酰基的化合物(Ⅰ)，或者可以用烷醇如甲醇，乙醇等等处理得到其中R1是酯化的膦酰基的化合物(Ⅰ)。制备方法(2)：在化合物(Ⅰ)中，下式化合物：
其中各个符号具有上面给出的意义，或其盐(以后称为化合物(Ⅰa))可以这样制备：通过使下式化合物：
Figure 9881229400242
其中R6和R7表示相同或不同的膦酰基的保护基，其它符号具有上面给出的意义，或其盐(以后有时称为化合物(Ⅰb))进行脱保护反应，使保护的膦酰基被脱保护。
由R6和R7表示的膦酰基之保护基的例子包括，例如，卤素(例如，氯原子，等等)，烷氧基(例如，C1-3烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，等等)，氨基，吗啉代，硫代吗啉代，等等。
本方法可以例如通过化合物(Ⅰb)与三甲基甲硅烷基卤如三甲基甲硅烷基溴，三甲基甲硅烷基碘，三甲基甲硅烷基氯，等等，金属卤化物如碘化钠，碘化钾，溴化钠，等等，碱金属硫代氰酸盐如硫代氰酸钠，硫代氰酸钾，等等反应而进行，等等。反应在不干扰反应的溶剂中进行，优选的溶剂的例子包括二氯甲烷，二甲基乙酰胺，等等。反应温度没有限制，反应一般在冷却或者在象轻微加热的温和条件下进行。
当在化合物(Ⅰb)中的R6和R7不同时，合物(Ⅰb)中的R6和R7中仅一个的保护基可以通过选择反应条件而脱除。在这种情况下，得到下式化合物：
Figure 9881229400251
其中各个符号具有上面给出的意义，或其盐(以后有时称为化合物(Ⅰc))。
制备方法(3)：
化合物(Ⅰa)可以例如通过使化合物(Ⅰc)进行脱保护反应除去膦酰基的保护基而制备。
本方法可以，例如，通过用酸处理化合物(Ⅰc)而进行。酸可以是有机酸或无机酸。酸优选的例子包括，例如，甲酸，硫酸，三氟乙酸，苯磺酸，硝酸，对甲苯磺酸，盐酸，等等。酸更优选的例子包括，例如，甲酸，三氟乙酸，盐酸，等等。适用于反应的酸通过考虑要水解的基团而选择。反应可以在有或没有溶剂的情况下进行。合适的溶剂的例子包括有机溶剂，水，其混合溶剂，等等，它一般被用作溶剂。当使用三氟乙酸时，反应优选地在茴香醚存在下进行。
制备方法(4)
化合物(Ⅰ)可以通过使下式化合物：
其中各个符号具有上面给出的意义，或其盐(以后有时称为化合物(Ⅴ))和磷酸衍生物缩合而制备。
反应可以通过用化合物(Ⅴ)或其盐和卤化磷如三氯化磷，五氯化磷，等等进行。反应一般在诸如卤代亚烷基(例如二氯甲烷，二氯乙烷，等等)，甲苯，等等溶剂中进行。反应温度没有限制，反应一般在冷却，室温或者在象轻微加热这样的温和条件下进行。在此反应中，当反应混合物含有其中R1是二卤磷酰基的化合物(Ⅰ)时，反应混合物可以进一步用水处理得到其中R1是膦酰基的化合物(Ⅰ)，或者用醇(烷醇如甲醇，乙醇，等等)处理得到其中R1是酯化的膦酰基的化合物(Ⅰ)。
通过上述制备方法(1)至(4)制备的化合物(Ⅰ)可以通过已知方法，例如，萃取，柱色谱，沉淀，重结晶等等分离和纯化。另一方面，分离过的化合物(Ⅰ)可以通过已知的方法转化为药用盐。
制备起始化合物(Ⅲ)的方法阐述如下：
Figure 9881229400262
制备A
在上式中，R8是由式CO2R8表示的酯化的羧基的酯部分。
式(Ⅶ)化合物或其盐(以后有时称为化合物(Ⅶ))可以通过使式(Ⅵ)化合物，其反应活性衍生物或其盐(以后有时称为化合物(Ⅵ))酯化而生产。
化合物(Ⅵ)优选的盐的例子包括，例如，金属盐如碱金属盐(例如，钠盐，钾盐，等等)，碱土金属盐(例如钙盐，镁盐，等等)，铵盐，有机盐如三甲胺盐，三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，二环己基胺盐，N，N’-二苄基胺盐，等等。在化合物(Ⅵ)的羧酸上反应活性衍生物优选的例子包括对化合物(Ⅲ)提到的那些。
用于酯化反应中的酯化剂的例子包括下式化合物：
(R8)2SO4，R8a-N2或R8-X1
其中R8具有上面给出的意义，R8a是从R8中除去氢原子的基团，X1是羟基或卤素。卤素优选的例子包括氯，溴，碘和氟。
在硫酸酯和卤代烷被用作酯化剂的情况下，虽然反应一般在诸如水，丙酮，二氯甲烷，乙醇，乙醚，二甲基甲酰胺等等溶剂中进行，但反应可以在不干扰反应的任何溶剂中进行。反应优选地在上面提到的无机碱和有机碱存在下进行。反应温度没有限制，但反应一般在冷却或不高于所用溶剂沸点的温度加热进行。
在二偶氮化合物被用作酯化剂的情况下，反应一般在乙醚，四氢呋喃等等存在下进行，反应温度没有限制，但反应一般在冷却或在室温下进行。
化合物(Ⅶ)盐优选的例子包括酸加成盐，如乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，等等的有机酸盐，诸如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐．磷酸盐等等的无机酸盐。
制备B和D
式(Ⅲ)化合物，其在羧酸或其盐(以后称为化合物(Ⅲ))和式(Ⅲa)化合物，其在羧酸或其盐(以后称为化合物(Ⅲa)上的反应活性衍生物))上的反应活性衍生物可以通过分别将膦酰基引入化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)的氨基上而制备。在化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)羧酸上的反应活性衍生物的优选例子包括对于化合物(Ⅲ)提到的那些。用于引入反应中的引入剂的例子包括卤化磷如三氯化磷，五氯化磷，等等，磷酰氯，等等。反应通常在诸如卤代亚烷基(例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，等等)，甲苯，乙酸乙酯，四氢呋喃等等溶剂中进行。
在此反应中，通过化合物(Ⅵ)或化合物(Ⅵ)与上述引入剂如卤化磷反应得到的含有其中R1是二卤磷酰基化合物(Ⅲ)或化合物(Ⅲa)，反应混合物可以用水处理得到含有其中R1是膦酰基的化合物(Ⅲ)或(Ⅲa)的反应混合物，或者可以用醇如烷醇如甲醇，乙醇，等等处理得到含有其中R0是酯化的膦酰基的化合物(Ⅲ或(Ⅲa)的反应混合物。
其中R0是二卤磷酰基的反应产物(Ⅲ)或(Ⅲa)可以通过常规分离方法从上述反应混合物中分离。该产物可以被用于下面反应。该反应包括将化合物(Ⅲa)变为在羧基上的反应活性衍生物。
制备C
化合物(Ⅲ)可以通过使化合物(Ⅲa)进行脱酯化反应而制备。
化合物(Ⅲ)盐优选的例子包括对化合物(Ⅵ)提到的那些。
该反应通过常规方法如水解，还原，等等进行。水解优选地在碱或酸存在下进行。碱优选的例子包括无机碱和有机碱如碱金属(如钠，钾，等等)，碱土金属(例如镁，钙，等等)，上述金属的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐，三烷基胺(例如三甲胺，三乙胺，等等)，甲基吡啶，1，5-二氮杂双环[4．3．0]壬-5-烯，1，4-二氮杂双环[2．2．2]辛烷，1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳烷，等等。
优选酸的例子包括有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，等等，无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，等等。三氟乙酸优选地在碳阳离子稳定剂如茴香醚等等存在下使用。
虽然反应通常在水，二氯甲烷，四氢呋喃，醇(例如甲醇，乙醇，等等)或其混合物中进行，但只要不干扰反应的溶剂都可以使用。液体碱或酸也可以用作溶剂。反应温度没有限制，反应一般在冷却或在象轻微加热的温和条件下进行。
还原可以被用于酯保护基如4-硝基苄基，2-碘乙基，2，2，2-三氯乙基等等的脱保护。作为被用于脱酯化反应的还原方法，可以提到用金属如锌，锌汞合金，等等，或铬化合物盐如氯化铬盐，乙酸铬盐，等等，与有机或无机盐如乙酸，丙酸，盐酸盐等等结合的方法，用金属催化剂如Pd／C，等等的催化还原法。
作为式(Ⅲd)化合物或其反应活性衍生物(以后称为化合物(Ⅲd))的起始化合物的制备如下：
[其中R0a是二卤磷酰基，R1a是可被保护的膦酰基。(R1a的定义与R1相同，但R1a和R1可以互相相同或不同)]。
制备E
式(Ⅲb)化合物，其反应活性衍生物或其盐(以后称为化合物(Ⅲb))可以通过使化合物(Ⅶ)进行其中二卤磷酰基被引入化合物(Ⅶ)的氨基上的反应。反应可以以类似于制备B或制备D的万式进行。
制备F
式(Ⅲc)化合物，其反应活性衍生物或其盐(以后称为化合物(Ⅲc))可以通过使化合物(Ⅲb)进行其中二卤磷酰基被转化为膦酰基而不是二卤磷酰基的的反应而制备。反应可以通过使化合物(Ⅲb)进行酯化反应和／或酰胺化反应而进行。
酯化反应通过化合物(Ⅲb)与醇反应而进行。优选醇的例子包括甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等等。酰胺化反应可以通过化合物(Ⅲb)与胺反应而进行。优选胺的例子包括氨，伯胺如甲胺，乙胺等等，仲胺如吗啉，二甲胺，等等。
虽然酯化或酰胺化反应一般在诸如卤代亚烷基(例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，等等)，四氢呋喃，水等等溶剂中进行，但也可以在不干扰反应的任何溶剂中进行。反应温度没有限制，尽管反应一般在冷却或室温下进行。
制备G
化合物(Ⅲd)可以通过使化合物(Ⅲc)进行脱酯化反应而制备。反应以类似于方法C的方式进行。
在上面提到的反应中，当起始化合物具有氨基和／或羧基时，这些基团可以通过常用于肽化学领域的保护基保护，保护基可以在反应后除去。
对于氨基的保护基的例子包括，例如，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如乙酰基，乙基羰基，等等)，苄基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，9-芴基甲氧羰基，烯丙氧羰基，苯基羰基，C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，等等)，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基，等等)，三苯甲基，邻苯二甲酰基，N，N-二甲基氨基亚甲基，等等。这些基团可以被1至3个卤原子(例如，氟，氯，溴，等等)，硝基等等取代。羧基保护基的例子包括，例如，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，等等)，苯基，甲硅烷基，苄基，烯丙基，等等。这些基团可以被一至三个卤原子(例如，氟，氮，溴，等等)，硝基等等取代。
羟基保护基的例子包括，例如，甲氧基甲基，烯丙基，叔丁基，C7-10芳烷基(例如，苄基，等等)，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如乙酰基，乙基羰基，等等)，苯甲酰基，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基，等等)，吡喃基，呋喃基，三烷基甲硅烷基，等等。这些基团可以被1至3个卤原子(例如，氟，氯，溴，等等)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，等等)，苯基，C7-10芳烷基(例如，苄基，等等)，硝基，等等取代。
对于这些保护基脱保护的方法，用已知或相似方法，用例如酸，碱，还原，紫外线，肼，苯肼，N-甲基二硫代氨基甲酸钠，氟化四丁基铵，乙酸钯等等的方法可被使用，。当化合物在各个反应过程中以游离形式获得时，该化合物可以转化为其盐，而当化合物以盐获得时，它可以被转化为其游离形式或其它盐。
这样获得的化合物(Ⅰ)可以从反应混合物分离，并通过已知工艺如相转移，浓缩，溶剂萃取，分馏，结晶，重结晶，色谱等等纯化。当本发明化合物(Ⅰ)以非对映体，构象异构体等等形式存在时，如果需要，化合物(Ⅰ)可以通过上述分离工艺或纯化工艺分离和纯化。当化合物(Ⅰ)是外消旋体时，化合物(Ⅰ)的(d)-型和(1)-型可以用常规的光学拆分工艺分离。
本发明化合物(Ⅰ)的溶解度高于具有其中氨基是游离形式的氨基噻唑基的相应化合物(即其中R1是氨基的化合物(Ⅰ))，本发明化合物(Ⅰ)在体内通过除去基团R1，得到具有氨基噻唑基的相应化合物。而且化合物(Ⅰ)在抗菌活性方面优于具有氨基噻唑基的化合物。
本发明化合物(Ⅰ)具有广谱抗菌活性和低毒性，并可以安全地用于预防和治疗人和哺乳动物(例如小鼠，大鼠，兔子，狗，猫，牛和猪)由致病菌引起的各种疾病，例如呼吸道感染和尿道感染。抗菌化合物(Ⅰ)的抗菌谱的特征如下：
(1)对各种革兰氏阴性菌显示很高的活性，
(2)对各种革兰氏阳性菌(例如金黄色萄萄球菌和白喉棒杆菌)具有高活性，
(3)对抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)具有高活性，和
(4)对多种产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌(例如generaEscherichia，Enterobacter，Serratia和Proteus)具有高活性。
本发明抗菌化合物(Ⅰ)与化合物(Ⅴ)相比具有优越的稳定性和有效的抗菌活性。
本发明抗菌的化合物(Ⅰ)可以象已知的青霉素制剂或头孢菌素制剂，非口服或口服，以可注射制剂，胶囊，片剂或颗粒剂(可注射制剂是特别优选的)给药。日剂量相对于被上述致病菌感染的1kg体重的人或动物在0．5至80mg，优选地2至40mg的范围内，该剂量可以分成两次或三次给药。
虽然本发明的药物可以只包括化合物(Ⅰ)本身，但一般通过用适量药用载体，稀释剂和填充剂等等的常规方法制备，该填充剂选自赋形剂(例如，碳酸钙，高岭土，碳酸氢钠，乳糖，D-甘露糖醇，淀粉，结晶纤维素，滑石，细粒糖，多孔物质，等等)，粘合剂(例如，糊精，树胶，α-淀粉，明胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，支链淀粉，等等)，增稠剂(例如，天然树胶，纤维素衍生物，丙烯酸衍生物，等等)，崩解剂(例如，羧甲基纤维素钙,crosscarmelose sodium，crospovidone，低取代的羟丙基纤维素，部分预明胶化的淀粉，等等)，溶剂(例如，注射水，醇，丙二醇,Macrogol，蓖麻油，玉米油，等等)，分散剂(例如，Tween 80，HCO60，聚乙二醇，羧甲基纤维素，藻酸钠，等等)，增溶剂(例如，聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸苄基酯，乙醇，三氨基甲烷，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠，等等)，悬浮剂(例如，硬脂酰基三乙醇胺，月桂基硫酸钠，氯苄烷铵，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，羟甲基纤维素，等等)，缓解剂(例如，苄醇，等等)，等渗剂(例如，氯化钠，甘油，等等)，缓冲剂(例如，磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐，等等)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，淀粉，苯甲酸钠，等等)，着色剂(例如，焦油颜料，焦糖，氧化铁，氧化钛，核黄素，等等)，矫正剂(例如，甜味剂，香料，等等)，稳定剂(例如，亚硫酸钠，抗坏血酸，等等)和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯，山梨酸，等等)，等等。
可以含有上述药用载体，稀释剂，填充剂等等的本发明药物组合物含有用于治疗和预防的有效量本发明化合物(Ⅰ)。在本发明药物制剂中所含的化合物(Ⅰ)的量一般为药物制剂的0．1至100wt％。本发明的药物制剂可以含有除化合物(Ⅰ)之外的药用活性成分(例如下面提到的抗肿瘤剂，等等)。除了化合物(Ⅰ)之外的药用活性成分的量没有限制，只要能达到本发明的目的。所述制剂的例子包括片剂(包括糖衣片剂，包膜片剂)，小丸，胶囊(包括微胶囊)，颗粒剂，细颗粒，粉剂，滴注剂，糖浆，乳剂，悬浮剂，注射剂，吸入剂，软膏，栓剂，锭剂，泥敷剂，缓释制剂，等等。这些制剂可以通过常规方法(例如，在Pharmacopoeia of Japan(第十二版)，等等中所述的方法)制备。
对于可注射制剂的载体，使用，例如，蒸馏水或生理盐溶液。胶囊，粉剂，颗粒剂或片剂的载体以与已知药用赋形剂(例如淀粉，麦芽糖，蔗糖，碳酸钙或磷酸钙)，粘合剂(例如淀粉，阿拉伯胶，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素或结晶纤维素)，润滑剂(例如硬脂酸镁或滑石)和崩解剂(例如羧甲基钙和滑石)的混合物使用。
本发明化合物(Ⅰ)可以象已知的青霉素制剂或头孢菌素制剂，非口服或口服，以可注射制剂，胶囊，片剂或颗粒剂(可注射制剂是特别优选的)给药。日剂量相对于被上述致病菌感染的1kg体重的人或动物在0．5至80mg，优选地2至40mg的范围内，该剂量可以分成两次或三次给药。
对于可注射制剂的载体，使用，例如，蒸馏水或生理盐溶液。胶囊，粉剂，颗粒剂或片剂的载体以与已知药用赋形剂(例如淀粉，麦芽糖，蔗糖，碳酸钙或磷酸钙)，粘合剂(例如淀粉，阿拉伯胶，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素或结晶纤维素)，润滑剂(例如硬脂酸镁或滑石)和崩解剂(例如羧甲基钙和滑石)的混合物使用。因此，用于本说明书中的医药组合物和抗菌组合物可以只含化合物(Ⅰ)，或者含有如上所述的载体，或者含有适量的任何其它合适的抗菌化合物。
本发明将由如下实施例进一步举例说明，这些实施例仅仅是例子而不限制本发明，并且可以在不超出本发明的范围内修改。
在实施例中进行的柱色谱的洗脱是在TLC(薄层色谱)监测下进行。在TLC监测中，作为TLC板，使用由Merck&Co．，Inc．生产的60F254,对于展开剂，使用与用于柱色谱洗脱相同的溶剂，用UV检测器检测。装柱硅胶(70至230目)是由Merck & Co．，Inc．生产的Kieselgel 60。ODS-AM是由YMC Co．Ltd．生产的，Dowex50W是由Dow Chemical Company生产的，Diaion HP-2OSS和SP-207是由Mitsubishi Chemical Industries，Ltd-生产的。
NMR谱用四甲基甲硅烷作内标或外标，由光谱计Gemini 200测量，所有δ值以ppm表示。在()中显示的混合溶剂的值是组成溶剂的体积混合比。溶液百分数(％)表示在100ml溶液中的克数。而且，在参考实施例和实施例中的符号具有如下意义。
s      单峰
d      双峰
t      三重峰
q      四重峰
ABq    AB型四重峰
dd     双双峰
m      多重峰
bs     宽单峰
J      偶合常数
实施例1
7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
在冰冷却下，7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐(1．55g)在THF(50ml)和水(50ml)混合物中的溶液的pH用0．6M碳酸氢钠调节至7．4。往该溶液中分批加入2-(5-二氯磷酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯(3．69g)，混合物在5℃搅拌10分钟，同时通过加入0．6M碳酸氢钠保持pH为7．2至7．3。将乙酸钠(861mg)的水(10ml)溶液倒入反应混合物中，产生的混合物在室温下搅拌2．5小时。在搅拌期间，混合物的pH通过必要时加入0．6M碳酸氢钠(总共体积56ml)保持在高于4．5。混合物的pH用1N盐酸(4ml)调节至3．0后，反应混合物减压浓缩。浓缩物用水(800ml)稀释，并通过MCI凝胶HP-20SS柱色谱(500ml：洗脱剂=水1．5L，10％含水乙醇0．5L，20％含水乙醇1．5L)纯化。将含有所需化合物的级分减压浓缩，浓缩物冻干得到粗标题化合物(1．64g)。
1H NMR (D2O)δ：1．33(3H，t，J=7.2Hz)，3．56，3．94(2H，ABq，J=17．2Hz)，4．34(3H，s)，4．35(2H，q，J=7．2Hz)，5．38(1H，d，J=5Hz)，5．90(1H，d，J=5Hz)，8．34，8．72(每个2H，d，J=6．6Hz)，8．51(1H，s)；IR(KBr，cm-1)：3055，1778，1682，1643，1520，1385，1190，1038。
实施例2
7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
将在实施例1中所得的粗冻干的化合物(1．54g)溶于碳酸氢钠(378mg)的水(16ml)溶液中。使溶液进行ODS-AM柱色谱(450ml：洗脱剂=1N 盐酸4．5ml，水1．0L，5％含水乙腈0．5L，20％含水乙腈0．25L)。将含有所需化合物的级分减压浓缩，浓缩物冻干得到标题化合物(431mg)。
元素分析：C22H21N8O8PS4·2．OH2O计算值：C，36．66；H，3．50；N，15．55。实验值：C，36．70；H，3．94；N，15．53。
实施例3
7β-[2(Z)-氟甲氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
在冰冷却下，7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐(1．42g)在THF(50ml)和水(50ml)混合物中的溶液的pH用0．6M碳酸氢钠(12ml)调节至7．4。往溶液中分批加入2-(5-二氯磷酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-氟甲氧基亚氨基乙酰氯(3．41g)，混合物在5℃搅拌10分钟，同时通过加入0．6M碳酸氢钠(24ml)保持pH为7．2至7．5。将乙酸钠(787mg)的水(20ml)溶液倒入反应混合物中，产生的混合物在室温下搅拌3小时。混合物的pH用1N盐酸(3．4ml)调节至3．0后，反应混合物减压浓缩。浓缩物用水(750ml)稀释，并通过MCI凝胶HP-20SS柱色谱(500ml：洗脱剂=水1．5L，10％含水乙醇0．5L，20％含水乙醇1．5L)纯化。将含有所需化合物的级分减压浓缩，浓缩物冻干得到粗标题化合物(0．96g)。
1H NMR(D2O)δ：3．57，3．94(2H，ABq，J=17．4Hz)，4．34(3H，s)，5．40(1H，d，J=4．8Hz)，5．85(2H，d，J=55Hz)，5．93(1H，d，J=4．8Hz)，8．34，8．72(每个2H，d，J=6．4Hz)，8．51(1H，s)；IR(KBr，cm-1)：3055，1781，1677，1642，1523，1364，1189，1071.
实施例4
7β-[2(Z)-氟甲氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
将在实施例3中所得的粗冻干的化合物(0．96g)溶于碳酸氢钠(234mg)的水(15ml)溶液中。使溶液进行ODS-AM柱色谱(450ml：洗脱剂=1N盐酸3．06ml，水1．0L，20％含水乙腈0．25L，30％含水乙腈0．6L)。将含有所需化合物的级分减压浓缩，浓缩物冻干得到标题化合物(600mg)。
元素分析：C21H18N8O8EPS4·2．OH2O计算值：C，34．81；H，3．06；N，15．46；P，4．27。实验值：C，34．84；H，3．28；N，15．43；P，4．18。
实施例5
7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
在冰冷却下，将0．6M碳酸氢钠(34ml)加入7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐(3．0g)在THF(150ml)和水(150ml)混合物中的溶液中。往溶液中依次分批加入2-(5-二氯磷酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯(4．76g)和0．6M碳酸氢钠(23ml)。产生的混合物在5℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌2小时。在冰冷却下，反应混合物的pH用1N氢氧化钠调节至5．0，将混合物减压浓缩。浓缩物用水(2．5L)稀释，溶液的pH用1N盐酸调节至3．0。混合物通过MCI凝胶SP-207柱色谱(750ml：洗脱剂=水4L，15％含水乙醇6L)纯化。将含有所需化合物的级分减压浓缩，浓缩物冻干得到粗标题化合物(2．6g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1．23(3H，t，J=7Hz)，3．56，3．94(2H，ABq，J=17Hz)，4．17(2H，q，J=7Hz)，4．33(3H，s)，5．30(1H，d，J=5Hz)，5．90(1H，dd，J=5&8．8Hz)，8．50，8．97(每个2H，d，J=6．4Hz)，8．98(1H，s)， 9．22(1H，m)，9．69(1H，d，J=8．8Hz)。
实施例6
7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
将在实施例5中所得的粗冻干的化合物(1．24g)溶于含有1N氢氧化钠(3．24ml)的水(13ml)中。使溶液进行ODS-AM柱色谱(450ml：洗脱剂=水)。将含有所需化合物钠盐形式的级分通过Dowex50×8柱(H型，20至50目，100ml)。将洗脱液减压浓缩，浓缩物冻干得到标题化合物(377mg)。
元素分析：C22H21N8O8PS4·3．5H2O计算值：C，35．29；H，3．77；N，14．97，实验值：C，35．26；H，3．45；N，14．99。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1．24(3H，t，J=7Hz)，3．54，3．94(2H，ABq，J=17Hz)，4．20(2H，q，J=7Hz)，4．33(3H，s)，5．30(1H，d，J=5.2Hz)，5．89(1H，dd，J=5．2&8．6Hz)，8．51，8．98(每个2H，d，J=5．6Hz)，8．98(1H，s)，9．17(1H，m)，9．69(1H，d，J=8．6Hz)。
实施例7
7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐
将三甲基甲硅烷基乙酰胺(919mg)加入7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐(240mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中。混合物在室温下搅拌40分钟。在-15℃冷却下往混合物中分批加入2-(5-二氯磷酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯(351mg)，混合物在-15℃至-5℃搅拌1小时。反应混合物减压浓缩后，浓缩物用水(150ml)稀释。冰冷却下，混合物的pH用1N氢氧化钠调节至5．0。混合物用水(200ml)稀释，混合物的pH用1N盐酸调节至3．0。混合物通过MCI凝胶SP-207柱色谱(180ml：洗脱剂=水0．5L，15％含水乙醇0．6L)纯化。将含有所需化合物的级分减压浓缩，浓缩物冻干得到粗标题化合物(100mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1．23(3H，t，J=7Hz)，3．56，3．94(2H，ABq，J=17Hz)，4．17(2H，q，J=7Hz)，4．33(3H，s)，5．30(1H，d，J=5Hz)，5．90(1H，dd，J=5&8．8Hz)，8．50，8．97(每个2H，d，J=6．4Hz)，8．98(1H，s)，9．22(1H，m)，9．69(1H，d，J=8．8Hz)。
实施例8
将在实施例6中所得的冻干的7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(300mg当量)溶于盐水，将pH调节至6．0，再加入盐水至总体积5ml(60mg当量／ml)。
实验1
将在实施例6中所得的冻干的7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐溶于小鼠血浆来制备10mg当量／ml溶液。在37℃温育后，测量转化为7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(氨基形式)的转化率。在30分钟和1小时的转化率如下：
30分钟    35％
1小时    62％
工业实用性
头孢烯化合物(Ⅰ)具有广谱的抗菌活性，对包括金黄色葡萄球菌和MRSA的革兰氏阴性和阳性菌具有杰出的抗菌活性，并且用于治疗和预防由这些细菌引起的感染疾病。化合物(Ⅰ)在水中具有相当高的溶解度，因而可以有利地用于注射。

Claims (28)

1．下式化合物：
Figure 9881229400021
其中R1是膦酰基或可以转化为膦酰基的基团；R2是氢原子或通过碳原子连接的基团；Q和X各自是氮原子或CH；Y是S，O或CH2；n是0或1；R3和R4之一是可以被取代的吡啶鎓基，而另一个是氢原子或可被取代的烃基，或R3和R4一起可以形成可被取代的含季氮原子的杂环，其盐或酯。
2．根据权利要求1的化合物，其中R1是可被保护的膦酰基。
3．根据权利要求1的化合物，其中R1是膦酰基，二烷氧基磷酰基，O-烷基膦酰基，二氨基磷酰基，(氨基)(羟基)磷酰基，(烷氧基)(吗啉代)磷酰基或二卤磷酰基。
4．根据权利要求1的化合物，其中R1是膦酰基。
5．根据权利要求1的化合物，其中Y是S。
6．根据权利要求1的化合物，其中R2是可被取代的C1-6烷基，或C3-5环烷基。
7．根据权利要求1的化合物，其中R3是可以被取代的吡啶翁基团，R4是氢原子。
8．根据权利要求1的化合物，其中下式基团
Figure 9881229400022
是
Figure 9881229400031
其中R5是可被取代的烃基。
9．根据权利要求1的化合物，其中Q是氮原子。
10．根据权利要求1的化合物，其中X是氮原子。
11．根据权利要求1的化合物，其中n是0。
12．根据权利要求1的化合物，它是7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐，其酯或其盐。
13．根据权利要求1的化合物，它是7β-[2(Z)-氟甲氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓基)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐，其酯或其盐。
14．制备权利要求1化合物的方法，该方法包括使下式化合物：其中各个符号具有上面给出的意义，其酯或其盐，与下式化合物反应：
Figure 9881229400033
其中各个符号具有上面给出的意义，其盐或其反应活性衍生物，如果需要，接着将R1转化为膦酰基。
15．制备权利要求1化合物的方法，该方法包括使下式化合物：
其中R3′和R4′之一是可以被取代的吡啶基，而另一个是氢原子或可被取代的烃基，或R3′和R4′起表示可被取代的含季氮原子的杂环，其它基团具有上面给出的意义，其盐或其酯进行形成季铵的季铵的反应，如果需要，接着将R1转化为膦酰基。
16．含有权利要求1化合物的药物组合物。
17．含有权利要求1化合物和至少一种药用载体，稀释剂和填充剂的药物组合物。
18．权利要求16的药物组合物，它是抗菌组合物。
19．权利要求16的药物组合物，它是抗-MRSA剂。
20．权利要求16的药物组合物，它是可注射组合物。
21．权利要求1化合物用于生产药物组合物的用途。
22．权利要求21的用途，其中药物组合物是抗菌剂。
23．权利要求21的用途，其中药物组合物是抗-MRSA剂。
24．权利要求21的用途，其中药物组合物是可注射组合物。
25．治疗细菌感染的方法，该方法包括对患有细菌感染的病人施用有效量的权利要求1的化合物。
26．治疗细菌感染的方法，该方法包括对患有细菌感染的病人施用有效量的与至少一种药用载体，稀释剂和赋形剂一起的权利要求1的化合物。
27．权利要求25的方法，其中细菌感染是MRSA感染。
28．权利要求25的方法，其中化合物通过注射给药。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104718216A (zh) * 2012-10-19 2015-06-17 桑多斯股份公司 制备头孢洛林酯的新方法
CN106565784A (zh) * 2016-10-31 2017-04-19 瑞阳制药有限公司 头孢洛林酯二钠盐的纯化方法
CN104870457B (zh) * 2012-12-20 2017-08-08 桑多斯股份公司 头孢洛林酯的新晶形
CN110872322A (zh) * 2018-08-29 2020-03-10 上海博志研新药物技术有限公司 乙酸头孢罗膦一水合物及其中间体的制备方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2323759T3 (es) * 2000-08-10 2009-07-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuesto de fosfonocefem.
US20070238720A1 (en) * 2005-05-10 2007-10-11 Hopkins Scott J Method for reducing the risk of or preventing infection due to surgical or invasive medical procedures
US20070249577A1 (en) * 2005-05-10 2007-10-25 Hopkins Scott J Method for reducing the risk of or preventing infection due to surgical or invasive medical procedures
US20070238719A1 (en) * 2005-05-10 2007-10-11 Hopkins Scott J Method for reducing the risk of or preventing infection due to surgical or invasive medical procedures
CN101357929B (zh) * 2007-06-22 2010-12-15 山东轩竹医药科技有限公司 含有巯基噻二唑的头孢菌素衍生物
RU2537237C2 (ru) 2007-09-21 2014-12-27 Астразенека Аб Растворимые дозированные формы, содержащие производные цефема, приемлемые для парентерального введения
CN102292079B (zh) * 2008-08-28 2014-03-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 包含头孢洛林的组合物和治疗方法
US8247400B2 (en) * 2009-02-23 2012-08-21 Dedhiya Mahendra G Cephem compounds useful for the treatment of bacterial infections
PE20171176A1 (es) * 2009-09-21 2017-08-22 Astrazeneca Ab Composiciones y metodos para tratar infecciones bacterianas utilizando ceftarolina
FR2951171A1 (fr) * 2009-10-09 2011-04-15 Novexel Nouveau sel de sodium d'un compose azabicyclique sous forme enantiomere cristallisee et nouvelles formes polymorphes et pseudopolymorphes ainsi que leur preparation
MX361020B (es) 2011-06-17 2018-11-26 Pfizer Anti Infectives Ab Procesos para preparar compuestos heterociclicos, incluida trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo [3,2,1]octano-2-carboxam ida y sales de la misma.
US20140350240A1 (en) 2011-12-07 2014-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing ceftaroline salts or hydrates thereof
CN102977124B (zh) * 2012-12-13 2014-11-26 山东诚创医药技术开发有限公司 7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的制备方法
CN105612166B (zh) 2014-02-21 2019-02-19 上海盟科药业有限公司 治疗用水溶性(o-羰基)氨基磷酸酯前药
CN113072567B (zh) * 2021-03-26 2022-10-14 海南海灵化学制药有限公司 一种拉氧头孢钠合成工艺

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5941999B2 (ja) 1975-07-24 1984-10-11 武田薬品工業株式会社 セフエムまたはベナム化合物の製造法
US4268509A (en) * 1978-07-10 1981-05-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and processes for preparation thereof
JPS5511600A (en) 1978-07-10 1980-01-26 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Cephem compound, its salt, their preparation and remedy and prophylactic for microbism containing mainly the same
FR2511372A1 (fr) * 1981-08-17 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
US4563449A (en) 1982-07-19 1986-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
JPS5931791A (ja) * 1982-07-19 1984-02-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフエム化合物およびその製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤
JPS62238291A (ja) * 1986-04-10 1987-10-19 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd セフエム化合物および医薬として許容されるその塩
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
JP3514495B2 (ja) 1992-10-02 2004-03-31 エーザイ株式会社 ハロゲン化アミノチアジアゾリル酢酸誘導体の製造法
JP3927262B2 (ja) * 1995-07-19 2007-06-06 武田薬品工業株式会社 セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
JPH10265488A (ja) * 1997-03-27 1998-10-06 Takeda Chem Ind Ltd ホスフォノセフェム誘導体

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104718216A (zh) * 2012-10-19 2015-06-17 桑多斯股份公司 制备头孢洛林酯的新方法
CN104718216B (zh) * 2012-10-19 2017-09-22 桑多斯股份公司 制备头孢洛林酯的新方法
CN104870457B (zh) * 2012-12-20 2017-08-08 桑多斯股份公司 头孢洛林酯的新晶形
CN106565784A (zh) * 2016-10-31 2017-04-19 瑞阳制药有限公司 头孢洛林酯二钠盐的纯化方法
CN106565784B (zh) * 2016-10-31 2019-02-26 瑞阳制药有限公司 头孢洛林酯二钠盐的纯化方法
CN110872322A (zh) * 2018-08-29 2020-03-10 上海博志研新药物技术有限公司 乙酸头孢罗膦一水合物及其中间体的制备方法
CN110872322B (zh) * 2018-08-29 2022-08-02 上海博志研新药物技术有限公司 乙酸头孢罗膦一水合物及其中间体的制备方法

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