JPS5931791A - 新規セフエム化合物およびその製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤 - Google Patents
新規セフエム化合物およびその製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
この発明は抗菌性物質として有用な一般式：〔式中、Ｒ
はホスフォノまたは保護されたホヌフオノ： Ｒ２は低級脂肪族炭化水素基； Ｒ３Ｕ適当な置換基全有していてもよいピリジニオチオ
クはピリジニオチオ、ＹはＮまたばＣＨｉそれぞれ意味
する〕 で示される新規セフェム化合物、その塩類およびそれら
の製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤に関するもの
である。 本発明によれば、新規セフェム化合物〔１〕は下記反応
式で説明される方法によって製造することができる。 方法１ ＣＩＤ［１１１） 〔１〕 またばその塩類 方法２ またばその塩類 Ｃ１ｂ：１ ぼたはその塩類 方法６ 〔１ｄ〕 またにその塩類 ［１ｅ１ 寸たはその塩類 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹＵそれぞれ前と同じ
意味であり−Ｒは保護されたホスフォノ、Ｒｌｂ は
ホスフォノ、Ｒ７はアミノまたけ低級アルコキシ、Ｒ８
はアミノすたけモルホリノをそれぞれ意味する）。 この発明の原料化合物中、化合物償〕ハ新規であり、下
記の方法により製造することができる。 製造法１ 〔１ｖ〕〔■〕 ＣＩＤ ’ ＣＶＤ製造法２ ＣＶ：］ ＣＶＩａ〕１だほ
その塩類 〔■）〕 ［］１ａｌ またはその塩類 （式中、Ｒ，ＲおよびＹＵそれぞれ前と同じ意味であり
、Ｒは式： −００ＯＲで示される基で表わされるエス
テル化されたカルボキシ基のエステル部分＋Ｒはジハロ
ホヌフォリル、Ｒｌｄはジハロホスフォリル以外の保護
されたホスフォノをそれぞれ意味する］。 ざらに化合物〔１１１）Ｕ下記の方法によって製造する
ことができる。 製造法６ （１） ＣＶＩＤ ＩＪＸ、１
またはその塩類 またはその塩類〔
ｌｌ１ａ〕 筐たにその塩類 （２） 〔■ＩＤ （ＸＩ）また
はその塩類 またはその塩類またにそ
の塩類 １式中、２は酸残基、Ｒ６は低級アルキル、Ｒ３ａは適
当々置換基を有していてもよいピリジニオをそれぞれ意
味する）。 目的化合物〔Ｉ〕、〔Ｉａｌ、〔１ｂ〕、Ｃ１（１）
および〔１ｅ〕ならびに原料化合物〔■工ＣＵａ）、
〔■〕、（Ｖ）、〔■〕、ｃｖｒａ〕および〔■ｂ〕に
ついては、該目的化合物および該原料化合物にはシン異
性体、アンチ異性体およびそれら６混合物が包含される
ものとする。例えば、目的化合物Ｃ１）について説明す
れば、シン異性体は次式： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹはそれぞれ前と同じ意味） で示される部分構造を有する一つの幾何異性体ケ意味し
、アンチ異性体に次式： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹｌｄそれぞれ前と同じ意味
） で示される部分構造を有する別の幾何異性体を意味する
。 上記化合物〔■〕以外の化合物についても、シン異性体
およびアンチ異性体は、化合物ＣＩ）について説明した
幾何異性体の場合と同様である。 さらにまた、目的化合物〔１〕およびＣ１ｂｌ）につい
ては、化合物〔１〕のＲがホヌフオノ基（すなわち、化
合物〔１ｂ〕と同じ）である場合には、該化合物（Ｉｔ
））＆ｊ：別の形として、式：（式中、Ｒ２、沢３およ
びＹＵそれぞれ前と同じ意味） で表わされ唖すでもよく、化合物〔１ｂ〕および化合物
ＣＩＣ）Ｕ両方ともこの発明の範囲内に包含される。 この明細書においては、化合物［１１）：）および〔Ｉ
Ｃ，ｌハ両方とも便宜上それらの式のうちの一つの式、
すなわち、式： 目的化合物（１）の好適を塩類は慣用の無毒性塩であシ
、その例としては、例えばすｌ・ＩＪウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモ
ニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機
塩基との塩等が挙げられる。 この明細書の上記説明および以下の記載において、この
発明の範囲内に包含される種々の定義の適切な例と説明
とを以下詳細に述べる。 「低級」とは、特に指示がなければ炭素原子１〜６個を
意味するものとする。 好適な「保護されたホヌフォノ基」としては、例えハシ
クロロホヌフォリル等のジハロホスフォリル基；例えば
ジメトキシホスフォリル、ジエトキシホヌフォリル、ジ
プロポギシホスフォリル等のジ［低級）アルコキシホス
フォリル基、例えば０−メチルホスフォノ、０−エチル
ホスフォノ等の〇−低級アルキルホスフォノ基等のよう
なモノ−またはジ−エステル化ホスフォノ基等；例えば
ジアミノホスフォりＪし、ｔアミノ）（ヒドロキシ］ホ
ヌフォリル等のモノ−またはジ−アミド化ホスフォノ基
；例えば（メトキシ）（アミノ）ホヌフォリル、〔エト
キシ）（アミノ］ホヌフォリル等ノ（低級アルコキシ）
（アミノ）ホスフォリル基等、例エバ［メトキシ）（モ
ルホリノ）ホスフォリル、（エトキシ）（モルホリノ）
ホスフォリル等の（低級アルコキシ）（モルホリノ）ホ
ヌフォリル基等のようなモノエステル化モノアミド化ホ
スフォノ基等が挙げられる。 好適な「低級脂肪族炭化水素基」としては、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル等が挙げられる。 好適な「低級アルキル」は炭素原子１〜６個を有するも
のであり、その例としてはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピＩｖ１ブチル、イソブチル、第三級ブチル、
ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル等が挙げられるが
、好ましいアルキルは炭素原子１〜４個を有するもので
ある。 好適な「低級アルケニル土は炭素原子２〜６個を有する
ものであり、ビニル、アリル、イソフロベニル、１−プ
ロペニル、２−ブテニル、５−ペンテニル等がその例と
して挙げられるが、好ましいものは２〜４個の炭素原子
を有するアルケニルである。 好適な「低級アルキニル」は炭素原子２〜６個？有する
ものであり、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル
、６−ペンチニル、５−ヘキシニル等がその例として挙
げられるが、好１しくは炭素原子２〜４個を有するもの
である。 「ピリジニオ」または「ピリジニオチオ」の好適な置換
基としては、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ
等が挙げられる。 好適な「ハロゲン」としては塩素、臭素、ヨウ素葦たは
フッ素が挙げられる。 好適な［低級アルコキシ上は炭素原子１〜６個を有する
ものであシ、その例としてメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキン、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましい
ものは炭素原子１〜４個を有するものである。 式： −ｃｏｏｎ で示されるエヌテル化されたカル
ボキシ基の好適なエステル部分としては、例えばメチル
エステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプ
ロビルエステル、ブチルエステル、第三級ブチルエステ
ル、ベンチルエステル、第三級ペンチルエフチル、ヘキ
シルエステル等の低級アルキルエステル； 例、ｔＪｆヒニルエステル、アリルエステル等の低級ア
ルケニルエステルｉ例ｔばエチルエステル、プロピニル
エステル等の低級アルキニルエヌテル；例工ば２−ヨウ
化エチルエステル、２，２．２−）リクロロエチルエス
テル等のモノ（またはジまたはトリ）−ハロ（低ｉ）ア
ルキルエステル；プル（低級）アルキルエステル、その
例として、例エバベンジルエステル、４−メトキシフェ
ニルエヌテＪｖ、 ４−ニトロベンジルエステル、フェ
ネチルエステル、トリチルエステル、ジフェニルメチル
エステル、ビヌ（メトキシフェニル）メチルエヌテル％
３．４−ジメトキシベンジルエヌテル、４−ヒドロキン
−３，５−ジー第三級ブチルベンジルエステル等の１個
以上の適当な置換基によって置換されていてもよいフェ
ニル（低級）アルギルエステル等が挙げられる。 好適な「酸残基」には、アシルオキシ、前記のようなハ
ロゲン、アジド等のようなものが含まれ好個す「アシル
オギシ基」としては、例えばホルミルオキン、アセトキ
シ、プロピオニルオキシ等の炭素原子１〜６個を有する
低級アルカノイルオギシ基が挙げられ、それらの中で好
ましいものは炭素原子１〜６個を有するものである。 好適な「Ｈ８ＣＮの塩」としては、例えばすｌ−ＩＪウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えば第一銅塩
、鉛塩等の重金属との塩、アンモニウム塩等が挙げられ
る。 好適な「ジハロホスフォリル基」および「ジハロホスフ
ォリル以外の保護されたホスフォノ基」としては、「保
護されたホスフォノ基」について例示したものが挙げら
れる。 目的化合物ＣＩ）の好ましい実施態様に次のとおりであ
る。 Ｒ１の好貰しい実施態様は、ホスフォノ、ジ［１１アル
コキシホスフオリル、Ｏ−低級アルキルホスフォノ、ジ
アミノホスフォリル、（アミノ）（ヒドロキシ）ホスフ
ォノ基またＵ［低ｉアＲ２の好寸しい実施態様は、低級
アルキルまたは低級アルケニル； Ｒ３の好育しい実施態様は、式： ｃ式中、Ｘは水素、ハロゲンまたは低級アルコキシを意
味する） で示される基または式： （式中、Ｒは低級アルキルを意味する）で示される基； Ｙの好丑しい実施態様はＮ才たばＣＨである。 目的化合物〔１〕の製造法を、以下詳細に説明する。 方法１ 目的化合物〔１〕育たばその塩類は、化合物ＣＩＤまタ
ハそのカルボキン基における反応性誘導体またにその塩
類を、化合巻重〕またけそのアミノ基における反応性誘
導体またはその塩類に作用させることによ仄製造するこ
とができる。 化合物ＣＩ）のアミノ基における好適な反応性誘導体と
じてに、アミド化に用いる慣用の反応性誘導体、例えば
、化合物ｕ１１〕とカルボニル化合物との反応によって
生成したシップの塩基型のイミノ基もしくはそのエナミ
ン型互変異性体；ビヌ（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、トリメチルシリルアセトアミド等のようなシリル化
合物と化合物〔和〕との反応によって生成したシリル誘
導体；化合物〔川〕と三塩化リン寸たはホヌゲンとの反
応によって生成した誘導体等が挙げられる。 化合物〔■１〕の好適な塩類としては、例えば酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンヌルホン酸塩、トル
エンヌルホン酸塩等の有機酸塩、またに、例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩のよう
な酸付加塩； 例えばすｌ・リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等の金属塩； アンモニラ２−塩層 、例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩等の有機アミン塩等が挙げられる。 化合物〔■〕のカルボキシ基における好適な反応性誘導
体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、
活性エステル等が挙げられる。その好適な例としては、
酸塩化物：酸アシド；例えばジアルキルリン酸、フェニ
ルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロ
ゲン化リン酸等の置換されたリン酸、ジアルキル亜リン
酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、例えばピ
バリン酸、ペンタン酸、インペンタン酸、２−エチル酪
酸、酢酸また１クトリクロロ酢酸等の脂肪族力／ｌ／７
Ｎ ン１ｇ、例工ばメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、プロパンヌルホン酸等のアルヵンヌルホジメチルピ
ラゾール、トリアゾール、テトラゾールとの活性アミド
；または例えばシアンメチルエステル、メトキシメチル
エステル、ジメチルイミノメチｙＶ〔１，０Ｈ３］２−
Ｎ＋＝ＣＨ−〕エステル、ビニルエステル、フロパルギ
ルエステル、ｐ−二１−ロフェニルエステル、２．４−
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステル、フ工二ルアゾフエ二ルエステル、フェニルチオ
エステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル ｐ７レジ
ルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラ
ニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル
、８−キノリルチオエステル、”！たｕ、Ｎ 、 Ｎ−
ジメチルヒドロギシルアミン、１−ヒドロキシ−２−［
１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−サ ヒドロキシえクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ７り−ルイ
ミＦ”！＊Ｕ１−ヒドロキシ−６−クロロ−ＩＨ−ベン
ゾ） ＩＪアゾールとのエステル等の活性エステル等が
挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用される化合
物〔■〕の種類に従ってそれらの中から任意に選択する
ことができる。 化合物〔１１〕の塩類としては、アルカリ金属塩類、例
えばす１−リウム塩、カリウム塩、捷たけアルカリ土類
金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩のよ
うな無機塩基との塩類、トリメチルアミン、１−リエチ
ルアミン、ピリジンのような有機塩基との塩等が挙げら
れる。 反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ 、 Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセＩ・アミド、ピリジ
ンのような悄用の溶（Ｍ−で官立われるが、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中
でも行なうことができる。これらの溶媒中、親水性溶媒
は水と混合して用いてもよい。 化合物Ｕｌ−遊離酸の形で使用する場合、好１シ＜ば、
Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド； ｉｑ−シ
クロへキシル−Ｎ−モルホリノエチルカルボジイミド１
Ｎ−ンクロヘキシル−Ｎ−＋４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシ／Ｌ／）カルボジイミドｉＮ、Ｎ−ジエチルカル
ボジイミド； Ｎ 、 Ｎ −ジイソフロビルカルボジ
イミド：Ｎ−エチ／Ｌ／−Ｎ−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミ１’ ； Ｎ 、 Ｎ−カルボニ
ルビス（２−メチルイミダゾ−）Ｖ）；ペンタメチレン
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン
−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；ポ
リリン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；ジメチルホ
ルム フォロクｙ”イト；オキシ塩化リン；三塩化リン；五塩
化リン；塩化チオニル；塩化オキザリル；１−リフエニ
ルホスフィン；Ｎ−エチル−７−ヒドロキシベンズイソ
オキサゾリウムフルオロボレート１Ｎ−エチ）ｖ−５−
フェニルイソオキサゾリウム−６−ヌルホネート；１−
＋ｐ−クロロベンゼンヌルホニルオキシ）−６−クロロ
−ＩＨ−ベンゾトリアゾール；いわゆるビルヌマイヤー
試薬、例えはジメチルホルムアミドと塩化チオニルまた
はホヌゲンとの反応によって生成した（クロロメチレン
）ジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルホルムアミ
ドとオキシ塩化リン等との反応によって生成した化合物
等のような慣用の縮合剤の存在下に反応を行なう。 反応はぼた、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属灰酸
水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、ト
リ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−１（，１１
アルキルモルホリンーＮ、Ｎ−ジ（低ｉ］アルキルベン
ジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリン等の
ような後に例示する無機または有機塩基の存在下に行な
ってもよい。塩基または縮合剤が液体である場合には、
これ全溶媒として使用してもよい。反応温度は特に限定
されず、通常は冷却下または常温で反応が行なわれる。 この反応では、目的化合物ＣＤのシン異性体は、好壕し
くは化合物〔■〕ヲ原料化合物（１）のシン異性体と反
応させることによって得られ、また化合物〔■〕のＲ１
の「保護されたホスフォノ基」、とりわけジハロホスフ
ォリル基は、反応中または反応の後処理過程で「ホスフ
ォノ基」に変わって、Ｒ１がホスフォノ基である化合物
〔Ｉ〕が得られてもよく、この場合もまたこの発明の範
囲内に包含される。 方法２ 化合物（ｌｂ）’Ｅたはその塩類に、化合物〔１ａ〕ま
たにその塩類全ホスフォノ基の保護基の脱離反応に付す
ことによって製造することができる。 化合物（Ｉａ、ｌ’ＥたはＣ１ｂ）の好適な塩類は、化
合物ＣＩ）について例示したものと同じものを使用する
ことができる。 この脱離反応は、例えば、化合物Ｃ１ａ） ”ｆたけそ
の塩類を、例えば臭化トリメチルシリル、ヨウ化トリメ
チルシリル、塩化トリメチルシリル等のハロゲン化トリ
アルキルシリル、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム、臭化ナトリウム等のハロゲン化アルカリ金属、例
えばチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等
のチオシアン酸アルカリ金属等と反応させることによっ
て行なうことができる。 反応は好−ＥＬ＜ｔ−ｊ：、塩化メチレン、ジメチルア
セトアミドのような溶媒中で行なわれるが、反応に悪影
響を及ぼさない有機溶媒であればいかなる溶媒中でも行
なうことができる。反応温度はとくに限定されず、通常
に冷却下、常温ないしは若干加温する程度の温和な条件
下に反応が行なわれる。 方法６ 化合物口ｅ′３またけその塩類は、化合物〔１ｄ〕また
はその塩類全加水分解反応に付すことによって製造する
ことができる。 この加水分解反応には酸等を用いる方法がある。 好適な酸としては、有機酸または無機酸が挙げられ、例
えばギ酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン
酸、硝ｅ、ｐ −）ルエンヌルホン酸、塩酸等がその例
であるが、好ましい酸は、例えば、ギ酸、トリフルオロ
酢酸、塩酸等である。 反応に適した酸は加水分解すべき基の種類によって選択
される。 この反応は溶媒を用いて、あるいは用いずに行なわれる
。好適な溶媒としては、慣用の有機溶媒、水またはそれ
らの混合物が挙げられる。トリフルオロ酢酸全使用する
場合、アニソールの存在下に脱離反応を行なうことが好
ましい。 原料化合物〔■〕の製造法全以下詳細に説明する。 製造法Ａ 化合物〔■〕またはその塩類は、化合物のでたはそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体またはその塩類全、エ
ステル化反応に付すことによって製造することができる
。 化合物口Ｖ〕の好適な塩類としては、化合物Ｃ］ｔＤに
ついて例示したものを挙げることができ、化合物〔■〕
の塩類としては、化合物〔■（〕について例示した酸付
加塩を挙げることができる。 化合物［ＪＶ）のカルボキン基における好適な反応性誘
導体としては、化合物ＣＩＤについて例示したものを挙
げることができる。 このエステル化反応に使用すべきエヌテル化剤としては
式： ％式％ （式中、Ｒは前と同じ意味であシ、Ｒ５ａ はＲ５から
水素を脱離した基、Ｘはヒドロキシまたはハロゲン全そ
れぞれ意味する） で示される化合物が挙げられる。 好適なハロゲンとしては塩素、臭素、ヨウ素またはフッ
素が挙げられる。 式：（Ｒ５１２Ｓ Ｏ４１ｆ？−ｕ Ｒ５−Ｘテ示さｈ
るｘステル他剤全使用する反応は通常、水、アセトン、
塩化メチレン、エタノール、エーテル、ジメチルホルム
アミドのような溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響企
及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも
行なうことができる。 この反応は好ましくは、前述の無機塩基もしくは有機塩
基のような塩基の存在下に行なわれる。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下から溶媒の沸
点周辺の温度までの加熱下の範囲で反応が行なわれる。 式：Ｒ−Ｎ、で示されるエヌテル化剤を使用する反応は
通常、エーテル、テトラヒドロフラン等のような溶媒中
で行なわれる。 反応温度は特に限定されず９１通常は冷却下または常温
で反応が行なわれる。 製造法ＢおよびＤ 化合物（ＶＤ−ｆたけ化合物〔■〕またはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体まｆｃはその塩類は、化合物
〔■〕またはその塩類、または化合物Ｊ〕またにそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体またはその塩類を、そ
れぞれアミノ基へのホスフォノ基または保護されたホス
フォノ基の導入反応に付すことによって製造することが
できる。 化合物Ｊ〕のカルボキシ基における好適な反応性誘導体
としては、化合物〔■〕について例示したものが挙げら
れる。 この導入反応に使用すべき好適な導入剤としては、例え
ば三塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化リン、オキシ
塩化リン等が挙げられる。 この反応は通常、例えば塩化メチレン、塩化エチレン等
のハロゲン化アルギレン、トルエン等のような溶媒中で
行なわれる。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下、常温ないし
は加温下に反応が行なわれる。 この反応においては、化合物口または〔■〕を例えばハ
ロゲン化リン等の上記導入剤と反応させることによって
得られた、Ｒがジハロホスフォる リル基でもコ唾＋Φ−反応混合物は、さらに水で処理し
てＥ がホスフォノ基である化合物〔■〕またはのとじ
て得てもよく、丑だ同じ反応混合物をさらに例えばメタ
ノール、エタノール等のアルカノールのようなアルコー
ル等で処理して、Ｒ１がエヌテル化されたホスフォノ基
である化合物〔■〕またｆｄ （ＶＤ ’に得てもよい
。Ｒ１がジハロポヌフォリル基である化合物ＣＩＤまた
ｆｆ ＣＶｒ）の反応生成物に上述の反応混合物から慣
用の単離法によって得られ、次の工程の反応に使用され
うろことはもちろんである。 化合物し旧のカルボキシ基が反応中にその反応性誘導体
に変化する場合も、この反応の範囲内に包含される。 製造法Ｃ 化合物〔■〕またはその塩類は、化合物〔鴇を脱エステ
ル化反応に付すことによって製造することができる。 好適な化合物ＣＩ）の塩類としては、化合物〔ｌ）につ
いて例示したものを挙げることができる。 この反応は加水分解、還元等の常法によって行なうこと
ができる。加水分解は好ましくは塩基または酸の存在下
に行なわれる。好適な塩基としては、例えばナトリウム
、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウ
ム等のアルカリ土類金属、上記金属の水酸化物、次酸塩
、戻酸水素塩、例えハトリメチルアミン、トリエチルア
ミン等ノドリアルキルアミン、ピコリン、１，５−ジア
ザビシクロ（４，３，０）ノン−５−エン、１，４−ジ
アザビシクロＣ２，２，２、ｌオクタン、１，８−ジア
ザビシクロＣ５，４，０）ウンデセン−７等のような無
機塩基および有機塩基が挙げられる。好適な酸としては
、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸
等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げ
られる。トリフルオロ酢酸ハ、例えばアニソール等の陽
イオン捕捉剤の存在下に使用することが好ましい。 反応は通常、水、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
例えばメタノール、エタノール等のアルコール、またけ
それらの混合物中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも行な
いうる。液体状の塩基または酸も溶媒として使用するこ
とができる。反応温度は特に限定されず、通常は冷却下
ないし加温下の範囲で反応が行なわれる。 還元は好１しぐは、４−ニトロベンジル、２−ヨウ化エ
チル、２，２．２−）リクロロエチル等のようなエステ
ル部分の脱離に適用することができる。 脱エステル反応に適用されうる還元法としては、例えば
亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属、または例えば塩化第一
クロム、酢酸第一クロム等のクロム化合物塩と、例えば
酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸もしくは無機酸と
の組合わせを用いる還元法；および例えばパラジウム−
炭素等の常用の金属触媒の存在下における接触還元法が
挙げられる。 原料化合物ＣＩａ）の製造法を、以下詳細に説明する。 製造法■ 化合物（Ｗａ）は、化合物〔■〕またはその塩類を、ア
ミノ基へのジハロホスフオリル基の導入反応に付すこと
により製造することができる。 この反応に製造法ＢおよびＤの方法に準じて行なうこと
ができる。 製造法Ｊ 化合物Ｃ■ｂ）Ｕ、化合物［■ａ：ｌ、「ジハロホスフ
ォリル基」の「ジハロホヌフォリル基以外の保護された
ホヌフォノ基」への変換反応に付すことにより製造する
ことができる。 この変換反応は、化合物ＣＷａ：ｌエステル化および／
またはアミド化反応に付すことによって行なうことがで
きる。 このエステル化文応は、化合物ｃｖｉａ〕ｉアルコール
と反応させることにより行なうことができる。 好適なアルコールとしては、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパツール、ブタノール等のアルコール等が挙
げられる。 アミド化反応は、化合物〔ｖｒａ〕ｔアミンと反応きせ
ることにより行なうことができる。 好適なアミンとしては、アンモニア、例えばメチルアミ
ン、エチルアミン等の第一級アミン、例エバモルホリン
、ジメチルアミン等の第二級アミン等が挙げられる。 このエステル化反応またはアミド化反応は通常、例えば
塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化アルギレン
、テトラヒドロフラン、水のような溶媒中で行なわれる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれはその他のい
かなる溶媒中でも行なうことができる。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下または常温で
反応が行なわれる。 製造法に 化合物Ｃ１ａ） ｉたはその塩類は、化合物ＣＶＩ’ｂ
：）を脱エステル化反応に付すことにより？造すること
ができる。 この反応は製造法Ｃの方法に準じて行なうことができる
。 原料化合物〔ＩＩＩ ａ 〕の製造法を、以下詳細に説
明する。 製造法ＥおよびＧ 化合物（ＩＤ−Ｊたはその塩類あるいは化合物口または
その塩類は、化合物〔Ｖ「〕またはその塩類を、化合物
ｒｙｌｌＤ、−ｔたは化合物Ｉ〕の塩と、それぞれ反応
きせることによって製造することができる。 化合物ＣＶＩＤ、〔ＩＤおよび一〇の好適な塩類として
は、化合物〔１１〕について例示したものを挙げること
ができる。 この反応は通常、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等のア
ルカン酸、ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、アセ
トニトリルのような溶媒中で行なわれるが、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中
でも行なうことができる。 この反応は、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、ク
ロロスルホン酸等のヌルホン酸等の存在下に行なうこと
が望せしい。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下から常温の範
囲で反応が行なわれる。 たけその塩類あるいは化合物ａＤ寸たにその塩類全、化
合物〔Ｘ、ｌ ’！たはその塩類とそれぞれ反応させる
ことによって製造することができる。 化合物口およびαＤの好適な塩類としては、化合物［１
＋１）について例示したものと同じもの全使用すること
ができる。 化合物ＣＤの好適な塩類としては、化合物〔川〕につい
て例示した酸付加塩全挙げることができる。 この反応は水、リン酸塩緩衝液、アセトン、クロロホル
ム、アセトニトリｌし、二ｌ・ロベンゼン、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメチルヌルホキシトのような溶媒中で行なう
ことができるが、反応に悪影響企及ぼさない溶媒であれ
ばその他のいかなる有機溶媒中でも行なうことができる
。溶媒中、親水性溶媒は水と混合して用いてもよい。 反応は好捷しくに中性付近の溶媒中で行なわれる。 化合物■または叩が酸の塩の形で使用される場合には、
反応を塩基の存在下に行なってもよく、塩基の例として
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属法酸塩、アルカ
リ金属炭酸水素塩のような無機塩基、ｌ・リアルキルア
ミンのような有機塩基等が挙げられる。反応温度は特に
限定されず、通常は冷却下、常温、加温下ぼたは加熱下
に反応が行なわれる。 このようにして方法」〜３により上記のように得られた
化合物は、常法により塩類に導いてもよい。 この発明の目的化合物ＣＩ）は高い抗菌活性を示し、ダ
ラム陽性およびダラム陰性病原菌を含む多数の微生物の
増殖を抑制する。 目的化合物ＣＩ〕’に医薬として用いる場合は、医薬」
−許容される塩の形で用いてもよい。 この発明のセフェム化合物〔１〕育たばその塩類は、治
療を目的として投与きれるに際し、この化合物に医薬と
して許容しうる媒体、例えは経口、非経口もしくは外用
投与に適した有機もしくは無機、固体または液体の賦形
剤全混和した製剤の形で使用される。このような製剤と
しては、カプセル、錠剤、顆粒剤、軟膏、串刺等の固体
状製剤、または溶液剤、懸濁剤もしぐは乳剤等の液剤が
ある。さらに所望により前記製剤中に補助剤、安定剤、
湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝剤、その他の慣用添加剤等
を含有させることもできる。 有効化合物の投与量は患者の年令および症状に応じても
変動するが、この発明の化合物の平均的な１回の投与量
としては、約５０〃ｌ、１００〜．２５１Ｃｇおよび５
００ 〃Ｉ＆の量が多くの病原菌により誘起される感染
症の治療に有効である。一般に日用量としては１ＴｒＩ
Ｑないし約１０００〜或はそれ以上の量が投与されうる
。 この発明の目的化合物〔１〕は、水に難溶性の、対応す
る遊離アミノチアジアゾリル化合物またはチアゾリル化
合物（すなわち、Ｒ−ＮＨがアミン基全意味する）と比
較して、水に対してよシ大きな溶解度含有するという特
徴があり、かつＲなる基が生理条件で切断されて対応す
る遊離アミノチアジアゾリル化合物またはチアゾリル化
合物を生成しうるという長所を有するという点で特徴的
である。 すなわち、この発明の目的は、水に難溶性の対応するア
ミノチアジアゾリル化合物またはアミノチアゾリル化合
物？、より易溶性の形で提供することにある。 以下、目的化合物〔ｌ）の有用性上水すために、この発
明の代表的化合物の抗菌活性試験の結果を示す。 試験法 試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によって求め
た。 １゛リプチケーヌ・ソーイ・ブロス（菌数１０８個１ｍ
１ｌ中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳全ハート・
インフュージョン・アガー［Ｈニー寒天）に接種した。 この培地には抗菌剤が各濃度で含１れておシ、６７°Ｃ
で２０時間培養した後最低発育阻止濃度！Ｍ’ＩＣ１’
ｉｉ測定した。（単位二μｆ／ｋｌ）試験化合物 ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノ
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセ
トアミド〕−３−（１−ピリジニオメチル）−６−士フ
エムー４−カルボキシレート（シン異性体） 試験結果 明する。 製造例１ ２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−６−イル）酢酸（シン異性体］
［１０１１のテトラヒドロフラン（２６゜ゴ）溶液に、
ジフェニルジアゾメタン＋１２．７６ｇ）を水浴中冷却
、攪拌下に少量ずつ分割して加え、混合物を室温で２時
間攪拌する。この混合物を結晶析出が始まるまで減圧濃
縮し、室温で一夜放置する。沈殿を炉取して酢酸エチル
で洗浄し、乾燥して、２−アリルオキシイミ／−２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸ジフェニルメチルエステル（シンＪＲｔＪＪ Ｉ
Ｉ ５．４１ｇ）を得る。融点１７５〜１Ｂ［ｌ］’ｃ
（分解）。 Ｐ液と洗液とを合わせて蒸発乾固する。残漬を塩化メチ
レン−ジエチルエーテル（４：１）から結晶化させて、
さらに目的化合物（６，７ｆＩｋ得、これをアセトニト
リルから再結晶する。 １１’（＋ヌジョール］：３４６０．１７３０，１６２
０．１５３０，１２６０゜１１５０．１０１１０１５Ｌ ０７ｎＮ ＤＭＳＯ−ｄ６．δｌ：４．７’ｌ［２Ｈ，
（１、Ｊ＝５Ｈ２］ 。 ５．０５ ５．５０＋２Ｈ，ｒｒ＋１．５．６５ ６．
３０（ＩＨ。 ｍ ｌ 、７．０６［ＩＨ，ｓ ］ 、７．４３（１［
］Ｈ，ｓ ）。 ８．２２＋２Ｈ，ブロード Ｓ） 製造例２ 五塩化リン＋３．７４ｙｌの塩化メチレン（４６πｔ）
冷溶液に、２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−６−イル］＃酸ジフエ
ニルメチルエステ／ｌ／（シン、ｌＥ体）＋３．９４ｇ
）全一２０°Ｃで攪拌下に加える。この混合物にピリジ
ン＋２．３７ｇ）２氷−アセトン浴中−２２°Ｃ以下の
温度に冷却しながら、攪拌下に滴下し、さらに氷−塩浴
中−９〜−５°Ｃで１時間攪拌を続ける。混合物全一６
５°Ｃに冷却し、ピリジン＋６．１６１１これに加え、
この混合物にメタノール（５，５ｍｌの塩化メチレン［
３６１ｎｌ）溶液全一１２°Ｃ以下で滴下する。混合物
全一１０°Ｃ〜Ｏ′Ｃで１０分間攪拌し、０〜１５°Ｃ
でさらに１０分間攪拌する。反応混合物に冷水（７０ｍ
７Ｈｉ＝加え、有機層を分取し、水（１００ｇ７１およ
び塩化す） ＩＪウム飽和水溶液で洗浄した後、蒸発乾
固する。残った油状物音シリカゲル＋１４０ｇ＋を用い
るカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン／酢酸エ
チル（２／１〜１／２ ）で溶出する。目的化合物全台
む両分を合わせ、蒸発乾固して、２−アリルオキシイミ
ノ−２−（５−ジメトキシホヌフォリルアミノ−１，２
，４−チアジアゾール−６−イル〕酢酸ジフェニルメチ
ルエステル（シン異性体１（２，９０１７１に油状物と
して得る。この油状物を冷蔵庫中に一夜放置すると結晶
化する。融点９１〜９５°Ｃ０ 工Ｒ（フィルム）：３５００．３１００−２８００．１
７５０，１５９０ 。 １５３０．１４５０，１３９０．１２８０−１２３０．
１１８５゜１１１５．１０７１０７Ｏ−１０ １０１Ｎ ＤＭＳＯ−（１δｌ：３．７５＋６ａ、ｄ、
Ｊ、＝１２Ｈｚ＋６′ ４．７５［２Ｈ，ｄ、、Ｊ＝５Ｈ２）、５．０−５．５
（２Ｈ，ｍｌ、５．６５−６．２６［１Ｈ，ｍ）。 ７．０７（ＩＨ，８１，７，３７Ｆ１０Ｈ，８１元素分
析” ２２Ｈ２３Ｎ４０６”として：計算値： （Ｅ：
５２．５９．Ｈ：４．６１ 、Ｎ：１１．１５実測値：
ｃ：５２．４４．Ｈ：４．８３．Ｎ：１０．／９製造
例６ ２−アリルオキシイミノ−２−〔５−ジメトキシホヌフ
ォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル
）６酸ジフエニルメチルエステル（シン異性体１＋４．
１］ｐ）およびアニソール＋１０ｍ１の塩化メチレン［
１０ｍ／）溶液に、トリフルオロ酢酸（２２πｌ）を氷
−塩浴中−２°Ｃ以下で攪拌下に滴下し、−８〜−２°
Ｃで２０分間攪拌を継続する。反応混合物の溶媒を減圧
下に留去し、残った油状物全酢酸エチル（６０πｔ）と
水（５０πｌ）との混液に溶解して、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ６Ｖｃ調整する。水層全分取し、酢酸エ
チル＋６０ｍ１）２加えながら６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整
する。有機層を分取し、水層全酢酸エチルで抽出する。 有機層と抽出液とを合わせ、塩化す） ＩＪウム飽和水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾
固する。酢酸エチル（８πｌ）全残漬に加えて溶解した
液に、酢酸す） ＩＪウム（０，９８ｇ）のメタノール
（２５＋ｍｉ溶液全加え一混合物を蒸発乾固する。残漬
全ジイソプロピルエーテル中で粉砕して、２−アリルオ
キシイミノ−２−〔５−ジメトキシホヌフォリルアミノ
−１，２，４−チアジアゾール−６−イル〕酢酸ナトリ
ウム（シン異性体ＩＴ２．６７１１を得る。融点１６１
〜１６７°Ｃ（分解）。 ＩＲ（ヌジョーゾレ）：３４２０．３１００．１６９０
，１６７０゜１６１５．１５３０ｚ ＮＭＲ［Ｄ２０ 、δ）：３．９２＋６ａ、ｄ、Ｊ＝１
２ａｚ＋。 ４．８０ｔ２Ｈ，ｍ）、５．１８−５．７０＋：２Ｈ，
ｍ】。 ５．７０ ６．４８（ＩＨ，ｍ＋ 製造例４ 製造例１の方法に準じて、下記化合物を得る。 ２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−６−イル）酢酸ジフェニルメチルエス
テル（シン異性体）、融点１９３〜１９６．５°Ｃ（分
解）。 ＩＲ（ヌジョール］：３４６０．１７３５，１６１０，
１５３０゜１５００α ＮＭＲＣＤＭＳＯ−ｄ６１δ）：１．２０（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈ２）。 ４．２３［２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７，１Ｑ（ｉＨ。 ｓ３７，３＋１ＱＨ，ｍ）、８．２７＋２ａ、ｓ）製造
例５ 製造例２の方法に準じて、下記化合物を得る。 ２−エトキシイミノ−２−Ｃ５−ジメトキシホヌフォリ
ルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル〕酢
酸シフェニルメチルエヌテル
はホスフォノまたは保護されたホヌフオノ： Ｒ２は低級脂肪族炭化水素基； Ｒ３Ｕ適当な置換基全有していてもよいピリジニオチオ
クはピリジニオチオ、ＹはＮまたばＣＨｉそれぞれ意味
する〕 で示される新規セフェム化合物、その塩類およびそれら
の製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤に関するもの
である。 本発明によれば、新規セフェム化合物〔１〕は下記反応
式で説明される方法によって製造することができる。 方法１ ＣＩＤ［１１１） 〔１〕 またばその塩類 方法２ またばその塩類 Ｃ１ｂ：１ ぼたはその塩類 方法６ 〔１ｄ〕 またにその塩類 ［１ｅ１ 寸たはその塩類 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹＵそれぞれ前と同じ
意味であり−Ｒは保護されたホスフォノ、Ｒｌｂ は
ホスフォノ、Ｒ７はアミノまたけ低級アルコキシ、Ｒ８
はアミノすたけモルホリノをそれぞれ意味する）。 この発明の原料化合物中、化合物償〕ハ新規であり、下
記の方法により製造することができる。 製造法１ 〔１ｖ〕〔■〕 ＣＩＤ ’ ＣＶＤ製造法２ ＣＶ：］ ＣＶＩａ〕１だほ
その塩類 〔■）〕 ［］１ａｌ またはその塩類 （式中、Ｒ，ＲおよびＹＵそれぞれ前と同じ意味であり
、Ｒは式： −００ＯＲで示される基で表わされるエス
テル化されたカルボキシ基のエステル部分＋Ｒはジハロ
ホヌフォリル、Ｒｌｄはジハロホスフォリル以外の保護
されたホスフォノをそれぞれ意味する］。 ざらに化合物〔１１１）Ｕ下記の方法によって製造する
ことができる。 製造法６ （１） ＣＶＩＤ ＩＪＸ、１
またはその塩類 またはその塩類〔
ｌｌ１ａ〕 筐たにその塩類 （２） 〔■ＩＤ （ＸＩ）また
はその塩類 またはその塩類またにそ
の塩類 １式中、２は酸残基、Ｒ６は低級アルキル、Ｒ３ａは適
当々置換基を有していてもよいピリジニオをそれぞれ意
味する）。 目的化合物〔Ｉ〕、〔Ｉａｌ、〔１ｂ〕、Ｃ１（１）
および〔１ｅ〕ならびに原料化合物〔■工ＣＵａ）、
〔■〕、（Ｖ）、〔■〕、ｃｖｒａ〕および〔■ｂ〕に
ついては、該目的化合物および該原料化合物にはシン異
性体、アンチ異性体およびそれら６混合物が包含される
ものとする。例えば、目的化合物Ｃ１）について説明す
れば、シン異性体は次式： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹはそれぞれ前と同じ意味） で示される部分構造を有する一つの幾何異性体ケ意味し
、アンチ異性体に次式： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹｌｄそれぞれ前と同じ意味
） で示される部分構造を有する別の幾何異性体を意味する
。 上記化合物〔■〕以外の化合物についても、シン異性体
およびアンチ異性体は、化合物ＣＩ）について説明した
幾何異性体の場合と同様である。 さらにまた、目的化合物〔１〕およびＣ１ｂｌ）につい
ては、化合物〔１〕のＲがホヌフオノ基（すなわち、化
合物〔１ｂ〕と同じ）である場合には、該化合物（Ｉｔ
））＆ｊ：別の形として、式：（式中、Ｒ２、沢３およ
びＹＵそれぞれ前と同じ意味） で表わされ唖すでもよく、化合物〔１ｂ〕および化合物
ＣＩＣ）Ｕ両方ともこの発明の範囲内に包含される。 この明細書においては、化合物［１１）：）および〔Ｉ
Ｃ，ｌハ両方とも便宜上それらの式のうちの一つの式、
すなわち、式： 目的化合物（１）の好適を塩類は慣用の無毒性塩であシ
、その例としては、例えばすｌ・ＩＪウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモ
ニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機
塩基との塩等が挙げられる。 この明細書の上記説明および以下の記載において、この
発明の範囲内に包含される種々の定義の適切な例と説明
とを以下詳細に述べる。 「低級」とは、特に指示がなければ炭素原子１〜６個を
意味するものとする。 好適な「保護されたホヌフォノ基」としては、例えハシ
クロロホヌフォリル等のジハロホスフォリル基；例えば
ジメトキシホスフォリル、ジエトキシホヌフォリル、ジ
プロポギシホスフォリル等のジ［低級）アルコキシホス
フォリル基、例えば０−メチルホスフォノ、０−エチル
ホスフォノ等の〇−低級アルキルホスフォノ基等のよう
なモノ−またはジ−エステル化ホスフォノ基等；例えば
ジアミノホスフォりＪし、ｔアミノ）（ヒドロキシ］ホ
ヌフォリル等のモノ−またはジ−アミド化ホスフォノ基
；例えば（メトキシ）（アミノ）ホヌフォリル、〔エト
キシ）（アミノ］ホヌフォリル等ノ（低級アルコキシ）
（アミノ）ホスフォリル基等、例エバ［メトキシ）（モ
ルホリノ）ホスフォリル、（エトキシ）（モルホリノ）
ホスフォリル等の（低級アルコキシ）（モルホリノ）ホ
ヌフォリル基等のようなモノエステル化モノアミド化ホ
スフォノ基等が挙げられる。 好適な「低級脂肪族炭化水素基」としては、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル等が挙げられる。 好適な「低級アルキル」は炭素原子１〜６個を有するも
のであり、その例としてはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピＩｖ１ブチル、イソブチル、第三級ブチル、
ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル等が挙げられるが
、好ましいアルキルは炭素原子１〜４個を有するもので
ある。 好適な「低級アルケニル土は炭素原子２〜６個を有する
ものであり、ビニル、アリル、イソフロベニル、１−プ
ロペニル、２−ブテニル、５−ペンテニル等がその例と
して挙げられるが、好ましいものは２〜４個の炭素原子
を有するアルケニルである。 好適な「低級アルキニル」は炭素原子２〜６個？有する
ものであり、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル
、６−ペンチニル、５−ヘキシニル等がその例として挙
げられるが、好１しくは炭素原子２〜４個を有するもの
である。 「ピリジニオ」または「ピリジニオチオ」の好適な置換
基としては、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ
等が挙げられる。 好適な「ハロゲン」としては塩素、臭素、ヨウ素葦たは
フッ素が挙げられる。 好適な［低級アルコキシ上は炭素原子１〜６個を有する
ものであシ、その例としてメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキン、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましい
ものは炭素原子１〜４個を有するものである。 式： −ｃｏｏｎ で示されるエヌテル化されたカル
ボキシ基の好適なエステル部分としては、例えばメチル
エステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプ
ロビルエステル、ブチルエステル、第三級ブチルエステ
ル、ベンチルエステル、第三級ペンチルエフチル、ヘキ
シルエステル等の低級アルキルエステル； 例、ｔＪｆヒニルエステル、アリルエステル等の低級ア
ルケニルエステルｉ例ｔばエチルエステル、プロピニル
エステル等の低級アルキニルエヌテル；例工ば２−ヨウ
化エチルエステル、２，２．２−）リクロロエチルエス
テル等のモノ（またはジまたはトリ）−ハロ（低ｉ）ア
ルキルエステル；プル（低級）アルキルエステル、その
例として、例エバベンジルエステル、４−メトキシフェ
ニルエヌテＪｖ、 ４−ニトロベンジルエステル、フェ
ネチルエステル、トリチルエステル、ジフェニルメチル
エステル、ビヌ（メトキシフェニル）メチルエヌテル％
３．４−ジメトキシベンジルエヌテル、４−ヒドロキン
−３，５−ジー第三級ブチルベンジルエステル等の１個
以上の適当な置換基によって置換されていてもよいフェ
ニル（低級）アルギルエステル等が挙げられる。 好適な「酸残基」には、アシルオキシ、前記のようなハ
ロゲン、アジド等のようなものが含まれ好個す「アシル
オギシ基」としては、例えばホルミルオキン、アセトキ
シ、プロピオニルオキシ等の炭素原子１〜６個を有する
低級アルカノイルオギシ基が挙げられ、それらの中で好
ましいものは炭素原子１〜６個を有するものである。 好適な「Ｈ８ＣＮの塩」としては、例えばすｌ−ＩＪウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えば第一銅塩
、鉛塩等の重金属との塩、アンモニウム塩等が挙げられ
る。 好適な「ジハロホスフォリル基」および「ジハロホスフ
ォリル以外の保護されたホスフォノ基」としては、「保
護されたホスフォノ基」について例示したものが挙げら
れる。 目的化合物ＣＩ）の好ましい実施態様に次のとおりであ
る。 Ｒ１の好貰しい実施態様は、ホスフォノ、ジ［１１アル
コキシホスフオリル、Ｏ−低級アルキルホスフォノ、ジ
アミノホスフォリル、（アミノ）（ヒドロキシ）ホスフ
ォノ基またＵ［低ｉアＲ２の好寸しい実施態様は、低級
アルキルまたは低級アルケニル； Ｒ３の好育しい実施態様は、式： ｃ式中、Ｘは水素、ハロゲンまたは低級アルコキシを意
味する） で示される基または式： （式中、Ｒは低級アルキルを意味する）で示される基； Ｙの好丑しい実施態様はＮ才たばＣＨである。 目的化合物〔１〕の製造法を、以下詳細に説明する。 方法１ 目的化合物〔１〕育たばその塩類は、化合物ＣＩＤまタ
ハそのカルボキン基における反応性誘導体またにその塩
類を、化合巻重〕またけそのアミノ基における反応性誘
導体またはその塩類に作用させることによ仄製造するこ
とができる。 化合物ＣＩ）のアミノ基における好適な反応性誘導体と
じてに、アミド化に用いる慣用の反応性誘導体、例えば
、化合物ｕ１１〕とカルボニル化合物との反応によって
生成したシップの塩基型のイミノ基もしくはそのエナミ
ン型互変異性体；ビヌ（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、トリメチルシリルアセトアミド等のようなシリル化
合物と化合物〔和〕との反応によって生成したシリル誘
導体；化合物〔川〕と三塩化リン寸たはホヌゲンとの反
応によって生成した誘導体等が挙げられる。 化合物〔■１〕の好適な塩類としては、例えば酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンヌルホン酸塩、トル
エンヌルホン酸塩等の有機酸塩、またに、例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩のよう
な酸付加塩； 例えばすｌ・リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等の金属塩； アンモニラ２−塩層 、例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩等の有機アミン塩等が挙げられる。 化合物〔■〕のカルボキシ基における好適な反応性誘導
体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、
活性エステル等が挙げられる。その好適な例としては、
酸塩化物：酸アシド；例えばジアルキルリン酸、フェニ
ルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロ
ゲン化リン酸等の置換されたリン酸、ジアルキル亜リン
酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、例えばピ
バリン酸、ペンタン酸、インペンタン酸、２−エチル酪
酸、酢酸また１クトリクロロ酢酸等の脂肪族力／ｌ／７
Ｎ ン１ｇ、例工ばメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、プロパンヌルホン酸等のアルヵンヌルホジメチルピ
ラゾール、トリアゾール、テトラゾールとの活性アミド
；または例えばシアンメチルエステル、メトキシメチル
エステル、ジメチルイミノメチｙＶ〔１，０Ｈ３］２−
Ｎ＋＝ＣＨ−〕エステル、ビニルエステル、フロパルギ
ルエステル、ｐ−二１−ロフェニルエステル、２．４−
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステル、フ工二ルアゾフエ二ルエステル、フェニルチオ
エステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル ｐ７レジ
ルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラ
ニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル
、８−キノリルチオエステル、”！たｕ、Ｎ 、 Ｎ−
ジメチルヒドロギシルアミン、１−ヒドロキシ−２−［
１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−サ ヒドロキシえクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ７り−ルイ
ミＦ”！＊Ｕ１−ヒドロキシ−６−クロロ−ＩＨ−ベン
ゾ） ＩＪアゾールとのエステル等の活性エステル等が
挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用される化合
物〔■〕の種類に従ってそれらの中から任意に選択する
ことができる。 化合物〔１１〕の塩類としては、アルカリ金属塩類、例
えばす１−リウム塩、カリウム塩、捷たけアルカリ土類
金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩のよ
うな無機塩基との塩類、トリメチルアミン、１−リエチ
ルアミン、ピリジンのような有機塩基との塩等が挙げら
れる。 反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ 、 Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセＩ・アミド、ピリジ
ンのような悄用の溶（Ｍ−で官立われるが、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中
でも行なうことができる。これらの溶媒中、親水性溶媒
は水と混合して用いてもよい。 化合物Ｕｌ−遊離酸の形で使用する場合、好１シ＜ば、
Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド； ｉｑ−シ
クロへキシル−Ｎ−モルホリノエチルカルボジイミド１
Ｎ−ンクロヘキシル−Ｎ−＋４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシ／Ｌ／）カルボジイミドｉＮ、Ｎ−ジエチルカル
ボジイミド； Ｎ 、 Ｎ −ジイソフロビルカルボジ
イミド：Ｎ−エチ／Ｌ／−Ｎ−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミ１’ ； Ｎ 、 Ｎ−カルボニ
ルビス（２−メチルイミダゾ−）Ｖ）；ペンタメチレン
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン
−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；ポ
リリン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；ジメチルホ
ルム フォロクｙ”イト；オキシ塩化リン；三塩化リン；五塩
化リン；塩化チオニル；塩化オキザリル；１−リフエニ
ルホスフィン；Ｎ−エチル−７−ヒドロキシベンズイソ
オキサゾリウムフルオロボレート１Ｎ−エチ）ｖ−５−
フェニルイソオキサゾリウム−６−ヌルホネート；１−
＋ｐ−クロロベンゼンヌルホニルオキシ）−６−クロロ
−ＩＨ−ベンゾトリアゾール；いわゆるビルヌマイヤー
試薬、例えはジメチルホルムアミドと塩化チオニルまた
はホヌゲンとの反応によって生成した（クロロメチレン
）ジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルホルムアミ
ドとオキシ塩化リン等との反応によって生成した化合物
等のような慣用の縮合剤の存在下に反応を行なう。 反応はぼた、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属灰酸
水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、ト
リ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−１（，１１
アルキルモルホリンーＮ、Ｎ−ジ（低ｉ］アルキルベン
ジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリン等の
ような後に例示する無機または有機塩基の存在下に行な
ってもよい。塩基または縮合剤が液体である場合には、
これ全溶媒として使用してもよい。反応温度は特に限定
されず、通常は冷却下または常温で反応が行なわれる。 この反応では、目的化合物ＣＤのシン異性体は、好壕し
くは化合物〔■〕ヲ原料化合物（１）のシン異性体と反
応させることによって得られ、また化合物〔■〕のＲ１
の「保護されたホスフォノ基」、とりわけジハロホスフ
ォリル基は、反応中または反応の後処理過程で「ホスフ
ォノ基」に変わって、Ｒ１がホスフォノ基である化合物
〔Ｉ〕が得られてもよく、この場合もまたこの発明の範
囲内に包含される。 方法２ 化合物（ｌｂ）’Ｅたはその塩類に、化合物〔１ａ〕ま
たにその塩類全ホスフォノ基の保護基の脱離反応に付す
ことによって製造することができる。 化合物（Ｉａ、ｌ’ＥたはＣ１ｂ）の好適な塩類は、化
合物ＣＩ）について例示したものと同じものを使用する
ことができる。 この脱離反応は、例えば、化合物Ｃ１ａ） ”ｆたけそ
の塩類を、例えば臭化トリメチルシリル、ヨウ化トリメ
チルシリル、塩化トリメチルシリル等のハロゲン化トリ
アルキルシリル、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム、臭化ナトリウム等のハロゲン化アルカリ金属、例
えばチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等
のチオシアン酸アルカリ金属等と反応させることによっ
て行なうことができる。 反応は好−ＥＬ＜ｔ−ｊ：、塩化メチレン、ジメチルア
セトアミドのような溶媒中で行なわれるが、反応に悪影
響を及ぼさない有機溶媒であればいかなる溶媒中でも行
なうことができる。反応温度はとくに限定されず、通常
に冷却下、常温ないしは若干加温する程度の温和な条件
下に反応が行なわれる。 方法６ 化合物口ｅ′３またけその塩類は、化合物〔１ｄ〕また
はその塩類全加水分解反応に付すことによって製造する
ことができる。 この加水分解反応には酸等を用いる方法がある。 好適な酸としては、有機酸または無機酸が挙げられ、例
えばギ酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン
酸、硝ｅ、ｐ −）ルエンヌルホン酸、塩酸等がその例
であるが、好ましい酸は、例えば、ギ酸、トリフルオロ
酢酸、塩酸等である。 反応に適した酸は加水分解すべき基の種類によって選択
される。 この反応は溶媒を用いて、あるいは用いずに行なわれる
。好適な溶媒としては、慣用の有機溶媒、水またはそれ
らの混合物が挙げられる。トリフルオロ酢酸全使用する
場合、アニソールの存在下に脱離反応を行なうことが好
ましい。 原料化合物〔■〕の製造法全以下詳細に説明する。 製造法Ａ 化合物〔■〕またはその塩類は、化合物のでたはそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体またはその塩類全、エ
ステル化反応に付すことによって製造することができる
。 化合物口Ｖ〕の好適な塩類としては、化合物Ｃ］ｔＤに
ついて例示したものを挙げることができ、化合物〔■〕
の塩類としては、化合物〔■（〕について例示した酸付
加塩を挙げることができる。 化合物［ＪＶ）のカルボキン基における好適な反応性誘
導体としては、化合物ＣＩＤについて例示したものを挙
げることができる。 このエステル化反応に使用すべきエヌテル化剤としては
式： ％式％ （式中、Ｒは前と同じ意味であシ、Ｒ５ａ はＲ５から
水素を脱離した基、Ｘはヒドロキシまたはハロゲン全そ
れぞれ意味する） で示される化合物が挙げられる。 好適なハロゲンとしては塩素、臭素、ヨウ素またはフッ
素が挙げられる。 式：（Ｒ５１２Ｓ Ｏ４１ｆ？−ｕ Ｒ５−Ｘテ示さｈ
るｘステル他剤全使用する反応は通常、水、アセトン、
塩化メチレン、エタノール、エーテル、ジメチルホルム
アミドのような溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響企
及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも
行なうことができる。 この反応は好ましくは、前述の無機塩基もしくは有機塩
基のような塩基の存在下に行なわれる。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下から溶媒の沸
点周辺の温度までの加熱下の範囲で反応が行なわれる。 式：Ｒ−Ｎ、で示されるエヌテル化剤を使用する反応は
通常、エーテル、テトラヒドロフラン等のような溶媒中
で行なわれる。 反応温度は特に限定されず９１通常は冷却下または常温
で反応が行なわれる。 製造法ＢおよびＤ 化合物（ＶＤ−ｆたけ化合物〔■〕またはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体まｆｃはその塩類は、化合物
〔■〕またはその塩類、または化合物Ｊ〕またにそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体またはその塩類を、そ
れぞれアミノ基へのホスフォノ基または保護されたホス
フォノ基の導入反応に付すことによって製造することが
できる。 化合物Ｊ〕のカルボキシ基における好適な反応性誘導体
としては、化合物〔■〕について例示したものが挙げら
れる。 この導入反応に使用すべき好適な導入剤としては、例え
ば三塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化リン、オキシ
塩化リン等が挙げられる。 この反応は通常、例えば塩化メチレン、塩化エチレン等
のハロゲン化アルギレン、トルエン等のような溶媒中で
行なわれる。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下、常温ないし
は加温下に反応が行なわれる。 この反応においては、化合物口または〔■〕を例えばハ
ロゲン化リン等の上記導入剤と反応させることによって
得られた、Ｒがジハロホスフォる リル基でもコ唾＋Φ−反応混合物は、さらに水で処理し
てＥ がホスフォノ基である化合物〔■〕またはのとじ
て得てもよく、丑だ同じ反応混合物をさらに例えばメタ
ノール、エタノール等のアルカノールのようなアルコー
ル等で処理して、Ｒ１がエヌテル化されたホスフォノ基
である化合物〔■〕またｆｄ （ＶＤ ’に得てもよい
。Ｒ１がジハロポヌフォリル基である化合物ＣＩＤまた
ｆｆ ＣＶｒ）の反応生成物に上述の反応混合物から慣
用の単離法によって得られ、次の工程の反応に使用され
うろことはもちろんである。 化合物し旧のカルボキシ基が反応中にその反応性誘導体
に変化する場合も、この反応の範囲内に包含される。 製造法Ｃ 化合物〔■〕またはその塩類は、化合物〔鴇を脱エステ
ル化反応に付すことによって製造することができる。 好適な化合物ＣＩ）の塩類としては、化合物〔ｌ）につ
いて例示したものを挙げることができる。 この反応は加水分解、還元等の常法によって行なうこと
ができる。加水分解は好ましくは塩基または酸の存在下
に行なわれる。好適な塩基としては、例えばナトリウム
、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウ
ム等のアルカリ土類金属、上記金属の水酸化物、次酸塩
、戻酸水素塩、例えハトリメチルアミン、トリエチルア
ミン等ノドリアルキルアミン、ピコリン、１，５−ジア
ザビシクロ（４，３，０）ノン−５−エン、１，４−ジ
アザビシクロＣ２，２，２、ｌオクタン、１，８−ジア
ザビシクロＣ５，４，０）ウンデセン−７等のような無
機塩基および有機塩基が挙げられる。好適な酸としては
、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸
等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げ
られる。トリフルオロ酢酸ハ、例えばアニソール等の陽
イオン捕捉剤の存在下に使用することが好ましい。 反応は通常、水、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
例えばメタノール、エタノール等のアルコール、またけ
それらの混合物中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも行な
いうる。液体状の塩基または酸も溶媒として使用するこ
とができる。反応温度は特に限定されず、通常は冷却下
ないし加温下の範囲で反応が行なわれる。 還元は好１しぐは、４−ニトロベンジル、２−ヨウ化エ
チル、２，２．２−）リクロロエチル等のようなエステ
ル部分の脱離に適用することができる。 脱エステル反応に適用されうる還元法としては、例えば
亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属、または例えば塩化第一
クロム、酢酸第一クロム等のクロム化合物塩と、例えば
酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸もしくは無機酸と
の組合わせを用いる還元法；および例えばパラジウム−
炭素等の常用の金属触媒の存在下における接触還元法が
挙げられる。 原料化合物ＣＩａ）の製造法を、以下詳細に説明する。 製造法■ 化合物（Ｗａ）は、化合物〔■〕またはその塩類を、ア
ミノ基へのジハロホスフオリル基の導入反応に付すこと
により製造することができる。 この反応に製造法ＢおよびＤの方法に準じて行なうこと
ができる。 製造法Ｊ 化合物Ｃ■ｂ）Ｕ、化合物［■ａ：ｌ、「ジハロホスフ
ォリル基」の「ジハロホヌフォリル基以外の保護された
ホヌフォノ基」への変換反応に付すことにより製造する
ことができる。 この変換反応は、化合物ＣＷａ：ｌエステル化および／
またはアミド化反応に付すことによって行なうことがで
きる。 このエステル化文応は、化合物ｃｖｉａ〕ｉアルコール
と反応させることにより行なうことができる。 好適なアルコールとしては、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパツール、ブタノール等のアルコール等が挙
げられる。 アミド化反応は、化合物〔ｖｒａ〕ｔアミンと反応きせ
ることにより行なうことができる。 好適なアミンとしては、アンモニア、例えばメチルアミ
ン、エチルアミン等の第一級アミン、例エバモルホリン
、ジメチルアミン等の第二級アミン等が挙げられる。 このエステル化反応またはアミド化反応は通常、例えば
塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化アルギレン
、テトラヒドロフラン、水のような溶媒中で行なわれる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれはその他のい
かなる溶媒中でも行なうことができる。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下または常温で
反応が行なわれる。 製造法に 化合物Ｃ１ａ） ｉたはその塩類は、化合物ＣＶＩ’ｂ
：）を脱エステル化反応に付すことにより？造すること
ができる。 この反応は製造法Ｃの方法に準じて行なうことができる
。 原料化合物〔ＩＩＩ ａ 〕の製造法を、以下詳細に説
明する。 製造法ＥおよびＧ 化合物（ＩＤ−Ｊたはその塩類あるいは化合物口または
その塩類は、化合物〔Ｖ「〕またはその塩類を、化合物
ｒｙｌｌＤ、−ｔたは化合物Ｉ〕の塩と、それぞれ反応
きせることによって製造することができる。 化合物ＣＶＩＤ、〔ＩＤおよび一〇の好適な塩類として
は、化合物〔１１〕について例示したものを挙げること
ができる。 この反応は通常、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等のア
ルカン酸、ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、アセ
トニトリルのような溶媒中で行なわれるが、反応に悪影
響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中
でも行なうことができる。 この反応は、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、ク
ロロスルホン酸等のヌルホン酸等の存在下に行なうこと
が望せしい。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下から常温の範
囲で反応が行なわれる。 たけその塩類あるいは化合物ａＤ寸たにその塩類全、化
合物〔Ｘ、ｌ ’！たはその塩類とそれぞれ反応させる
ことによって製造することができる。 化合物口およびαＤの好適な塩類としては、化合物［１
＋１）について例示したものと同じもの全使用すること
ができる。 化合物ＣＤの好適な塩類としては、化合物〔川〕につい
て例示した酸付加塩全挙げることができる。 この反応は水、リン酸塩緩衝液、アセトン、クロロホル
ム、アセトニトリｌし、二ｌ・ロベンゼン、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメチルヌルホキシトのような溶媒中で行なう
ことができるが、反応に悪影響企及ぼさない溶媒であれ
ばその他のいかなる有機溶媒中でも行なうことができる
。溶媒中、親水性溶媒は水と混合して用いてもよい。 反応は好捷しくに中性付近の溶媒中で行なわれる。 化合物■または叩が酸の塩の形で使用される場合には、
反応を塩基の存在下に行なってもよく、塩基の例として
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属法酸塩、アルカ
リ金属炭酸水素塩のような無機塩基、ｌ・リアルキルア
ミンのような有機塩基等が挙げられる。反応温度は特に
限定されず、通常は冷却下、常温、加温下ぼたは加熱下
に反応が行なわれる。 このようにして方法」〜３により上記のように得られた
化合物は、常法により塩類に導いてもよい。 この発明の目的化合物ＣＩ）は高い抗菌活性を示し、ダ
ラム陽性およびダラム陰性病原菌を含む多数の微生物の
増殖を抑制する。 目的化合物ＣＩ〕’に医薬として用いる場合は、医薬」
−許容される塩の形で用いてもよい。 この発明のセフェム化合物〔１〕育たばその塩類は、治
療を目的として投与きれるに際し、この化合物に医薬と
して許容しうる媒体、例えは経口、非経口もしくは外用
投与に適した有機もしくは無機、固体または液体の賦形
剤全混和した製剤の形で使用される。このような製剤と
しては、カプセル、錠剤、顆粒剤、軟膏、串刺等の固体
状製剤、または溶液剤、懸濁剤もしぐは乳剤等の液剤が
ある。さらに所望により前記製剤中に補助剤、安定剤、
湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝剤、その他の慣用添加剤等
を含有させることもできる。 有効化合物の投与量は患者の年令および症状に応じても
変動するが、この発明の化合物の平均的な１回の投与量
としては、約５０〃ｌ、１００〜．２５１Ｃｇおよび５
００ 〃Ｉ＆の量が多くの病原菌により誘起される感染
症の治療に有効である。一般に日用量としては１ＴｒＩ
Ｑないし約１０００〜或はそれ以上の量が投与されうる
。 この発明の目的化合物〔１〕は、水に難溶性の、対応す
る遊離アミノチアジアゾリル化合物またはチアゾリル化
合物（すなわち、Ｒ−ＮＨがアミン基全意味する）と比
較して、水に対してよシ大きな溶解度含有するという特
徴があり、かつＲなる基が生理条件で切断されて対応す
る遊離アミノチアジアゾリル化合物またはチアゾリル化
合物を生成しうるという長所を有するという点で特徴的
である。 すなわち、この発明の目的は、水に難溶性の対応するア
ミノチアジアゾリル化合物またはアミノチアゾリル化合
物？、より易溶性の形で提供することにある。 以下、目的化合物〔ｌ）の有用性上水すために、この発
明の代表的化合物の抗菌活性試験の結果を示す。 試験法 試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によって求め
た。 １゛リプチケーヌ・ソーイ・ブロス（菌数１０８個１ｍ
１ｌ中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳全ハート・
インフュージョン・アガー［Ｈニー寒天）に接種した。 この培地には抗菌剤が各濃度で含１れておシ、６７°Ｃ
で２０時間培養した後最低発育阻止濃度！Ｍ’ＩＣ１’
ｉｉ測定した。（単位二μｆ／ｋｌ）試験化合物 ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノ
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセ
トアミド〕−３−（１−ピリジニオメチル）−６−士フ
エムー４−カルボキシレート（シン異性体） 試験結果 明する。 製造例１ ２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−６−イル）酢酸（シン異性体］
［１０１１のテトラヒドロフラン（２６゜ゴ）溶液に、
ジフェニルジアゾメタン＋１２．７６ｇ）を水浴中冷却
、攪拌下に少量ずつ分割して加え、混合物を室温で２時
間攪拌する。この混合物を結晶析出が始まるまで減圧濃
縮し、室温で一夜放置する。沈殿を炉取して酢酸エチル
で洗浄し、乾燥して、２−アリルオキシイミ／−２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸ジフェニルメチルエステル（シンＪＲｔＪＪ Ｉ
Ｉ ５．４１ｇ）を得る。融点１７５〜１Ｂ［ｌ］’ｃ
（分解）。 Ｐ液と洗液とを合わせて蒸発乾固する。残漬を塩化メチ
レン−ジエチルエーテル（４：１）から結晶化させて、
さらに目的化合物（６，７ｆＩｋ得、これをアセトニト
リルから再結晶する。 １１’（＋ヌジョール］：３４６０．１７３０，１６２
０．１５３０，１２６０゜１１５０．１０１１０１５Ｌ ０７ｎＮ ＤＭＳＯ−ｄ６．δｌ：４．７’ｌ［２Ｈ，
（１、Ｊ＝５Ｈ２］ 。 ５．０５ ５．５０＋２Ｈ，ｒｒ＋１．５．６５ ６．
３０（ＩＨ。 ｍ ｌ 、７．０６［ＩＨ，ｓ ］ 、７．４３（１［
］Ｈ，ｓ ）。 ８．２２＋２Ｈ，ブロード Ｓ） 製造例２ 五塩化リン＋３．７４ｙｌの塩化メチレン（４６πｔ）
冷溶液に、２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−６−イル］＃酸ジフエ
ニルメチルエステ／ｌ／（シン、ｌＥ体）＋３．９４ｇ
）全一２０°Ｃで攪拌下に加える。この混合物にピリジ
ン＋２．３７ｇ）２氷−アセトン浴中−２２°Ｃ以下の
温度に冷却しながら、攪拌下に滴下し、さらに氷−塩浴
中−９〜−５°Ｃで１時間攪拌を続ける。混合物全一６
５°Ｃに冷却し、ピリジン＋６．１６１１これに加え、
この混合物にメタノール（５，５ｍｌの塩化メチレン［
３６１ｎｌ）溶液全一１２°Ｃ以下で滴下する。混合物
全一１０°Ｃ〜Ｏ′Ｃで１０分間攪拌し、０〜１５°Ｃ
でさらに１０分間攪拌する。反応混合物に冷水（７０ｍ
７Ｈｉ＝加え、有機層を分取し、水（１００ｇ７１およ
び塩化す） ＩＪウム飽和水溶液で洗浄した後、蒸発乾
固する。残った油状物音シリカゲル＋１４０ｇ＋を用い
るカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン／酢酸エ
チル（２／１〜１／２ ）で溶出する。目的化合物全台
む両分を合わせ、蒸発乾固して、２−アリルオキシイミ
ノ−２−（５−ジメトキシホヌフォリルアミノ−１，２
，４−チアジアゾール−６−イル〕酢酸ジフェニルメチ
ルエステル（シン異性体１（２，９０１７１に油状物と
して得る。この油状物を冷蔵庫中に一夜放置すると結晶
化する。融点９１〜９５°Ｃ０ 工Ｒ（フィルム）：３５００．３１００−２８００．１
７５０，１５９０ 。 １５３０．１４５０，１３９０．１２８０−１２３０．
１１８５゜１１１５．１０７１０７Ｏ−１０ １０１Ｎ ＤＭＳＯ−（１δｌ：３．７５＋６ａ、ｄ、
Ｊ、＝１２Ｈｚ＋６′ ４．７５［２Ｈ，ｄ、、Ｊ＝５Ｈ２）、５．０−５．５
（２Ｈ，ｍｌ、５．６５−６．２６［１Ｈ，ｍ）。 ７．０７（ＩＨ，８１，７，３７Ｆ１０Ｈ，８１元素分
析” ２２Ｈ２３Ｎ４０６”として：計算値： （Ｅ：
５２．５９．Ｈ：４．６１ 、Ｎ：１１．１５実測値：
ｃ：５２．４４．Ｈ：４．８３．Ｎ：１０．／９製造
例６ ２−アリルオキシイミノ−２−〔５−ジメトキシホヌフ
ォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル
）６酸ジフエニルメチルエステル（シン異性体１＋４．
１］ｐ）およびアニソール＋１０ｍ１の塩化メチレン［
１０ｍ／）溶液に、トリフルオロ酢酸（２２πｌ）を氷
−塩浴中−２°Ｃ以下で攪拌下に滴下し、−８〜−２°
Ｃで２０分間攪拌を継続する。反応混合物の溶媒を減圧
下に留去し、残った油状物全酢酸エチル（６０πｔ）と
水（５０πｌ）との混液に溶解して、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ６Ｖｃ調整する。水層全分取し、酢酸エ
チル＋６０ｍ１）２加えながら６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整
する。有機層を分取し、水層全酢酸エチルで抽出する。 有機層と抽出液とを合わせ、塩化す） ＩＪウム飽和水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾
固する。酢酸エチル（８πｌ）全残漬に加えて溶解した
液に、酢酸す） ＩＪウム（０，９８ｇ）のメタノール
（２５＋ｍｉ溶液全加え一混合物を蒸発乾固する。残漬
全ジイソプロピルエーテル中で粉砕して、２−アリルオ
キシイミノ−２−〔５−ジメトキシホヌフォリルアミノ
−１，２，４−チアジアゾール−６−イル〕酢酸ナトリ
ウム（シン異性体ＩＴ２．６７１１を得る。融点１６１
〜１６７°Ｃ（分解）。 ＩＲ（ヌジョーゾレ）：３４２０．３１００．１６９０
，１６７０゜１６１５．１５３０ｚ ＮＭＲ［Ｄ２０ 、δ）：３．９２＋６ａ、ｄ、Ｊ＝１
２ａｚ＋。 ４．８０ｔ２Ｈ，ｍ）、５．１８−５．７０＋：２Ｈ，
ｍ】。 ５．７０ ６．４８（ＩＨ，ｍ＋ 製造例４ 製造例１の方法に準じて、下記化合物を得る。 ２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−６−イル）酢酸ジフェニルメチルエス
テル（シン異性体）、融点１９３〜１９６．５°Ｃ（分
解）。 ＩＲ（ヌジョール］：３４６０．１７３５，１６１０，
１５３０゜１５００α ＮＭＲＣＤＭＳＯ−ｄ６１δ）：１．２０（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈ２）。 ４．２３［２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７，１Ｑ（ｉＨ。 ｓ３７，３＋１ＱＨ，ｍ）、８．２７＋２ａ、ｓ）製造
例５ 製造例２の方法に準じて、下記化合物を得る。 ２−エトキシイミノ−２−Ｃ５−ジメトキシホヌフォリ
ルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル〕酢
酸シフェニルメチルエヌテル
【シン異性体】、融点１２
８〜１３０°Ｃ０ 工Ｒ（ヌジョール）：３０７０，１７５０．１５９０，
１５３０，１４５０゜１３９０．１２５０，１２４０，
１１８５，１１４０，１１１０ 。 １０９５ 、１０６０ 、１０４０ｃ ＮＭＲＴ ＤＭＳＯ−ｄ６．δｌ：１．１８ｔ３ａ、ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ＋。 ３．６８＋６Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．２０［２Ｈ
。 ｑ、ＪニアＨｚｌ、７．ＤＯ（１Ｈ，８１，７，６０（
１０Ｈ，８１，１０，６−１１，５［ＩＨ，ブロード
Ｓ）製造例６ 。 製造例６の方法に準じて、下記化合物を得る。 ２−エトキシイミノ−２−（５−ジメトキシホヌフォリ
ルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル〕酢
酸ナトリウム（シン異性体］、融点１４２〜１４８．５
°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョールｌ：３５００．３４３０．２７００．
１６７０．１６１０゜１５３０’、１４００．１２８０
．１２７０．１１８０．１１４５゜１１１０．１０５０
．１０３０側 ＮＭＲ［Ｄ２０．δ］：１．３４＋３Ｈ，ｔ、、Ｔ＝７
Ｈｚ１．３．９ｆ］＋６Ｈ，ｄ−、、Ｔ＝１２Ｈｚ１．
４．３１（２Ｈ，ｑ。 Ｊ＝ニアＨｚ） 実施例１ ２−アリルオキシイミノ−２−１５−ジメトキシホスフ
オリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル
〕酢酸ナトリウム（シン異性体）（３５８，５ｍｌおよ
び炭酸水素ナトリウム（４２ツ）のＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド［３，６ｖ＋１中懸濁ｐに、メタンスルホニ
ルクロリ）−（１７２■）を水浴中冷却、攪拌下に滴下
し、同温でさらに１．５時間攪拌する。一方別に、７−
アミノ−３−ｃ １−ピリジニオメチ／Ｌ／ ） −３
−セフェム−４−力ルポキシレート・ジ塩酸塩（４００
〜）とトリメチルンリルアセトアミド（２ｇ）との塩化
メチレン（４ゴ）中温合物全室温で攪拌して得る溶液全
一６０℃に冷却する。この冷溶液を前記で製造した活性
化混合物に加え、この混合物ヲ−２０〜−１５°Ｃで６
０分間攪拌し、次いで一１５〜０℃でさらに２０分間攪
拌する。混合物を炭酸水素ナトリウム６％水溶液（５ｍ
？］中に注ぎ、６Ｎ塩酸でＩＩ）Ｈ３に調整し、蒸留し
て塩化メチレンを回収する。残った水溶液を水で７２ｄ
に希釈し、非イオン性吸着樹脂、［ダイヤイオンＨＰ−
２０Ｊ（商標：三菱化成工業ｃ株）製１１５６ｍ１）を
用いるカラムクロマトグラフィーに付す。カラムを水洗
した後、３０％水性メタノールおよび４０％水性メタノ
ールで順次に溶出する。目的化合物を含む両分を集め、
減圧蒸留によりメタノール全回収し、凍結乾燥して、７
−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ジメトキシホ
ヌフォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾ−ｗ−３−
イル）アセトアミド）−３−ｃｌ−ピリジニオメチル）
−６−セフェム−４−カルホキシレー） （シン異ｔＩ
ｔＥ体］［３７９＃）を得る。融点１５７〜１６５°Ｃ
（分解）。 工Ｒ（ヌジョール）：３３５０．３２００．１７７０，
１６７０．１６１０゜１５２０Ｃｎ＋ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｔ１６＋Ｄ２０．δ）：３．１２お
よび３．５０（２Ｈ。 ＡＢ（１，Ｊ＝１８Ｈｚ＋、３．６７（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝
＝１１Ｈｚ ｌ 、４．６５［２Ｈ，ｍ ］ 、］５．
０−６．０５ｎ、ｒｎ＋、５．０８＋ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
ａｚ３５．７２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２ｌ 、８．１７
［２Ｈ。 ｍｌ、８．５３（ｌＨ，ｍｌ、９．３５（２Ｈ，ｍ）実
施例２ 五塩化リン［４，９９’ｇ）の塩化メチレン（６０１Ｉ
ｌｌ］溶液に、２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）＃酸りロリ
ド・モノ塩酸塩（シン異性体］（５，４２ｇ）を水浴中
冷却、攪拌下に加え、さらに室温で１時間攪拌を続ける
。混合物を蒸発乾固して残渣をアセ１−ン（３０ｍ！’
ｌに溶解する。この溶液を、７−アミノ−３−［１−ピ
リジニオメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレー
ト・シ塩酸塩［５，４２ｇ）の４％水性アセトン＋５０
ｙｚｌに水浴中冷却、攪拌下に、炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ６，５に調整しながら滴下する。水浴中１時
間攪拌後、アセトン全留去し、残った水溶液に６Ｎ塩酸
でｐＨ１に調整する。生成する不溶物を沖去し、ろ液全
非イオン性吸着樹脂、［ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊ（５
４０ｍｌｔ用いるカラムクロマトグラフィーに付す。 水、５％水性メタノール、１０％水性メタノールおよび
２０％水性メタノールで順次溶出する。 目的化合物を含む画分全集め１０ｍ１になる葦で減圧濃
縮する。残る溶液をアセトン（２００ｍ？）中に攪拌下
に注ぎ、生成する沈殿を炉取、乾燥して、７−〔２−エ
トキシイミノ−２−（５−ホヌフォノアミノー１，２．
４−チアジアゾール−６−イル）アセトアミド）−３−
［１−ピリジニオメチル）−６−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）（２，５９ｇ＋全得る。融点
１６５〜１７６°Ｃ（分解）。 ＩＲ＋ヌジョ−／しｌ：３２００，２３５０，１７８０
，１６７０，１６３０゜１５１０ｃ１ｎ ＮＭＲ（ＤｌｖｌＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０．δ］：１．１９
ｔ ３Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝７Ｈ２） 、 ３．１−３．７
（２Ｈ、ｍ ）、 ３．９−４．５＋２ａ、ｍｌ、５
．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５ｎｚ＋。 ５．０−６．１ ［２Ｈ，ｍ ］、５．９１ （ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚｌ、８．２６［２Ｈ，ｍｌ、３６５＋
１ａ。 ｍｌ、９．１１３（２ａ、ｍｌ 実施例６ 実施例１の操作に準じて、２−アリルオキシイミノ−２
−（５−ジメトキシホヌフォリルアミノ−１，２，４−
チアジアゾール−６−イル）酢酸ナトリウム（シン異性
体）（５０２■］および７−アミノ−６−（１−ピリジ
ニオメチル）−６−セフェム−４−カルホキシレー１−
・ジｍ酸！（５６０ＩＩＩ／／ ）から製造した反応混
合物中の７−〔２−アリルオキシイミノ−２−［５−ジ
メトキシホヌフォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル）アセトアミド〕−３−＋１−ピリジニ
オメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレート（シ
ン異性体）溶液に臭化トリメチルシリル［３，２２ｙ）
上水浴中冷却、攪拌下に滴下し、室温でさらに１時間攪
拌する。混合物に酢酸＋０．５ｍ１２加え、混合物をジ
イソプロピルエーテル［５００だｌ）中に攪拌下に注ぐ
。油状生成物全傾斜して分離し、水［５０ｍ？＋に溶解
する。水溶液を非イオン性吸着樹脂、「ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０」（５０ｍｌＨ−用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付す。水および１０％水性メタノールで溶出する
。目的化合物を含む画分を集め、メタノールを減圧留去
し、凍結乾燥して、７−〔２−アリルオキシイミノ−２
−（５−ホスフォノアミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−６−イル〕アセトアミド）−３−＋１−ピリジニオ
メチル）−６−セフェム−４−カルボキシレート（シン
異性体）（２５０ｑ）を得る。融点１７５〜１８１°Ｃ
（分解）。 ＩＲ（ヌジョール）：３２００．２３５０．１７８０，
１６７０．１６３０゜１５２岬「１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６＋Ｄ２０．δ］：３．５１
［２Ｈ，ｍｌ 。 ４．７２［２Ｈ、ｍ ］ 、 ５，０６ ６．３０（５
Ｈ、ｍ ） 。 ５．２３＋１Ｈ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ ）、５．９２［ＩＨ
。 ｄ、Ｊ＝５Ｈｚｌ、３．２７（１Ｈ，ｍｌ、８．７［］
［ＩＨ，ｍ＋、９．１３＋２Ｈ，ｍｌ 実施例４ 実施例１〜乙の方法に準じて、下記化合物を得る。 ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−ポヌフォノアミ
ノー１．２．４−チアジアゾール−６−イル）アセトア
ミド）−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチル
）−５−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
）、融点１６０〜１６９°Ｃ（分解）。 ｘＲ（ヌジ−５−ｔしｌ：３２５０．１７７０．１６７
０，１６３０．１５２０１ ”ＮＭＲ［ＤＭＳＯ−（
１６＋Ｄ２０．δ）：１．２４ ｔ ３Ｈ、ｔ 、 ：
ｒ＝７Ｈｚｌ、３．７［］［２Ｈ，ｍ）、４．２２（３
Ｈ。 ｓ ）、４．３５［４Ｈ，ｍ）、５．２１ （１ｎ、ｃ
＋、。 Ｊ、＝５Ｈｚ］、５．１３３（’ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２
］。 ７．９５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＋、３．６２＋２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝７ｎｚ＞ 製造例７ 五塩化リン＋２４３．３６ｙ）のトルエン（２，５ｇ１
ｒＮｌ液に、２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）酢酸（シ
ン異性体）（１０２，６ｇ）を、０°Ｃで冷却、攪拌下
に加え、４〜８°Ｃでさらに４５分間攪拌する。反応混
合物を氷−冷水＋ １．５ ｌ ｌ中に攪拌下に注ぐ。 有機層を分取し、冷水（２ｇ）および食塩水（１ｐ）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾固する
。残渣をジイソプロピルエーテル＋１５０ｍ１）中で粉
砕し、混合物音６°Ｃで１０分間攪拌する。生成する沈
殿を加増し、冷ジイソプロピルエーテル（５０ｍ？］で
洗浄後、乾燥して、２−アリルオキシイミノ−２−＋５
−ジクロロホスフオリルアミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）酢酸クロリド（シン異性体１１１２
８．７ｙ）を得る。融点１２８〜１２９°Ｃ。 ＩＲ＋ヌジョー７しｌ：１７９８，１７７４．１５８５
．１２５０，１１２５゜１０４０ 、９３５ｒｍ 製造例８ 製造例７の方法に準じて、下記化合物を得る。 （１）２−エトキシイミノ−２−（５−ジクロロホスフ
ォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル
）酢酸クロリド（シン異性体）、融点１１５°Ｃ８ 丁Ｒ（ヌジョーダレ）：１７８０，１５９０，１５３０
，１２２０，１０５０゜９６０．９１瞳ｌ ＮＭＲ（Ｃ１６−アセトン、δ）：１．３７［ろＨ，ｔ
、、Ｔ＝７Ｈｚｌ。 ４．４５［２Ｂ、（１，Ｊ＝７Ｈｚ１ 元素分析、Ｃ６Ｈ６Ｎ４０３ＰＳＣ１３として：計算値
： Ｃ：２０．４８．ｎ：１７１ 、Ｎ１５．９３゜Ｃ
工： ３０．３５ 、 Ｐ ： ８．８２実測値： ｃ
：２Ｄ、７９．Ｈ：１．７８．Ｎ１６．２２゜Ｃ１：
３０．６３ 、 Ｐ ： ８．９８（２） ２−プロ
ポキシイミノ−２−（５−ジクロロホヌフォリルアミノ
−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）酢酸クロリ
ド（シン異性体）、融点１２７〜１３０°Ｃ０ ■引ヌジョール１：１７９Ｄ、１５９Ｄ、１５３０．１
２２０，１１２０゜１０５０．１０１０．９４０ｃｍ 製造例９ 五塩化リン［１０，９２１）Ｍの塩化メチレン（１１０
がｌ）ｍｅに、２−アリルオキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾ−）ｖ−６−イル）ｌ！
ｉｉｇ酸（シン異性体］（１１，４１ｉ’ｌを、０°Ｃ
で冷却、攪拌下に加え、−１５〜−５°Ｃでさらに５０
分間攪拌する。この混合物にメタノ−）ｖ（２，４１の
ピリジン＋１５．８２ｇ）溶液を−６０〜−１０°Ｃで
攪拌下に滴下し、−１０°Ｃでさらに２０分間攪拌する
。反応混合物に水［１１０＋＋＋？ｌ’ｌｉ？滴下し。 混合物を水酸化ナトリウム１Ｎ水溶液でｐＨ２に調整し
て、０°Ｃで６０分間攪拌する。生成する沈殿な戸数、
水洗、乾燥して、２−アリルオキシイミノ−２−（５−
アミノ−１、２，４−チアジアゾ−／１．／−５−イル
）酢酸メチルエヌテＩしくシン異性体）［８，４０ｇ］
を得る。融点１６７〜１６８°Ｃ０ＩＲ［ヌジョールｌ
：３４２５．３２（Ｓｏ、３１４０．１７４５，１６２
５゜’１６００．１５４０，１４４０，１４１０．１２
９０．１１４５゜１０７５．１０１５．９９ｃｆｆ、ｒ
ｎＮＭＲ（（１６〜ＤＭＳＯ、δ＋：３．３３＋ ３Ｈ
、ｓ ）、 ４．７ ［２Ｈ。 ｍ ］ 、５．０−５．５（２Ｈ、ｍ ＋ 、 ５．７
−６．３＋ Ｉ Ｈ。 ｍ’、８．２５ｔ２ａ、ｓ＋ 製造例１〇 五塩化リン（６５，４ｇｌおよびピリジン＋３７．３ｇ
）の塩化メチレン（６５４ｍｌＩ中混合物に１？−アリ
ルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−６−イル）酢酸メチルエステル（シン異性
体１ ｆ ３８．１１１−１５°Ｃに冷却しながら攪拌
下に加え、−１０〜−５°Ｃでさらに６０分間攪拌する
。反応混合物に水＋３０１］＋ｓ／：１を一１０〜５°
Ｃで加え、有機層を分取し、水洗して無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、沖過する。ろ液をメタノ−ｗ＋ ’ｌ
５，１ｇ ）とピリジン（１４９ｙ）との塩化メチレン
（７Ｂ５ｍｌ）溶液に−２０〜−１０°Ｃで攪拌下に加
え、−１０〜−５°Ｃで６０分間、室温でさらに４時間
攪拌する。混合物を水（１５）で希釈し、６ Ｎ 塩ｅ
ｆ ｐ Ｈ１−ＯＫ Ａ整する。有機層を分取、水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾固する。残
渣全ジエチルエーテル中で粉砕して、２−アリルオキシ
イミノ−２−１５−ジメトキシホスフォリルアミノー１
．２．４−チアジアゾール−６−イル）酢酸メチルエス
テル（シン異性体］Ｔ３８．７ｙ＋２得る。融点１１６
〜１１４°Ｃ０ 丁Ｒ（ヌジョールｌ：３０８０，１７４５，１５９５，
１５３５．１４３０゜１３９０．１２７０．１２５０，
１２３０，１１１０．１０３陣ＮＭＲｔ （１６−ＤＭ
ＳＯ、δ）：３．７３ｔ６ｎ、ｄ、ｔ＝１２Ｈｚ）。 ３．８７（３Ｈ，８１，４，７−５，［１（２Ｈ，ｍｌ
。 ５．１ ５．５［２Ｈ，ｍｌ、５．７−６．３（１Ｈ，
ｍ）製造例１１ ２−アリルオキシイミノ−２−（５−ジメトキシホヌフ
ォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル
）酢酸メチルエステル（シン異性体）＜”＞７．５９）
のテトラヒドロフラン＋１０６ｍｆｆ）ＭＲ＆に、水酸
化ナトリウム１Ｎ水溶液ｔ２３４＋ｍ？］全加え、混合
物全常温で２時間攪拌する。反応混合物全６Ｎ塩酸でｐ
Ｈ５に調整し、酢酸エチルで洗浄する。水層全分取し一
６Ｎ塩酸でｐＨ１，０に調整し、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒全留去する。残渣全メタノール（５０薄ｌ）
に溶解してこの溶液ヲ、酢酸ナトリウム［８，７１＋の
メタノール（９０ｍ？）溶液に常温で攪拌下に滴下し、
同温でさらに１時間攪拌する。この混合物に酢酸エチ／
”［２００肩／ｉ加え、生成する沈殿を戸数し、酢酸エ
チルで洗浄し、乾燥して、２−アリルオキシイミノ−２
−（５−ジメトキシホスフォリルアミノ−１，２，４−
チアジアゾ−ＩＰ−６−イル）酢酸ナトリウム（シン異
性体’ ＋ ５２．６ｆ ｌ：％る。融点１６８〜１７
６°Ｃ（分解）。 ＩＰ（ヌジョーｌしｌ：３４５０，１５９０．１５３５
．１３９５，１２７０゜１１９０．１１３０．１０５０
，１０２５．９４５．８４５ｃ １ＨＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ、δ］：３．６５［６Ｈ，（１，、Ｔ＝１２Ｈｚ］
４．５−４．８ｔ ２Ｈ，ｍ ） 、５．［＋−５，６
（２Ｈ，ｍ ） 。 製造例２および１０の方法に準じて、下記化合物を得る
。 ２−メトキシイミノ−２−（２−ジメトキシホヌフォリ
ルアミノチアゾー）ｖ −４−イル）酢酸エチルエヌテ
ル（シン異性体）、油状物。 工Ｒ【フィルふｌ：３４８０．３１２０，３０００，２
９５０，２９００゜１７４０ 、１ ＜Ｓ３０ 、１５
８０ 、１５３０ 、１４６５ 、１４５０ 。 １３７５．１２９０−１２４０．１２００−１１７０．
１１７０−１０２０．９７０．９２Ｃ１，８５０，７８
泗ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１δｌ：１．３０（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）。 ６′ ３．７２（６Ｈ，（１，Ｊ＝１２Ｈ２）、３．９２［３
Ｈ。 ｓｌ、４．３３＋２ｎ、ｑ、Ｊ＝＝７Ｈｚ）、７．３４
＋ｌａ、ｓｌ、１０．２９（ＩＨ，ブロード Ｓ）製造
例１６ 製造例６および１１の方法に準じて、下記化合物を得る
。 ２−メトキシイミノ−２−（２−ジメトキシホスフォリ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ナトリウムＣシン
異性体）、融点１５２〜１６０°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョール）：１６２０．１５４５，１４００，
１２７５．１１８５゜１０１０ ４（Ｎ［Ｄ２０ 、δＧ３．７９（６Ｈ，ａ、、ｙ＝ｌ
ＩＨｚ）。 ３．９１（３Ｈ，８１，７，０７［ＩＨ，８］製造例１
４ ７−（２−チェニルアセトアミド）−３−（３−クロロ
−１−ヒリジニオメチル）−６−セフェム−４−カルボ
キシレート（２２，５ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアニ
リン［６０，０！７１の塩化メチレン（４００ｍｌ中混
合物Ｋ１トリメチルシリルクロリド（５０，０ｇｉ常温
で攪拌下に滴下し、同温でさらに１５分間攪拌する。反
応混合物を一３０°Ｃに冷却し、これに五塩化リン（３
１，２ｇ＋全攪拌下に加え、−３０〜−２５°Ｃでさら
に１時間攪拌する。反応混合物音１，６−ブタンジオー
ル（４５ＦＩ）の塩化メチレン（４００ｍ？＋冷溶液に
水浴中冷却、攪拌下に加え、常温で１時間攪拌する。生
成する沈殿全沖過して塩化メチレンで洗浄し、メタノー
ル（５０簿／）に再溶解する。溶液全活性炭（１ｆ）処
理した後、Ｐ液をアセトン［５００＋＋ｌ中に攪拌下に
注ぎ、なお常温で６０分間攪拌する。生成する沈殿全加
増し、アセトンで洗浄後、乾燥して、７−アミノ−６−
（６−クロロ−１−ピリジニオメチル）−６−セフェム
−４−カルボキシレート・ジ塩酸塩［１７，７ｆ１１得
る。融点１６０〜１６５°Ｃ０ ＩＲ［ヌジョール＋：３３５０，１７９０．１７２０．
１６２０，１４９０゜１１７１Ｃ１１ ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）：３．５０および３．８０［２Ｈ
，ＡＢｑ。 Ｊ＝１８Ｈ２＋、５．２８＋１ａ、ａ、Ｊ＝４ａｚ３５
．４０ Ｉ １ Ｈ、ｄ、 、Ｔ＝４Ｈｚ ｌ 、 ５
．４８および５．８０＋２Ｈ，ＡＢｑ、、Ｊ＝１４Ｈ２
］ 、Ｂ、０−８．３（ＩＩ（、ｍ）、９．２７−９．
５７（３Ｈ，ｍ）製造例１５ 製造例１４の方法に準じて、下記化合物全得る。 ７−アミノ−６−（４−メトキシ−１−ピリジニオメチ
ル）−６−セフェム−４−カルボキシレート ・塩酸塩
。 工Ｒ（ヌジョールｌ：３４００．１７８０，１６４０．
１５７０，１５２５゜１４２０（？７Ｍ１ ＮＭＲ（Ｄ２０ 、δ）：３．２０および５．５７［２
Ｈ，ＡＢ（１゜、Ｔ＝１８Ｈ２］、４．１０１３Ｈ，８
）、５．００および５．２０ ［２Ｈ、ＡＢｑ、Ｊ＝１
４Ｈｚ ｌ 。 ５．２０（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝４Ｈ２）、５．２３（ＩＩ
（。 ｄ、、Ｊ＝４Ｈ２１，７，４７［２Ｈ，ｃｌ、Ｊ＝７Ｈ
２］ 。 ８．６７＋ ２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ２） 製造例１６ フーアミノセフアロヌポランＨ（６，Ｏｆ ） トＷＬ
化ジメチルｃ１．３６ｇ）とのアセトニトリル（６０ｙ
ｎｌ ） 中温合物に、トリフルオロメタンスルホン酸
（９，３ｇｌ’ｉ水浴中冷却下、１８°Ｃ未満の温度で
攪拌下に加え、１５〜１８°Ｃでなお３０分間攪拌する
。反応混合物に酢酸エチ／ｌ’（８０πＪｌｋ加え、混
合物に種晶全知えて常温で１時間攪拌する。生成する沈
殿全戸数し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥して、７−
アミノ−６−ジメチルスルホニオメチル−６−セフェム
−４−カルボキシレート・ビス＋ １−リフルオロメタ
ンスルホネー））（８，５５ｇ）を得る。融点１９０〜
１９５°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョール）：３１５０．ろ０［１［］、］１７
［］ 、］１［１［］、］１６３゜１６００．１４９０
．１４２０．１２２０．１１６０．１０２０ｉ １ＨＭ
Ｒ［Ｄ２０．δＧ３．００１６Ｈ、ｓ ）、 ３．６７
および３．８７ （２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８８ｚ ］
、４．５３（２Ｈ，ブロード ｓ ）、５．２［］＋
１Ｈ，ａ、、Ｔ＝＝４Ｈ２）、５．６３＋ １Ｈ，ｄ
、Ｊ＝４Ｈｚ１元素分析、Ｃ工、Ｈ工。Ｎ ａ Ｏ９Ｓ
、ａ Ｆ ａとして：計算値： Ｃ：２５．０９．Ｈ
：２．８１ 、Ｎ：４．８８゜ｓ ： ２２．３２ 、
ｙ ： １９．８４実測値：ｃ：２５．１１ 、Ｈ：
２．７８．Ｎ：５．０４゜Ｓ ： ２２．９３ 、 Ｆ
： ２０．２３製造例１７ ツーアミノ−６−ジメチルスルホニオメチル−６−セツ
エムー４−カルボキシレート・ビス（トリフルオロメタ
ンスルホネート） （５７４，５Ｆ／ｇ１のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１０ｇ／）溶液に、ピリジン（３
９５〜）を氷浴中冷却、攪拌下液体クロマトグラフィー
に付して反応生成物全確認し、収量を計算する。この溶
液には７−アミノ−３−＋１−ピリジニオメチル）−６
−セフェム−４−カルボキシレート（１３３，５＋Ｖ］
が含まれている。 製造例１８ ７−アミツセフアロヌポラン酸ｃ４５．０ｇ＋およびチ
オシアン酸カリウム＋１４．５ＨＭ）のアセトニトリル
（２２５ｇ？］中混合物に、トリフルオロメタンヌルホ
ンｅ（６７、！Ｍ ）ｋｌ ８°Ｃ以下の温度に氷浴中
冷却、攪拌下に滴下し、１５〜１８°Ｃでなお３０分間
攪拌する。７−アミノ−３−シアノチオメチル−５−セ
フェム−４−カルボン酸全含むこの反応混合物を、ピリ
ジン（１１８，５Ｆ／）と水（１５０ゴ）との混液に６
０〜６３．５°Ｃで攪拌下に加える。この混合物を直ち
に、イソプロピ）Ｖ７ＪＬ／コール（’ＨＪＯｍｌ）と
ジイソプロピルエーテルｔ １．２ ｌ ）との冷混液
に氷浴中冷却、攪拌下に注ぐ。生成する沈殿ヲ戸数し、
イソプロピルアフレコールおよびジイソプロピルエーテ
ルで洗浄シ。 次いで水（１β］に再溶解する。不洛物音枦去し、Ｆ３
液を酸性アルミナ（１５０ｆ ］充填カラム全通過させ
る。溶出液１．３８ ＃全重量約６Ｏｆまで減圧濃縮し
、水浴中給却下６０分間攪拌する。生成する沈殿を瀘取
し、メタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄後
、乾燥して、７−アミノ−３−（１−ピリジニオメチル
）−３−セフェム−４−カルボキシレート・チオンアネ
ート＋１２．５６１ｉ１’ｉ得る。融点１７５〜１８０
″Ｃ（分解）。 ＩＦｔ（、ｔ！ショールｌ：２６００−２３００．２０
５０．１７９０，１６５０゜１６３０．１５６０，１１
５０．１０４シ「１回ＭＲ（Ｄ２０ 、δ）：３．３３
および３．６７（２Ｈ，ＡＢｑ。 Ｊ−１８Ｈ２ｌ、５．ｉ２ｆ’ｌＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）
。 ５．３０＋ ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ］ 、５．３３およ
び５．５１ ｔ２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ ｌ 、７
．８４−８．２４（２Ｈ，ｍ ） 、８．４−８．７（
ＩＨ，ｍ ｌ 。 ８．７５−９．０３（２Ｈ，ｍ ｌ 製造側１９ ７−アミノセファロスポラン酸＋ ４０ｆ ｌとチオシ
アン酸カリウム［１５，７ｉとのアセトニトリル＋２０
０ｍ？］中混合物に、トリフルオロメタンヌルホン酸＋
４０ｍ１）全１５°Ｃ以下の温度に水浴中冷却、攪拌下
に滴下し、５〜１５°Ｃで３０分間攪拌し、常温で４０
分間攪拌する。反応混合物？冷水（４００πｔ′）中に
注ぎ、３０分間攪拌する。 生成する沈殿を加数し、水およびアセトンで洗浄後、乾
燥して、７−アミノ−６−シアノチオメチル−６−セフ
ェム−４−カルボン酸（２６，２ｇ）を得る。融点１７
５〜１８０’Ｃ［分解）。 ■Ｒ（ヌジョーノｖ）：３１７０．２６００，２３５０
，２１６０，１８００゜１６１５ 、１５３Ｑｃｍ−１ 回ＭＲ（Ｄ２０＋ＤＣ１，δｌ：３．８０［２Ｈ，ｓ
ｌ 、４．３０（２Ｈ，ｓ＋、５．２０ｔＩｎ、ｄ、Ｊ
＝＝５Ｈｚ＋。 ５．４０＋Ｉｎ、ａ、、ｒ＝５ｎｚ） 実施例５ ７−アミノ−３−［１−ピリジニオメチル）−６−セフ
ェム−４−カルホキシレーｌ−・ジ塩酸塩・２水和物［
５６ｇ］の塩化メチレンｔ ’１．１２ｇ）ｒ１４％濁
液ｔｃ、トリメチルシリルアセトアミド＋ ２８０Ｆ
ｉ加え、混合物全常温で１５分間攪拌する。溶液を一２
０°Ｃに冷却してこれに、２−アリルオキシイミノ−２
−【５−ジクロロホスフォリルアミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−６−イル）酢酸クロリド（シン異性体）
（５１ｙ）全同温で攪拌下に加え、−１３〜−１０°Ｃ
で２０分間、−５〜０°Ｃでなお３０分間攪拌する。反
応混合物全炭酸水素す１−リウム飽和水溶液（１ｅ）中
に攪拌下に注ぎ、水層全分取する。有機層ケ水で２回（
８００ｍ？、４００ｍ１抽出し、抽出液全水層と合わせ
てこの水溶液に６Ｎ塩酸でｐＨ１，５に調整し、生成す
る沈殿’ｋＰ去する。ろ液を非イオン性吸着樹脂［ダイ
ヤイオンＨＰ−２Ｄ Ｊ ［ｉ’ ｉ用いるカラムクロ
マトグラフィーに付す。カラムを水（１０β）洗した後
、２０％水性メタノールで溶出する。目的化合物を含む
両分を合わせて水酸化ナトリウム１Ｎ水溶液でｐＨ６，
０に調整し、重（■十型）」（ダウケミカル社製１［１
２０１ｉ！？加え、混合物を５分間攪拌する。樹脂をｐ
去、水（１４２πｔ）洗し、炉液と洗液とを合わせる。 合わせた溶液全ｎ−ブタノール（２，５ｇ）と−１５〜
−１０°Ｃで混合し、この溶液にアセトン【２．５／）
’に一、１０°Ｃで攪拌下に滴下し、冷却浴を除いた後
、４０分間攪拌を続ける。生成する沈殿を瀘取し、アセ
トン［５００ｍ１）で洗浄した後、乾燥して、７−０２
−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−６−イル］アセトアミド
：）−３−［１−ピリジニオメチル〕−６−セフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体）（６０，６１を得
る。融点１７５〜１８１°Ｃ（分解）。 実施例６ 粗製７−アミノ−６−（１−メチル−４−ピリジニオチ
オメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレート（純
度：５９．９％、１４．６８ｇ１の水’ １４５ｍｌ
ｏ４４ｖ、濁液を、トリエチルアミンでｐＨ６，１に調
整し、これにアセトン（７６πＪｌｉ加える。この溶液
に２−エトキシイミノ−２−ｃ５−ジクロロホスフォリ
ルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］酢
酸クロリド（シン異性体）１０．２０１を、水浴中冷却
、攪拌下に３〜７°Ｃで少量ずつ加える。添加中、反応
混合物ヲトリエチルアミンでｐＨ６〜７に維持する。６
〜５°Ｃで１時間攪拌後、反応混合物全蒸留してアセト
ンを回収する。水浴液全炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ６，０に調整し、常温で６０分間攪拌し、次いで６Ｎ
塩酸によりｐＨ１，５に調整する。生成する沈殿全消去
し、炉液を非イオン性吸着樹脂、「ダイヤイオンＨＰ−
２０ｊ ｃ９８０ｍｌｙ用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付す。カラム上水（４β）洗後、水性メタノール（
１０〜３０％）で溶出する。溶出液を合わせ、メタノー
ルを留去し、凍結乾燥して、７−〔２−エトキシイミノ
−２−（５−ホスフォノアミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−６−イル）アセトアミド）−３−（１−メチル
−４−ピリジニオチオメチル）−６−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シンＪ’ｉＪＥ体１１（１１，８１ｇ
）全組る。融点１６０〜１６９°Ｃ（分解）。 実施例７ （ａ）２−メトキンイミノ−２−（２−ジメトキシホヌ
フォリルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ナトリウム
（シン異性体１ｔ３．２０ｙｌと炭酸水素ナトリウム［
０，８１ｙｌとのＮ、Ｎ−ジメチルアセト−ｙミＦ（５
２ｍｌ）中ａ合物に、メタンスルホニルクロリド［１，
８１１）２水浴中冷却、攪拌下に加え、なお１時間攪拌
し、−２６°Ｃに冷却する。この冷混合物に、７−アミ
ノ−６−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート・ジ塩酸塩・２水和物（３，５２１
１およびｌ・リメチルシリルアセトアミド［１７，６ｙ
）の塩化メチレン［３５ｍ？］溶ｇｆ、ｋ、−２３＝２
０°Ｃで攪拌下に加え、−２０〜−１２°Ｃで３０分間
、＝１２〜６°Ｃで２５分間攪拌して、７−〔２−メト
キシイミノ−２−１２−ジメトキシホスフォリルアミノ
チアゾール−４−イル〕アセトアミド〕−３−ｔ１−ヒ
リジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）全含む混合物を得る。 （ｂ）７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−ジメトキ
シホスフォリルアミノチアゾール−４−イル〕アセトア
ミド〕−３−（１−ピリジニオメチル）−６−セフェム
−４−カルボキシレート（シン異性体）を含む混合物に
臭化トリメチルシリル（１４，８０ｆ ］’に３〜８°
ｃで攪拌下に滴下し、常温でさらに２．５時間攪拌する
。反応混合物をジイソプロピルエーテル（１，５ｉ中に
注ぎ、生成する樹脂状油状物を傾斜して分離する。油状
物上水［３００ｙＩｔ＋に洛解し、１Ｎ塩酸でｐＨ１に
調整して、非イオン性吸着樹脂、［ダイヤイオンＨＰ−
２０Ｊｆ３２０ｍ／Ｈｒ用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付す。カラムを水（１，４１洗した後、２０％水性
メタノールで溶出する。目的化合物を含む画分を集め、
メタノールを留去し、凍結乾燥して、７−〔２−メトキ
シイミノ−２−（２−ホヌフォノアミノチアゾールー４
−イル）アセトアミド’：Ｊ−３−（１−ピリジニオメ
チｉｖ） ５−セフェム−４−カルボキシレート（シン
Ｍ性体］［１，３ｆｌ’を得る。融点１５５〜１６４°
Ｃ（分解）。 １：Ｒ［ヌジョールｌ：３２００，１７７５．１６６Ｄ
、１６３０，１６１０゜１５３０．１４９０．１３４０
，１２１０，１１８５．１１５５゜１０６０ 、１０４
１：ｈ＋ １ ＨＭＲ［Ｄ２０＋ＮａＨ（：！０３．δｌ ：３．２５
および３．７０（２Ｈ。 ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚｌ、４．００ｆ３Ｈ，Ｓ］。 ５．３１［ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＋、５．３８および５
．６１ ＋ ２Ｈ１ＡＢ（１、Ｊ＝１４Ｈ２ｌ 、 ５
．８８＋ｉＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２］、７．Ｑ７＋１Ｈ，ｓ
ｌ。 ８．１９［２Ｈ，ｍ）、８．５８［ＩＨ，ｍ］、８．９
８＋２ａ、ｍ＋ 実施例８ ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホヌフォノ
アミノー１．２．４−チアジアゾール−６−イル）アセ
トアミド〕−３−（１−ピリジニオメチル〕−６−セフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体ｚ５．８１ｇ
＋の水［１４０＊Ｊ＋中懸濁液１．４Ｎアンモニア水溶
液でｐＨ５，４８に調整し、溶液を凍結乾燥して、７−
０２−アリルオキシイミノ−２−［５−ホスフォノアミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］アセトア
ミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−６−セフェム
−４−カルボキシレート・モノアンモニウムｍｌ ６．
Ｏｆ ）２得る。融点２ｏｏ〜２１０′ｃｃ分解）。 工Ｒ（ヌジョール１：３５０［］−３１００，１７７０
，１６７３，１６０５゜１５３５．１２８７Ｃｒｊｖ１ 実施例９ ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノ
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセ
トアミド）−３−［１−ピリジニオメチル］−６−セフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体］＋５．８１
ｇ１の水＋１５０ｍ１ｌ中懸濁液全水酸化ナトリウム１
Ｎ水浴液でｐＨ３，０に調整し、この溶液を凍結乾燥し
て、７−〔２−プリルオキシイミノ−２−＋５−ホスフ
ォノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル〕
アセトアミド〕−３−［１−ピリジニオメチル）−６−
セフェム−４−カルボキシレート・モノナトリウム塩（
シン異性体１［６，０１’ｉ得る。融点２００〜２１０
°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョール）：３５００−３１００．１７７［］
、１６７０．１６３０゜１６１［］、１５２！ｎ １ 実施例１０ ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノ
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセ
トアミド、：ｌ−３−（１−ピリジニオメチル）−６−
セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体１（５，
８１ｆ）の水（１５０ゴ）中懸濁液全水酸化ナトリウム
１Ｎ水溶液で１＞Ｈ６，０に調整し、この溶液を凍結乾
燥して、７−（２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホ
スフォノアミノ−１，２，４−チアジアゾ−）ｖ−３−
イル）アセトアミド’３−３−（１−ピリジニオメチｌ
し］−６−セフェム−４−カルボキシレート・ジナトリ
ウム塩（シン異性体）＋６．１１１得る。融点２０５〜
２１５°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョール］：３５００−３１００．１７６５，
１６７０．１６４０−１６００ 、１５３０ 、１２９
０Ｃｎｒ １実施例１１ ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノ
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセ
トアミド’：１−３−［１−ピリジニオメチル〕−６−
セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体Ｉ Ｉ
５．８１１／ ］の水（１５０だｌ）中懸濁液全水酸化
カルシウム＋７６０１＃ｙ＋で１）Ｈ６，０に調整する
。少食の不溶物を枦去した後、ｐ液？凍結乾燥して、７
−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセト
アミド）−３−［１−ピリジニオメチル］−６−セフェ
ム−４−カルボキシレート・カルシウム塩（シン異性体
＋（６，２ｙ）を得る。融点〉２６０°Ｃ０ 工Ｒ（ヌジョール１：３５００−３１（：ｌ［：１．１
７７０，１６７０．１ｔＳ３５゜１６１０．１５２５．
ｊ２９０ｍ 実施例１２ ７−〔２−アリｌレオキシイミノ−２−（５−ホスフォ
ノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド）−３−［１−ピリジニオメチル）−５−セ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体” ５．８
１ ｆ ］２酢酸カリウムと反応させて、７−〔２−ア
リルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−６−イル）アセトアミド：）
−３−（１−ピリジニオメチル）−６−セフェム−４−
カルボキシレート・ジカリウム塩（シン異性体１［６，
４０ｆ］を得る。融点１４６〜１４８°Ｃ（分解）。 ＩＲ＋ヌジョール］：３１５０．１７６０．１６６０．
１６０５．１５２０゜１２８０．１１５０．１０１０ａ 実施例１３ ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノ
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセ
トアミド）−３−［１−ピリジニオメｆ ）ｖ）−３−
セフェム−４−カルボキシレート・モノアンモニウム塩
（シン異性体］［５００ｆｆｌ＆１の水（２＊１１溶液
に、Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド＋３．５ｇ／］を加
え、混合物を冷蔵庫中に６日間放置する。生成する沈殿
に’Ｆｆ＋取し、Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド７０％
水溶液およびアセトンで順次洗浄し、風乾して、７−〔
２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノアミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
ド〕−３−［１−ピリジニオメチ）ｖ ）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・モノアンモニウム塩・ろ水
和物のＮ、Ｎ−ジエチルアセトアミド１分子溶媒和物（
シン異性体１（２００Ｔｎｇｉ結晶として得る。融点９
０〜９５°Ｃ８ 工Ｒ（ヌジョールｌ：３４００，３１５０，１７７４．
１６８０．１６１４゜１５７５．１５３８，１３３８．
１３１５，１２９０．１２１違ＮＭＰＴ Ｄ２０ 、δ
］：１．１２＋３ａ、ｔ、Ｊ＝＝７ａｚ３１．１８＋３
ａ、ｔ、、Ｊ＝７ａｚ＋、２．１０＋３Ｈ。 ８１．３．２０および３．７０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１
８Ｈｚ＋、３．３５（２Ｈ，ｑ、ｒ＝−７Ｈｚ）。 ５．４２ｔ２ａ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．８＋２Ｈ。 ｍｌ、５，３Ｑ（ｉＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２）、５．９３＋
ｌＨ，ｄ、、ｙ＝５ｒｒｚ１．５．１−６．５＋５Ｈ。 ｍ）、８．１Ｑ＋２Ｈ，ｍ３８．６［］［ＩＨ，ｍｌ。 ８．９５（２Ｈ、ｍ ） 元素分析” ２６Ｈ３６Ｎ９０９ＰＳ２・６Ｈ２０とし
て：計算値：Ｃ：３８．ＱＯ，Ｈ：５．８９．Ｎ：１５
．３４゜Ｅ（２０： １３．１５ 実測値： Ｏ：３７．９９．Ｈ：５．５６．Ｎ：１５．
３８゜Ｈ２Ｏ： １３．５ 実施例１４ ７−０２−エトキシイミノ−２−【５−ホスフォノアミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセトア
ミド、：）−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメ
チル）−６−セフェム−４−カルボキシレート（シン異
性体）１２．３１ｆ）および酢酸ナトリウム（３，２８
１１の水＋６１１＋Ｊ］溶液をアセトン（１３２５ｍＪ
）に常温で攪拌下に少量ずつ分割して加える。生成する
沈殿ヲ加増し、アセトンで洗浄後、乾燥して、７−〔２
−エトキシイミノ−２−（５−ホスフォノアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−６−イ／ｌ／ ｌアセトアミ
ド）−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチル）
−５−セフェム−４−カルボキシレート・ジナトリウム
塩（シン異性体］＋１５．Ｏｌｌ得る。融点１５５〜１
６０°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョール）：３６［１［］−３１０［１，１７
６０，１６７５，１６０５゜１５３０ 、１２８５ 、
１２２５ 、１１１ ”ｃｒｙ実施例１５ （ａ１７−［２−プロポキシイミノ−２−（５−ホスフ
ォノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）
アセトアミド〕−３−［１−ピリジニオメチ）ｖ）−ろ
−セフエムー４−カルボキンレート（シン異性体１＋５
．Ｑｙｌの水［５０＋＋＋／）溶液全１Ｎ水酸化アンモ
ニウムでｐＨ４，２に調整し、凍結乾燥して、７−〔２
−プロポキシイミノ−２−（５−ホスフォノアミノ−１
，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセトアミド）
−３−ｔｌ−ピリジニオメチル）−６−セフェム−４−
カルボキシレート・モノアンモニウム塩（シン異性体）
（４，８８ｇ）全粉末として得る。 （ｂｌ 上記で得たモノアンモニウム塊ｔ１．３ｆｌ
ｅ水（４がｌ）に溶解し、これにＮ、Ｎ−ジエチルアセ
トアミド（１２＋？３に加える。混合物を常温で放置し
て結晶全析出させ、さらに１時間氷冷する。 析出する結晶ヲ戸数し、Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド
８０％冷水溶液（１，５＋＋／１およびアセトンで順次
洗浄した後、乾燥して、７−〔２−プロポキシイミノ−
２−（５−ホスフォノアミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−６−イル」アセトアミドシー３−４１−ピリジニ
オメチル」−６−セフェム−４−カルボキシレート・モ
ノアンモニウム塩のＮ、Ｎ−ジエチルアセトアミド１分
子溶媒和物（シン異性体＋［９５０Ｆｎｇｌ結晶として
得る。 融点８０〜８５°ｃ０ ＩＲ（ヌジョール＋：３４［］０．３２００，１７７０
．１６８０，１６２０゜１５４０．１４９０．１３４０
．１２１０．１１５Ｑ、’１０７０゜１０５Ｑ、ＩＱ２
０．１０００．９３０ｃｎ １ＨＭＲ（Ｄ２０ 、δ）
：Ｑ、９Ｑ Ｆ ３Ｉ（、ｔ、 、Ｔ＝７Ｈ２） 、
１．０８ｔ３ａ、ｔ、Ｊ＝７ａｚ＋、’１．１７ｔ３■
４；。 、Ｔ＝７Ｈ！２ ］ 、 １．５３−１．９８（２Ｈ、
ｍ ］ 、 ２．１０（３Ｈ，８１，）、３Ｑ（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７Ｈ２］。 ３．３３＋２ａ、ｔ、、Ｊ＝；７Ｈｚ３３．１７および
３．７０＋２ｎ、ＡＢｑ、Ｊ＝＝１８Ｈ２＋、４，２７
ｒ２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７ａｚ３５．３０＜１ａ、ｄ。 ：ｒ＝５Ｈｚ）、５．３０および５．６１５＋ ２Ｈ、
ＡＥｑ 。 Ｊ＝ｊ４Ｈｚ）、５．９［］（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２］
。 ８．１０ （２Ｈ，ｍ ＋ 、８．５８＋ １ Ｈ，ｍ
） 、８．９７（２Ｈ，ｍ） 実施例１６ 前記実施例の方法に準じて、下記化合物を得る。 （１）７−［２−プロポキシイミノ−２−（５−ホヌフ
ォノアミノー１ 、２．４−チアジアゾール−６−イル
）アセトアミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−６
−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）、融
点１７７〜１８２°Ｃ（分解）。 ＩＲ［ヌジョール］ ：３２００，１７８０，１６５０
．１６３０．１５２０゜１４８５ｃ７ｆｆ１ ＮＭＦＨＤ２０ 、δ）：０．９０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ］。 １．４７−２．０ ［２Ｈ、ｍ ］ 、 ３．２３およ
び６．７７＋２ａ、ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ３４．２７＋
２ｎ。 ｔ、Ｊ”７Ｈｚ＋、５．３３［ＩＨ，６，、Ｊ＝５Ｈｚ
ｌ。 ５．６７および５．７７＋２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ
］。 ５．９３＋ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ３８．１［］＋２ｎ。 ｍｌ、８．５８［ｉＨ，ｍ）、３．９５＋２Ｈ，ｍｌ（
２）７−（２−工ｌ−キシイミノ−２−（５−ホスフォ
ノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）ア
セトアミド〕−３−＋４−メトキシ−１−ピリジニオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異
性体）、融点１６５〜１７０”Ｃ（分解）。 ＩＲ［ヌジョールＩ：３２００，１７８０．１６７０．
’１６４０，１５７０゜５２０ｃｍ ＮＩｖ’Ｒ［Ｄ２０．δ］：１．３０＋３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）。 ３．３０および３．６３（２Ｈ，ａＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ
］ 。 ４．１０＋３Ｈ，ｓ）、４．３３＋２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈ
ｚ）、５．２０および５．４７ （２Ｈ、ＡＢ（１。 Ｊ＝１４Ｈｚ ’ 、５．２８［ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝５Ｈ
ｚ ｌ 。 ５．８８ｔ １１（、Ｃ１，、；Ｔ＝５Ｉ（ｚ ）、７
．４３［２Ｈ。 ｄ、、Ｊ＝７Ｈｚ ］ 、８．６５＋２Ｈ、ａ 、Ｊ＝
７Ｈｚ ］（３）７−〔２−エトキシイミノ−２−Ｃ５
−ホスフォノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル〕アセトアミド）−３−［３−クロロ−１−ピリ
ジニオメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）、融点１７０〜１７５°Ｃ（分解）。 ＩＲ（ヌジョール］：３２００，２３００，１７７５．
１６７０．１６３０゜１５１００ｆｆ ＮＭＲ（Ｄ２０ 、δ］：１．３１：Ｈ３ａ、ｔ、Ｊ＝
＝７Ｈｚ）。 ３．３５および３．７３＋２ｎ、ＡＢｑ、Ｊ＝１４ｎｚ
＋。 ４．３３（２ｎ、ｑ、Ｊ＝７ｎｚｌ、５．３２＋ＩＨ。 ｄ、、Ｊ−＝５Ｈｚ］ 、５．４３および５．７８＋２
Ｈ。 ＡＥｑ 、Ｊ−１４Ｈｚ ］ 、５．９３ｉ ｉ Ｈ、
ｃｌ、、Ｊ＝５Ｈｚ ｌ 、７．９３−８．２７［ＩＨ
，ｍ ｌ 、８．５３−８．８０ｆＩＨ，ｍｌ、８．８
７−９．０８［１Ｈ。 ｍｌ、９．１７＋ＩＨ，ブロード Ｓ）製造例２〇 五塩化リン［２１，９８ｙｌ’ｋｊｌ化メチレン（２７
０πｌ）に室温で溶解し、−２０°Ｃに冷却する。コノ
混合物に、２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−６−イル）酢酸メチルエス
テル（シンＵ性体） ［１３，５ｙ）およびピリジン（
１３，９１ｙ＋全、−１０°Ｃ以下に保ちながら攪拌下
、順次に加える。混合物を６０分間攪拌し、１Ｎ塩酸（
１７６ｍｌＡ中に注ぐ。有機層を分取し、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、乾燥後溶媒全減圧留去する。生
成する沈殿ヲ戸数してジイソプロピルエーテルで洗浄シ
、乾燥して、２−エトキシイミノ−２−Ｃ５−ジクロロ
ホヌフォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾ−）Ｖ−
３−イル）酢酸メチルエステル（シン異性体）＋６．９
３ｙ）を得る。この粗製物をさらに精製せず、その１に
次の反応に使用する。 製造例２１ ２−エトキシイミノ−２−［５−ジクロロホヌフォリル
アミノ−１，２，４−チアジアゾ−／Ｌ／ −３−イル
）酢酸メチルエステル（シンＪ４性体） ＋ ６００〜
）のテトラヒドロフラン冷溶液に濃アンモニア水（Ｑ、
４８ｍｌ ｌ ｋ加え、混合物を水浴中給却下３０分間
攪拌する。反応混合物の溶媒を留去し、塩化す） ＩＪ
ウム水溶液＋２０ｍＪ＞で希釈して酢酸エチルで抽出す
る。抽出液全乾燥して溶媒全留去する。 残渣をテトラヒドロフランとジイソプロピルエーテルと
の混合溶媒中で粉砕し、沈殿を戸数し、ジイソプロピル
エーテルで洗浄して、２−エトキシイミノ−２−１５−
ジアミノホスフォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−６−イル）酢酸メチルエステル（シン異性体）［
４１８〜）ヲ得る。 粗製物をアセトニ） ＩＪルから再結晶する。融点１９
１〜１９６°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョール］ ：３２００．３１３０．１７５５
，１５１５．１２７５゜２３Ｑｏａ Ｎ ＭＲ（ＤＭ Ｓ Ｏｄ６＋Ｄ２０ 、δｌ：１．２
１１３Ｈ、ｔ 、 ＪニアＨｚ）、３．３Ｑ［３Ｈ，ｓ
）、４．２２＋２Ｈ。 ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ） 元素分析、 ０７Ｈよ、ｌ１６０４ＰＳとして：計算値
：Ｃ：２７．２８．Ｈ：４．２５．Ｎ：２７．２６実測
値： Ｃ：２６．８８．Ｈ：４．１２．Ｎ：２６．５７
製造例２２ 五塩化リン（４８，５９ｆＩの塩化メチレン＋ ６３０
ｔｒｔｌ Ｈ４ＪＬ！ｊ濁液に、２−アリルオキシイミ
ノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
６−イル）酢酸メチルエステル（シン異性体）＋３１．
４１’＋全一２５°Ｃで、次いでピリジン［３０，７６
ｙ＋全一２０〜−１１°Ｃで攪拌下に加え、−１０〜−
６°Ｃでさらに３０分間攪拌する。 反応混合物を１Ｎ塩酸＋３９０ｍ７１と砕氷との混合物
中に注ぐ。有機層全分取し、塩化す） ＩＪウム飽和水
溶液で洗浄し、乾燥した後、蒸発乾固する。 残渣全ジイソプロピルエーテル中で粉砕して、２−アリ
ルレオキンイミノ−２−（５−ジクロロホスフォリルア
ミノー１，２．４−チアジアゾール−６−イル）酢酸メ
チルエステル（シン異性体） ＋２９．０２ｇ）を得
る。粗製物をさらに精製せず、その１！次の反応に使用
する。 製造例２６ ２−アリルオキシイミノ−２−［５−ジクロロホスフォ
リルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）
酢酸メチルエステル（シン異性体１［３５９＃Ｉｆｌの
塩化メチレン＋３．６ｍｌ溶液に、ピリジン＋７９１１
１１に一９°Ｃで加え、次いでエタノールＣ４６ｍＱＩ
の塩化メチレン（２ｍ？ｌ溶液を加える。混合物を−１
１〜−１０’Ｃで６０分間、−１０〜０°Ｃで２５分間
、さらに室温で４０分間攪拌する。反応混合物を水浴中
で冷却し、これにモルホリン（１７４ｍｙ）−ｑ攪拌下
に加え、室温で５０分間攬、拌する。水（５ｍｌＩｆｃ
混合物に加える。 有機層を分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄後、
乾燥して蒸発乾固する。残渣全シリカゲル（Ｉ ＣＪｆ
）’に使用するカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル／クロロホルム混合溶媒＋２／１１で溶出する
。目的化合物を含む画分を集め、蒸発乾固して、２−ア
リルオキシイミノ−２−〔５〜（エトキシ）（モルホリ
ノ）ホスフォジルアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−６−イル〕酢酸メチルエステル（シン異性体１ ［１
３７１ｆｆｇ１油状物として得る。 １Ｆ［ヌジョ−ｚしｌ：３１００．３０００．１７５０
．１５３０，１３９０ｃ１＃ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
．δ＋：１，３７＋３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２ｌ。 ３．２０［４Ｈ，ｍｌ、３．６７（４Ｈ，ｍｌ、３．９
６＋ ３Ｈ１Ｓ １．４．１８［２Ｈ，ｍ ＋、４．７
８＋ ２Ｈ。 （１−、Ｊ＝５Ｈｚｌ、５．４３−５．１［１ｔ２Ｈ，
ｍ３５．７８ ６．２０ｆｌＨ，ｍ＋ 製造例２４ ２−アリルオキシイミノ−２−＋５−ジクロロホスフォ
リルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）
酢酸メチルエステル（シン異性体）［５，Ｏｆ）の塩化
メチレン（１００πｌ）溶液に、ピリジン＋３．３ｙｌ
およびエタノールの塩化メチレン（１００πｌ）溶液を
順次に、−６５〜−２５°Ｃで冷却、攪拌下に加える。 混合物全一２０〜−１０°Ｃで２０分間、５°Ｃで３０
分間、次いで室温で１時間攪拌し、水（１００ｍｔ′）
中に注ぐ。有機層を分取し、１Ｎ塩酸および塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に蒸発乾固して、２−アリルオキシイミノ−
２−［５−ジエトキシホヌフォリルアミノ−１，２，４
−チアジアゾール−６−イル）酢酸メチルエステル（シ
ン異性体１ ［５，２５１１ｋ黄色油状物として得る。 ＩＲ［フィルムｌ：３５００，３１００，３０００．２
９０［］、２８００゜１７５０．１６００，１５３０．
１５１０ａｘ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δｌ：１．３７
［６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＋。 ３．９５＋３Ｈ，ｓ＋、４．２２＋４ａ、ｍ）。 ４．６８−４．９０（２Ｈ、ｍ ） 、 ５．０７−５
．５５＋２Ｈ，ｍｌ、５．６７−６．３７ｔｌａ、ｍ３
６．８５−７．４０１１ Ｈ、ｍ １ 製造例２５ 製造例６および１１の方法に準じて、下記化合物を得る
。 （１）２−エトキシイミノ−２−ｃ５−ジアミノホスフ
ォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾールー６−イル
）酢酸ナトリウム（シン異性体］、融点１９４〜１９７
°Ｃ（分解］。 工Ｒ（ヌジａ−ルｌ：３２５０．１６１０，１５３０．
１４００．１２００ｆｆ １ＨＭＲＴＤＭＳＯ−４６
＋Ｄ２０．δ＋：１．２Ｑ＋３ａ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
４．０４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ ）（２）２−アリル
オキシイミノ−２−［５−（エトキシ）ｃモルホリノ）
ホスフォジルアミノ−１，２，４−チアジアゾ−／Ｌ／
−６−イル〕酢酸ナトリウム〔シン異性体）、融点１７
２〜１７７°Ｃ（分解）。 ＩＦ５【ヌジーールｌ：３４００，１６２０．１５３０
．１２６５．１１１５ｎＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６，δ
）：１．３４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ ｌ。 ３．１７［４Ｈ，ｍｌ、３．６０＋４Ｈ，ｍｌ、４．１
２ｔ２ａ、ｍｌ、４．６３ｔ２ａ、ａ、Ｊ＝５Ｈｚ）。 ４．９２ ５．６３［２Ｈ、ｍ ） 、 ５．６７−６
．３５＋ＩＨ，ｍｌ （３）２−アリルオキシイミノ−２−（５−シェド１キ
シホスフオリルアミノー１，２．４−チアジアゾール−
６−イル）酢酸ナトリウム（シン異性体）、融点１５６
〜１６２°Ｃ（分解］。 工Ｒ（ヌジョール１：１７１Ｃ１，１６１０，１５５５
，１４０α曹９９− ＮＭＲ［ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０ 、δ］：１．２２＋
６ａ、ｔ、Ｊ＝７Ｈ２ｌ、４．０２［４Ｈ，ｍｌ、４．
５５＋２ａ。 ｄ、Ｊ＝５Ｈｚｌ、５．ＱＱ−５，５Ｑｆ２Ｈ，ｍ）。 ５．６７ ６．２５ｔＩＨ，ｍｌ 実施例１７ ２−エトキシイミノ−２’−［５−ジアミノホスフォリ
ルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イｌし１
酢酸ナトリウム（シン異性体）（２，１０ｆ ）および
炭酸水素ナトリウム（１，１２１）のＮ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド（２１ｍｌ）中温合物ニ。 メタンスルホニルクロリド＋ １．０５ｍｌ １５水浴
中冷却、攪拌下に加え、１時間４５分攪拌後、−２０°
Ｃに冷却する。この冷反応混合物に、７−アミノ−＋−
（１−ピリジニオメチル）−６−セフェム−４−カルボ
キシレート・ジ塩酸塩・２水和物（２，３９１７）およ
びモノトリメチルシリルアセトアミド（１１，９６ｆｌ
の塩化メチレン（４８＋〃ｌ）溶液を、−１８°Ｃで攪
拌下に加え、−１８〜−１２°Ｃで３０分間、−１０〜
０°Ｃで６０分間攪拌する。 反応混合物をジイソプロピルエーテル＜７ＣＨ３ｙｎｔ
ｌ１００− 中に注ぎ、生成する沈殿全傾斜して分離する。残渣１水
（１００ゴ）に溶解し、１Ｎ塩酸でｐＨ３，８に調整し
、非イオン性吸着樹脂、［ダイヤイオンＨ” ２０Ｊ（
１０５ｍ？＋６使用するカラムクロマトグラフィーに付
す。カラムを水（５００ｍｌ］洗後、２０％水性メタノ
ールで溶出する。目的化合物？含む画分全集め、メタノ
ールを留去後、凍結乾燥して、７−〔２−エトキシイミ
ノ−２−（５−ジアミノホヌフォリルアミノ−１，２，
４−チアジアゾール−６−イル）アセトアミド）−３−
（１−ピリジニオメチル）−６−セフェＪＡ−４−、Ｆ
Ｊ ｙｖポキシレート（シン異性体）＋１．１１１ｙ得
る。 融点１２６〜１３２°Ｃ（分解）。 工Ｐ（ヌジョールｌ：３２００．１７７０，１６６０．
１６１０．１５１０ｚ １ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−４６＋
Ｄ２０ 、δ１：１．２５＋３Ｈ，ｔ、、ｙ＝７ｎｚ＋
、３．１２．３．５５ｃ２Ｈ，ＡＢｑ、、ｙ＝１７Ｈｚ
ｌ、４．１９ｔ２Ｈ，ｑ、、ｒ＝７Ｈｚ３５．１０（１
Ｈ，ｄｊ＝５Ｈｚ＋、５．２３．５．６７（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ＝１４Ｈｚｌ、５．７５［’ＩＨ。 ｄ、、Ｔ＝５Ｈｚ１．８．１７＋２Ｈ，ｍ３８．６３ｔ
１ａ、ｍｌ、９．４’ｌ＋２ａ、ａ、Ｊ＝７ａｚ＞実施
例１８ 前記実施例の方法に準じて、下記化合物１得る。 （１）７−（２−アリルオキシイミノ−２−Ｃ５−（エ
トキシ）（モルホリノ）ホヌフォリルアミノー１．２．
４−チアジアゾール−６−イル〕アセトアミド）−３−
（１−ピリジニオメチル］−６−セフェム−４−カルボ
キシレート（シンＭ性体）、融点１３２〜１４１°Ｃ（
分解）。 工Ｒ（ヌジョール＋：３４［］０．３２００，１７７０
，１６７０，１６１０゜１５１ＱＣｍ１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−＋１６＋Ｄ２０．δ）：１．２２
（３Ｈ、ｔ 、 Ｊ ＝３Ｈｚ）、３゜ＯＯ［４Ｈ，ｍ
ｌ、３．４６（４Ｈ。 ｍｌ 、３．９９（２Ｈ，ｍｌ 、４．５９＋２Ｈ，ｄ
。 Ｊ＝５Ｈ２）、４．９０−６．２０（４Ｈ，ｍｌ。 ５゜Ｄｏ（ＩＨ，（１，Ｊ＝５Ｈ２）、５．６６（ＩＨ
。 ｄ、、ｙ＝５Ｈｚ）、８．０６＋２Ｈ，ｍ）、８．５０
＋１Ｈ，ｍｌ、９．２６＋２Ｈ，ｄ、、ｙ＝５Ｈｚ）（
２）７−（２−エトキシイミノ−２−４５−（アミノ）
（ヒドロキシ）ホヌフォリルアミノ−１，２，４−チア
ジアゾールー６−イル〕アセトアミド）−５−（１−ピ
リジニオメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）、融点１５０〜１５７°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョール］：３２［１１０，１７７５，１６６
０，１６３０，１５’２Ｄｆｆｉ １（３）７−（２
−アリルオキシイミノ−２−［５−０−エチルホスフォ
ノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−ピリジニオメチル）−６−セ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体）、融点１
５７〜１６４”Ｃ［分解）。 ＩＲ（ヌジョール＋：３２００．１７８０．１６７０，
１６３０．１５１［Ｔｈ−１（４） ７−Ｃ２−アリ
ルオキシイミノ−２−［５−ジエトギシホスフォリルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセト
アミド：）−３−（１−ピリジニオメチ）ｌ／ ） −
３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）、
融点１２４〜１３１°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョール）：３４００，３２００．１７７５，
１６７０．１６１０゜ｉ５２［］ｃｍ １０３１ ０３−Ｎ Ｄ２０ 、δ＋：１，３８ｃ６Ｈ，ｔ、、Ｔ
＝７Ｈｚ）。 ３．２７．３．７Ｄ＋ ２Ｈ，ＡＢ（１，、Ｔ＝１８Ｈ
２）。 ４．２９（４Ｈ，ｍ）、４．８７［２Ｈ，ｍｌ。 ５．１０ ５．７０（４Ｈ，ｍ）、５．７７ ６．１６
＋ＩＨ，ｍｌ、５．３３（ＩＨ，ｃｌ、、Ｔ＝５Ｈｚ）
。 ５．９５［ｉＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ１．８．１６（２Ｈ。 ｍｌ、８．５９（ＩＨ，ｍｌ、９．Ｑ５［２Ｈ，ｍｌ実
施例１９ 冷１Ｎ塩酸に７−〔２−工ｌ−キシイミノ−２−（５−
ジアミノホスフォリルアミノー’１，２．４−４アジア
ゾール−６−イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジ
ニオメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレート（
シン異性体］ （１，０ｆ／ １加え、混合物を水浴中
７分間攪拌する。反応混合物全炭酸水素す） ＩＪウム
水溶液で１）Ｈ２に調整し、非イオン性吸着樹脂、［ダ
イヤイオンｕｐ−２［１ｊ（１［）ＯｙｘＪ）を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付す。カラム全土（４０
０ｍｌ）洗後、１０％水性メタノールで溶出する。目的
化合物を含む両分を集め、約１０ｍ１まで減圧濃縮し、
アセトン【１００１０４− 一１中に注ぐ。生成する沈殿＋ｐ取し、アセトンで洗浄
後、乾燥して、７−（２−エトキンイミノ−２−Ｃ５−
［アミノ）（ヒドロキシ）ホヌフオリルアミノー１．２
．４−チアジアゾール−６−イルアセトアミド）−３−
［１−ピリジニオメチ）Ｖ ］−］６ーセフェムー４ー
カμホキシレートシン異性体１［０．３７ｙｌを得る。 融点１５０〜１５７°Ｃ を分解］。 ＩＲ＋％ジ．−ル）：３２［１［）、１７７５．１６６
［１，１６３［）、１５２［）ｃ １ＮＭＩＩＨＤＭ
ＳＯ罰。＋Ｄ２０．δｌ：ｉ，ｉ ９＋ ３Ｈ 、 ｔ
、 、Ｔ＝７Ｈｚ）、３．００−３．８０［２Ｈ．ｍ
ｌ．４．１２＋２Ｈ，ｑ，Ｊ＝＝７Ｈｚ１．５．１０
５．８０［２Ｈ。 ｍ ］、 ５．７７ （１ｎ，ｄ． 、Ｊ＝５Ｈｚ ）
、８．１８＋２ａ，ｍ３８．５５ｔ２ａ，ｍ３９．２３
（２ａ．ｍｌ実施例２０ ７−（２−アリルオキシイミノ−２−１５−（エトキシ
）（モルホリノ）ホスフォジルアミノ−１．２．４ーチ
アジアゾ−／ｌ／−３−イル〕アセトアミド）−３−［
１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシノート（シン異性体］［２．８０１の１Ｎ塩酸＋２
８ｍ？］溶液ヲ４０°Ｃで４時間攪拌する。反応混合物
１水（７０ゴ）で希釈し、非イオン性吸着樹脂、［ダイ
ヤイオンＨＰ２０Ｊ（ １ １２ｔｎｌ）ｆ用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付す。カラム全水洗［５００ａ
＋ｌ）後、６０％水性メタノールで溶出する。目的化合
物を含む画分分合わせて約２０ｍｌまで減圧濃縮する。 残渣？アセトン＋３０［］＊？）中に注ぎ，生成する沈
殿ヲ胛取してアセトンで洗浄し、乾燥して、７−〔２−
アリルオキシイミノ−２−［５−０−エチルホスフォノ
アミノ−１．２．４−チアジアゾール−３−イル）アセ
トアミド）−３−［１−ピリジニオメチル）−５−セフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体）［１．１６
ｙｌを得る。融点１５７〜１６４°Ｃ（分解）。 ＩＢＩヌジョール）：３２［１０，１７８０．１６７０
，１６３０．１！５１［］ａ ’ＮＭＲ［ Ｄ２０ 、
δ＋：１．２２［３Ｈ，ｔ，ＪニアＨｚｌ。 ３、３０．３．７２［２Ｈ，ＡＢ（１．：ｒ＝１９Ｈｚ
１。 ３、９６（２Ｈ．ｍ）、５．１０−６．２０＋５Ｈ．ｍ
）。 ５、２２ｆＩＨ．ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ ｌ 、５．９３＋１
ａ。 ａ、Ｊ＝５Ｈｚ３８，１Ｑｔ２Ｈ，ｍ＋、３．６１ｔ１
Ｈ，ｍ＋、８．９７＋２ａ、ａ、Ｊ−６ａｚ＋出願人
藤沢薬品工業株式会社 １０７−
８〜１３０°Ｃ０ 工Ｒ（ヌジョール）：３０７０，１７５０．１５９０，
１５３０，１４５０゜１３９０．１２５０，１２４０，
１１８５，１１４０，１１１０ 。 １０９５ 、１０６０ 、１０４０ｃ ＮＭＲＴ ＤＭＳＯ−ｄ６．δｌ：１．１８ｔ３ａ、ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ＋。 ３．６８＋６Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．２０［２Ｈ
。 ｑ、ＪニアＨｚｌ、７．ＤＯ（１Ｈ，８１，７，６０（
１０Ｈ，８１，１０，６−１１，５［ＩＨ，ブロード
Ｓ）製造例６ 。 製造例６の方法に準じて、下記化合物を得る。 ２−エトキシイミノ−２−（５−ジメトキシホヌフォリ
ルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル〕酢
酸ナトリウム（シン異性体］、融点１４２〜１４８．５
°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョールｌ：３５００．３４３０．２７００．
１６７０．１６１０゜１５３０’、１４００．１２８０
．１２７０．１１８０．１１４５゜１１１０．１０５０
．１０３０側 ＮＭＲ［Ｄ２０．δ］：１．３４＋３Ｈ，ｔ、、Ｔ＝７
Ｈｚ１．３．９ｆ］＋６Ｈ，ｄ−、、Ｔ＝１２Ｈｚ１．
４．３１（２Ｈ，ｑ。 Ｊ＝ニアＨｚ） 実施例１ ２−アリルオキシイミノ−２−１５−ジメトキシホスフ
オリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル
〕酢酸ナトリウム（シン異性体）（３５８，５ｍｌおよ
び炭酸水素ナトリウム（４２ツ）のＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド［３，６ｖ＋１中懸濁ｐに、メタンスルホニ
ルクロリ）−（１７２■）を水浴中冷却、攪拌下に滴下
し、同温でさらに１．５時間攪拌する。一方別に、７−
アミノ−３−ｃ １−ピリジニオメチ／Ｌ／ ） −３
−セフェム−４−力ルポキシレート・ジ塩酸塩（４００
〜）とトリメチルンリルアセトアミド（２ｇ）との塩化
メチレン（４ゴ）中温合物全室温で攪拌して得る溶液全
一６０℃に冷却する。この冷溶液を前記で製造した活性
化混合物に加え、この混合物ヲ−２０〜−１５°Ｃで６
０分間攪拌し、次いで一１５〜０℃でさらに２０分間攪
拌する。混合物を炭酸水素ナトリウム６％水溶液（５ｍ
？］中に注ぎ、６Ｎ塩酸でＩＩ）Ｈ３に調整し、蒸留し
て塩化メチレンを回収する。残った水溶液を水で７２ｄ
に希釈し、非イオン性吸着樹脂、［ダイヤイオンＨＰ−
２０Ｊ（商標：三菱化成工業ｃ株）製１１５６ｍ１）を
用いるカラムクロマトグラフィーに付す。カラムを水洗
した後、３０％水性メタノールおよび４０％水性メタノ
ールで順次に溶出する。目的化合物を含む両分を集め、
減圧蒸留によりメタノール全回収し、凍結乾燥して、７
−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ジメトキシホ
ヌフォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾ−ｗ−３−
イル）アセトアミド）−３−ｃｌ−ピリジニオメチル）
−６−セフェム−４−カルホキシレー） （シン異ｔＩ
ｔＥ体］［３７９＃）を得る。融点１５７〜１６５°Ｃ
（分解）。 工Ｒ（ヌジョール）：３３５０．３２００．１７７０，
１６７０．１６１０゜１５２０Ｃｎ＋ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｔ１６＋Ｄ２０．δ）：３．１２お
よび３．５０（２Ｈ。 ＡＢ（１，Ｊ＝１８Ｈｚ＋、３．６７（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝
＝１１Ｈｚ ｌ 、４．６５［２Ｈ，ｍ ］ 、］５．
０−６．０５ｎ、ｒｎ＋、５．０８＋ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
ａｚ３５．７２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２ｌ 、８．１７
［２Ｈ。 ｍｌ、８．５３（ｌＨ，ｍｌ、９．３５（２Ｈ，ｍ）実
施例２ 五塩化リン［４，９９’ｇ）の塩化メチレン（６０１Ｉ
ｌｌ］溶液に、２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）＃酸りロリ
ド・モノ塩酸塩（シン異性体］（５，４２ｇ）を水浴中
冷却、攪拌下に加え、さらに室温で１時間攪拌を続ける
。混合物を蒸発乾固して残渣をアセ１−ン（３０ｍ！’
ｌに溶解する。この溶液を、７−アミノ−３−［１−ピ
リジニオメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレー
ト・シ塩酸塩［５，４２ｇ）の４％水性アセトン＋５０
ｙｚｌに水浴中冷却、攪拌下に、炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ６，５に調整しながら滴下する。水浴中１時
間攪拌後、アセトン全留去し、残った水溶液に６Ｎ塩酸
でｐＨ１に調整する。生成する不溶物を沖去し、ろ液全
非イオン性吸着樹脂、［ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊ（５
４０ｍｌｔ用いるカラムクロマトグラフィーに付す。 水、５％水性メタノール、１０％水性メタノールおよび
２０％水性メタノールで順次溶出する。 目的化合物を含む画分全集め１０ｍ１になる葦で減圧濃
縮する。残る溶液をアセトン（２００ｍ？）中に攪拌下
に注ぎ、生成する沈殿を炉取、乾燥して、７−〔２−エ
トキシイミノ−２−（５−ホヌフォノアミノー１，２．
４−チアジアゾール−６−イル）アセトアミド）−３−
［１−ピリジニオメチル）−６−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）（２，５９ｇ＋全得る。融点
１６５〜１７６°Ｃ（分解）。 ＩＲ＋ヌジョ−／しｌ：３２００，２３５０，１７８０
，１６７０，１６３０゜１５１０ｃ１ｎ ＮＭＲ（ＤｌｖｌＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０．δ］：１．１９
ｔ ３Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝７Ｈ２） 、 ３．１−３．７
（２Ｈ、ｍ ）、 ３．９−４．５＋２ａ、ｍｌ、５
．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５ｎｚ＋。 ５．０−６．１ ［２Ｈ，ｍ ］、５．９１ （ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚｌ、８．２６［２Ｈ，ｍｌ、３６５＋
１ａ。 ｍｌ、９．１１３（２ａ、ｍｌ 実施例６ 実施例１の操作に準じて、２−アリルオキシイミノ−２
−（５−ジメトキシホヌフォリルアミノ−１，２，４−
チアジアゾール−６−イル）酢酸ナトリウム（シン異性
体）（５０２■］および７−アミノ−６−（１−ピリジ
ニオメチル）−６−セフェム−４−カルホキシレー１−
・ジｍ酸！（５６０ＩＩＩ／／ ）から製造した反応混
合物中の７−〔２−アリルオキシイミノ−２−［５−ジ
メトキシホヌフォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル）アセトアミド〕−３−＋１−ピリジニ
オメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレート（シ
ン異性体）溶液に臭化トリメチルシリル［３，２２ｙ）
上水浴中冷却、攪拌下に滴下し、室温でさらに１時間攪
拌する。混合物に酢酸＋０．５ｍ１２加え、混合物をジ
イソプロピルエーテル［５００だｌ）中に攪拌下に注ぐ
。油状生成物全傾斜して分離し、水［５０ｍ？＋に溶解
する。水溶液を非イオン性吸着樹脂、「ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０」（５０ｍｌＨ−用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付す。水および１０％水性メタノールで溶出する
。目的化合物を含む画分を集め、メタノールを減圧留去
し、凍結乾燥して、７−〔２−アリルオキシイミノ−２
−（５−ホスフォノアミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−６−イル〕アセトアミド）−３−＋１−ピリジニオ
メチル）−６−セフェム−４−カルボキシレート（シン
異性体）（２５０ｑ）を得る。融点１７５〜１８１°Ｃ
（分解）。 ＩＲ（ヌジョール）：３２００．２３５０．１７８０，
１６７０．１６３０゜１５２岬「１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６＋Ｄ２０．δ］：３．５１
［２Ｈ，ｍｌ 。 ４．７２［２Ｈ、ｍ ］ 、 ５，０６ ６．３０（５
Ｈ、ｍ ） 。 ５．２３＋１Ｈ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ ）、５．９２［ＩＨ
。 ｄ、Ｊ＝５Ｈｚｌ、３．２７（１Ｈ，ｍｌ、８．７［］
［ＩＨ，ｍ＋、９．１３＋２Ｈ，ｍｌ 実施例４ 実施例１〜乙の方法に準じて、下記化合物を得る。 ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−ポヌフォノアミ
ノー１．２．４−チアジアゾール−６−イル）アセトア
ミド）−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチル
）−５−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
）、融点１６０〜１６９°Ｃ（分解）。 ｘＲ（ヌジ−５−ｔしｌ：３２５０．１７７０．１６７
０，１６３０．１５２０１ ”ＮＭＲ［ＤＭＳＯ−（
１６＋Ｄ２０．δ）：１．２４ ｔ ３Ｈ、ｔ 、 ：
ｒ＝７Ｈｚｌ、３．７［］［２Ｈ，ｍ）、４．２２（３
Ｈ。 ｓ ）、４．３５［４Ｈ，ｍ）、５．２１ （１ｎ、ｃ
＋、。 Ｊ、＝５Ｈｚ］、５．１３３（’ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２
］。 ７．９５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＋、３．６２＋２Ｈ。 ｄ、Ｊ＝７ｎｚ＞ 製造例７ 五塩化リン＋２４３．３６ｙ）のトルエン（２，５ｇ１
ｒＮｌ液に、２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）酢酸（シ
ン異性体）（１０２，６ｇ）を、０°Ｃで冷却、攪拌下
に加え、４〜８°Ｃでさらに４５分間攪拌する。反応混
合物を氷−冷水＋ １．５ ｌ ｌ中に攪拌下に注ぐ。 有機層を分取し、冷水（２ｇ）および食塩水（１ｐ）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾固する
。残渣をジイソプロピルエーテル＋１５０ｍ１）中で粉
砕し、混合物音６°Ｃで１０分間攪拌する。生成する沈
殿を加増し、冷ジイソプロピルエーテル（５０ｍ？］で
洗浄後、乾燥して、２−アリルオキシイミノ−２−＋５
−ジクロロホスフオリルアミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）酢酸クロリド（シン異性体１１１２
８．７ｙ）を得る。融点１２８〜１２９°Ｃ。 ＩＲ＋ヌジョー７しｌ：１７９８，１７７４．１５８５
．１２５０，１１２５゜１０４０ 、９３５ｒｍ 製造例８ 製造例７の方法に準じて、下記化合物を得る。 （１）２−エトキシイミノ−２−（５−ジクロロホスフ
ォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル
）酢酸クロリド（シン異性体）、融点１１５°Ｃ８ 丁Ｒ（ヌジョーダレ）：１７８０，１５９０，１５３０
，１２２０，１０５０゜９６０．９１瞳ｌ ＮＭＲ（Ｃ１６−アセトン、δ）：１．３７［ろＨ，ｔ
、、Ｔ＝７Ｈｚｌ。 ４．４５［２Ｂ、（１，Ｊ＝７Ｈｚ１ 元素分析、Ｃ６Ｈ６Ｎ４０３ＰＳＣ１３として：計算値
： Ｃ：２０．４８．ｎ：１７１ 、Ｎ１５．９３゜Ｃ
工： ３０．３５ 、 Ｐ ： ８．８２実測値： ｃ
：２Ｄ、７９．Ｈ：１．７８．Ｎ１６．２２゜Ｃ１：
３０．６３ 、 Ｐ ： ８．９８（２） ２−プロ
ポキシイミノ−２−（５−ジクロロホヌフォリルアミノ
−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）酢酸クロリ
ド（シン異性体）、融点１２７〜１３０°Ｃ０ ■引ヌジョール１：１７９Ｄ、１５９Ｄ、１５３０．１
２２０，１１２０゜１０５０．１０１０．９４０ｃｍ 製造例９ 五塩化リン［１０，９２１）Ｍの塩化メチレン（１１０
がｌ）ｍｅに、２−アリルオキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾ−）ｖ−６−イル）ｌ！
ｉｉｇ酸（シン異性体］（１１，４１ｉ’ｌを、０°Ｃ
で冷却、攪拌下に加え、−１５〜−５°Ｃでさらに５０
分間攪拌する。この混合物にメタノ−）ｖ（２，４１の
ピリジン＋１５．８２ｇ）溶液を−６０〜−１０°Ｃで
攪拌下に滴下し、−１０°Ｃでさらに２０分間攪拌する
。反応混合物に水［１１０＋＋＋？ｌ’ｌｉ？滴下し。 混合物を水酸化ナトリウム１Ｎ水溶液でｐＨ２に調整し
て、０°Ｃで６０分間攪拌する。生成する沈殿な戸数、
水洗、乾燥して、２−アリルオキシイミノ−２−（５−
アミノ−１、２，４−チアジアゾ−／１．／−５−イル
）酢酸メチルエヌテＩしくシン異性体）［８，４０ｇ］
を得る。融点１６７〜１６８°Ｃ０ＩＲ［ヌジョールｌ
：３４２５．３２（Ｓｏ、３１４０．１７４５，１６２
５゜’１６００．１５４０，１４４０，１４１０．１２
９０．１１４５゜１０７５．１０１５．９９ｃｆｆ、ｒ
ｎＮＭＲ（（１６〜ＤＭＳＯ、δ＋：３．３３＋ ３Ｈ
、ｓ ）、 ４．７ ［２Ｈ。 ｍ ］ 、５．０−５．５（２Ｈ、ｍ ＋ 、 ５．７
−６．３＋ Ｉ Ｈ。 ｍ’、８．２５ｔ２ａ、ｓ＋ 製造例１〇 五塩化リン（６５，４ｇｌおよびピリジン＋３７．３ｇ
）の塩化メチレン（６５４ｍｌＩ中混合物に１？−アリ
ルオキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−６−イル）酢酸メチルエステル（シン異性
体１ ｆ ３８．１１１−１５°Ｃに冷却しながら攪拌
下に加え、−１０〜−５°Ｃでさらに６０分間攪拌する
。反応混合物に水＋３０１］＋ｓ／：１を一１０〜５°
Ｃで加え、有機層を分取し、水洗して無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、沖過する。ろ液をメタノ−ｗ＋ ’ｌ
５，１ｇ ）とピリジン（１４９ｙ）との塩化メチレン
（７Ｂ５ｍｌ）溶液に−２０〜−１０°Ｃで攪拌下に加
え、−１０〜−５°Ｃで６０分間、室温でさらに４時間
攪拌する。混合物を水（１５）で希釈し、６ Ｎ 塩ｅ
ｆ ｐ Ｈ１−ＯＫ Ａ整する。有機層を分取、水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾固する。残
渣全ジエチルエーテル中で粉砕して、２−アリルオキシ
イミノ−２−１５−ジメトキシホスフォリルアミノー１
．２．４−チアジアゾール−６−イル）酢酸メチルエス
テル（シン異性体］Ｔ３８．７ｙ＋２得る。融点１１６
〜１１４°Ｃ０ 丁Ｒ（ヌジョールｌ：３０８０，１７４５，１５９５，
１５３５．１４３０゜１３９０．１２７０．１２５０，
１２３０，１１１０．１０３陣ＮＭＲｔ （１６−ＤＭ
ＳＯ、δ）：３．７３ｔ６ｎ、ｄ、ｔ＝１２Ｈｚ）。 ３．８７（３Ｈ，８１，４，７−５，［１（２Ｈ，ｍｌ
。 ５．１ ５．５［２Ｈ，ｍｌ、５．７−６．３（１Ｈ，
ｍ）製造例１１ ２−アリルオキシイミノ−２−（５−ジメトキシホヌフ
ォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル
）酢酸メチルエステル（シン異性体）＜”＞７．５９）
のテトラヒドロフラン＋１０６ｍｆｆ）ＭＲ＆に、水酸
化ナトリウム１Ｎ水溶液ｔ２３４＋ｍ？］全加え、混合
物全常温で２時間攪拌する。反応混合物全６Ｎ塩酸でｐ
Ｈ５に調整し、酢酸エチルで洗浄する。水層全分取し一
６Ｎ塩酸でｐＨ１，０に調整し、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒全留去する。残渣全メタノール（５０薄ｌ）
に溶解してこの溶液ヲ、酢酸ナトリウム［８，７１＋の
メタノール（９０ｍ？）溶液に常温で攪拌下に滴下し、
同温でさらに１時間攪拌する。この混合物に酢酸エチ／
”［２００肩／ｉ加え、生成する沈殿を戸数し、酢酸エ
チルで洗浄し、乾燥して、２−アリルオキシイミノ−２
−（５−ジメトキシホスフォリルアミノ−１，２，４−
チアジアゾ−ＩＰ−６−イル）酢酸ナトリウム（シン異
性体’ ＋ ５２．６ｆ ｌ：％る。融点１６８〜１７
６°Ｃ（分解）。 ＩＰ（ヌジョーｌしｌ：３４５０，１５９０．１５３５
．１３９５，１２７０゜１１９０．１１３０．１０５０
，１０２５．９４５．８４５ｃ １ＨＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ、δ］：３．６５［６Ｈ，（１，、Ｔ＝１２Ｈｚ］
４．５−４．８ｔ ２Ｈ，ｍ ） 、５．［＋−５，６
（２Ｈ，ｍ ） 。 製造例２および１０の方法に準じて、下記化合物を得る
。 ２−メトキシイミノ−２−（２−ジメトキシホヌフォリ
ルアミノチアゾー）ｖ −４−イル）酢酸エチルエヌテ
ル（シン異性体）、油状物。 工Ｒ【フィルふｌ：３４８０．３１２０，３０００，２
９５０，２９００゜１７４０ 、１ ＜Ｓ３０ 、１５
８０ 、１５３０ 、１４６５ 、１４５０ 。 １３７５．１２９０−１２４０．１２００−１１７０．
１１７０−１０２０．９７０．９２Ｃ１，８５０，７８
泗ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１δｌ：１．３０（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）。 ６′ ３．７２（６Ｈ，（１，Ｊ＝１２Ｈ２）、３．９２［３
Ｈ。 ｓｌ、４．３３＋２ｎ、ｑ、Ｊ＝＝７Ｈｚ）、７．３４
＋ｌａ、ｓｌ、１０．２９（ＩＨ，ブロード Ｓ）製造
例１６ 製造例６および１１の方法に準じて、下記化合物を得る
。 ２−メトキシイミノ−２−（２−ジメトキシホスフォリ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ナトリウムＣシン
異性体）、融点１５２〜１６０°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョール）：１６２０．１５４５，１４００，
１２７５．１１８５゜１０１０ ４（Ｎ［Ｄ２０ 、δＧ３．７９（６Ｈ，ａ、、ｙ＝ｌ
ＩＨｚ）。 ３．９１（３Ｈ，８１，７，０７［ＩＨ，８］製造例１
４ ７−（２−チェニルアセトアミド）−３−（３−クロロ
−１−ヒリジニオメチル）−６−セフェム−４−カルボ
キシレート（２２，５ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアニ
リン［６０，０！７１の塩化メチレン（４００ｍｌ中混
合物Ｋ１トリメチルシリルクロリド（５０，０ｇｉ常温
で攪拌下に滴下し、同温でさらに１５分間攪拌する。反
応混合物を一３０°Ｃに冷却し、これに五塩化リン（３
１，２ｇ＋全攪拌下に加え、−３０〜−２５°Ｃでさら
に１時間攪拌する。反応混合物音１，６−ブタンジオー
ル（４５ＦＩ）の塩化メチレン（４００ｍ？＋冷溶液に
水浴中冷却、攪拌下に加え、常温で１時間攪拌する。生
成する沈殿全沖過して塩化メチレンで洗浄し、メタノー
ル（５０簿／）に再溶解する。溶液全活性炭（１ｆ）処
理した後、Ｐ液をアセトン［５００＋＋ｌ中に攪拌下に
注ぎ、なお常温で６０分間攪拌する。生成する沈殿全加
増し、アセトンで洗浄後、乾燥して、７−アミノ−６−
（６−クロロ−１−ピリジニオメチル）−６−セフェム
−４−カルボキシレート・ジ塩酸塩［１７，７ｆ１１得
る。融点１６０〜１６５°Ｃ０ ＩＲ［ヌジョール＋：３３５０，１７９０．１７２０．
１６２０，１４９０゜１１７１Ｃ１１ ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）：３．５０および３．８０［２Ｈ
，ＡＢｑ。 Ｊ＝１８Ｈ２＋、５．２８＋１ａ、ａ、Ｊ＝４ａｚ３５
．４０ Ｉ １ Ｈ、ｄ、 、Ｔ＝４Ｈｚ ｌ 、 ５
．４８および５．８０＋２Ｈ，ＡＢｑ、、Ｊ＝１４Ｈ２
］ 、Ｂ、０−８．３（ＩＩ（、ｍ）、９．２７−９．
５７（３Ｈ，ｍ）製造例１５ 製造例１４の方法に準じて、下記化合物全得る。 ７−アミノ−６−（４−メトキシ−１−ピリジニオメチ
ル）−６−セフェム−４−カルボキシレート ・塩酸塩
。 工Ｒ（ヌジョールｌ：３４００．１７８０，１６４０．
１５７０，１５２５゜１４２０（？７Ｍ１ ＮＭＲ（Ｄ２０ 、δ）：３．２０および５．５７［２
Ｈ，ＡＢ（１゜、Ｔ＝１８Ｈ２］、４．１０１３Ｈ，８
）、５．００および５．２０ ［２Ｈ、ＡＢｑ、Ｊ＝１
４Ｈｚ ｌ 。 ５．２０（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝４Ｈ２）、５．２３（ＩＩ
（。 ｄ、、Ｊ＝４Ｈ２１，７，４７［２Ｈ，ｃｌ、Ｊ＝７Ｈ
２］ 。 ８．６７＋ ２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ２） 製造例１６ フーアミノセフアロヌポランＨ（６，Ｏｆ ） トＷＬ
化ジメチルｃ１．３６ｇ）とのアセトニトリル（６０ｙ
ｎｌ ） 中温合物に、トリフルオロメタンスルホン酸
（９，３ｇｌ’ｉ水浴中冷却下、１８°Ｃ未満の温度で
攪拌下に加え、１５〜１８°Ｃでなお３０分間攪拌する
。反応混合物に酢酸エチ／ｌ’（８０πＪｌｋ加え、混
合物に種晶全知えて常温で１時間攪拌する。生成する沈
殿全戸数し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥して、７−
アミノ−６−ジメチルスルホニオメチル−６−セフェム
−４−カルボキシレート・ビス＋ １−リフルオロメタ
ンスルホネー））（８，５５ｇ）を得る。融点１９０〜
１９５°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョール）：３１５０．ろ０［１［］、］１７
［］ 、］１［１［］、］１６３゜１６００．１４９０
．１４２０．１２２０．１１６０．１０２０ｉ １ＨＭ
Ｒ［Ｄ２０．δＧ３．００１６Ｈ、ｓ ）、 ３．６７
および３．８７ （２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８８ｚ ］
、４．５３（２Ｈ，ブロード ｓ ）、５．２［］＋
１Ｈ，ａ、、Ｔ＝＝４Ｈ２）、５．６３＋ １Ｈ，ｄ
、Ｊ＝４Ｈｚ１元素分析、Ｃ工、Ｈ工。Ｎ ａ Ｏ９Ｓ
、ａ Ｆ ａとして：計算値： Ｃ：２５．０９．Ｈ
：２．８１ 、Ｎ：４．８８゜ｓ ： ２２．３２ 、
ｙ ： １９．８４実測値：ｃ：２５．１１ 、Ｈ：
２．７８．Ｎ：５．０４゜Ｓ ： ２２．９３ 、 Ｆ
： ２０．２３製造例１７ ツーアミノ−６−ジメチルスルホニオメチル−６−セツ
エムー４−カルボキシレート・ビス（トリフルオロメタ
ンスルホネート） （５７４，５Ｆ／ｇ１のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１０ｇ／）溶液に、ピリジン（３
９５〜）を氷浴中冷却、攪拌下液体クロマトグラフィー
に付して反応生成物全確認し、収量を計算する。この溶
液には７−アミノ−３−＋１−ピリジニオメチル）−６
−セフェム−４−カルボキシレート（１３３，５＋Ｖ］
が含まれている。 製造例１８ ７−アミツセフアロヌポラン酸ｃ４５．０ｇ＋およびチ
オシアン酸カリウム＋１４．５ＨＭ）のアセトニトリル
（２２５ｇ？］中混合物に、トリフルオロメタンヌルホ
ンｅ（６７、！Ｍ ）ｋｌ ８°Ｃ以下の温度に氷浴中
冷却、攪拌下に滴下し、１５〜１８°Ｃでなお３０分間
攪拌する。７−アミノ−３−シアノチオメチル−５−セ
フェム−４−カルボン酸全含むこの反応混合物を、ピリ
ジン（１１８，５Ｆ／）と水（１５０ゴ）との混液に６
０〜６３．５°Ｃで攪拌下に加える。この混合物を直ち
に、イソプロピ）Ｖ７ＪＬ／コール（’ＨＪＯｍｌ）と
ジイソプロピルエーテルｔ １．２ ｌ ）との冷混液
に氷浴中冷却、攪拌下に注ぐ。生成する沈殿ヲ戸数し、
イソプロピルアフレコールおよびジイソプロピルエーテ
ルで洗浄シ。 次いで水（１β］に再溶解する。不洛物音枦去し、Ｆ３
液を酸性アルミナ（１５０ｆ ］充填カラム全通過させ
る。溶出液１．３８ ＃全重量約６Ｏｆまで減圧濃縮し
、水浴中給却下６０分間攪拌する。生成する沈殿を瀘取
し、メタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄後
、乾燥して、７−アミノ−３−（１−ピリジニオメチル
）−３−セフェム−４−カルボキシレート・チオンアネ
ート＋１２．５６１ｉ１’ｉ得る。融点１７５〜１８０
″Ｃ（分解）。 ＩＦｔ（、ｔ！ショールｌ：２６００−２３００．２０
５０．１７９０，１６５０゜１６３０．１５６０，１１
５０．１０４シ「１回ＭＲ（Ｄ２０ 、δ）：３．３３
および３．６７（２Ｈ，ＡＢｑ。 Ｊ−１８Ｈ２ｌ、５．ｉ２ｆ’ｌＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）
。 ５．３０＋ ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ］ 、５．３３およ
び５．５１ ｔ２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ ｌ 、７
．８４−８．２４（２Ｈ，ｍ ） 、８．４−８．７（
ＩＨ，ｍ ｌ 。 ８．７５−９．０３（２Ｈ，ｍ ｌ 製造側１９ ７−アミノセファロスポラン酸＋ ４０ｆ ｌとチオシ
アン酸カリウム［１５，７ｉとのアセトニトリル＋２０
０ｍ？］中混合物に、トリフルオロメタンヌルホン酸＋
４０ｍ１）全１５°Ｃ以下の温度に水浴中冷却、攪拌下
に滴下し、５〜１５°Ｃで３０分間攪拌し、常温で４０
分間攪拌する。反応混合物？冷水（４００πｔ′）中に
注ぎ、３０分間攪拌する。 生成する沈殿を加数し、水およびアセトンで洗浄後、乾
燥して、７−アミノ−６−シアノチオメチル−６−セフ
ェム−４−カルボン酸（２６，２ｇ）を得る。融点１７
５〜１８０’Ｃ［分解）。 ■Ｒ（ヌジョーノｖ）：３１７０．２６００，２３５０
，２１６０，１８００゜１６１５ 、１５３Ｑｃｍ−１ 回ＭＲ（Ｄ２０＋ＤＣ１，δｌ：３．８０［２Ｈ，ｓ
ｌ 、４．３０（２Ｈ，ｓ＋、５．２０ｔＩｎ、ｄ、Ｊ
＝＝５Ｈｚ＋。 ５．４０＋Ｉｎ、ａ、、ｒ＝５ｎｚ） 実施例５ ７−アミノ−３−［１−ピリジニオメチル）−６−セフ
ェム−４−カルホキシレーｌ−・ジ塩酸塩・２水和物［
５６ｇ］の塩化メチレンｔ ’１．１２ｇ）ｒ１４％濁
液ｔｃ、トリメチルシリルアセトアミド＋ ２８０Ｆ
ｉ加え、混合物全常温で１５分間攪拌する。溶液を一２
０°Ｃに冷却してこれに、２−アリルオキシイミノ−２
−【５−ジクロロホスフォリルアミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−６−イル）酢酸クロリド（シン異性体）
（５１ｙ）全同温で攪拌下に加え、−１３〜−１０°Ｃ
で２０分間、−５〜０°Ｃでなお３０分間攪拌する。反
応混合物全炭酸水素す１−リウム飽和水溶液（１ｅ）中
に攪拌下に注ぎ、水層全分取する。有機層ケ水で２回（
８００ｍ？、４００ｍ１抽出し、抽出液全水層と合わせ
てこの水溶液に６Ｎ塩酸でｐＨ１，５に調整し、生成す
る沈殿’ｋＰ去する。ろ液を非イオン性吸着樹脂［ダイ
ヤイオンＨＰ−２Ｄ Ｊ ［ｉ’ ｉ用いるカラムクロ
マトグラフィーに付す。カラムを水（１０β）洗した後
、２０％水性メタノールで溶出する。目的化合物を含む
両分を合わせて水酸化ナトリウム１Ｎ水溶液でｐＨ６，
０に調整し、重（■十型）」（ダウケミカル社製１［１
２０１ｉ！？加え、混合物を５分間攪拌する。樹脂をｐ
去、水（１４２πｔ）洗し、炉液と洗液とを合わせる。 合わせた溶液全ｎ−ブタノール（２，５ｇ）と−１５〜
−１０°Ｃで混合し、この溶液にアセトン【２．５／）
’に一、１０°Ｃで攪拌下に滴下し、冷却浴を除いた後
、４０分間攪拌を続ける。生成する沈殿を瀘取し、アセ
トン［５００ｍ１）で洗浄した後、乾燥して、７−０２
−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−６−イル］アセトアミド
：）−３−［１−ピリジニオメチル〕−６−セフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体）（６０，６１を得
る。融点１７５〜１８１°Ｃ（分解）。 実施例６ 粗製７−アミノ−６−（１−メチル−４−ピリジニオチ
オメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレート（純
度：５９．９％、１４．６８ｇ１の水’ １４５ｍｌ
ｏ４４ｖ、濁液を、トリエチルアミンでｐＨ６，１に調
整し、これにアセトン（７６πＪｌｉ加える。この溶液
に２−エトキシイミノ−２−ｃ５−ジクロロホスフォリ
ルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］酢
酸クロリド（シン異性体）１０．２０１を、水浴中冷却
、攪拌下に３〜７°Ｃで少量ずつ加える。添加中、反応
混合物ヲトリエチルアミンでｐＨ６〜７に維持する。６
〜５°Ｃで１時間攪拌後、反応混合物全蒸留してアセト
ンを回収する。水浴液全炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ６，０に調整し、常温で６０分間攪拌し、次いで６Ｎ
塩酸によりｐＨ１，５に調整する。生成する沈殿全消去
し、炉液を非イオン性吸着樹脂、「ダイヤイオンＨＰ−
２０ｊ ｃ９８０ｍｌｙ用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付す。カラム上水（４β）洗後、水性メタノール（
１０〜３０％）で溶出する。溶出液を合わせ、メタノー
ルを留去し、凍結乾燥して、７−〔２−エトキシイミノ
−２−（５−ホスフォノアミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−６−イル）アセトアミド）−３−（１−メチル
−４−ピリジニオチオメチル）−６−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シンＪ’ｉＪＥ体１１（１１，８１ｇ
）全組る。融点１６０〜１６９°Ｃ（分解）。 実施例７ （ａ）２−メトキンイミノ−２−（２−ジメトキシホヌ
フォリルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ナトリウム
（シン異性体１ｔ３．２０ｙｌと炭酸水素ナトリウム［
０，８１ｙｌとのＮ、Ｎ−ジメチルアセト−ｙミＦ（５
２ｍｌ）中ａ合物に、メタンスルホニルクロリド［１，
８１１）２水浴中冷却、攪拌下に加え、なお１時間攪拌
し、−２６°Ｃに冷却する。この冷混合物に、７−アミ
ノ−６−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート・ジ塩酸塩・２水和物（３，５２１
１およびｌ・リメチルシリルアセトアミド［１７，６ｙ
）の塩化メチレン［３５ｍ？］溶ｇｆ、ｋ、−２３＝２
０°Ｃで攪拌下に加え、−２０〜−１２°Ｃで３０分間
、＝１２〜６°Ｃで２５分間攪拌して、７−〔２−メト
キシイミノ−２−１２−ジメトキシホスフォリルアミノ
チアゾール−４−イル〕アセトアミド〕−３−ｔ１−ヒ
リジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）全含む混合物を得る。 （ｂ）７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−ジメトキ
シホスフォリルアミノチアゾール−４−イル〕アセトア
ミド〕−３−（１−ピリジニオメチル）−６−セフェム
−４−カルボキシレート（シン異性体）を含む混合物に
臭化トリメチルシリル（１４，８０ｆ ］’に３〜８°
ｃで攪拌下に滴下し、常温でさらに２．５時間攪拌する
。反応混合物をジイソプロピルエーテル（１，５ｉ中に
注ぎ、生成する樹脂状油状物を傾斜して分離する。油状
物上水［３００ｙＩｔ＋に洛解し、１Ｎ塩酸でｐＨ１に
調整して、非イオン性吸着樹脂、［ダイヤイオンＨＰ−
２０Ｊｆ３２０ｍ／Ｈｒ用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付す。カラムを水（１，４１洗した後、２０％水性
メタノールで溶出する。目的化合物を含む画分を集め、
メタノールを留去し、凍結乾燥して、７−〔２−メトキ
シイミノ−２−（２−ホヌフォノアミノチアゾールー４
−イル）アセトアミド’：Ｊ−３−（１−ピリジニオメ
チｉｖ） ５−セフェム−４−カルボキシレート（シン
Ｍ性体］［１，３ｆｌ’を得る。融点１５５〜１６４°
Ｃ（分解）。 １：Ｒ［ヌジョールｌ：３２００，１７７５．１６６Ｄ
、１６３０，１６１０゜１５３０．１４９０．１３４０
，１２１０，１１８５．１１５５゜１０６０ 、１０４
１：ｈ＋ １ ＨＭＲ［Ｄ２０＋ＮａＨ（：！０３．δｌ ：３．２５
および３．７０（２Ｈ。 ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚｌ、４．００ｆ３Ｈ，Ｓ］。 ５．３１［ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＋、５．３８および５
．６１ ＋ ２Ｈ１ＡＢ（１、Ｊ＝１４Ｈ２ｌ 、 ５
．８８＋ｉＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２］、７．Ｑ７＋１Ｈ，ｓ
ｌ。 ８．１９［２Ｈ，ｍ）、８．５８［ＩＨ，ｍ］、８．９
８＋２ａ、ｍ＋ 実施例８ ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホヌフォノ
アミノー１．２．４−チアジアゾール−６−イル）アセ
トアミド〕−３−（１−ピリジニオメチル〕−６−セフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体ｚ５．８１ｇ
＋の水［１４０＊Ｊ＋中懸濁液１．４Ｎアンモニア水溶
液でｐＨ５，４８に調整し、溶液を凍結乾燥して、７−
０２−アリルオキシイミノ−２−［５−ホスフォノアミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］アセトア
ミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−６−セフェム
−４−カルボキシレート・モノアンモニウムｍｌ ６．
Ｏｆ ）２得る。融点２ｏｏ〜２１０′ｃｃ分解）。 工Ｒ（ヌジョール１：３５０［］−３１００，１７７０
，１６７３，１６０５゜１５３５．１２８７Ｃｒｊｖ１ 実施例９ ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノ
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセ
トアミド）−３−［１−ピリジニオメチル］−６−セフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体］＋５．８１
ｇ１の水＋１５０ｍ１ｌ中懸濁液全水酸化ナトリウム１
Ｎ水浴液でｐＨ３，０に調整し、この溶液を凍結乾燥し
て、７−〔２−プリルオキシイミノ−２−＋５−ホスフ
ォノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル〕
アセトアミド〕−３−［１−ピリジニオメチル）−６−
セフェム−４−カルボキシレート・モノナトリウム塩（
シン異性体１［６，０１’ｉ得る。融点２００〜２１０
°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョール）：３５００−３１００．１７７［］
、１６７０．１６３０゜１６１［］、１５２！ｎ １ 実施例１０ ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノ
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセ
トアミド、：ｌ−３−（１−ピリジニオメチル）−６−
セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体１（５，
８１ｆ）の水（１５０ゴ）中懸濁液全水酸化ナトリウム
１Ｎ水溶液で１＞Ｈ６，０に調整し、この溶液を凍結乾
燥して、７−（２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホ
スフォノアミノ−１，２，４−チアジアゾ−）ｖ−３−
イル）アセトアミド’３−３−（１−ピリジニオメチｌ
し］−６−セフェム−４−カルボキシレート・ジナトリ
ウム塩（シン異性体）＋６．１１１得る。融点２０５〜
２１５°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョール］：３５００−３１００．１７６５，
１６７０．１６４０−１６００ 、１５３０ 、１２９
０Ｃｎｒ １実施例１１ ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノ
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセ
トアミド’：１−３−［１−ピリジニオメチル〕−６−
セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体Ｉ Ｉ
５．８１１／ ］の水（１５０だｌ）中懸濁液全水酸化
カルシウム＋７６０１＃ｙ＋で１）Ｈ６，０に調整する
。少食の不溶物を枦去した後、ｐ液？凍結乾燥して、７
−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセト
アミド）−３−［１−ピリジニオメチル］−６−セフェ
ム−４−カルボキシレート・カルシウム塩（シン異性体
＋（６，２ｙ）を得る。融点〉２６０°Ｃ０ 工Ｒ（ヌジョール１：３５００−３１（：ｌ［：１．１
７７０，１６７０．１ｔＳ３５゜１６１０．１５２５．
ｊ２９０ｍ 実施例１２ ７−〔２−アリｌレオキシイミノ−２−（５−ホスフォ
ノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド）−３−［１−ピリジニオメチル）−５−セ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体” ５．８
１ ｆ ］２酢酸カリウムと反応させて、７−〔２−ア
リルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−６−イル）アセトアミド：）
−３−（１−ピリジニオメチル）−６−セフェム−４−
カルボキシレート・ジカリウム塩（シン異性体１［６，
４０ｆ］を得る。融点１４６〜１４８°Ｃ（分解）。 ＩＲ＋ヌジョール］：３１５０．１７６０．１６６０．
１６０５．１５２０゜１２８０．１１５０．１０１０ａ 実施例１３ ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノ
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセ
トアミド）−３−［１−ピリジニオメｆ ）ｖ）−３−
セフェム−４−カルボキシレート・モノアンモニウム塩
（シン異性体］［５００ｆｆｌ＆１の水（２＊１１溶液
に、Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド＋３．５ｇ／］を加
え、混合物を冷蔵庫中に６日間放置する。生成する沈殿
に’Ｆｆ＋取し、Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド７０％
水溶液およびアセトンで順次洗浄し、風乾して、７−〔
２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノアミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
ド〕−３−［１−ピリジニオメチ）ｖ ）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・モノアンモニウム塩・ろ水
和物のＮ、Ｎ−ジエチルアセトアミド１分子溶媒和物（
シン異性体１（２００Ｔｎｇｉ結晶として得る。融点９
０〜９５°Ｃ８ 工Ｒ（ヌジョールｌ：３４００，３１５０，１７７４．
１６８０．１６１４゜１５７５．１５３８，１３３８．
１３１５，１２９０．１２１違ＮＭＰＴ Ｄ２０ 、δ
］：１．１２＋３ａ、ｔ、Ｊ＝＝７ａｚ３１．１８＋３
ａ、ｔ、、Ｊ＝７ａｚ＋、２．１０＋３Ｈ。 ８１．３．２０および３．７０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１
８Ｈｚ＋、３．３５（２Ｈ，ｑ、ｒ＝−７Ｈｚ）。 ５．４２ｔ２ａ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．８＋２Ｈ。 ｍｌ、５，３Ｑ（ｉＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２）、５．９３＋
ｌＨ，ｄ、、ｙ＝５ｒｒｚ１．５．１−６．５＋５Ｈ。 ｍ）、８．１Ｑ＋２Ｈ，ｍ３８．６［］［ＩＨ，ｍｌ。 ８．９５（２Ｈ、ｍ ） 元素分析” ２６Ｈ３６Ｎ９０９ＰＳ２・６Ｈ２０とし
て：計算値：Ｃ：３８．ＱＯ，Ｈ：５．８９．Ｎ：１５
．３４゜Ｅ（２０： １３．１５ 実測値： Ｏ：３７．９９．Ｈ：５．５６．Ｎ：１５．
３８゜Ｈ２Ｏ： １３．５ 実施例１４ ７−０２−エトキシイミノ−２−【５−ホスフォノアミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセトア
ミド、：）−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメ
チル）−６−セフェム−４−カルボキシレート（シン異
性体）１２．３１ｆ）および酢酸ナトリウム（３，２８
１１の水＋６１１＋Ｊ］溶液をアセトン（１３２５ｍＪ
）に常温で攪拌下に少量ずつ分割して加える。生成する
沈殿ヲ加増し、アセトンで洗浄後、乾燥して、７−〔２
−エトキシイミノ−２−（５−ホスフォノアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−６−イ／ｌ／ ｌアセトアミ
ド）−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチル）
−５−セフェム−４−カルボキシレート・ジナトリウム
塩（シン異性体］＋１５．Ｏｌｌ得る。融点１５５〜１
６０°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョール）：３６［１［］−３１０［１，１７
６０，１６７５，１６０５゜１５３０ 、１２８５ 、
１２２５ 、１１１ ”ｃｒｙ実施例１５ （ａ１７−［２−プロポキシイミノ−２−（５−ホスフ
ォノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）
アセトアミド〕−３−［１−ピリジニオメチ）ｖ）−ろ
−セフエムー４−カルボキンレート（シン異性体１＋５
．Ｑｙｌの水［５０＋＋＋／）溶液全１Ｎ水酸化アンモ
ニウムでｐＨ４，２に調整し、凍結乾燥して、７−〔２
−プロポキシイミノ−２−（５−ホスフォノアミノ−１
，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセトアミド）
−３−ｔｌ−ピリジニオメチル）−６−セフェム−４−
カルボキシレート・モノアンモニウム塩（シン異性体）
（４，８８ｇ）全粉末として得る。 （ｂｌ 上記で得たモノアンモニウム塊ｔ１．３ｆｌ
ｅ水（４がｌ）に溶解し、これにＮ、Ｎ−ジエチルアセ
トアミド（１２＋？３に加える。混合物を常温で放置し
て結晶全析出させ、さらに１時間氷冷する。 析出する結晶ヲ戸数し、Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド
８０％冷水溶液（１，５＋＋／１およびアセトンで順次
洗浄した後、乾燥して、７−〔２−プロポキシイミノ−
２−（５−ホスフォノアミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−６−イル」アセトアミドシー３−４１−ピリジニ
オメチル」−６−セフェム−４−カルボキシレート・モ
ノアンモニウム塩のＮ、Ｎ−ジエチルアセトアミド１分
子溶媒和物（シン異性体＋［９５０Ｆｎｇｌ結晶として
得る。 融点８０〜８５°ｃ０ ＩＲ（ヌジョール＋：３４［］０．３２００，１７７０
．１６８０，１６２０゜１５４０．１４９０．１３４０
．１２１０．１１５Ｑ、’１０７０゜１０５Ｑ、ＩＱ２
０．１０００．９３０ｃｎ １ＨＭＲ（Ｄ２０ 、δ）
：Ｑ、９Ｑ Ｆ ３Ｉ（、ｔ、 、Ｔ＝７Ｈ２） 、
１．０８ｔ３ａ、ｔ、Ｊ＝７ａｚ＋、’１．１７ｔ３■
４；。 、Ｔ＝７Ｈ！２ ］ 、 １．５３−１．９８（２Ｈ、
ｍ ］ 、 ２．１０（３Ｈ，８１，）、３Ｑ（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７Ｈ２］。 ３．３３＋２ａ、ｔ、、Ｊ＝；７Ｈｚ３３．１７および
３．７０＋２ｎ、ＡＢｑ、Ｊ＝＝１８Ｈ２＋、４，２７
ｒ２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７ａｚ３５．３０＜１ａ、ｄ。 ：ｒ＝５Ｈｚ）、５．３０および５．６１５＋ ２Ｈ、
ＡＥｑ 。 Ｊ＝ｊ４Ｈｚ）、５．９［］（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２］
。 ８．１０ （２Ｈ，ｍ ＋ 、８．５８＋ １ Ｈ，ｍ
） 、８．９７（２Ｈ，ｍ） 実施例１６ 前記実施例の方法に準じて、下記化合物を得る。 （１）７−［２−プロポキシイミノ−２−（５−ホヌフ
ォノアミノー１ 、２．４−チアジアゾール−６−イル
）アセトアミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−６
−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）、融
点１７７〜１８２°Ｃ（分解）。 ＩＲ［ヌジョール］ ：３２００，１７８０，１６５０
．１６３０．１５２０゜１４８５ｃ７ｆｆ１ ＮＭＦＨＤ２０ 、δ）：０．９０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ］。 １．４７−２．０ ［２Ｈ、ｍ ］ 、 ３．２３およ
び６．７７＋２ａ、ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ３４．２７＋
２ｎ。 ｔ、Ｊ”７Ｈｚ＋、５．３３［ＩＨ，６，、Ｊ＝５Ｈｚ
ｌ。 ５．６７および５．７７＋２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ
］。 ５．９３＋ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ３８．１［］＋２ｎ。 ｍｌ、８．５８［ｉＨ，ｍ）、３．９５＋２Ｈ，ｍｌ（
２）７−（２−工ｌ−キシイミノ−２−（５−ホスフォ
ノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）ア
セトアミド〕−３−＋４−メトキシ−１−ピリジニオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異
性体）、融点１６５〜１７０”Ｃ（分解）。 ＩＲ［ヌジョールＩ：３２００，１７８０．１６７０．
’１６４０，１５７０゜５２０ｃｍ ＮＩｖ’Ｒ［Ｄ２０．δ］：１．３０＋３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）。 ３．３０および３．６３（２Ｈ，ａＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ
］ 。 ４．１０＋３Ｈ，ｓ）、４．３３＋２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈ
ｚ）、５．２０および５．４７ （２Ｈ、ＡＢ（１。 Ｊ＝１４Ｈｚ ’ 、５．２８［ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝５Ｈ
ｚ ｌ 。 ５．８８ｔ １１（、Ｃ１，、；Ｔ＝５Ｉ（ｚ ）、７
．４３［２Ｈ。 ｄ、、Ｊ＝７Ｈｚ ］ 、８．６５＋２Ｈ、ａ 、Ｊ＝
７Ｈｚ ］（３）７−〔２−エトキシイミノ−２−Ｃ５
−ホスフォノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル〕アセトアミド）−３−［３−クロロ−１−ピリ
ジニオメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）、融点１７０〜１７５°Ｃ（分解）。 ＩＲ（ヌジョール］：３２００，２３００，１７７５．
１６７０．１６３０゜１５１００ｆｆ ＮＭＲ（Ｄ２０ 、δ］：１．３１：Ｈ３ａ、ｔ、Ｊ＝
＝７Ｈｚ）。 ３．３５および３．７３＋２ｎ、ＡＢｑ、Ｊ＝１４ｎｚ
＋。 ４．３３（２ｎ、ｑ、Ｊ＝７ｎｚｌ、５．３２＋ＩＨ。 ｄ、、Ｊ−＝５Ｈｚ］ 、５．４３および５．７８＋２
Ｈ。 ＡＥｑ 、Ｊ−１４Ｈｚ ］ 、５．９３ｉ ｉ Ｈ、
ｃｌ、、Ｊ＝５Ｈｚ ｌ 、７．９３−８．２７［ＩＨ
，ｍ ｌ 、８．５３−８．８０ｆＩＨ，ｍｌ、８．８
７−９．０８［１Ｈ。 ｍｌ、９．１７＋ＩＨ，ブロード Ｓ）製造例２〇 五塩化リン［２１，９８ｙｌ’ｋｊｌ化メチレン（２７
０πｌ）に室温で溶解し、−２０°Ｃに冷却する。コノ
混合物に、２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−６−イル）酢酸メチルエス
テル（シンＵ性体） ［１３，５ｙ）およびピリジン（
１３，９１ｙ＋全、−１０°Ｃ以下に保ちながら攪拌下
、順次に加える。混合物を６０分間攪拌し、１Ｎ塩酸（
１７６ｍｌＡ中に注ぐ。有機層を分取し、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、乾燥後溶媒全減圧留去する。生
成する沈殿ヲ戸数してジイソプロピルエーテルで洗浄シ
、乾燥して、２−エトキシイミノ−２−Ｃ５−ジクロロ
ホヌフォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾ−）Ｖ−
３−イル）酢酸メチルエステル（シン異性体）＋６．９
３ｙ）を得る。この粗製物をさらに精製せず、その１に
次の反応に使用する。 製造例２１ ２−エトキシイミノ−２−［５−ジクロロホヌフォリル
アミノ−１，２，４−チアジアゾ−／Ｌ／ −３−イル
）酢酸メチルエステル（シンＪ４性体） ＋ ６００〜
）のテトラヒドロフラン冷溶液に濃アンモニア水（Ｑ、
４８ｍｌ ｌ ｋ加え、混合物を水浴中給却下３０分間
攪拌する。反応混合物の溶媒を留去し、塩化す） ＩＪ
ウム水溶液＋２０ｍＪ＞で希釈して酢酸エチルで抽出す
る。抽出液全乾燥して溶媒全留去する。 残渣をテトラヒドロフランとジイソプロピルエーテルと
の混合溶媒中で粉砕し、沈殿を戸数し、ジイソプロピル
エーテルで洗浄して、２−エトキシイミノ−２−１５−
ジアミノホスフォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−６−イル）酢酸メチルエステル（シン異性体）［
４１８〜）ヲ得る。 粗製物をアセトニ） ＩＪルから再結晶する。融点１９
１〜１９６°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョール］ ：３２００．３１３０．１７５５
，１５１５．１２７５゜２３Ｑｏａ Ｎ ＭＲ（ＤＭ Ｓ Ｏｄ６＋Ｄ２０ 、δｌ：１．２
１１３Ｈ、ｔ 、 ＪニアＨｚ）、３．３Ｑ［３Ｈ，ｓ
）、４．２２＋２Ｈ。 ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ） 元素分析、 ０７Ｈよ、ｌ１６０４ＰＳとして：計算値
：Ｃ：２７．２８．Ｈ：４．２５．Ｎ：２７．２６実測
値： Ｃ：２６．８８．Ｈ：４．１２．Ｎ：２６．５７
製造例２２ 五塩化リン（４８，５９ｆＩの塩化メチレン＋ ６３０
ｔｒｔｌ Ｈ４ＪＬ！ｊ濁液に、２−アリルオキシイミ
ノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
６−イル）酢酸メチルエステル（シン異性体）＋３１．
４１’＋全一２５°Ｃで、次いでピリジン［３０，７６
ｙ＋全一２０〜−１１°Ｃで攪拌下に加え、−１０〜−
６°Ｃでさらに３０分間攪拌する。 反応混合物を１Ｎ塩酸＋３９０ｍ７１と砕氷との混合物
中に注ぐ。有機層全分取し、塩化す） ＩＪウム飽和水
溶液で洗浄し、乾燥した後、蒸発乾固する。 残渣全ジイソプロピルエーテル中で粉砕して、２−アリ
ルレオキンイミノ−２−（５−ジクロロホスフォリルア
ミノー１，２．４−チアジアゾール−６−イル）酢酸メ
チルエステル（シン異性体） ＋２９．０２ｇ）を得
る。粗製物をさらに精製せず、その１！次の反応に使用
する。 製造例２６ ２−アリルオキシイミノ−２−［５−ジクロロホスフォ
リルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）
酢酸メチルエステル（シン異性体１［３５９＃Ｉｆｌの
塩化メチレン＋３．６ｍｌ溶液に、ピリジン＋７９１１
１１に一９°Ｃで加え、次いでエタノールＣ４６ｍＱＩ
の塩化メチレン（２ｍ？ｌ溶液を加える。混合物を−１
１〜−１０’Ｃで６０分間、−１０〜０°Ｃで２５分間
、さらに室温で４０分間攪拌する。反応混合物を水浴中
で冷却し、これにモルホリン（１７４ｍｙ）−ｑ攪拌下
に加え、室温で５０分間攬、拌する。水（５ｍｌＩｆｃ
混合物に加える。 有機層を分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄後、
乾燥して蒸発乾固する。残渣全シリカゲル（Ｉ ＣＪｆ
）’に使用するカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル／クロロホルム混合溶媒＋２／１１で溶出する
。目的化合物を含む画分を集め、蒸発乾固して、２−ア
リルオキシイミノ−２−〔５〜（エトキシ）（モルホリ
ノ）ホスフォジルアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−６−イル〕酢酸メチルエステル（シン異性体１ ［１
３７１ｆｆｇ１油状物として得る。 １Ｆ［ヌジョ−ｚしｌ：３１００．３０００．１７５０
．１５３０，１３９０ｃ１＃ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
．δ＋：１，３７＋３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２ｌ。 ３．２０［４Ｈ，ｍｌ、３．６７（４Ｈ，ｍｌ、３．９
６＋ ３Ｈ１Ｓ １．４．１８［２Ｈ，ｍ ＋、４．７
８＋ ２Ｈ。 （１−、Ｊ＝５Ｈｚｌ、５．４３−５．１［１ｔ２Ｈ，
ｍ３５．７８ ６．２０ｆｌＨ，ｍ＋ 製造例２４ ２−アリルオキシイミノ−２−＋５−ジクロロホスフォ
リルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）
酢酸メチルエステル（シン異性体）［５，Ｏｆ）の塩化
メチレン（１００πｌ）溶液に、ピリジン＋３．３ｙｌ
およびエタノールの塩化メチレン（１００πｌ）溶液を
順次に、−６５〜−２５°Ｃで冷却、攪拌下に加える。 混合物全一２０〜−１０°Ｃで２０分間、５°Ｃで３０
分間、次いで室温で１時間攪拌し、水（１００ｍｔ′）
中に注ぐ。有機層を分取し、１Ｎ塩酸および塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に蒸発乾固して、２−アリルオキシイミノ−
２−［５−ジエトキシホヌフォリルアミノ−１，２，４
−チアジアゾール−６−イル）酢酸メチルエステル（シ
ン異性体１ ［５，２５１１ｋ黄色油状物として得る。 ＩＲ［フィルムｌ：３５００，３１００，３０００．２
９０［］、２８００゜１７５０．１６００，１５３０．
１５１０ａｘ １ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δｌ：１．３７
［６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＋。 ３．９５＋３Ｈ，ｓ＋、４．２２＋４ａ、ｍ）。 ４．６８−４．９０（２Ｈ、ｍ ） 、 ５．０７−５
．５５＋２Ｈ，ｍｌ、５．６７−６．３７ｔｌａ、ｍ３
６．８５−７．４０１１ Ｈ、ｍ １ 製造例２５ 製造例６および１１の方法に準じて、下記化合物を得る
。 （１）２−エトキシイミノ−２−ｃ５−ジアミノホスフ
ォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾールー６−イル
）酢酸ナトリウム（シン異性体］、融点１９４〜１９７
°Ｃ（分解］。 工Ｒ（ヌジａ−ルｌ：３２５０．１６１０，１５３０．
１４００．１２００ｆｆ １ＨＭＲＴＤＭＳＯ−４６
＋Ｄ２０．δ＋：１．２Ｑ＋３ａ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
４．０４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ ）（２）２−アリル
オキシイミノ−２−［５−（エトキシ）ｃモルホリノ）
ホスフォジルアミノ−１，２，４−チアジアゾ−／Ｌ／
−６−イル〕酢酸ナトリウム〔シン異性体）、融点１７
２〜１７７°Ｃ（分解）。 ＩＦ５【ヌジーールｌ：３４００，１６２０．１５３０
．１２６５．１１１５ｎＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６，δ
）：１．３４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ ｌ。 ３．１７［４Ｈ，ｍｌ、３．６０＋４Ｈ，ｍｌ、４．１
２ｔ２ａ、ｍｌ、４．６３ｔ２ａ、ａ、Ｊ＝５Ｈｚ）。 ４．９２ ５．６３［２Ｈ、ｍ ） 、 ５．６７−６
．３５＋ＩＨ，ｍｌ （３）２−アリルオキシイミノ−２−（５−シェド１キ
シホスフオリルアミノー１，２．４−チアジアゾール−
６−イル）酢酸ナトリウム（シン異性体）、融点１５６
〜１６２°Ｃ（分解］。 工Ｒ（ヌジョール１：１７１Ｃ１，１６１０，１５５５
，１４０α曹９９− ＮＭＲ［ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０ 、δ］：１．２２＋
６ａ、ｔ、Ｊ＝７Ｈ２ｌ、４．０２［４Ｈ，ｍｌ、４．
５５＋２ａ。 ｄ、Ｊ＝５Ｈｚｌ、５．ＱＱ−５，５Ｑｆ２Ｈ，ｍ）。 ５．６７ ６．２５ｔＩＨ，ｍｌ 実施例１７ ２−エトキシイミノ−２’−［５−ジアミノホスフォリ
ルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イｌし１
酢酸ナトリウム（シン異性体）（２，１０ｆ ）および
炭酸水素ナトリウム（１，１２１）のＮ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド（２１ｍｌ）中温合物ニ。 メタンスルホニルクロリド＋ １．０５ｍｌ １５水浴
中冷却、攪拌下に加え、１時間４５分攪拌後、−２０°
Ｃに冷却する。この冷反応混合物に、７−アミノ−＋−
（１−ピリジニオメチル）−６−セフェム−４−カルボ
キシレート・ジ塩酸塩・２水和物（２，３９１７）およ
びモノトリメチルシリルアセトアミド（１１，９６ｆｌ
の塩化メチレン（４８＋〃ｌ）溶液を、−１８°Ｃで攪
拌下に加え、−１８〜−１２°Ｃで３０分間、−１０〜
０°Ｃで６０分間攪拌する。 反応混合物をジイソプロピルエーテル＜７ＣＨ３ｙｎｔ
ｌ１００− 中に注ぎ、生成する沈殿全傾斜して分離する。残渣１水
（１００ゴ）に溶解し、１Ｎ塩酸でｐＨ３，８に調整し
、非イオン性吸着樹脂、［ダイヤイオンＨ” ２０Ｊ（
１０５ｍ？＋６使用するカラムクロマトグラフィーに付
す。カラムを水（５００ｍｌ］洗後、２０％水性メタノ
ールで溶出する。目的化合物？含む画分全集め、メタノ
ールを留去後、凍結乾燥して、７−〔２−エトキシイミ
ノ−２−（５−ジアミノホヌフォリルアミノ−１，２，
４−チアジアゾール−６−イル）アセトアミド）−３−
（１−ピリジニオメチル）−６−セフェＪＡ−４−、Ｆ
Ｊ ｙｖポキシレート（シン異性体）＋１．１１１ｙ得
る。 融点１２６〜１３２°Ｃ（分解）。 工Ｐ（ヌジョールｌ：３２００．１７７０，１６６０．
１６１０．１５１０ｚ １ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−４６＋
Ｄ２０ 、δ１：１．２５＋３Ｈ，ｔ、、ｙ＝７ｎｚ＋
、３．１２．３．５５ｃ２Ｈ，ＡＢｑ、、ｙ＝１７Ｈｚ
ｌ、４．１９ｔ２Ｈ，ｑ、、ｒ＝７Ｈｚ３５．１０（１
Ｈ，ｄｊ＝５Ｈｚ＋、５．２３．５．６７（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ＝１４Ｈｚｌ、５．７５［’ＩＨ。 ｄ、、Ｔ＝５Ｈｚ１．８．１７＋２Ｈ，ｍ３８．６３ｔ
１ａ、ｍｌ、９．４’ｌ＋２ａ、ａ、Ｊ＝７ａｚ＞実施
例１８ 前記実施例の方法に準じて、下記化合物１得る。 （１）７−（２−アリルオキシイミノ−２−Ｃ５−（エ
トキシ）（モルホリノ）ホヌフォリルアミノー１．２．
４−チアジアゾール−６−イル〕アセトアミド）−３−
（１−ピリジニオメチル］−６−セフェム−４−カルボ
キシレート（シンＭ性体）、融点１３２〜１４１°Ｃ（
分解）。 工Ｒ（ヌジョール＋：３４［］０．３２００，１７７０
，１６７０，１６１０゜１５１ＱＣｍ１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−＋１６＋Ｄ２０．δ）：１．２２
（３Ｈ、ｔ 、 Ｊ ＝３Ｈｚ）、３゜ＯＯ［４Ｈ，ｍ
ｌ、３．４６（４Ｈ。 ｍｌ 、３．９９（２Ｈ，ｍｌ 、４．５９＋２Ｈ，ｄ
。 Ｊ＝５Ｈ２）、４．９０−６．２０（４Ｈ，ｍｌ。 ５゜Ｄｏ（ＩＨ，（１，Ｊ＝５Ｈ２）、５．６６（ＩＨ
。 ｄ、、ｙ＝５Ｈｚ）、８．０６＋２Ｈ，ｍ）、８．５０
＋１Ｈ，ｍｌ、９．２６＋２Ｈ，ｄ、、ｙ＝５Ｈｚ）（
２）７−（２−エトキシイミノ−２−４５−（アミノ）
（ヒドロキシ）ホヌフォリルアミノ−１，２，４−チア
ジアゾールー６−イル〕アセトアミド）−５−（１−ピ
リジニオメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）、融点１５０〜１５７°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョール］：３２［１１０，１７７５，１６６
０，１６３０，１５’２Ｄｆｆｉ １（３）７−（２
−アリルオキシイミノ−２−［５−０−エチルホスフォ
ノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−ピリジニオメチル）−６−セ
フェム−４−カルボキシレート（シン異性体）、融点１
５７〜１６４”Ｃ［分解）。 ＩＲ（ヌジョール＋：３２００．１７８０．１６７０，
１６３０．１５１［Ｔｈ−１（４） ７−Ｃ２−アリ
ルオキシイミノ−２−［５−ジエトギシホスフォリルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセト
アミド：）−３−（１−ピリジニオメチ）ｌ／ ） −
３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）、
融点１２４〜１３１°Ｃ（分解）。 工Ｒ（ヌジョール）：３４００，３２００．１７７５，
１６７０．１６１０゜ｉ５２［］ｃｍ １０３１ ０３−Ｎ Ｄ２０ 、δ＋：１，３８ｃ６Ｈ，ｔ、、Ｔ
＝７Ｈｚ）。 ３．２７．３．７Ｄ＋ ２Ｈ，ＡＢ（１，、Ｔ＝１８Ｈ
２）。 ４．２９（４Ｈ，ｍ）、４．８７［２Ｈ，ｍｌ。 ５．１０ ５．７０（４Ｈ，ｍ）、５．７７ ６．１６
＋ＩＨ，ｍｌ、５．３３（ＩＨ，ｃｌ、、Ｔ＝５Ｈｚ）
。 ５．９５［ｉＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ１．８．１６（２Ｈ。 ｍｌ、８．５９（ＩＨ，ｍｌ、９．Ｑ５［２Ｈ，ｍｌ実
施例１９ 冷１Ｎ塩酸に７−〔２−工ｌ−キシイミノ−２−（５−
ジアミノホスフォリルアミノー’１，２．４−４アジア
ゾール−６−イル）アセトアミド〕−３−（１−ピリジ
ニオメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレート（
シン異性体］ （１，０ｆ／ １加え、混合物を水浴中
７分間攪拌する。反応混合物全炭酸水素す） ＩＪウム
水溶液で１）Ｈ２に調整し、非イオン性吸着樹脂、［ダ
イヤイオンｕｐ−２［１ｊ（１［）ＯｙｘＪ）を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付す。カラム全土（４０
０ｍｌ）洗後、１０％水性メタノールで溶出する。目的
化合物を含む両分を集め、約１０ｍ１まで減圧濃縮し、
アセトン【１００１０４− 一１中に注ぐ。生成する沈殿＋ｐ取し、アセトンで洗浄
後、乾燥して、７−（２−エトキンイミノ−２−Ｃ５−
［アミノ）（ヒドロキシ）ホヌフオリルアミノー１．２
．４−チアジアゾール−６−イルアセトアミド）−３−
［１−ピリジニオメチ）Ｖ ］−］６ーセフェムー４ー
カμホキシレートシン異性体１［０．３７ｙｌを得る。 融点１５０〜１５７°Ｃ を分解］。 ＩＲ＋％ジ．−ル）：３２［１［）、１７７５．１６６
［１，１６３［）、１５２［）ｃ １ＮＭＩＩＨＤＭ
ＳＯ罰。＋Ｄ２０．δｌ：ｉ，ｉ ９＋ ３Ｈ 、 ｔ
、 、Ｔ＝７Ｈｚ）、３．００−３．８０［２Ｈ．ｍ
ｌ．４．１２＋２Ｈ，ｑ，Ｊ＝＝７Ｈｚ１．５．１０
５．８０［２Ｈ。 ｍ ］、 ５．７７ （１ｎ，ｄ． 、Ｊ＝５Ｈｚ ）
、８．１８＋２ａ，ｍ３８．５５ｔ２ａ，ｍ３９．２３
（２ａ．ｍｌ実施例２０ ７−（２−アリルオキシイミノ−２−１５−（エトキシ
）（モルホリノ）ホスフォジルアミノ−１．２．４ーチ
アジアゾ−／ｌ／−３−イル〕アセトアミド）−３−［
１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシノート（シン異性体］［２．８０１の１Ｎ塩酸＋２
８ｍ？］溶液ヲ４０°Ｃで４時間攪拌する。反応混合物
１水（７０ゴ）で希釈し、非イオン性吸着樹脂、［ダイ
ヤイオンＨＰ２０Ｊ（ １ １２ｔｎｌ）ｆ用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付す。カラム全水洗［５００ａ
＋ｌ）後、６０％水性メタノールで溶出する。目的化合
物を含む画分分合わせて約２０ｍｌまで減圧濃縮する。 残渣？アセトン＋３０［］＊？）中に注ぎ，生成する沈
殿ヲ胛取してアセトンで洗浄し、乾燥して、７−〔２−
アリルオキシイミノ−２−［５−０−エチルホスフォノ
アミノ−１．２．４−チアジアゾール−３−イル）アセ
トアミド）−３−［１−ピリジニオメチル）−５−セフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体）［１．１６
ｙｌを得る。融点１５７〜１６４°Ｃ（分解）。 ＩＢＩヌジョール）：３２［１０，１７８０．１６７０
，１６３０．１！５１［］ａ ’ＮＭＲ［ Ｄ２０ 、
δ＋：１．２２［３Ｈ，ｔ，ＪニアＨｚｌ。 ３、３０．３．７２［２Ｈ，ＡＢ（１．：ｒ＝１９Ｈｚ
１。 ３、９６（２Ｈ．ｍ）、５．１０−６．２０＋５Ｈ．ｍ
）。 ５、２２ｆＩＨ．ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ ｌ 、５．９３＋１
ａ。 ａ、Ｊ＝５Ｈｚ３８，１Ｑｔ２Ｈ，ｍ＋、３．６１ｔ１
Ｈ，ｍ＋、８．９７＋２ａ、ａ、Ｊ−６ａｚ＋出願人
藤沢薬品工業株式会社 １０７−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式： 〔式中、Ｒはホスフォノまたは保護されたホスフォノ； Ｒ２は低級脂肪族炭化水素基； Ｒ３は適当な置換基？有していてもよいピリジニオもＬ
＜はピリジニオチオ、ＹはＮまたｕｃＨをそれぞれ意味
する〕 で示される新規セフェム化合物およびその塩類。 ２）式： で示される基が、式： で示される基であり、■ が式： （式中、又は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ全意
味する） で示される基または式： （式中、Ｒ４ｕ低級アルキｔＶｋ意味する）で示される
基である特許請求の範囲第１項記載の化合物のシン異性
体。 ３１Ｒ’カホヌフオムジ（低級）アｌレコキシホヌフォ
リル、〇−低級アルキルホメフオノ、ジアミノホヌフォ
リル、（アミノ）（ヒドロキシ）ホスフォリルまたは（
低ｉアＩＶコキシ）（モルホリノ）ホスフォリルであり
、Ｒが低級アルキルまたは低級アルケニルである特許請
求の範囲第２項記載の化合物。 ４）Ｒ３が式： で示される基である特許請求の範囲第６項記載の化合物
。 ５１ Ｒ’がホスフォノ、ジメトキシホヌフォリル、
ジエトキシホスフォリル、０−エチルホヌフォノ、ジア
ミノホスフォリル、（アミノ）Ｃヒドロキシ）ホスフォ
リルまたは（エトキシ）Ｃモルホリノ）ホスフォリルで
あシ、１Ｆ２がメチル、エチ）ｖ、プロピルまたはアリ
ルであり、 Ｘが水素、６−クロロまたは４−メトキシである特許請
求の範囲第４項記載の化合物。 ６１ ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−ホスフォ
ノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６５− 一イ）Ｖ ］アセトアミド）−，５−（１−ピリジニオ
メチル）−６−セフェム−４−カルボキシレート（シン
異性体）、 ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−ホスフォノアミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル］アセトア
ミド）−３−（４−メトキシ−１−ピリジニオメチル）
−６−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）
、 ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−ホスフォノアミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトア
ミド）−３−（３−クロロ−１−ピリジニオメチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）、 ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノ
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル］アセ
トアミド）−３−＜１−ピリジニオメチル）−６−セフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体）、 ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ホスフォノ
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−５４− −イル）アセトアミド）−３−ｃｌ−ピリジニオメチル
）−６−セフェム−４−カルボキシレートモノアンモニ
ウム塩（シン異性体）、７−〔２−メトキシイミノ−２
−（２−ホスフォノアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−（１−ピリジニオメチル）−５−セフ
ェム−４−カルボキシレート【シンＭ性体）、７−〔２
−プロポキシイミノ−２−（５−ホスフォノアミノー１
．２．４−チアジアゾール−６−イル］アセトアミド、
：］−３−（１−ピリジニオメチル）−６−七フエムー
４−カルボギシレート（シン異性体）、 ７−０２−エトキシイミノ−２−（５−ジアミノホヌフ
ォリルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル
ｌアセトアミド）−３−ｃｌ−ピリジニオメチｔｖ ）
−５−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
）、 ７−（２−エトキシイミノ−２−（５−（アミノ）（ヒ
ドロキシ）ホスフォザルアミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル〕アセトアミド）−３−ｔｌ−ピリジ
ニオメチル）−５−セフェム−４−カルボキシレート（
シン異性体１．７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（
５−ジエトキシホヌフォリルアミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−６−イル）アセトアミド）−３−（１−ピ
リジニオメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレー
ト（シンＭ性体）、 ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（０−エチルホス
フォノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イ／
１／］アセトアミド）−３−（１−ピリジニオメチル）
−６−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）
および、 ７−（２−アリルオキシイミノ−２−Ｃ５−（エトキシ
）Ｃモルホリノ）ホスフォザルアミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル〕アセトアミド）−３−（１−
ピリジニオメチル）−６−セフェム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体） よりなる化合物群から選ばれた特許請求の範囲第５項記
載の化合物。 ７］ Ｅ カホヌフォノ、Ｒ２が低級アルキル、で
ある特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８１７−（２−エトキシイミノ−２−（５−ホスフォノ
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−６−イル）アセ
トアミド）−３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメ
チル）−５−セフェム−４−カルボキシレート（シン異
性体）である特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９）ａ）式： （式中、Ｂ１はホスフォノまたは保護されたホスフォノ
； Ｒ２に低級脂肪族炭化水素基； ＹはＮ筐たはＣＨをそれぞれ意味する）で示される化合
物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体育たけ
その塩類を、式：〔式中、Ｒは適当な置換基金有してい
てもよいピリジニオもしくはピリジニオチオを意味する
〕 で示される化合物またはそのアミノ基における反応性誘
導体またはその塩類に作用させて、一般式： （式中、Ｆｌ、Ｂ２、Ｒ３およびＹばそれぞれ前と同じ
意味］ で示される化合物才たはその塩類を得るか、ｂ）式： （式中、Ｒ，ＲおよびＹｕそれぞれ前と同じ８− 意味であり、 Ｒ１ａｎ保護されたホスフォノを意味する）で示される
化合物１だほその塩類をホスフォノ基の保護基の脱離反
応に付して、一般式：（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＹＵ４
それぞれ前と同じ意味であｐ、 Ｒｌｂ はホスフォノを意味する） で示される化合物またはその塩類を得るか、または Ｃ）式： 【式中、Ｒ２、Ｒ３およびＹＵそれぞれ前と同じ意味で
あシ、 ｌ：１７はアミノまたは低級アルコキシ、Ｂ８はアミノ
またはモルホリノ全それぞれ意味する） で示される化合物筒たはその塩類を加水分解反応に付し
て、 一般式： （式中、Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＢ７はそれぞれ前と同じ
意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
る新規セフェム化合物またはその塩類の製造法。 １０） 一般式： 〔式中、Ｒ１はホスフォノまたけ保護されたホスフォノ
逼 Ｒ２は低級脂肪族炭化水素基； Ｒ３は適当な置換基を有していてもよいピリジニオもし
くはピリジニオチオ、 ＹばＮまたばＣＨｉそれぞれ意味する〕で示される新規
セフェム化合巻重たはその塩類を有効成分とする細菌感
染症予防・治療剤。 １１） 一般式： １式中、Ｒ１はホスフォノまたに保護されたホスフォ／
’−Ｒ２は低級脂肪族炭化水素基、Ｙは１り甘たはＣＨ
全それぞれ意味する） で示される化合物およびそのカルボキシ基における反応
性誘導体およびその塩類。 １２］ ８１式： （式中、Ｒ２は低級脂肪族炭化７に素糸、ＹはＮまたは
ＣＨをそれぞれ意味する） で示される化合物またはそのカルボキシ基にお１１− ノ基または保護されたホスフォノ基のアミノ基への導入
反応にイス］して、一般式： （式中、Ｒはホスフォノまたは保護されたホスフォノを
意味し、ＲおよびＹＵ前と同じ意味） で示される化合巻重たばそのカルボキシ基における反応
性誘導体また（はその塩類を得るか、ｂ）式： （式中、Ｒ，ＲおよびＹｉｄそれぞれ前と同じ意味であ
り、Ｒは式ニー００ＯＲなる基【よって表わされるエス
テル化されたカルボキシ基のエステル部分を意味する］ で示される化合物を、脱エステル化反応に付し＝１２− て、式〔］〕で示される化合物またはその塩類を得るこ
と全特徴とする一般式［１１，）で示される化合物また
はその塩類の製造法。 １３１ ａ）式： １式中、丘 は低級アルキル全意味する）で示される化
合物またはその塩類を、適当な置換基を有していてもよ
いピリジンまたにその塩類と反応させるか、または ｂ】式： で示される化合物またはその塩類を、適当な置換基を有
していてもよいピリジンまたはその塩類と反応させるこ
とを特徴とする、一般式：（式中、ｌ１ｌｌ は適
当な置換基を有していてもよいピリ）ニオを意味する） で示される化合巻重たばその塩類の製造法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8220833 | 1982-07-19 | ||
| GB8220833 | 1982-07-19 | ||
| GB8305799 | 1983-03-02 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2145174A Division JPH037292A (ja) | 1982-07-19 | 1990-06-01 | ７―アミノセファロスポリン化合物 |
| JP2145173A Division JPH0751591B2 (ja) | 1982-07-19 | 1990-06-01 | 新規複素環置換酢酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5931791A true JPS5931791A (ja) | 1984-02-20 |
| JPH04999B2 JPH04999B2 (ja) | 1992-01-09 |
Family
ID=10531763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13173383A Granted JPS5931791A (ja) | 1982-07-19 | 1983-07-18 | 新規セフエム化合物およびその製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5931791A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999032497A1 (fr) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives de phosphonocephem, leur procede de preparation et leur utilisation |
-
1983
- 1983-07-18 JP JP13173383A patent/JPS5931791A/ja active Granted
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999032497A1 (fr) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives de phosphonocephem, leur procede de preparation et leur utilisation |
| EP1043327A4 (en) * | 1997-12-19 | 2001-12-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | PHOSPHONOCEPHEM DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE |
| US6417175B1 (en) | 1997-12-19 | 2002-07-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Phosphonocephem derivatives, process for the preparation of the same, and use thereof |
| EP2080765A1 (en) * | 1997-12-19 | 2009-07-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Phosphonocephem Derivates, Their Production And Use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04999B2 (ja) | 1992-01-09 |
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