TW473479B - Phosphonocephem derivatives, their production and use - Google Patents

Description

473479 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（1 ) 本發明乃對於廣範圍之革蘭氏陽性和革蘭氏陰性细菌 ,特別是對於金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus), 新青霉素抗性金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphyloccocus aureus,簡稱為MRS)M及假單孢菌屬（ Pseudomonas)菌類等具有優異抗菌作用，同時具有充分的 水溶性性質的新穎頭孢烯化合物（Cephem Compounds)。 其製法Μ及其藥劑，特別是抗菌劑有關者。 坊術昔暑 日本專利特開平9-100283號公報記載各種在其7 -位置 上具有2-(5-胺基-1,2,4-噬二唑-3-基）- 2(Ζ)-烷氧基亞胺 基乙醯胺基，3 -位置具有3或4-(啦啶錄）1«唑基-4-基硫基 ，或形成環之原子中含有Ν +的稠雜環硫基的具體頭孢烯化 合物，然而這些化合物不具有充分的水溶性性質。因此， 溶解於水時宜使用溶解助劑等，製劑時，特別是提供注射 劑用途時，無法令人滿意。 另外，特開昭59-31791號公報也記載在其7 -位置上具 有2-(5-亞磷羧基胺基-1,2,4-1®二唑-3-基）-2-(Ζ) -甲氧 基亞胺基乙醯胺基，3 -位置上有與取代- (CH = CH)n-S -基化 學構造不相同的取代-CH2基之吡啶繪基甲基Μ及1-甲基啦 啶錄基硫基甲基之頭孢烯衍生物。 最近新開發出來的對於包括新青霉素抗性金黃色葡萄 菌在内的廣範圍的细菌類具有抗菌作用的頭孢子類抗生素 (Cephalosporins),雖然具有充分的抗菌活性，但對於投 藥之際必需的水或生理食塩水等溶解性低，K至尚不能實 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

473479 A7 B7 五、發明説明（2 ) 際應用。因此，急待研究開發可克腋上述問題之新穎化合 物 在 成 合 r· 身 结 究 研 行 進 力 努 題 課 述 上 及 鑑 者 明 發 本 烯 孢 頭 烯 孢 基 氧 烯 素 霉 青 碳 或 Γ a e η 之 構 結 造 構 學 化 示 所 式 下 有 具 上 置 位 穎上 新藥 些醫 這供 現提 發可 類用 塩作 其菌 。 或抗明 類和發 酯質本 其性成 或性完 物溶而 合水現 化之發 烯異此 ， 孢優據上 頭有 ，置 之具途位 徵物用 CO 特合益 為化有 + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H= 中 式 上 或 基 鉻 啶 Bit 之 代 取 被 可 示 方 1 任 4 R 和 或 環 i , 雜 基之 烴代 之取 代被 取可 被之 可子 或原 , 氮 子级 原四 氫有 為含 方為 1 成 另而 合 結 相 互 4 或 子 原 氮 示 或 ο 示 式 有 具 上 置 位- 7 且 基 示 所 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

NH

NH R ο 中 式 上

基 } 之 〇 基CH 羧或 磷子 亞原 為氮 成示 換Q 變 ， 可 或 基 羧 磷 亞 示 «Α R

基 之 合 结 子 原 碳 由 介 或 子 原 氫 示 2 R 於 關 有 明 發 本 之 口 直 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 2 310261 473479 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ __Β7_五、發明説明（3 ) (1) 式（I)所示化合物，其酯類及其塩類， RLNH /S、A τ Ν-\c^C〇-NH II 2 C、0R (上式中，R1示亞磷羧基或可變成為亞磷羧基之基， R2示氫原子或介由碳原子结合之基，Q或X分別示氮原子或 CH, Y示硫，氧原子或CH2, η示0或1, R3和R4任一方示可 被取代之吡啶鑰基，另一方為氫原子或可被取代之烴基， 或R3和R4互相结合而成為含四级氮原子之可被取代之雜環 ° ) (2) 如同前述（1)項所記載之化合物，其中，R1係可具 有保護基之亞磷羧基。 (3) 如同前述（1)項所記載之化合物，其中，R1係亞磷 羧基，二烷氧基磷醯基，0-烷基亞磷羧基，二胺基磷醯基 ,(胺基）（羥基）磷醯基。 (4) 如同前述（1)項所記載之化合物，其中R1係亞磷羧 基。 (5) 如同前述（1)項所記載之化合物，其中，Υ係硫原 子。 (6) 如同前述（1)項所記載之化合物，其中R2係可具有 取代基之！：！-6烷基或C3-5環烷基。 (7) 如同前述（1)項所記載之化合物，其中，R3係可具

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 3 310261 473479 A7 __B7五、發明説明（4 ) 有取代基之吡絲基，R 4係氫原子。 (8)如同前述（1)項所記載之化合物，其中，式 R3'

所示基係下列構造所示基：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (上式中，R5示可具有取代基之烴基。） (9) 如同前述（1)項所記載之化合物，其中，Q係氮原 子。 (10) 如同前述（1)項所記載之化合物，其中，X係氮原 子。 (11) 如同前述（1)項所記載之化合物，其中，η係0° (12) 如同前述（1)項所記載之化合物，其中，該化合 物係7/3 _[2(Ζ) -乙氧基亞胺基-2-(5 -亞磷羧基胺基-1,2, 4-BS二唑-3-基）乙醯胺基]-3-[4-(l -甲基-4-啦啶基）-2- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 310261 473479 A7 B7五、發明説明（5 ) 睡唑基硫基]-3 -頭孢烯基-4-羧酸或其酯類或其塩類。 (13) 如同前述（1)項所記載之化合物，其中，該化合 物係7/3 - [2(Z) -氟甲氧基亞胺基-2-(5 -亞磷羧基胺基-1, 2,4-1«二唑-3-基）乙醯胺基]-3-[4-(1-甲基-4-啦啶基）-2-噬唑基硫基]-3-頭孢烯基-4-羧酸或其酯類或其塩類。 (14) 如同前述（1)項所記載化合物之製造方法，其特 徵係由下式（II)所示化合物或其酯類或其塩類，

(CH=CH)n-S

00 (上式中，各種符號所示意義如同前逑。） 和由下式（III)所示羧或其塩類或其活性衍生物反應

-MH

-COOH (Ml) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

OR (上式中，各種符號所示意義如同前述。）必要時將 R 1變成為亞磷羧基。 (15)如同前述（1)項所記載化合物之製造方法，其特 徵為由下式（IV)所示化合物或其酯類或其塩類： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 310261 473479 A7 B7 五、發明説明（6 ) R-

(CH=CH) n-S— -R...

X (IV) (上式中，R3’或R4’任一方示可具有取代基之吡啶基， 另一方示氫原子或可具有取代基之烴基，或R3’和R4’互相 结合而成含有氮原子之可具有取代基之雜環，其他符號所 示意義和前逑U)項中所記載者相同。） 施加四级銨化反應，必要時，將R1變換成為亞磷羧基 〇 (16)含有如同前述（1)項所記載之化合物之藥劑。 U7)含有如同前述（1)項所記載之化合物K及至少一 種藥理學上容許之載劑、稀釋劑和增量劑之藥劑。 (18)如同前述（16)項所記載之藥劑，其中屬抗菌組成 物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (19)如同前述（16)項所記載之藥劑，其屬抗MRSA劑者 (20)如同前述（16)項所記載之藥劑，其中屬注射劑者 (21) —種如同前述（1)項所記載化合物製造藥劑用之 用途。 (22) 如同前述（21)項所記載之用途，其中該藥劑係抗 Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 473479 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 ) 菌劑者。 ’ (23) 如同前述（21)項所記載之用途，其中該藥劑係抗 MRS A劑者。 ‘ (24) 如同前述（21)項所記載之用途，其中該藥劑係抗 注射劑者。 (25) —種感染病之治療方法，其特徵為投與有效劑量 之如同申請專利範圍第1項所記載之化合物感染病患者。 (26) —種感染病之治療方法，其特徵為投與有效劑量 之如同申請專利範圍第1項所記載之化合物和至少一種藥 學上容許之載劑，稀釋劑以及增量劑於感染病患者。 (27) 如同前述（25)項所記載之治療方法，其中感染病 係MRS A感染病者。 (28) 如同前述（25)項所記載之治療方法，其中利用注 射劑投與之治療方法。 當倫太發明夕蕞住形熊 本說明書中所述頭孢烯化合物乃依據文獻「The Journal of the American Chemical Society,第 18卷， 3400頁，1962年」中所記載之頭孢烷（Eepham)類而命名之 化合物群，直言之，頭孢烯化合物乃係頭孢烷化合物中3, 4--位置上具有不飽和雙鍵構造之化合物。 本發明化合物包括式（I)所示游離型化合物和其酯類 Μ及其塩類（化合物（I)之塩類Μ及其酯類之塩類）。本文 中，除去特殊情形之外，將化學式U)所示游離型化合物 或其酯類或其塩類單Μ化合物（I)或抗菌化合物（I)略稱之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 7 3 1 0 2 6 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

473479 A7 B7 五'發明説明（8 ). 。換言之，本發明說明書中之化合物（I)通常不僅指游離 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 換變二 。果可基醯磷基例 π 氧經為 介 取 轉能如 基成基醯磷亞胺 ，ίί 單二 ί 基 ”經經 之後例 羧究護磷基基二基等 ’ ，*)隨 示可可 謂之， 鱗研保化氧-Ζ,如接基醯基基胺碟 π如， 所應外 亞分之鹵丙 ο 例磷酸 羧 ib R(M基 。 反之 之充基二二 -，亞磷 磷，W 述»(炔 基代基 護有羧等 ，基等化η基} 亞基 上 g 之 之取羧 保已磷基基羧基胺 ？ 啉基 K 醯 ξ 。?'代 按 1 或 之 基 ，磷 所基亞醯醯磷羧二 ί 嗎啉 R 磷 基 f 取 。 狻解亞 基護 ，磷磷亞磷或*))(嗎中基 之φίί經 類磷分之 護保中氯基基亞單 基)(其胺 合 可 塩亞水基 保之明二 氧甲酯等 氧基。二 } 结^， 其 為加護。被基 發如乙0-二基 ί(¥氧用 ，基。子 h 基 和變經保等指羧本例二 如或醯 ，^(烷採基啉佳原㈤烯 類轉如有基乃磷以 ， ，例單磷 基#(供羧(¾最碳之 醋可例具醯基亞所基基 ，等η醯£*可磷)(為由 代 基 ， 基 其或指除磷羧 ， ，護醯基基 磷 等亞基基介” 取 括基乃 ，化磷中法保磷醯羧丨|)—? 基基氧羧或基經 > 基驢 包羧基 基鹵亞域方之 基磷磷 |?卩}羧烷烷磷 子之可 也磷之 之二之領護知氧基亞gcai} 基磷 G 亞原合 ， , 亞基基等護學保周甲氧基 is)基啉亞 ，’κ 氫结基 物示羧羧基保化其用 二烷烷 ， 胺嗎化基 尤 示子烷 合R1磷磷藤經酸立採如二0-基¥*)()(胺醯_ ,R2原之 化 亞亞磷 核確當 又等等 醯丨基 基單磷 }宜 碳代 型 為成氯 在並適 ，基羧 磷如氧氧化 基基較 由取 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 8 310261 473479 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9 ) 代之芳烷基，可經取代之環烴基），醯基或碳原子上具有 结合鍵且可經取代之非芳族雜環基等。其中Μ可經取代之 烷基，可經取代之烯基，可經取代之環烴基等為較宜。上 述”可經取代之烷基”中該烷基MCl-6烷基等為較宜，尤 Μ甲基，乙基，異丙基為最佳。上述"可經取之烯基”中該 烯基M C2-6烯基等為較宜。”可經取代之炔基”中該炔基以 C2-6炔基等為較宜。”可經取代之芳烷基”中該芳烷基Κ C7-20芳烷基等為較宜。”可經取代之環烴基”中該環烴基 Μ例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，2-環 戊烯-：1 -基，3 -環戊烯-：1 -基，2 -環己烯-：L -基，3 -環己烯-1-基等3〜7員非芳族環烴基等為較宜，其中尤K環丁基， 環戊基等C3-7環烷基為佳。上述"醯基”，例如”可經取代 之C 1 - 6烷醯基”，”可經取代之C 3 - 5烯醯基”，”可經取代之 C 6 - 1 〇芳羰基”，”雜環基羰基”等。 ”可經取代之（：1-6烷_基”之例舉，可為諸如由鹵素、 氧代基、Cl-6烷氧基，Cl-6烷醯基，C6-10芳基，C6-10芳 氧基，C6-10芳硫基等所構成群中選擇1至3個基做為其取 代基之Cl-6烷醯基。更具體而言，例如甲醯基，乙醯基， 丙醯基，丁醯基，戊醯基，三甲基乙醯基，琥珀醯基，戊 二醯基，單氯乙醯基，二氯乙醯基，三氯乙醯基，單溴乙 醯基，單氟乙醯基，二氣乙醯基，三氟乙醯基，單碘乙醢 基，乙醯乙醯基，3 -氧代基丁醯基，4 -氯-3-氧代基丁醯 基，苯基乙醯基，對-氯苯基乙醢基，苯氧基乙醯基，對_ 氯苯氧基乙醯基等可供採用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 9 310261 473479 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（1〇) ”可具有取代基之C3-5烯醯基”之例舉，諸如由鹵素， C6-10芳基等選擇1至3個基做為其取代基之C3-5烯醯基可 供採用。更具體言之，例如丙烯醢基，丁烯醯基‘，馬來醯 基，肉桂醯基，對-氯肉桂醯基，苯基肉桂醯基等可供 利用。 ”可經取代之C6-l0芳基-羰基”之例擧，諸如由鹵素， 硝基，羥基，Cl-6烷基，Ct-6烷氧基等選擇1至3個基做為 其取代基之c6-10芳基-羰基可供採用，更具體言之，例如 苯甲醯基，萘醯基，酞醯基，對-甲苯醯基，對-第三丁基 苯甲醯基，對-羥基苯甲醃基，對-甲氧基苯甲醢基，對-第三丁氧基笨甲醯基，對-氯苯甲醯基，對-硝基苯甲醯基 等可供採用。 ”雜-羥基”中之”雜環基”乃指雑環之碳原子上所结合的 氫原子除去一個氫原子而形成之基，該雜環之例舉有含有 1至數個氮原子（可Μ為氧化之氮原子），氧原子，硫原子 等雜原子（最好是含1至4個雜原子）而形成之5至8員環胺基 或其稠環。該雜環基之具體例舉，有如2 -或3 -Dtt咯基；3-,4 -或5 -啦唑基；2 -,4 -或5 -咪唑基；1,2,3 -或1,2,4 -三唑 基；1H-或2H-四唑基；2-或3-呋喃基；2-或3-噬吩基；2-,4 -或5 -吗唑基；3-,4 -或5 -異B等唑基；1,2,3 -η咢二唑- 4-基或1,2,3 -n等二唑-5-基；1,2,4 -Β琴二唑-3 -基或1,2,4 -n等 二唑-5-基；1,2, 5-或1,3,4-吗二唑基；2-,4-或5-噬唑基 ;3 - , 4 -或 5 -異噬唑基；1 , 2 , 3 - 1« 二唑-4 -基或 1 , 2，3 -噬二 唑-5-基；1,2, 4-噬二唑-3-基或 1,2,4-¾ 二唑-5-基；1,2, 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 310261 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ .dm. 473479 A7 B7五、發明説明（11) 5-或1 ,3,4-¾二唑醯基；2 -或3-啦咯烷基；2-,3 -或4 -批 啶基；2-,3 -或4-啦啶基-N-氧化基；3-或4 -嗒畊基；3 -或 基 化 氧- N- 基 畊 嗒 基 啶 嘧- 5 或 陡 喷 - 5 基或 化基 氧 2 - --N昧 基吲 基 讲 ntt 或 - 2 基- 3- 睐 »31 Η 或 3 I 3 基 2 畊 ; 哌基 ; 喃 基吡 DS4-派或 ’基 [2啶 并萘 ©7- B[t2 • ’ 或 基6-啉2’Df， - *» 0〇 基1’ 喃 ， 啦7- 并 1’ 苯 ，- ·， 基1’ 喃 ， ®5- 基 啶 嘧 并 吩 as 喃 Dtt 并 苯 基 啉 Dt 并 阱 Dth 基 啶 Dtt 并 啶 嘧 基 啶 Btt 等 基 之 中 用原 双肖 ® 可^非 基 環 雜 族 芳 UF TTTs 之 代 取 經 可 且 鍵 合 鍵 有 具 上 子 舉 例 之 基 環 雜 基 啶 丁 吖 基 烷 乙 氧 環 如 諸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 , 啶有 基哌含 丁 ， 尚 環基外 雜吩子 氧噬原 氫該非 四除員 , 等 基基 喃啉之 呋嗎子 氫硫原 四 ，雜 ， 基 等 基啉子 焼 嗎原 咯 ，硫 吡基 ， , 喃氧 基吡 ， 丁氫氮 環四個 2 至 雜 硫 至 3 訂 基 環述 雜前 族 芳 等 基 烴 基 代 取 之 ο 有 宜具 較可 為π 基 環 雜 有 如 例 基 氧 烷 基 烷 環 基 氧 烷 環 ， 基 基氧 羥芳 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 硫 氬 基 氧 環 雜 基 氧 烷 芳 9 IX- 7 基 硫 烷 環 單 基 胺 基 硫 ， 環 基雜 硫 ， 烷基 -6硫 C1燒 , 芳 9 ix I 7 C 基 硫 芳 基 胺 烷 基 胺 烷 環 C- 三 基 胺 烷 7 C 基 胺 芳 原 素 鹵 基 硝 基 氮 叠 基 胺 環 ο 11 ， 3-基 C胺 > I 基環 銨雜 基 胺 烷 ， 芳子 基 氰 基 羧 基 羰- 基 氧 烷 基 羰 基 氧 芳 烷 芳 6 C 基 羰 - 基 氧 烷 基 羰- 基 芳 醯 烯 5- 3 C 基 醯 烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 310261 473479 A7 B7五、發明説明（l2) 基，C6-10芳基羰氧基，C2-6烷醯基氧基，C3-5烯醯基氧 基，可經取代之胺基甲醯基，可經取代之硫代胺基甲醯基 基 C 氧， 基基 醯胺 甲基 基羰 胺- 之 代 取- 經C6 可’ ， 基 基 芳 胺上 醯 ， 烷等 -6基 C1胺 , 醯 基甲 胺-亞 醯 酞 基 氧 烷 或 同 ， 相中 為例 可體 且具 , 之 個基 4代 在之 存” Jr* 可 烴 數f 基述 代上 取 述 同 不 基 胺 之 代 取 經 可 如 ， 諸基 , 羰 舉基 例芳 之10 基C6 醯 ， 甲基 由 基 烷 基 芳

擇 選 中 等 基 苯- 基 氧 烷 6 I C 醯基 烷個 6 2 1-或 , 基 用乙 採N-供 ， 可基 等醯 基甲 羰基 基胺 胺基 環甲 及N-M， 基基 醯醯 甲 甲 基基 胺 胺 之如 基例 代 ， 取之 其 言 為體 做具 甲 N 基 ， N,胺基 , 基醯 基苯甲 醯N-基 甲 ，胺 基基基 胺醯醯 甲醯 二

對 /tv I 甲 甲 基 苯 胺N-基 ， 乙基 二 醯 N 甲 N,基 , 胺 基基基 醯醯苯 甲乙基 基N-氧 胺 ，甲 基基· 咯 oth 基 醢 甲 基 胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 基 羰 。 基用 烷採 基 羰 基 啶 派 基 醯 甲 基 胺 代 硫 之 代 取 經 可 供烷 可-6 等 C 基由 羰有 基 ， 啉舉 嗎例 , 之 基’ 羰 基 畊 呢 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ， 基 基 基醢醯 或如甲 iil例基 按 選！，W 等I 基㈣砠 IS基 ο 具笨 -1其H- 申 δ 之 基 t 代 胺J S 代 經 基 硫3a可 - 甲 ” 之 - i 0 基 代 取 為 做 基 個 ， 用 基採 醯供 甲可 胺等 代基 硫醯 中具二 等其 sc 基 ，H’ 芳用 ， 10採基 to 供氧 α可醯 ， 基甲 氧基 醯胺 甲基 基甲 胺Ν- 之 ， 基基 代氧 取醯 為甲 基做基 氧基胺 基個如 ί 2 醯 ， 巾Γ 基擇例 胺選體 由 有 舉 例 之 基 氧 醯 甲 基 胺 基 甲 用 採 供 可 等 基 氧 醯 基 烷 基 氧 醯 甲 基 胺 基 乙 甲 基 胺 基 苯 Μ 基 硫- 環 雜 基 氧- 環 雜 基 環 雜 的 中 基 代 取 基 烴 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210 X297公釐） 310261 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473479 A7 B7 _ 五、發明説明（l3) 及雜環-胺基等之雜環基，可採用前述”雜環-羥基”中所使 用相同的雜環基。 前述”可經取代之烷基”中之”烷基”，”可經取代之烯 基"中之烯基，”可經取代之芳烷基”中之”芳烷基”以及”可 經取代之環烴基”中之”環烴基”等可具有之取代基，可採 用前述”可經取代之烴基”中之烴基所具有之相同取代基。 前述”碳原子上有鐽合鍵且可經取代之非芳族雜環， 之取代基，可採用前述”可經取代之烴基”中所舉例之烴基 和其取代基。 R 2以”可經取代之烴基”等為較宜，例如由羥基， c3-l0環烷基，Ct-6烷氧基，Ci-6烷硫基，胺基，鹵素原 子，羧基，Ci-u烷氧基羰基，可經取代之胺基甲醯基， 氰基，叠氮基，雜環基等中選擇1至3個基為其取代基之 Ci-6烷基等，具體言之，例如環丙基甲基，甲氧基甲基， 乙氧基甲基，1-甲氧基乙基，2 -甲氧基乙基，1-乙氧乙基 ，2-羥基乙基，甲硫基甲基，2-胺基乙基，氟甲基，2-氟 乙基，2,2-二氟乙基，氯甲基，2-氯乙基，2 ,2-二氯乙基 ,2,2, 2 -三氯乙基，2 -溴乙基，2 -碘乙基，2,2,2 -三氟乙 基，狻甲基，1-羧基乙基，2-羧基乙基，2-羧基丙基，3-狻基丙基，1-羧基丁基，氰基甲基，1-羧基-1-甲基乙基， 甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，第三丁氧羰基甲基，1-甲 氧羰基-1-甲基乙基，1-乙氧羰基-1-甲基乙基，1-第三丁 氧基羰基-1-甲基乙基，1-苯甲氧基羰基-1-甲基乙基，1- 三甲基乙醯基氧基羰基-1-甲基乙基，胺基甲醯基甲基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

473479 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（l4) 甲基胺基甲醯基甲基，N，N-二甲基胺基甲醯基甲基，2-叠氮基乙基，2-(€唑基）乙基，2-(咪唑基）乙基，2-(2-氧代基吡喀烷-3-基）乙基，卜羧基-卜（2,3,4 -三控基苯基 )甲基等。其中R2最佳為例如甲基，乙基，正丙基，異丙 基，丁基，異丁基，第二丁基，氟甲基，2-氟乙基，2-氯 乙基，2-羥基乙基，2 -甲氧基乙基，氟基甲基，羧基甲基 ,甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，胺甲醯基甲基，N -甲基 胺基甲醯基甲基，Ν,Ν-二甲基胺基甲醯基甲基等之可具有 由鹵素，羥基，Cl-6烷氧基，羧基，Ci-10烷氧基羰基， 氟基，胺基甲醯基以及經取代之胺基甲醯基等中選擇1至 3個基做為其取代基之直鏈狀或岐鏈狀之Ci-6烷基，環丙 基，環丁基，環戊基等C3-5環烷基，環丙基甲基等之C3-5 環烷基- h- 3烷基等。其中尤Μ可經取代之Ci-6烷基和 C3-5環燒基為最佳。 R3和R4任意一方示可經取代之吡啶絲基，另一方為氫 原子或可經取代之烴基，或R3和R4互相结合而成為含有四 级氮原子且可經取代之雜環。”可經取代之吡啶絲基”之例 舉如下式所示基可供採用： (上式中，R5示可經取代之烴基，[^示^^烷基，Ci-6 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 310261 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 473479 A7 B7 五、發明説明（i5) 烷基，C 1 -s烷氧基， 烷氧基-羰基，胺基，硝基 鹵 .结 之3 4 相 至互 ο 4 R Γ 3 » R 基述 矮上 或 素 數 整 代 取 經 可 且 子 原 氮 级 四 有 含 成 而 合 時 環 雜 之

等 基 環 雜 和 包 不 員 六 示 所 列 下 用 採 可 基 示 所

---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 或

dm. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 述 前 同 如 義 意 示 所 號 符 他 其 數 整 之 3 至 ο 示 a. 中 式 上

如 例 用 採 可 基 烴 之 代 取 經 可 示 所 5 R 或 4 R 3 R 基 烴 的 代 取 經 可 的 例 舉 所 中 基 的 合 结 子 原 碳 由 介 示

所相 2 » R 基 同 宜 較 為 οΜ 別 分 Q 和 Ρ

宜 較 為 等 基 烷 4 - C 等 基 甲Μ 5 R 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨ΟΧ297公釐） 5 310261 473479 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（μ) R3和R4 MR3示可經取代之吡啶絲基，R4示氫原子，或 R3和R4互相结合而成為含有四级氮原子的六員不飽和雜環 基等為較宜。 · Q和X分別示氮原子或CH。但Q和XM分別示氮原子為較 宜。 Y示硫、氧或CH2。但YM示硫為較宜。 直言之，上述化合物（I)以下式（I’）所示化合物或其 酯類或其塩類為較宜。 RLNH /S、n"ΤΓ || Ν-\c^CO~NH II 2 C、0R (上式中，所有符號所示意義如同前述。）n示0或1, 但Μ η示0為較宜。 前述化合物（I)中，4 -位置之-C00基右肩所附負號乃 示羧基變成羧酸根陰離子，和化合物（I)之3 -位置之雜環 基（下文中或簡稱為Α + )上之陽離子成為一對而構成分子内 塩。另外，化合物（I)可形成藥理學上容許之酯類或塩類 。該藥理學上可容許之塩類，有無機鹼塩，銨塩，有機驗 塩，無機酸加成塩，有機酸加成塩，鹼性胺基酸塩等可供 採用。上述形成無機鹼塩之無機鹼類有，例如鹼金屬（例 如納，鉀等），鹼土金靥（例如鈣等）等；形成有機鹼塩之 有機鹼類有，例如普魯卡因（Proca丨ne), 2-苯基乙基苯甲

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 16 310261 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 310261 473479 A7 B7 五、發明説明（l7) 基胺，二苯甲基乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，蓥羥甲基胺 基甲烷，多羥基烷胺，Ν-甲基葡糖胺等；形成無機酸加成 塩之無機酸類有，例如塩酸，溴氫酸，硫酸，硝酸，磷酸 等；形成有機酸加成塩之有機酸類有，例如對-甲苯磺酸， 甲磺酸，甲酸，三氟乙酸，馬來酸等；形成鹼性胺基酸塩 之鹼性胺基酸類有，例如賴胺酸，精胺酸，鳥胺酸，姐胺 酸等可供採用。上述塩類中以鹼塩（即無機鹼塩，銨塩， 有機鹼塩，鹼性胺基酸塩）係當化合物（I)中之取代基R1, R2, R5中存在有胺基，單垸胺基，二烷胺基，環烷胺基， 芳胺基，芳烷胺基，環胺基，含氮雜環基等鹼性基時，始 能形成之酸加成塩。另外，酸加成塩尚有構成化合物（I) 之分子內塩者，即4 -位置之羧酸根陰離子（C00_)和3 -位置 之雜環部分之陽離子化「+」而加成一萁耳之酸，使4 -位 置成為羧基，而3-位置成為- (CH = CH)n-S-A + Z_[上式中， z -示由無機酸，有機酸去除質子氫而形成之氯離子，溴離 子，硫酸根離子，對-甲苯磺酸根離子，對-甲磺酸根離子， 三氣乙酸根離子等陰離子]的塩類也包含在内。化合物（I) 之酯衍生物乃示分子中所含羧基加以酯化而形成之酯類， 係可提供合成中間化合物利用之酯類Μ及代謝上不安定的 無毒性酯類。上述可提供合成中間體利用之酯類，例如可 有取代基之Cl-6烷酯> C2-6烯酯，C3-10環烷酯，C3-10環 基“^烷酯，可經取代之C6-l0芳酯，可經取代之〇7-12芳 烷酯，二-C6-10芳基-甲酯，三-C6-10芳基-甲酯，經取代 之甲矽烷酯，C2-6烷醯氧基- C〖-6烷酯等。 17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

473479 A7 B7 五、發明説明（1 8 )”可經取代之 烷酯”，例如可採用甲基，乙基，正 基基 丁氧 二 甲 第苯 , 具 基可 丁如 異例 , 逑 基上 丁， 正等 , 基 基己 丙正 異， , 基 基戊 丙正 基 丁 三 第 磺 基 烷 } 硝 等 -基基 醢醯 磺乙 甲 ， («溴 基 ， 酿氯 素 鹵 基 烷 矽 甲 基 甲 三 基 醯 磺 甲 基 醢 甲 氣基 如醢 例甲 /ί\ 苯

基基 胺 胺 亞烷 S 4 醜 f IX 酞 C 胺 亞 醢 珀 琥 苯 基 胺 } 甲等 二 基 如醯 例磺 /IV 亞 甲 如 例 等 基 醢 ^||口 _ 磺體 二亞具 , 基更 基烷。 硫-4基 苯C1代 . , 取 基基個 » ® ^ I - J 5 磺吡 1 矽 甲 基基 甲 甲 三 基 2-酿 , 乙 基 ， 乙基 基乙 醢蛾 碳2-甲 ， 2-基 , 乙 基氛 甲 三 基2-氧 2 甲 2 苯 ， 如基 例乙 ， 基 之烷 對 亞 醢 酞 基 甲 基 醯 甲 苯 基 醯 磺 甲 - 基 對胺 ， 亞 基醯 甲珀 基琥 醢 ， 甲基 苯甲 基基 硝胺 基 甲 甲 基 硫 苯 基 甲 基 醯 磺 苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基基 甲 基 醯 磺 亞 甲 基 甲 I 2 基 氧 I IX - 啶 啦 基 乙 基 胺 甲 基 氰 用 採 供 可 等 基 乙 基 甲 之 酯 烯 舉 ， 例基 之烯 基丁 稀1- 基 丙 丁烯 1-基 , 甲 基二 鋪1-丙1’ 異 ， , 基 2-基丙 "C烯烯 成丙代 形1-甲 述 ， ， 上基基 丙烯 烯丁 基 烯 乙 如 基 烯 基 甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用 採 供 可 等 基 烯 3 C 成 形 述 上 之 酯 烷 環 環 如 舉 例 之 基 烷 環 剛 金 基 S 正 基 環 基 己 環 基 戊 環。 ， 用 基採 丁 供 環可 , 等 基基 丙烷 3 C 成 形 述 上 基 烷 環 之 酯 烷 基 烷 環 等 基 甲 基 己 環 基 甲 基 戊 環 基 甲 基 丙 環 如 舉 ο 例用 之採 基供 烷可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 18(修正頁） 310261 473479 A7 B7 五、發明説明（19 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述形成”可經取代之C6-10芳酯”之c6-l0芳基之例舉 ，如苯基，α-萘基，/3-萘基，聯苯基等可供採用，上述 基可用1至3個例如硝基，鹵素（例如氟，氯，溴等）等為其 取代基。更具體言之，例如對-硝基苯基，對-氯苯基等可 供採用。 上述形成”可經取代之C 7 - 1 2芳烷酯”之C 7 - 1 2芳烷基之 例舉，如苯甲基，1-苯基乙基，2 -苯基乙基，苯基丙基， 萘基甲基等可供採用，上述可用1至3個例如硝基，Ci-4烷 氧基（例如甲氧基等），Ci-4烷基（例如甲基，乙基等），羥 基為其取代基。更具體言之，例如對-硝基苯甲基，對-甲 氧基苯甲基，3 ,5-二第三丁基-4-羥基苯甲基等可供採用 Ο 上述形成”二- C6-10芳基-甲酯”之二-C6-10芳基-甲基 之例舉有二苯甲基；形成”三-C6-10芳基-甲酯”之三C6-10 芳基-甲基之例擧有三苯甲基等；形成”經取代之甲矽烷酯 ”之經取代的甲矽烷基之例舉有三甲基甲矽烷基，第三丁 基二甲基甲矽烷基，-Si(CH3)2CH2-CH2Si(CH3)2-等， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C2-6烷醯基氧基- Ci-6烷酯之例舉有乙醯氧基甲酯等可供 採用。前述酯類也包括4-位置之酯類。這種4-位置前述酯 基者，其3-位置形成有式-(CH = CH)n-S-A + Z·(式中，符號 所示意義皆如同前述。）所示基的塩類。 本發明除上述酯衍生物之外，也包括在生物體内能轉 變為化合物（I)之藥理學上容許使用的化合物。 本發明化合物（I)和原料化合物之η示1時，包括順式 19(修正頁）310261 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'乂 297公釐） 473479 A7 B7五、發明説明（2 〇) 異構物（Z型），反式異構物（E型）K及順式反式異構物之混 合物。本發明化合物（I)M反式異構物（E型）為較宜。 就化合物（I)而言，例如順式異構物（Z型）乃係具有下 式所示局部結構之幾何異構物之一種，

Η Η 而反式異構物乃係具有下式所示局部结構之幾何異構 物：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物（I)中，最佳化合物之例舉，例如7/S-[2(Z)-乙氧基亞胺基- 2-(5-亞磷羧基胺基-1,2 ,4-1«二唑-3-基） 乙醯胺基]-3-[4-(l -甲基-4-吡啶基）-2-DS唑基硫基]-3-頭孢烯基-4 -羧酯或其酯類或其塩類，以及7/S - [ 2 ( Z )-氟 甲氧基亞胺基- 2-(5-亞磷羧基胺基-1,2,4-噬二唑-3-基） 乙醯胺基]-3-[4-(l -甲基- 4-Dth啶基）-2-«唑基硫基]-3-頭孢烯基-4-羧酸或其醋類或其塩類。 本發明說明書中如無特別記載時，各取代基之具體例 舉如下所示： 鹵素：氟，氯，溴，碘等； Ci-4烷基：甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁 基，第三丁基等； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 20 310261 473479 A7 B7 五、發明説明（21) (：1-6烷基：上述（：1-4烷基以及戊基，2,2-二甲基丙基 ，己基等； C2-6烯基：乙烯基、烯丙基，卜丙烯基，異丙烯基， 1-丁烯基，2 -丁烯基，3 -丁烯基，甲代烯丙基，1,卜二甲 基烯丙基等； C 2 - 6炔基：乙炔基，：1 -丙炔基，2 -丙炔基，2 - 丁炔基 ,2-戊炔基，2-己炔基等； C3-5環烷基：環丙基，環丁基，環戊基等； C3-10環烷基：上述C3-5環烷基Μ及環己基，環庚基， 環辛基，環癸基等； C6-10芳基：苯基，萘基等； C7-20芳烷基：苯甲基，1-笨基乙基，2-苯基乙基， 笨基丙基，萘基甲基，二苯甲基等；

Ci-6烷氧基：甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基， 丁氧基，異丁氧基，第三丁氧基，戊氧基，2, 2-二甲基丙 氧基，己氧基等； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C3-7環烷氧基：環丙氧基，環丁氧基，環戊氧基，環 己氧基等； C6-10芳氧基：苯氧基，萘氧基等； 〇7-19芳烷氧基：笨甲基氧基，1-苯基乙基氧基，2-苯基乙基氧基，二笨甲基氧基等；

Ci-6烷硫基：甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，異 丁硫基，第三丁硫基，戊硫基，2,2-二甲基丙硫基，己硫 基等； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 473479 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2 2) C3-10環烷硫基：環丙硫基，環丁硫基，環戊硫基， 環己硫基，環庚硫基，環辛硫基，環癸硫基等； C6-10芳硫基：笨硫基，萘硫基等； ' C7-19芳烷硫基：苯甲硫基，苯乙硫基，二苯甲硫基， 三笨甲硫基等； Cl-4烷基亞磺醯基：甲基亞磺醯基，乙基亞磺醯基， 丙基亞磺醯基，異丙基亞磺醯基，丁基亞磺醯基，第三丁 基亞磺醯基等； Cl-4烷基磺醯基：甲磺醯基，乙磺醯基，丙磺醜基， 異丙磺醯基，丁磺醯基，異丁磺醯基，第三丁基磺醯基等 9 單Cl-6烷胺基：甲胺基，乙胺基，正丙胺基，正丁胺 基等； 二-Cl-4烷胺基：二甲胺基，二乙胺基，甲基乙胺基， 二-（正丙基）胺基，二-(正丁基）胺基等； 二- Cl-6烷胺基：上述二-Cl-4烷胺基Μ及二_(戊基） 胺基，二-(正己基）胺基等； 三- Cl-6烷基銨基：三甲基銨基等； C3-10環烷胺基：環丙胺基，環戊胺基，環己胺基等； C6-l0芳胺基：苯胺基，N-甲基苯胺基等； C7-19芳烷胺基：苯甲胺基，1-笨基乙胺基，2-苯基 乙胺基，二苯甲胺基等； 環胺基：吡咯烷基，哝啶基，呢讲基，嗎咐基，1-吡 咯基等；_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 22 310261 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .§· 、^τ dm 473479 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ _Β7_五、發明説明（23) Ci-6烷醯胺基：乙醯胺基，丙醯胺基，丁醯胺基，戊 醯胺基，三甲基乙醯胺等； C6-10芳基-羰基胺基：苯甲醯胺基，萘醯胺‘基，酞醯 亞胺基等； Ci-6烷醯基：甲醯基，乙醯基，丙醢基，丁醯基，戊 醯基，三甲基乙醯基，琥珀醯基，戊二醯基等； C2-6烷醢氧基：乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯氧基，戊 醯氧基，三甲基乙醯氧基； C3-5烯醯基：丙烯醯基，巴豆醯基，馬來醯基等； C3-5烯醯氧基：丙烯醯氧基，巴豆醯氧基，馬來醯氧 基等； C6-10芳基-羰基：苯甲醯基，萘甲醯基，酞醯基，苯 基乙醯基等； C6-10芳基-羰氧基：苯甲醯氧基，萘甲醯氧基，苯基 乙醯氧基等； Ci-6烷氧基-苯基：甲氧基苯基，乙氧基苯基，丙氧 基笨基，丁氧基笨基，第三丁氧基苯基等； Ci-iO垸氧基-羰基：甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧 基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，第 三丁氧基羰基，戊氧基羰基，2 ,2-二甲基丙氧基羰基，己 氧基羰基，庚氧基羰基，癸氧基羰基等； c2-l0烯氧基-羰基：烯丙氧基羰基等； C6-10芳氧基-羰基：苯氧基羰基、萘氧基羰基等； _(：7-19芳烷氧基-羰基：苯甲氧基羰基，二苯甲氧基猿 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 23 310261 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

473479 A7 B7 五、發明説明（24 ) 基等； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ci-io烷氧基-甲醯胺基：甲氧基甲醯胺基（CH30C0NH-),乙氧基甲醢胺基，第三丁氧基甲醢胺基等； C6-10芳氧基-甲醯胺基：苯氧基甲醯胺基（ CsHbOCONH-)^ ° 本發明化合物（I)之製造方法詳细說明如下： 製造方法（1): 例如將式（II)所示化合物或其塩類或其酯類（M下簡 稱為化合物（II))和式（III)所示化合物或其塩類或其活性 衍生物（M下簡稱為化合物（III))反應，必要時去除其保 護基而將R1變成為亞磷羧基即製得化合物（I)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本製法乃係將化合物（I I) K化合物（I I I)醯化之方法 。化合物（II)可Μ其游離型，或其塩類或其酷類參與反應 。化合物（II)之塩類，例如無機鹼塩，銨塩，有機鹼塩， 無機酸加成塩，有機酸加成塩等。無機鹼塩之例舉有鹼金 靥塩（例如納塩，鉀塩等），鹼土金屬塩（例如鈣塩等）等； 有機鹼塩之例舉有三甲胺塩，三乙胺塩，第三丁基二甲胺 塩，二苯甲基甲胺塩，苯甲基二甲胺塩，Ν,Ν-二甲基苯胺 塩，吡啶塩，哼啉塩等；無機加成塩之例舉有塩酸塩，氫 溴酸塩，硫酸塩，硝酸塩，磷酸塩等；有機酸加成塩之例 舉有甲酸塩，乙酸塩，三氟乙酸塩，甲磺酸塩，對-甲苯 磺酸塩等可供採用。 胺化合物（II)之酯類，可採用已在化合物（I)之酯類 衍生物所舉例之酯類，換言之，為Cu烷酯，C2-6烯酷， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 2 4 (修正頁） 310261 473479 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明 ( 2 5) 1 I C3 -1 0環烧酯， C 3 - 1 0環 烷基 > Ci -6 烷 酯 f C6 -1 0芳酯， 1 1 I C 7 -1 2芳烧醋， 二- C 6 - 1 〇芳甲酯， C6 -1 〇芳甲酯，C2- 6 1 1 | 烷 醯 氧 基 -C 1 - 6烷酯等< ) 1 1 請 1 I 化 合 物 (I I) 例 如可 按照 曰 本 特 開 平 9 - 1002 83 號公報 等 先 閲 1 it 1 I 所 記 載 方 法 製 造 0 背 ώ 、1 之 1 該 製 法 中 ， 化 合物 (III )可Μ為游離型， 或其塩類或 注 意 1 事 其 活 性 衍 生 物 • 做 為胺 化合 物 (II) 之 7 - 位 置 胺 基 的醯化 劑 項 再 1 f 使 用 0 化 合 物 (I I I)之塩類， 例如無機鹼塩， 有機鹼塩可 本1 m 頁 供 採 用 > 4nc 機 鹼 塩 之例 舉有 鹼 金 羼 塩 (例如納塩， 鉀塩等） 1 1 暇 土 金 饜 塩 (例如鈣塩等） 等 t 有 機 鹼 塩 之 例 舉 有三甲 胺 1 1 塩 9 三 乙 胺 塩 9 第 三丁 基二 甲 胺 塩 二 苯 甲 基 甲 胺塩， 苯 1 1 甲 基 二 甲 胺 塩 9 N， N -二 甲基 苯 胺 塩 > 吡 啶 塩 9 nf 啉塩等 可 訂 1 供 採 用 0 化 合 物 (I II)之羧酸之活性衍生物的例舉有醯鹵 1 1 化 物 9 醯 基 叠 氮 化 物， 酐， 混 合 酐 9 活 性 醯 胺 > 活性酯 f 活 性 硫 酯 等 活 性 衍 生物 可供 醯 化 反 應 之 用 途 〇 1C/r 醒 鹵化物 之 例 舉 如 醯 氯 化 物 9 醢溴 化物 等 9 混 合 酐 之 例 舉 有 混合c i -6 ( m 1 基 碳 酸 酐 (例如游離酸和單甲基碳酸， 單乙基碳酸，單 1 Ί 異 丙 基 碳 酸 > 單 異 丁基 碳酸 > 單 第 三 丁 基 磺 酸 t 單笨甲 基 1 碳 酸 > 單 (對- 硝 基 苯甲 基）碳酸， 單烯丙基碳酸等之混合 1 1 酐 )， 混合C 1 - 6脂肪族羧酸酐（例 如 游 離 酸 和 乙 酸 ,三氯 乙 1 I 酸 9 氟 基 乙 酸 » 丙 酸， 丁酸 t 異 丁 酸 9 戊 酸 9 異 戊酸， 三 1 I 甲 基 乙 酸 9 三 氟 乙 酸， 三氯 乙 酸 f 乙 醯 乙 酸 等 之 温合酐 ) 1 1 〇 混 合 C 7 -1 2芳族羧酸酐（例 如 游 離 酸 和 苯 甲 酸 » 對-甲苯 1 1 I 酸 赘 對 -氯苯甲酸等之混合酐） 混 合 有 機 磺 酸 酐 (例如游 1 1 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 310261 473479 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 6) 離酸和甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸等之混合 酐）等，活性醯胺之例舉有和含氮雜環化合物間之醯胺[例 如，游離酸和吡唑，咪唑，苯并三唑等間之醢胺‘，該含氮 雜環化合物可具有Cl-6烷基（例如甲基，乙基等），Ci-s烷 氧基（例如甲氧基，乙氧基等），鹵素原子（例如氟，氯， 溴等），氧代基，硫代基，Cl-6烷硫基（例如甲硫基，乙硫 基等）等之取代基。]等。 活性酯類可採用在/3-内醯胺和肽合成領域中做為相 同目的用途之所有活性酯類，例如有機磷酸酯（例如二乙 氧基磷酸酯，二苯氧基磷酸酯等）之外，對-硝基苯酯，2, 4-二硝基苯酯，氟基甲酯，五氯苯酯，H-羥基琥珀醯亞胺 酯。N -羥基酞醯亞胺酯，卜羥基苯并三唑酯，6 -氯-1-羥 基笨并三唑酯，1-羥基- ΙΗ-2-ntt啶酮酯等可供採用。活性 硫酯之例有和芳族雜環硫醇化合物間之酯類[例如2 -吡啶 硫醇酯，2-苯并噬唑基硫醇酯等，該雜環可具有（：1-6烷基 (例如甲基，乙基等），Ci-6烷氧基（例如甲氧基，乙氧基 等），鹵素原子（例如氟，氯，溴等），Ci-6烷硫基（例如甲 硫基，乙硫基等）等之取代基。] 化合物（III)可按照周知方法（例如日本特開昭60-231684號，特開昭62-149682號，歐洲EP0590681號公報等 所記載方法）或其類似方法容易製成。化合物（III)之活性 衍生物可從反應混合物中分離後再和化合物（II)反應，也 可用分離前之含有化合物（III)之活性衍生物之反應混合 液之狀態下，和化合物（II)反應之。化合物（III)M游離 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 26 310261 473479 A7 — B7五、發明説明（27) 酸或塩之狀態使用時，需利用適當之縮合劑參與反應。該 如 舉 例 之 劑 合 縮 等 胺 亞 二 化 碳 基 己 環 二 取 - 二 化 唑 醯 等 唑 K^ 基二 代基 類 胺 亞 如 例 唑 咪 二 基 羰 羰 硫 基 氧 乙 I 2 I 基 羰 氧 乙 - N 如 例 of 氫 甲供 基可 鑰等 啶類 吡塩 氯錄 2-® 如吡 例化 , 鹵 劑 2 水之 脫等 等碘 炔基 乙甲 基基 氧絲 烷啶 比, Θ 氯氟 酶2- 磷 ， , 碘 啉基

物可 合 ， 化行 由進 經中 可劑 為溶 測在 推般 被一 應應 反 反 , 該 時 〇 劑行 合進 縮物 述生 上衍 用性 使活 〇 之 用 Π 採II 有 舉 ， 例醚 之丙 劑異 溶 ， 述醚 上基 ， 甲 施基 實丁 劑三 溶第 之 ， 應醚 反乙 響 ， 影喃 不呋 用氫 乙 正 ， 酸酚 乙甲 , 三 酯 ， 乙碳 酸化 乙氯 ， 四 酯 ， 乙仿 酸氯 甲 ， 如烷 例甲 , 氯 類 二 醚如 等例 醚 ， 烷 己 正 如 例 類 烴 化 鹵 等 烷 胺 醯 甲 基 甲 二 - N N 胺 烷 D1 採四 I I : -..... 11 I —I I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醇 甲 類 酯 等 酯 乙 氯 二 醯例 甲 ， 如類 例胺 , 醯 類等 烴胺 等醯 苯乙 甲基 , 甲 苯 二 清 按Ctr? DH 乙醯 如磷 例基 , 甲 類六 嗣 ， 等碼 酮丁 基環 丁 ， 異 碾 基亞 甲 甲 ,二 _ , 基外 乙之 基等 甲類 , 腈 酮等 丙腈 如丙

、1T .dm. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用 利 而 劑 溶 合 白s •yt TX ΜI—_ 或π 獨物 單 合 可化 等 水 量 用 使 之 物 合 化 於 對 計 耳 莫 1 量 莫 2 至 1Χ 約 大 用 使 以 中 其 耳 莫 5 8 至 至 1 ο J 8 幺It·_ 大 用 使 般 約 大 在 盱 二 約 ， 大宜 在較 應為 反圍

行 T進 約下 大度 Μ 溫 中圍 其範 > V 行30 進至 園 3 範- V {率 物比 合 合 化混 和It η考 Π要 物遨 合 時 化劑 視溶 間 合 時 混 圍 範 時 小 2 7 至 鐘 分 11 約 大 。 範 宜 P 為 5 耳 至 應 反 用 使 在 常 類通 種 ， 劑定至 溶而鐘 , 度 分 類溫15 種應約 之反大η , Μ Ti V/ 中 其 較 為 時* 小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 310261 473479 A7 B7 五、發明説明（2 8) 宜。使用醯鹵化物為醯化 鹵化氫為目的，可在脫酸 採用例如碳酸納，碳酸鉀 ，或採用例如三乙胺，三 異丙基乙胺，環’己基二甲 2,4,6-三甲基吡啶，^_ 吡咯烷，N -甲基嗎啉等三 丙烷等環氧烷等。R1為氫 可能導入可經保護之亞磷 應混合物，可用水進一步 羧基之化合物（I),另外， 醇，乙醇等烷醇處理，而 I) ° 製造方法（2): 化合物（I)中，Μ下式（la)所示之化合物或其塩類（K 下或簡稱化合物（Ia))， 劑時，Μ去除反應系中所產生的 劑共存下進行反應。該脫酸劑可 ,碳酸鈣，碳酸氫納等‘無機鹼類 (正丙基）胺，三（正丁基）胺，二 基胺，吡啶，二甲基吡啶，7-甲基苯胺，Ν-甲基哌啶，Ν-甲基 级胺，或採用環氧丙烷，環氧氯 原子，產生活性衍生物時，同時 羧基時，R1為二鹵化磷醢基的反 處理而去除保護基使R1成為亞磷 將相同反應混合物進一步用甲 得R1係酯化亞磷羧基之化合物（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 教·

、tT idm. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(CH=CH)n-S- (la) (上式中，各符號所示意義如同前述），可由下式（lb) 所示化合物或其塩類（以下或簡稱化合物（lb))的亞磷羧基 的保護基進行脫離反應，將R1轉變成亞磷羧基而製成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 28 310261 473479 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 9)

(上式中，R6和R7可為相同或不同的亞磷羧基之保護 基，其他符號所示意義如同前述。） R6和R7所示亞磷羧基之保護基，例如鹵素（氯原子等） ，烷氧基（例如甲氧基，乙氧基，丙氧基等碳數為1至3之 烷氧基），胺基，嗎啉基，硫代嗎啉基等可供採用。本製造法，例如可將化合物（lb)和例如三甲基甲矽烷 基鹵屬 醯皆常 甲屬 金乙中 , 三金鹼基劑下 之等之 甲溶却 等納酸 二機冷 氯化氟 ，有在 基溴等 烷何常 。 院 ，鉀甲 任通應 矽鉀 酸氯之 ，反 甲 化氰二 應制行 基碘代在 反限進 甲 ，硫好響別下 三鈉 ，最 影特件 , 化納應 不無條 碘碘酸反要並應 基如氟。只度反 烧例代成但溫和 砂 和硫達 ，應溫 甲 或如而 行反之 基，例應進。熱 甲 鹵和反 中應加 三 基或行劑反稍 , 烷 ，進 溶行或 溴矽 物等 等進下 基 甲化塩 胺可溫 b 之 I 7 和 6 R 之 時 造 構 同 不 示 基 護 保 除 去 法 方 一 類 何塩 任其 或 物 物和合 合R6化 化使示 , 而所 中件C1 應條ΓΙ 反應式 述反下 上擇由 , 選得 又據獲 可而 為 稱 簡 或 下 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 310261 473479 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3〇) 化合物（I C )。 —— (CH=CH) π—S Icoo~ (上式中，各符號所示意義如同前述。） 製造方法（3 ): 化合物（la)例如可由化合物（Ic)將亞磷羧基之保護基 藉保護基脫離反應而去除後製成。 本製造方法，例如以酸等處理化合物化合物（Ic)而達 成。適用之酸類可用有機酸或無機酸類，例如甲酸，硫酸 ，三氟乙酸，苯磺酸，硝酸，對-甲苯碳酸，塩酸等均可 採用。其中K甲酸，三氟乙酸，塩酸較為適宜。適於反應 之酸種類視加水分解對象之基的種類而選擇之。本反應可 在溶劑進行，但不溶劑也可行。適用之溶劑為一般常用之 有機溶劑，水或其混合液。使用三氟乙酸時，在笨甲醚共 存下進行反應為宜。 製造方法（4): 化合物（I)也可K利用下式（V)所示化合物或其塩類（ Μ下簡稱為化合物（V)和磷酸衍生物稠合而製成：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 3 0 310261 473479 A7 B7 五、發明説明（31)

(CH=CH)n-S- (V) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (上式中，各種符號之意義如同前逑。） 本製造方法，例如使用三氯化磷，五氛化磷等鹵化磷 或磷醯氛等磷醯鹵和化合物（V)或其塩類反應而製成。該 反應通常在二氯甲烷，氯化乙烯，等鹵化烯類，甲苯等溶 劑中進行。反應溫度並無限制，通常在冷却下，常溫或加 溫下進行反應。該反應中所得化合物（I)之R1係二鹵磷醯 基之反應混合物，可進一步用水處理而得為亞磷羧基之 化合物（I),也可將相同反應恰物用甲醇，乙醇等烷醇類 處理而得R1為酯化亞磷羧基之化合物（I)。 前述製造方法（1)至（4)所記載方法製成之化合物（I), 可藉萃取法，管柱層析分離法，沉澱法，再结晶法等周知 方法分離而精製之。另外，分離過的化合物（I)可再藉周 知方法製成藥理學上容許之塩類。 原料化合物（III)之製造方法詳细說明如下： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 3 1 310261 473479 A7 B7 五、發明説明（3 2) NH, Γ NH,

-COOH 酷化反應 Γ (VI)

製法A

OR 或其羧基之活性衍生物 或其塩類

製法D R'-NH /S' r N— (III) 導入亞磷羧基或 具有保護基之亞 磷羧基在胺基上

N- (VII) 或其塩類 製法B RLNH /S

-COOR 等入亞磷羧基或 具有保護基之亞 磷羧基在胺基上 酯化反應

' /COOH 匕 II 2 \〇R

製法C N-

II

-COOR (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Ilia) 製法A: 上式中，R8示Μ式：CO2R8所示酯化羧基之酯基部分 〇 將式（VI)所示化合物或羧基之活性衍生物或其塩類（ Κ下或簡稱為化合物（VI))施Κ酯化反應而製成式（VII)所 示化合物或其塩類（以下或簡稱為化合物（VII))。 化合物（VI)之適當的塩類，例如有納塩，鉀塩等鹼金 屬塩，鈣塩等鹼土金屬塩等金靥塩類，銨塩，或例如三甲 胺塩，三乙胺塩，吡啶塩，甲基吡啶塩，二環己胺塩，Ν, Ν’-二苯甲胺塩等有機鹼之塩類。化合物（VI)之羧基上之 適當的活性衍生物，可舉化合物（III)所例舉者。 該酯化反應所使用酯化劑如下式所示：

(R8)2S〇4 , R 訂

Jmm. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

2 或 r 8 X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 32 310261 473479 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3 3) 上式中，R8所示意義如同前述，R8a示由R8去除氫原 子所成之基，X1分別示羥基或鹵素。）該鹵素之適當例舉 有氯，溴，碘或氟。 使用硫酸酯和鹵化烷為酯化劑時，該反應通常在水， 丙酮，二氯甲烷，乙醇，乙醚，二甲基甲醯胺等溶劑中進 行，但是只要不影響反應之任何溶劑中均可進行。反應最 好在前述無機鹼或有機鹼之共存下施行。反應溫度並無特 別限制，通常在冷却下至溶沸點附近溫度範圍加熱下進行 反應。 使用叠氮化物為酯化劑時，在醚類，四氫呋喃等溶劑 中進行，反應溫度並無特別限制，通常在冷却下或常溫下 進行反應。 化合物（VII)之適當塩類，例如乙酸塩，馬來酸塩， 酒石酸塩，笨磺酸塩，甲苯磺酸塩等有機酸塩，或例如塩 酸塩，氫溴酸塩，硫酸塩，磷酸塩等無機酸塩等酸加成塩 0 製法B和製法D 在化合物（V I)或化合物（V I I)之胺基上，分別導入可 具有保護基之亞磷羧基而製成式（III)所示化合物或其狻 基上之活性衍生物或其塩類（K下簡稱為化合物（III)), 或式（Ilia)所示化合物或其羧基上之活性衍生物或其塩類 (Μ下簡稱為化合物（I I I a ))。 上述化合物（VI)和（VII)之羧基上之活性衍生物之適 宜例舉如同化合物（I I I)中所舉例者。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2j〇乂297公釐） 3 3 3 1 0 26 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

473479 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（ 34 ) ! I 該 導 入 反 應 中 使 用 之 適 當 導 入 劑 之 例 舉 如 三 氛 化 磷 t 1 1 五 氯 化 磷 等 鹵 化 磷 9 磷 醯 氯 等 可 供 採 用 0 該 反 應 通 常 在 二 1 1 氯 甲 烷 » 二 氯 乙 烯 等 鹵 化 烯 類 9 甲 苯 > 乙 酸 乙 酯 1 四 氫 呋 1 I 請 1 I 喃 等 溶 劑 中 進 行 0 該 反 應 中 f 化 合 物 (V I) 或 化 合 物 (V II ) 先 閱 I 讀 1 | 例 如 用 鹵 化 磷 等 上 述 導 入 劑 反 應 而 得 的 R 1 示 二 鹵 磷 醯 基 之 背 之 1 反 應 混 合 物 f 可 進 一 步 用 水 處 理 而 成 為 R 1 為 亞 磷 羧 基 之 化 注 意 1 事 1 合 物 (I I I )或化合物（ II la ), 另外.， 該相同反應混合物也 項 1 |1 可 用 甲 酵 9 乙 醇 等 烷 醇 類 處 理 而 成 R 1 示 酯 化 亞 磷 羧 基 之 m 頁 1 化 合 物 (I I I )或化合物（ II la ) R 1示二鹵磷醢基之化合物（ 'W 1 I I I) 或 化 合 物 (I II a ) 之 反 應 生 成 物 可 利 用 常 用 分 離 方 法 從 1 1 上 述 反 應 混 合 液 中 分 類 而 提 供 後 壙 步 驟 之 反 nfty 懸 〇 1 1 本 反 應 範 圍 包 括 化 合 物 (I I la ) 之 羧 基 在 反 應 中 變 成 為 訂 1 其 活 性 衍 生 物 之 反 ttfff 應 〇 1 I 製 法 C : 將 化 合 物 (I II a ) 去 酯 化 反 愿 而 製 得 化 合 物 (I I I ) 3 \ 1 化 合 物 (I II )之適當塩類， 可舉化合物（V I )所例舉者 w\ 本 反 atf* 愿 可 利 用 加 水 分 解 ， 還 原 反 應 等 常 見 方 法 進 行 〇 1 '1 水 分 解 反 jzte 懕 最 好 在 酸 或 鹼 之 共 存 下 進 行 〇 上 述 鹼 類 之 適 當 1 1 例 舉 如 納 塩 t 鉀 塩 等 鹼 金 屬 塩 9 鎂 塩 I 鈣 塩 等 驗 土 金 屬 塩 1 1 > 上 述 金 屬 之 氫 氧 化 物 t 碳 酸 塩 > 碳 酸 塩 t 或 例 如 三 甲 胺 1 1 1 y 三 乙 胺 等 三 院 胺 甲 基 吡 啶 9 1 , 5 - 二 吖 雙 環 [4 .2 .C ]壬- 1 1 1 5 - 烯 t 1 , 4- 二 吖 雙 環 [2 .2 .2 ]辛烷， 1 ,8 -二吖雙環 5 . 4 · 0] 1 1 十 一 院 等 無 機 鹸 類 和 有 機 鹼 類 均 可 採 用 〇 適 當 的 酸 類 > 例 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 34 310261 473479 A7 __B7 五、發明説明（3 5) 如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸等有機酸，塩酸，氫溴酸 ，硫酸等無機酸類可供採用。使用三氟乙酸時，例如在甲 苯醚等陽離子捕捉劑共存下進行反應為宜。 . 反應通常在水，二氯甲烷，四氫呋喃，乙醇，甲醇等 酵類或其混合溶劑中進行。但只要在不影響反應之任何溶 劑中均可進行。另外，液狀之鹼類或酸類也可提供溶劑用 途。反應溫度並無等別限制。通.常在冷却下或加溫下進行 反應。 遨原反應適用於4 -硝基笨甲基，2 -乙基碘，2,2,2 -三 氯乙基等酯基部分去除保護基時之反應。適用於去酯化反 應之遷原方法，例如使用鋅，鋅合金等金屬，或氯化鉻（ II)、乙酸鉻（II)等鉻化合物塩，在乙酸，丙酸，塩酸等 有機酸或無機酸之配合下進行，或利用鈀-碳等常之金屬 催化劑共存下進行加氫堪原反應。 式（Illd)所示化合物或其活性衍生物或其塩類（K下 或簡稱為化合物（Illd)的本發明原料化合物之製造方法說 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 明如下： NH, 、0a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2Γ Ν-

,COOR -NH /S、r N—

,COOR (VII)

製法E (Illb)

製法F

OR

-NH

-C00R -NH /S-r N一

-C00H (UIc)

製法G (Hid)

OR 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 2(厂7公 3 5 310261 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 473479 A7 B7 五、發明説明（39 [上式中，RDa示二鹵磷醯基，Rla示可經保護之亞磷 羧基。之意義相同，但可K不同於R1)]。 製法E : ‘ 在化合物（VII)之胺基上進行二鹵磷酸基之導入反應 而製得化學式（Illb)所示化合物或其活性衍生物或其塩類 (M下或簡稱為化合物（Illb))。 上述反應可依據製法B和製法D所述方法進行。 製法F : 將化合物（Illb)之二鹵磷醯基轉變成二鹵磷醯Μ外之 亞磷羧基而製得式（IIIc)所示化合物或其活性衍生物或其 塩類（M下或簡稱為化合物（IIIc))。 該轉換反應可將化合物（Illb)施Μ酯化反應和/或醯 胺化反應而達成。 該酯化反應可由化合物（Illb)和醇類反應而達成。適 用之醇類有甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等。醯胺化反應可由 化合物（Illb)和胺反應而進行。適用之胺類有氨；甲胺， 乙胺等一级胺，嗎咐，二甲胺等二级胺等。 上述酯化反應或醯胺化反應，通常在二氯甲烷，二氯 乙烯等鹵化烯，四氫呋喃，水等溶劑中進行但只要不影響 反應之任何溶劑均可進行。 反應溫度並無特別限制，通常在冷却下或常溫下進行 反應。 製法G : 將化合物（IIIc)加Μ除酯化反應而製得化合物（Illd) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2!0/< 29:公.¾ ; 3 6 3 1 0 26 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l^t Am —^—^1 一OJtm ntf—4 m^i 473479 Μ Β7 五、發明説明（37 ) 應所、 C 反 法各 製之 照法 依製 可明 應發 反本 述述 上 前 行 進 法 方 述 基 羧 *· 胺 有 具 物 合 化 中 方的 用 目 常得 上而 域基 領護 學保 化除 肽去 用要 利必 可視 上後 基應 些反 這在 ， 後 時然 基 ， 代基 取護 之保 基入 羥導 , 法 基 醯 甲 用 採 可 如 例 基 護 保 之 〇 基 物胺 合 化 例 /V 基 羰 烷 基 ),羰 等氧 基甲 羰基 乙芴 I ， 05 基 ， 醯基 乙羰 如氧 三 第 基 甲 苯 甲 苯 基 羰 氧 基 基 羰 苯 基 羰 氧 丙 烯

烷 6 I tx C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基), 羰等 氧基 甲羰 如基 例甲 s(i本 基如 羰 例 基 ί 氧基 等 基 羰 氧 乙 羰 基 烷 芳 基 醸 酞 基 甲 苯 三 胺 甲二

至 1X 用 採 有 可 具 如 可 £ 例 基 基$ , ^i 基 上Η _ 。等保 基 t 等Η之 硝 基 基 甲),羧 伸等 基溴 氯 氟 如 例 /|\ 子 原 素 鹵 個 乙 基 甲 如 例 /|\ 基 烷 有 丁 可 三 基 第述 , 上 基 。 丁等 , 基 基丙 丙烯 異 ， ， 基 基甲 丙苯 基基 烷 矽 甲 基 苯 \/ 等 基

例 /1\ 子 原 素 鹵 個 3 至 1X 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 } 基 等護 溴保 , 之 氛基 , 羥 氟 如 基 代 取 等 基 硝 三 第 基 丙 烯 基 甲 氧 甲 用 採 可 如 例 基 醯 甲 \)/ 等 基 甲 苯 如 例 /tv 基 烷 芳 ο «X I 7 C 基 基 醯 乙 如 例 等 基 羰 甲 笨 如 基例 有 具 可 基基 述烷 6 上 - 等 基 等基 基喃 羰吡 乙 ， 7 C 基 醯 甲 苯 羰 烷 基 羰 烷 芳 等 基 烷 矽 甲 基 烷 三 基 喃 呋 子 原 素 鹵 個 3 至 基 甲 ， 如基 例苯 基 乙 基 烷 芳 ο fA- 7 , 等 , 基基 氟丙甲 如異苯 例 ，如 ί基例 /(· 丙 等 溴 氯 三 第 基 取 等 基 硝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公釐） 37 310261 473479 A7 B7 五、發明説明（38 代基。 方，進 似肼而 類苯等 或‘，鈀 法肼酸 方，乙 知光： 周外銨 身紫基 本 ，丁 用原四 探遨化 可，氟 法鹼 ， 方 ，納 除酸酸 去用甲 之採基 基可胺 護如代 保例硫 述 ，二 上行基 進甲 法N- 行 ， 法 時常 得 照 獲按 態可 狀 ， 離時 游得 Μ 獲 物態 合狀 化之 , 塩 中Κ 應又 反 ， 各塩 之為 明變 發轉 本法 述常 前 照 按 可 他了 可 其 } 晶 為(I结 變物 ， 轉合餾 或化分 物明 ， 合發取 化本萃 離得劑 游獲溶 其所 ， 得 縮 獲 濃 類 ^\7 塩 解 溶 如 例 法 方 知 周 照 按 tfmtl 種 各 等 法 析 層 晶 结 再 化 混 物 構 異 瞪 立 映 對 非 有 如 Ο _ 例 之 製 } 精Π 離物 分合 中化 劑明 溶發 應本 反 ， 由又 藝 技 藉 可 要 必 視(I 時物 在合 存化 物明 合發 本 又 ο 之 鋪 單 法 方 製 精 離 分 般 難 分 學 光 般 - 藉 可 也 時 物 合 混 旋 消 外 為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 和 型 物 合 化 明 為發 離本 分 法

噬 基 胺 i 離 游 之 水 於 溶 1 0 之 應 。 對 物相 合和 化 η 型C 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 即 ( R 物且 合 ， 化徵 唑特 二 其 基 胺 為 基 為基 性胺 解型 溶離 佳游 較對 有相 水為 於成 對解 具分 較能 比下 丨件 條 me 理 生 在 基 二 抗 D«之 基圍 胺範 型廣 離有 游具 與 ， 投又 此 -， 用 時作 同菌 。 抗 徵之 特 異 異優 優有 之具 物更 合 ， 化物 唑 合 二 化 噬唑 類致用 物所療 動菌治 乳细和 哺性防 和原預 類病之 人患等 供罹染 提W)感 地 道 全 尿 安Ψ , 可 染 Μ 0 0 l±rr— 所 道 ,],吸 低®呼 ^ ^ ^ 性殳例 且 I 病 鼠 性 α 疾 g 如 i $例S 菌 ^^各 徵 持 之 圍 範 菌 抗 列 下 有 具 1/ I /•V 物 合 化 性 菌 抗 ο 途 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ.4現格（210 ,< 297 螢！ 38 310261 473479 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7五、發明説明（39 ) (1) 對於多種革蘭氏陰性细菌顯示非常高之活性。 (2) 對於革蘭陽性细菌，例如金黃色葡萄球菌（ Staphvl〇(!〇C(MJS a u r s u s )，白喉棒桿菌（ ‘ Corvknftbactfiriuiii diphtherine)顯示高活性 0 (3) 對於新青霉素抗性金黃色葡萄球菌（MethiciUin-resistant Staphylococcus aureus,簡稱為 MRSA)也顯示 高活性。 (4) 對於多種/3 -内醯胺酶生產革蘭氏陰性菌（例如埃 希氐（Escherichia)菌屬，腸擇菌（Enterobacter)屬，沙 雷氏菌（Serratia)靥，變形焊菌（Proteus)屬等）也顯示高 活性。 又，本發明之抗菌性化合物（I)具有優異安定性，同 時較之化合物（V)其藥效之高有效性等特徵。 本發明化合物（I)和周知之青徽素製劑，顗孢子類抗 生素製劑等同樣可製成注射劑，囊劑，錠劑，顆粒劑等K 非經口投與或經口投與方式使用之。其中尤Μ藉注射劑投 與為宜，投與量例如對於感染前述病原性细菌之病患或動 物而言，Κ化合物（I)計，每公斤體重通常使用0.5至80mg /日，其中K2至40mg /日為較宜，一般每日分為2至3次投 與之。 本發明之藥可為化合物（I)之原有粉狀，但通常由藥 學上容許使用的載劑，稀釋劑和增量劑等選擇適當種類， 使用適量按常見方法製劑如後。例如賦形劑（例如碳酸鈣， 高嶺土，碳酸氫鈉，麥芽糖，D -甘露糖醇，澱粉類，结晶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210,〇7公.緩 39 310261 473479 A 7 B7 五、發明説明（4〇 ) 纖維素，鎂，细粒狀糖，多孔性物質等），粘结劑（例如糊 精，膠類，α-澱粉，明膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基 纖維素，支鏈澱粉等），增粘劑（例如天然膠類，纖‘維素衍 生物，丙烯酸衍生物等），分解劑（例如羧甲基織維素鈣， 交聯羧甲基绻維素納，交聯吡咯院_(crospovidone)，低 取代羥丙基纖維素，局部α化澱粉等），溶劑（例如注射用 水，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油等），分散 劑（例如Tween 80,HC 0 6 0,聚乙二醇，羧甲基纖維素，精 糖酸 露碳 甘 ， D-胺 , 醇 醇乙 二 三 丙 ， ， 烷 醇甲 二 基 乙胺 聚 S 如 ， 例醇 /i Ϊ 乙 劑 輔旨 甲 溶 苯 ),酸 等甲 納苯 酸 ， 胺醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷 ),苄 等 化 納氯 酸 ， 檬納 檸酸 , 硫 納基 劑 化 濁 懸 胺 聚 桂羥 月 ， , 嗣 胺烷 醇 咯 乙吡 三烯 酸乙 脂聚 硬 ， 如醇 例烯 /1\ 乙 酸 ),乙 等 ， 醇塩 甲酸 苯磷 如如 例例 /«V /—\ 劑劑 化衝 痛媛 無 ， ),等 等油 素甘 維 ， 纖納 基化 甲氯 等 塩 如塩 例酸 (碳 劑 張， , 化 鎂氧 鈣糖 酸 焦 脂 ， 硬料 ， 色 έκ Τ3 _ 油 酸 焦 脂如 硬例 /_S 如劑 例 3 色 劑着 滑 ， 0 ) 等 ),納 等酸 塩 甲 酸笨 檬 ， 檸粉 ,0 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 料劑 味存 甘保 如及 例以 ( ) 劑等 正酸 矯血 , 壞 } 抗 等 類丨 鈉 素酸 黃酵 硫 核 如 , 例 鈦(« 化劑 氧定 二 安 \1/ \1/ _—I 等 .—I {料 鐵香 發物 本合 等化 劑明 量發 增本 , 的 劑畺 釋效 稀有 ο ) ，上 等劑防 酸載預 梨的和 山許療 ， 容 治 類上有 酯學含 酸藥 ， 甲述物 笨前成 羥有組 對含藥 如 醫 例 明 本 含 所 中 劑 製 明 發 本 大 至 明 1 發約

佔明 常發 通本 量又 劑。 之圍 η 範 /V 量 重 S 物 合 化 物 合 化 明 發 ο 本 约去 大除 之 ， 中劑 量製 總用 劑使 製所 他 其 有 含 可 尚 外 之 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 2y7公i 40 31026 473479 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7五、發明説明（41 ) 翳藥成分（例如下述抗腫瘍劑等），這些成分只要不影響本 發明之目的，並無特別限制，可按照適當調配比率製成合 劑。劑型之具體例舉有錠劑（例如糖衣錠劑，包膜錠劑等） ，丸劑，膠囊劑（包括微膠囊劑），顆粒劑，细粒，散劑， 點滴劑，糖漿劑，乳劑，懸濁劑，注射劑，吸入劑，軟資 劑，栓劑，舌片劑，泥敷劑，鑀釋性劑等。這些製劑可依 照常法（例如按照日本藥局方第1 2次改訂版所記載方法等） 而調製之。 特別是製成注射劑所使用之載劑，可採用例如蒸餾水 ，生理食塩水等；製成膠囊劑，粉劑，顆粒劑，錠劑等時 ,可採用周知之藥理學上容許使用之賦形劑（例如澱粉， 麥芽糖，蔗糖，碳酸鈣，磷酸鈣等），粘结劑（例如澱粉， 阿拉伯膠，羧甲基纖維素，羥丙基纖維素，结晶性纖維素 等），潤滑劑（例如硬脂酸鎂，鎂等），崩解劑（例如羧甲基 鈣，鎂等）等混合而利用。 本發明化合物（I)和已周知之青徽素製劑，頭孢子類 抗生素製一樣，可製成注射劑，膠囊劑，錠劑，顆粒劑等 (特別Μ製成注射劑為佳）藉非經口或經口方式投與使用。 投與量如同前述Μ感染病原性细菌之人類和動物之體重每 公斤計，使用化合物（1)〇.5至8〇1^/日，最好是2至41^/日 ,每日分為2至3次投與使用。製成注射劑用之載劑可使用 例如蒸餾水，生理食塩水等；製成膠囊劑，粉劑，顆粒劑 ,錠劑時，可使用周知之藥理學上容許之賦形劑（例如澱 粉，麥芽糖，蔗糖，碳酸鈣，磷酸鈣等），粘结劑（例如澱 本紙張尺度通用中國國家標牟（CNS ) Λ4规格（210/3:公房 310261 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 473479 A7 B7 五、發明説明（42 ) 粉，阿拉伯膠，羧甲基纖維素，羥丙基纖維素，結晶纖維 素等），潤滑劑（例如硬脂酸鎂，鎂等），崩解劑（例如羧甲 基鈣，滑石等）混合而利用。又，本發明說明書中之酱藥 組成和抗菌組成物可由含化合物（I)單獨而組成之外，也 可含上述載劑，或適量之其他適當類的抗菌性化合物等。 本發明藉實驗例和實施例詳述如下。但本發明範圍並 不局限在其範圍内不待說明，又不脫離本發明範圍内自然 可加以應變使用。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 實施例中利用管柱層析法洗提乃在薄層曆析法（TLC) 觀測下進行。薄層層析時使用默克公司製之60F254片，使 用管柱層析法所採用洗提溶劑為展開用溶劑，Μ紫外光檢 驗檢驗儀檢驗。管柱使用之矽膠乃默克公司製之kiesel gil 60， 70mig 230vfbtv bu。 ODS-AM係採用 YMC公司製品 ,Dowex 50W採用Dow化學公司製品，Diaion HP-20SS和 SP-207採用之菱化學公司製品。NMR譜使用四甲基甲矽烷 為內插或外插標準，WGemini200型分光計測定後Μρρπι表 示其總5值。用混合溶劑時括弧內所示數值為各溶劑之容 量混合比率。又，溶液中的〆乃示溶液100ml中所含g量。 又，參考例，實施例中所使用各種符號之意義如下： s:單塞（singlet), d:雙害（doublet), t:三峯（triplet), q:四峯（quartet), A B q ： AB型四害（AB type quartet), 310261 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ*»规格（210/ 2’+'7公,¾ ) 473479 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 87五、發明説明（43) dd:雙峯雙峯（double doublet), m:多峯（multiplet), bs:寬單峯（groad singlet), * J:偶合常數（coupling constant)。 審搁例ΐ 7/3 - [2(Z)_乙氧基亞胺基- 2-(5-亞磷羧基胺基-1,2, 4-噬二唑-3-基）乙醯胺基]-3-[4-.(1-甲基-4-吡啶基）-2-噬唑基硫基]-3 -頭孢烯基-4-羧酸酯 冰冷下，溶解7/3 -胺基- 3- [4-(l -甲基-4-吡啶基）-2-趣唑基硫基]-3 -頭孢烯基-4-羧酸酯塩酸塩（1.55g)於四氫 呋喃（50ml)和水（50ml)之混合溶液中，加人0.6M的碳酸納 水溶液，調整為PH7.4。其中慢慢加入2-(5 -二氛磷醢基胺 基-1,2,4-1«二唑-3-基）-2(Z)-乙氧基亞胺基乙醯氯（3.69 g),再利用0.6M的碳酸氫鈉水溶液維持反應液在PH7.2至 7.3。冰冷下攪拌10分鐘後，加入含有乙酸納（861mg)的水 (10ml)，在室溫下攪拌2.5小時。（pH值維持在PH4.5K上， 追加0.6M之碳酸氫鈉水溶液（56ml))。然後加入1N塩酸（ 4 in 1 ),調整為p Η 3之後，減壓濃縮之。使用水（〇 . 8 H )稀釋 後，進行HP-20SS管柱分離（500ml)。利用水（1.5il), 10 〆乙醇水溶液（0.5ft ), 20〆乙醇水溶液（1.5A )洗提後， 收集含有目的化合物之部分，在減壓下濃縮，經凍结乾燥 而得目的之粗製化合物（1 . 6 4 g )。 NMR(D2〇)5 ： 1 .33 (3H, t,J = 7 . 2Hz) , 3 . 5 6 , 3 . 9 4 ( 2 Η , ABq , J = 17 . 2Hz) , 4.34(3H,s), 4 . 35 ( 2 Η , q , J = 7 . 2Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準（CN'S ) Λ4规格（2; 0 X 2V7公) 4 3 3 1 0 2 6 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 473479 A7 B7 五、發明説明（44 ) 5.38(lH,d,J = 5Hz), 5.90(lH，d，J = 5Hz), 8.3 4,8.72 (各211 ,d,J=6.6Hz), 8.51(lH,s) ° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IR(KBr, cm'1) ： 3 0 5 5, 1 7 7 8, 1 6 8 2, 1 6 4 3, 1 5 2 0, 1385, 1190, 1038° 管确例？. 7/3 _[2(Z)-乙氧基亞胺基- 2-(5-亞磷羧基胺基-1,2， 4-¾二唑-3-基）乙醯胺基]-3-[4-(l -甲基-4-吡啶基）-2-® 唑基硫基]-3-頭孢烯基-4-羧酸酯 溶解實施例1中所得凍结乾燥物（1.54g)於含有碳酸氬 納（378ing)的水（16ml)中，再進行0DS-AB管柱層析分離（ 450ml)。利用1N塩酸（4.5ml),水（1H), 1.5來乙腈水溶 液（500ml), 20¾乙腈水溶液（250ral)洗提，收集含有目的化 合物之部分，在減壓下濃縮之。凍结乾燥而得目的化合物 (4 3 1 m g )。 元素分析值：MC22H2lN808PS4·2.0H20計算： 計算值：C,36.66;H，3.50;N,15.55 實測值：C,3 6.7 0; H,3.94; N, 15.53 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7>3-[2(Z)-乙氧基亞胺基-2-(5-亞磷羧基胺基-1,2, 4-1«二唑-3-基）乙醯胺基]-3-[4-(l -甲基-4-吡啶基）-2-噬 唑基硫基]-3-頭孢烯基-4-羧酸酯 冰冷下，溶解7/?-胺基- 3- [4-(l -甲基-4-帐®基）-2-I*唑基硫基]-3 -頭孢烯基-4-羧酸酯塩酸塩（1.42g)於四氫 呋喃（50bi1)和水（50ml)之混合溶液中，加人0.6M的碳酸氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 4 (修正頁） 310261 473479 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（45 ) 納水溶液（12ml),調整為PH7.5。其中慢慢加入2-(5-二氛 磷醯基胺基-1,2,4-1«二唑-3-基）-2(Z)-氟甲氧基亞胺基 乙醯氯（3.41g),再用0.6M碳酸氫納水溶液（24ral)維持在 PH7.2至7.5範圍。冰冷下攪拌10分鐘後，加人含有乙酸鈉 (787mg)的水（20ml),在室溫下攪拌3小時。加入1N塩酸（ 3.“1)調整為？^13之後，減壓下濃縮之。用水（〇.75]1)稀 釋，再行HP-20SS管柱層析分離（5.0 0ml)。用水（1.5A )， 10〆乙醇水溶液（0.5A ), 20〆乙醇水溶液（1.5A)洗提後 ，收集含有目的化合物之部分，減壓下濃縮之。再經凍结 乾燥而得目的化合物之粗製物（〇.96g)。 NMR(D2〇) δ *· 3.57, 3‘94(2H，ABq，J = 17‘4Hz), 4.34( 3H,s), 5.40(1H,d,J = 4.8Hz) , 5.85(2H,d,J = 55Hz) , 5.93 (lH，d,J = 4.8Hz), 8.3 4,8.72 (各 2H，d，J = 6.4Hz), 8·51(1Η ,s ) ° IRUBr,cm·1): 305 5，1781，1 6 7 7, 1 6 42, 1 52 3, 1364, 1189, 107卜 啻施例4 7/Q _[2(Z)_氟甲氧基亞胺基- 2-(5-亞磷羧基胺基-1,2, 4-¾二唑-3-基）乙醯胺基]-3-[4-(l -甲基-4-吡啶基）-2-噬 唑基硫基]-3 -頭孢烯基-4-羧酸酯 溶解實施例3中所得凍结乾燥物（〇.96g)於含有碳酸氫 納（234rag)的水（15m丨）中，進行0DS-AM管柱層析分離（450 ml)。利用1N之塩酸（3.06ml)，水（lft), 20〆乙腈水溶液 (250ml), 30〆乙腈水溶液（600ml)洗提後，收集含有目的 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) Λ4現格（2 i () .<' '/di < 4 5 3 1 0 2 6 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

473479 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（46 ) 化合物之部分，減壓下濃縮。凍结乾煉而得目的化合物 (6 0 0 m g ) ° 元素分析值：MC2lHl8N8〇8FPS4· 2.0H20 計算‘： 計算值：C.34.81; Η，3.0δ; Ν,15.46; Ρ，4.27 實測值：C，34.84; Η，3.28; Ν，15.43; Ρ，4. 18 窖淪例5 7/3 - [2(Ζ)-乙氧基亞胺基-2-(5-亞磷羧基胺基-1,2, 4-噬二唑-3-基）乙醯胺基]-3-[4-(l -甲基-4-啦啶基）-2-噻唑基硫基]-3-頭孢烯基-4-羧酸酯 冰冷下，溶解7/S -胺基- 3- [4-(l -甲基-4-吡啶基）-2-I*唑基硫基]-3 -頭孢烯基-4-羧酸酯塩酸塩（3.Og)於四氫 呋喃（150ml)和水（150ml)之混合溶液中，加入0.6M的碳 酸氫納水溶液（34ral)。其中，先加入2-(5-二氯磷醯基胺 基-1,2,4-05二唑-3-基）-2(Z)-乙氧基亞胺基乙醯氯（4,76 g),繼之加入0.6M碳酸氫納水溶液（23ml),冰冷下攪拌15 分鐘後，在室溫下攪拌3小時。再冰冷後，用1 N氫氧化納 調整為PH5.0，減壓下濃縮，用水（2.5ϋ)稀釋後，M1N塩 酸調整為ΡΗ3.0,再進行SP-207管柱層析分離（750ml)。使 用水（4A), 15〆乙醇水溶液（6A)洗提後，收集含有目的 化合物之部分，減壓下濃縮之。凍結乾燥而得目的化合物 之粗製物（2.6g)。 HMR (DMSO-d2) δ ： 1. 23 ( 3 Η , t , J = 7 Ηζ) , 3.56,3.9 4 ( 2H,ABq, J = 17Hz), 4. 1 7 ( 2 Η,q , J = 7 Ηζ) , 4.33(3H,s), 5.30(lH，d，J=5Hz), 5.90(lH,dd,J=5Hz和 8·8Ηζ), 8.50, 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS )八4規格（2i0 / 公犛） 46 310261 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

473479 A7 ___B7_ 五、發明説明（47 ) 8 . 9 7 (各 2 Η，d，J = 6 . 4 Η z )，8 . 9 8 (1 Η，s )，9 . 2 2 (1 H , m ) , 9 . 6 9 (lH,d,J=8.8Hz) ° 當淪例ft ‘ 7/3 - [2(Z)-乙氧基亞胺基- 2-(5-亞磷羧基胺基-1,2,4 -〇*二唑-3-基）乙醯胺基]-3-[4-(l -甲基-4-吡啶基）-2-« 唑基硫基]-3-頭孢烯基-4-羧酸酯 溶解實施例5所得凍結乾燥物（1.24g)於冰冷下之含有 1^氫氧化納（3.2“1)的水（131111)中，再進行005-4}<管柱層 析分離（450ml),並K水洗提之。收集含有目的化合物之 二納塩部分，再行Dowex50X8(H型）（20至50網目，100ml) 分離。洗提液在減壓下濃縮，經凍结乾燥而得目的化合物 (377ig) ° 元素分析值：MC22H2lN8〇8PS4· 3.5H20計算： 計算值：C,35.29; Η，3.77; 14.97 實測值：C,35.26; Η,3.45; Ν，14.99 NMR (DMSO-de) δ ： 1 .24 (3 Η ,t, J=7 Ηζ) , 3.5 4,3.9 4 ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2Η,ΑΒς,J = 17.6Ηζ) , 4.20 (2 Η, ς , J = 7 Ηζ ) , 4.33(3H,s), 5. 30(lH，d,J=5.2Hz)，5.89(lH,dd,J=5.2Hzft8.6Hz)，8.51 ，8 · 9 8 (各 2 Η，d，J = 5 · 6 Η ζ )，8 . 9 8 (1 Η，s )，9 . 1 7 (1 Η，π )， 9.69 (1Η，d，J = 8 . 6Hz) ° 奮觖例7 7/8 - [2 (Ζ) -乙氧基亞胺基- 2- (5 -亞磷羧基胺基-1,2, 4-噬二唑-3-基）乙醯胺基]-3-[4-(l -甲基-4-吡啶基）-2-¾ 唑基硫基]-3 -頭孢烯基-4-羧酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 1 ) Λ 〇 ^ ^ 47 310261 473479 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（48 ) 懸濁7/3 -胺基- 3- [4-(l -甲基- 4-¾啶基）-2-¾唑基硫 基]-3 -頭孢烯基-4-羧酸酯塩酸塩（240mg)於二氯甲烷（4ml )中，加入三甲基甲矽烷基乙醯胺（919mg),在室溫下攪拌 40分鐘。冷却至-15υ下，加入2-(5-二氯磷醯基胺基-1, 2,4-®二唑-3-基）-2(Z)-乙氧基亞胺基乙醯氯（351mg), 在-15至- 下撹拌1小時。減壓下濃縮，殘渣中加入水（ 150ml)。冰冷後，利用1Ν之氫氧化納水溶液調整為ΡΗ5.0 。用水（2 0 0 m 1 )稀釋後，再以1 N塩酸調整為p Η 2 . 8 ,再進行 SP-2 0 7管柱層析分離（180ml)。使用水（ 50 0 ml), 15%乙 醇水溶液（600ml)洗提，收集含有目的化合物之部分，減 壓下濃縮，凍结乾燥而得目的化合物之粗製物（1〇〇 ffls)。 NMR (DMSO-de) δ ： 1 . 23 ( 3 Η , t , J = 7 Ηζ) , 3.5 6,3.9 4 ( 2Η , ABq , J = 1 7Ηζ) , 4 . 1 7 ( 2 Η , q,J = 7 Ηζ) , 4.33(3H,s), 5.30 (lH，d，J = 5Hz), 5.90(lH,dd，J = 5Hz和 8.8Hz), 8.50(,8,97 (各 2 Η，d，J = 6 . 4 Η ζ ) , 8 . 9 8 (1 Η，s ) , 9 . 2 2 (1 Η，m )，9 . 6 9 (1 Η， d,J=8.8Hz) ° 啻淪例8 實腌例6中所得7/3 - [2(Ζ)_乙氧基亞胺基- 2- (5 -亞磷 羧基胺基-1,2,4-DX二唑-3-基）乙醯胺基]-3-[4-(l -甲基-4 -啦啶基唑基硫基]-3 -頭孢烯基-4 -羧酸酯之凍结 乾燥物（效價為300mg),加以注射用生理食塩水，調整 PH6而製成5ml之液劑（效價60mg/ml)。 g賒例1 將實腌例6所得7/3 - [2(Z)_乙氧基亞胺基-2-(5-亞磷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 48 310261 473479 A 7 B7五、發明説明（49 ) 羧基胺基-1,2,4-噬二唑-3-基）乙驢胺基]-3-[4-U-甲基-4 -啦啶基）-2-®唑基硫基]-3 -頭孢烯基-4-羧酸酯（亞磷羧 基胺基型）之凍结乾燥物Μ鼠類血漿計，溶解成效儐 /ml之濃度，在37Ϊ：下培養後，測定轉換為7/3-[2(Ζ) -乙 氧基亞胺基- 2-(5-胺基-1,2,4-®二唑-3-基）乙醯胺基]-3 -[4-(1-甲基-4-吡啶基）-2-t®唑基硫基]-3-頭孢烯基- 4-羧酸酯（胺基型）之量，30分鐘後和1小時後之轉換量（由亞 磷羧基胺基型轉變成為胺基型之比率）如下： 30分鐘後：35涔 1小時後： 62 X 本發明之頭孢烯基化合物（I)對於革蘭氏陰性细菌和 金黃色葡萄球菌K及包括MRSA在內之革蘭氏陽性细菌具有 廣範圍之抗菌譜和優異之抗菌作用，因此，對於感染上述 病原菌之感染病上能發揮治療和預防功能。 另外，本發明化合物（I)對於水之溶解性較高，特別 有利於製成注射劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2!Ox29?公.後） 310261

Claims (1)

1. 473479 H3 第87119933號專利申請案 申請專利範圍修正本 (90年4月1 1日） 一種下式所示化合物： r'-nh r、 N— -CO-NH- X •(CH=CH)n-S

   COO- 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 [上式中，R1示亞磷羧基，R2示經鹵素取代之（^-6 烷基或未經取代之Ci-6烷基，Q和X分別示氮原子，Y示 硫，η示0， R3示 基（式中1?5示C i-4烷基），R4 示氫原子]或其酯類或其塩類。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係7召-[2(Ζ)-乙氧基亞胺基- 2-(5-亞磷羧基胺基-1,2,4-¾二 唑-3-基）乙醯胺基]-3-[4-(l -甲基-4-吡啶基）-2-噬唑 基硫基]-3 -頭孢烯基-4-羧酸酯或其酯類或其塩類。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係7/3-[2(Z)_氟甲氧基亞胺基-2-(5-亞磷羧基胺基-1,2,4-噬 二唑-3-基）乙醯胺基]-3-[4-(l -甲基-4-啦啶基）-2-噬 唑基硫基]-3 -頭孢烯基-4-羧酸酯或其酯類或其塩類。 4. 一種製造如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其特 徵為由下式所示化合物或其酯類或其塩類： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公笼) 1 310261 473479 H3

   (CH=CH)n-S_ X

   (上式中，各符號所示之意義如同申請專利範圍第 1項中所記載者）， 和下式所示羧酸或其塩類或其活性衍生物反應： -NH r N一 -COOH (上式中，各符號之意義如同申請專利範圍第1項 所記載者）。 5. —種製造如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其特 徵為由下式所示化合物或其酯類或其塩類： 經濟部中央標準局員工.福利委員會印製 r'-nh

   (CH=CH)n-S· X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公楚) 2 310261 473479 _ H3_ (上式中，R 3 ’示 基（式中^示^—存烷基）， R4’示氫原子，其他符號所示意義如同申請專利範圍第 1項中所記載者）， 進行四级銨化反應。 6. —種抗菌或抗MRSA之醫藥組成物，其特徵為含有如申 請專利範圍第1項之化合物，Μ及至少一種藥理學上容 許之載劑、稀釋劑和增量劑。 7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該組成物係 抗菌組成物。 8. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該組成物係 抗MRSΑ劑。 9,.如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該組成物係 注射劑者。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（2】0X 297公货) 3 310261