KR910004331B1 - 세펨화합물의 제조방법 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 일반식(I)의 세펨화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서 R은 티아졸릴 라디칼
또는 1,2,4-티아디아졸릴 라디칼
이며 여기에서 R3는 수소 또는 할로겐이고 B는 임의로 치환된 아미노 그룹이고, R2는 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C2-C6알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7 시클로알킬-C1-C6알킬, C4-C7시클로알케닐 또는
그룹이며, 여기에서 m 및 n은 각기 0 또는 1이고, R4및 R5는 같거나 또는 다르며, 수소, 아릴 또는 C1-C4알킬 그룹이거나 또는 이들이 결합된 탄소와 함께 메틸렌 또는 C3-C7시클로알킬리덴 그룹을 형성하며, 이때 C1-C4알킬 및 C3-C7시클로알킬이덴 그룹은 또한 일치환 또는 다치환될 수 있으며, R6은 COOH, CN 또는 CONH2그룹이며, 이때 CONH2그룹은 질소상에서 일치환 또는 이치환될 수 있고, A는 퀴놀리늄
또는 이소키놀리늄
라디칼 (이들 각각은 또한 임의로 치환된 C1-C6치환된, C1-C6알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 하이드록실로 이루어진 그룹중의 같거나 또는 다른 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다) 또는 펜안트리디늄 라디칼 또는 피리디늄라디칼
(이때 이 라디칼은 오르르토 위치의 2 알킬 그룹이 결합되어, 한개의 환상 탄소원자가 헤테로원자로 치환될 수 있고 또한 하나 또는 두개의 이중결합을 지닐 수 있는 임의로 치환된 디-내지 데카-메틸렌 환을 형성할 수 있는 임의로 치환된 C1-C6알킬 ; 임의로 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7시클로알킬 및 C3-C7시클로알킬 메틸 (이때, 나중의 두 치환체중의 환은 또한 치환될 수 있음) ; C4-C7시클로알케닐, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시 및 C2-C6알키닐옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 하이드록실, 임의로 치환된 페닐, 벤질 및 헤테로아릴, 포르밀 및 케탈화된 포르밀, 또한 케탈화된 형태로 존재할 수도 있는 임의로 치환된 C1-C6알킬카보닐, 아릴카보닐 및 카바모일로 이루어진 그룹으로부터 같거나 또는 다른 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)이고 ; R2O그룹은 신-위치에 있다.
본 발명은 특히 R 및 R1은 상기와 같고 B는 아미노 보호 그룹으로 치환될 수 있는 아미노 그룹이고, R2는 수소, 할로겐, C1-C6알킬티오, C1-C6알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C6알킬, 또는 할로겐으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C2-C6알케닐 : 또는 C2-C3알키닐, C3-C6시클로알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C6알킬, C4-C7시클로알케닐 또는
그룹(상기와 같이 정의되는)이고, A는 퀴놀리늄 또는 이소퀴놀리늄 라디칼(이들은 각각 또한 하이드록실로 치환될 수 있는 C1-C6알킬 ; C1-C6알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 하이드록실로 이루어진 그룹중의 같거나 또는 다른 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다) 또는 피리디늄 라디칼
(이때 이 라디칼은 하이드록실, 카보닐 그룹이 또한 케탈화된 형태로 존재할 수 있는 포르밀 및 C1-C6알킬카보닐, 설포, 카바모일, C1-C6알콕시 및 하이드록시-C1-C6-알콕시로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C6알킬 (이때 2알킬 그룹은 또한 결합되어 한개의 환상 탄소원자가 또한 헤테로원자로 치환될 수 있고 또한 하나 또는 두개의 이중 결합을 지닐 수 있는 임의로 치환된 디-내지 데카-메틸렌 환을 형성할 수 있다), 하이드록실로 치환될 수 있는 C2-C6알콕시, C2-C6알키닐, C3-C7시클로알킬 및 C3-C7-시클로아킬메틸(이때 시클로알킬 및 시클로알킬메틸 중의 환은 또한 하이드록실 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.) C4-C7시클로알케닐, 하이드록실로 치환될 수 있는 C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시 및 C2-C6알키닐옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 하이드록실, 또한 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐, 벤질 및 헤테로아릴, 포르밀 및 케탈화된 포르밀, 하이드록실로 치환될 수 있고 또한 케탈화된 형태로 존재할 수 있는 C1-C6 알킬카보닐, 아릴카보닐 및 카바모일로 이루어진 그룹중의 같거나 또는 다른 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)이고, 바람직한 일반식 (I) 화합물중에는 R2O그룹이 또한 신-위치에 있는 화합물에 관한 것이다.
A에서 언급된, 한개의 환상 탄소원자가 헤테로원자로 치환될 수 있고 하나 또는 두개의 이중 결합을 지닐 수 있는 디-내지 데카-메틸렌 환의 임의의 치환체로는 각기 또는 함께, 그러나 바람직하게는 각기 다음의 치환체가 사용될 수 있다. : C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시 메틸, 할로겐, 하이드록실, 옥소 및 엑소 메틸렌환이 포화되었던, 불포화되었던 또는 헤테로원자로 간섭되었던 간에 상관없이, 피리디늄 라디칼상에 융합된 디-내지 데카-메틸렌 환상에 상기 언급한 치환체들이 존재할 수 있다.
피리디늄 라디칼상에 융합된 환은 2 내지 10개의 환상원자(디-내지 데카-메틸렌), 바람직하게는 3 내지 5개의 환상원자를 함유할 수 있으므로, 따라서 예를 들면 시클로펜테노, 시클로헥세노 또는 시클로헵테노 환이 될 수 있다. 만일 융합된 환이 이중결합을 갖는 경우, 언급될 수 있는 예로는 디하이드로시클로펜타디에노, 디하이드로시클로헥사디에노 및 디하이드로시클로헵타디에노 환이 있다. 이들 환중 한개의 탄소원자가 헤테로원자로 치환된 경우, 가능한 헤테로원자로는 특히 산소 및 황이다. 한개의 산소원자 및 하나 또는 두개의 이중결합을 갖는 융합된 환의 예로 언급할 수 있는 것은 푸로, 피라노, 디하이드로푸로 및 디하이드로 피라노이고 : 한개의 황원자 및 하나 또는 두개의 이중결합을 갖는 융합된 환으로는 티에노, 티오피라노, 디하이드로티에노 및 디하이드로티오피라노를 들 수 있다. 헤테로원자를 갖는 융합환중에서 오직 하나의 이 중결합을 갖는 환이 특히 상기에 언급된 치환체에 의해 치환되는 데에 특히 적절하다.
특히 바람직한 치환체의 예는 다음과 같다.
B : NH2, HCONH, CF3CONH, CCI3CONH, C6H5CH2CONH, (C6H5)3CNH, HSO3NH 및 (CH3)2CH=N
R1: 수소 및 OCH3
R2: 수소, C1-C6알킬(예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸) : C1-C6-할로게노알킬(예를들면 염소, 브롬, 요오드 또는 불소로 치환된 알킬, 바람직하게는 트리플루오로에틸, 디플루오로메틸, 및 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 예를들면 페닐, 톨릴 및 클로로페닐, 특히 벤질과 같은 아릴로 치환된 알킬, 예를들면 1,3-티아졸-4-일-치환된 알킬, 특히 1,3-티아졸-4-일-메틸과 같이 헤테로아릴로 치환된 알킬), C2-C6알케닐(예를들면, 비닐, 알릴, 이소프로페닐 및 메탈릴, 특히 알릴 및 메탈릴), 예를들면 염소 또는 브롬과 같은 할로겐으로 치환된 C2-C6알케닐, 특히 3-클로로프로펜-2-일, 2-브로모프로펜-2-일 및 2-시클로프로펜-2-일 ; 특히 프로파길과 같은 C2-C3알키닐, 특히 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸과 같은 C3-C7시클로알킬, 특히 시클로프로필메틸 및 시클로부티메틸과 같은 C3-C7 시클로알킬-C1-C6알킬, 특히 시클로펜텐-1-일과 같은 C4-C7 시클로알케닐, 및 그룹
(여기에서 R4및 R5는 같거나 또는 다를 수 있고 수소, 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 2급-부틸, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 메틸과 같은 C1-C4알킬이거나 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 메틸렌 그룹 또는 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 C3-C7시클로알킬이덴 그룹을 형성할 수 있고, 시클로알킬이덴 그룹은 예를들면 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸, 할로겐, 바람직하게는 불소 및 염소, 또는 탄소수 3 내지 6의 알킬렌으로 치환될 수 있으며, m은 0 또는 1이고 n은 0 또는 1이며, m 및 n의 합계는 1 또는 2이다).
이고, 만일 m이 0이고 n이 1이면 : -CH2-이고 만일 n 및 m이 1이면 : -CH2-C(=CH2)-이다.
R6: COOH, CN 및 CONH2그룹, 및 C1-C3알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸로 치환된 카바모일.
A : 퀴놀리늄 또는 이소퀴놀리늄라디칼(이들 각각은 또한 예를들면 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, 바람직하게는 메틸과 같은 C1-C6알킬, 메톡시, 하이드록시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중의 같거나 또는 다른 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다) 또는 피리디늄라디칼(예를들면 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 디메틸, 트리메틸, 메틸 및 에틸, 메틸 및 프로필, 메틸 및 이소프로필 또는 에틸 및 에틸과 같은 C1-C4알킬 ; 또한 예를 들면 알킬라디칼이 2 또는 3 하이드록실 그룹을 수반할 수 있는, 특히 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록실이소프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시 2급-부틸, 또는 하이드록시 3급-부틸과 같은 하이드록시 C1-C4알킬 ; 특히 포르밀메틸과 같은 포르밀-C1-C4알킬 ; 특히 메틸카보닐메틸, 에틸카보닐메틸, 메틸카보닐에틸 및 에틸카보닐에틸과 같은 C1-C4-알킬카보닐-C1-C4알킬 ; 하이드록실로 또한 치환될 수 있는 C3-C4알케닐, 특히 알릴, 2-메탈릴 및 부텐-3-일, 예를 들면 하이드록시알릴 및 하이드록시부테닐 ; 특히 프로파길과 같은 C2-C3알키닐 ; C3-C6시클로알킬 및 C3-C6시클로알킬-메틸(이때 탄소수는 시클로알킬 부분에 관한 것임), 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸메틸(이때, 환은 예를들면 특히1-하이드록시-1-시클로펜틸 및 1- 하이드록시-1-시클로헥실과 같은 하이드록실로 치환되거나 할로겐, 바람직하게는 염소로 치환될 수 있다) ; 특히 시클로펜텐-1-일 및 시클로헥센-1-일과 같은 C5-C6시클로알케닐 ; 특히 메톡시 및 에톡시와 같은 C1-C6알콕시, 특히 3-플루오로, 3-클로로, 3-브로모 또는 3-요오드와 같은 할로겐 ; 특히 3-하이드록시와 같은 하이드록실 ; 특히 3-트리플루오로메틸과 같은 트리플루오로메틸 ; 할로겐, 특히 아세틸 및 프로피오닐, 바람직하게는 아세틸과 같은 C1-C4알킬카보닐 ; 및 포르밀, 벤조일 및 카바모일로 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일-, 이- 또는 삼치환, 특히 일-또는 이치환될 수 있다)이다.
만일 A가, 결합되어 디-내지 데카-메틸렌환을 형성하는 2 알킬 그룹으로 치환되고, 이번에는 디-내지 데카-메틸렌이 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있고 하나 또는 두개의 이중결합을 갖을 수 있는 피리디늄라디칼인 경우, 다음의 융합된 환상계가 특히 본 발명에 적절하다 : 시클로부테노, 시클로펜테노, 하이드록시시클로펜테노, 옥소시클로펜테노, 하이드록시메틸시클로펜테노, 엑소메틸렌시클로펜테노, 카복시시클로펜테노 및 카바모일-시클로펜테노.
시클로헥세노, 하이드록시시클로헥세노, 옥소시클로헥세노, 하이드록시메틸시클로헥세노, 엑소메틸렌시클로헥세노, 카복시시클로헥세노 및 카바모일시클로헥세노
시클로헵테노, 하이드록시-, 옥소-, 하이드록시메틸-, 엑소메틸렌- 및 카복시-시클로헵테노, 및 카바모일시클로헵테노 ; 및 디하이드로-시클로펜테노, 디하이드로시클로헥세노 및 디하이드로시클로헵테노.
상기 언급된 융합된 환상계중의 환상 탄소원자가 헤테로원자, 특히 산소 또는 황으로 치환된 경우에는 특히 적절한 환상계는 다음과 같다 : 푸로[2,3-b]피리딘, 푸로[3,2-b]피리딘, 푸로[2,3-c]피리딘, 푸로[3,2-c]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티에노[3,4-b]피리딘 및 티에노[3,4-c]피리딘.
일반식(I)의 화합물을 제조하는 본 발명에 따른 방법은 일반식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이들의 염을 트리-C1-C4알킬 요오드실란, 바람직하게는 트리메틸-또는, 트리에틸-요오도실란 존재하에 일반식 (I)의 라디칼 A에 상응하는 염기와 반응시키고 a) 존재하는 보호 그룹을 제거하고 및 b) 만일 필요하면, 상기의 생성물을 생리학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
상기식에서 R, R1및 R2는 상기와 같고 R7은 일반식 (I)의 라디칼 A에 상응하는 염기로 치환될 수 있는 그룹이다.
상기에서 트리메틸요오도실란을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
가능한 라디칼 R7은 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의, 저급지방족 카복실산의 아실옥시라디칼, 예를들면 클로로아세톡시 또는 아세틸아세톡시와 같이 임의로 치환될 수 있는 아세톡시 또는 프로피오닐옥시, 특히 아세톡시이다. 예를 들면 카바모일옥시와 같은 다른 그룹들도 또한 R7로 사용할 수 있다.
출발물질은 문헌상에 공지되어 있거나 또는 문헌상에 공지되어 있는 방법으로 제조할 수 있다 (참조, 예를 들면 독일연방공화국 공개공보 제2,716,707호, 독일연방공화국 공개공보 제3,118,732호 및 독일연방공화국 특허원 제P32 07 840호, 제P32 47 613호 및 제P32 47 614호).
유럽특허 제64,740호 및 제P32 07 840.4호에는 R이 2-아미노티아졸-4-일 라디칼인 일반식(I)의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염이 그람-양성 및 그람-음성 균 모두에 대해 뛰어난 항균 작용을 갖는다는 것이 기술되어 있다. 이들 화합물들은 예를들면 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 상응하는 염기와, 바람직하게는 용매로서 물 또는 수성 혼합물중에서, 직접 반응시켜서 제조할 수 있다. 예를들면 A가 I인 일반식 (I)에 상응하는 화합물인, 3-요오도메틸-세팔로스포린 유도체를 피리딘 염기와 반응시켜서 상응하는 피리디늄 화합물을 수득하는 것도 또한 문헌(유럽특허 제60,144호)에 기술되어 있다. 이 요오도알킬 화합물은 그후에 세팔로스포린에 적용되어온 반응으로, 에스테르 예를들면 아세테이트를 트리메틸요오도실란(참조.J.Amer.Soc.99,968,1977 ; 및 Angew. Chemie 91,648,1979)과 반응시켜 일반적으로 제조될 수 있다 (참조.유럽특허 제34,924호, 미합중국 특허 제4,266,049호, Tetrahedron Letters, 1981,3915 및 유럽특허 제70,706호(실시예 5)).
유럽특허 제60,144호에 기술된 이단계 공정에서는, 예를들면 일반식(Ⅱ)(R7은 OCOCH3)에 상응하는 아세테이트를 먼저 3-요오드메틸 화합물로 전환하고, 이들을 분리하고 난 후 바람직한 피리딘염기와 반응시킨다. 최종 생성물을 유리시키기 위해서는 크로마토그라피로 정제시키는 것이 필요하다. 순수한 최종 생성물의 최대 수율은 이론치의 10%이하이다.
놀랍게도, 본 발명에 의해서 친핵성 치환 반응을 일반식 (I)의 라디칼 A의 기본이 되는 상응하는 염기과량 존재하에 처음부터 수행할 경우에는, 즉 상기의 염기를 가한 후에 트리-C1-C4-알킬요오드실란, 바람직하게는 트리메틸요오드실란을 반응물에 가하면, 일반식 (I)의 최종 생성물의 수율이 본 발명에 따른 방법으로 열배이상 확실히 증가된다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 방법은 라디칼 A에 상응하는 염기를 적절한 용매중에서 화합물 (Ⅱ)의 용액 또는 현탁액에 가하고 난 후 트리메틸요오도실란을 가하여 수행된다. 트리메틸요오도실란 대신에, 예를들면 요오도 및 헥사메틸디실란의 반응 혼합물을 또한 사용할 수 있으며, 이 반응혼합물을 문헌에 공지된 방법으로 약 60 내지 120℃의 온도에서 먼저 반응시켜 트리메틸요오도실란을 생성시킨다. 트리메틸요오도실란 대신, 문헌에 공지된 방법으로 제조된 트리에틸요오도실란을 사용해도 마찬가지로 좋은 결과를 얻을 수 있다.
본 발명의 반응은 약 -5 내지 +100℃, 바람직하게는 +10 내지 +80℃의 온도에서 수행된다.
적절한 불활성 비양자성 용매의 예로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 트리클로로에탄, 및 삼염화탄소와 같은 염소처리된 탄화수소, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴과 같은 저급알킬-니트릴 또는 프리간드(frigands) 또는 톨루엔이 있는데 특히 메틸렌 클로라이드가 우수한 용매이다.
라디칼 A에 상응하는 염기는 적어도 화학양론적인 양 내지 20배까지의 과량을 가하며, 유리되는 요오드화수소와 결합하고 치환에 이용할 수 있는 염기를 적어도 1몰, 바람직하게는 2 내지 5몰 남기는 양이 바람직하게 사용된다.
치환될 그룹 R7이외에도, 아미노, 카복실 또는 아미드 그룹과 같은, 출발화합물(Ⅱ)의 다른 작용 그룹들도 또한 트리메틸요오도실란과 반응하기 때문에, 트리메틸요오도실란을 적어도 4배 내지 약 20배 과량, 바람직하게는 5-내지 10배 과량으로 가한다.
일반식(I)의 세칼로스포린을 제조하는 방법은 또한 라디칼 A에 상응하는 염기 및 트리메틸요오도실란의 혼합물을 예를들면 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매중에서 화합물(Ⅱ)의 현탁액에 가하거나 또는 또한 그 역으로 가하고 난 후 반응시켜 수행할 수 있다.
또 다른 방법으로는 상기의 반응물질들을 상기에 기술한 방법으로 함께 가한 후에 반응을 예를들면 오토클레이브와 같은 밀폐중에서 10 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다. 반응생성물을 0 내지 20℃로 냉각하고 공기를 밀폐계에 넣은 후에, 반응생성물을 통상적인 방법으로 처리한다.
화합물(Ⅱ)중의 카복실 및 N-아미노 그룹은 또한 상기에 기술한 양의 염기, 바람직하게는 그룹 A의 기본이 되는 목적하는 염기의 부재하 또는 존재하에, 예를들면 비스트리메틸실릴아세트아미드, 비스트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드, 트리메틸클로로실란, 헥사메틸디실라잔 또는 비스트리메틸실릴우레아와 같은 실릴화제를 첨가하여 미리 실릴화할 수 있다. 다음에 적어도 화학량론적인 양 또는 과량, 바람직하게는 2배 내지 10배 과량의 트리메틸요오도실란을 가한다.
만일 일반식(I)의 라디칼 A의 기본이 되는 염기가 예를들면 하이드록실 그룹 등과 같은 작용 그룹을 함유할 경우, 상기의 실릴화제중의 하나로 미리 실릴화된 후 반응에 사용되는 것이 바람직하다.
일반식 (I)의 반응생성물은, 물 또는 묽은 HCI, HBr, HI또는 H2SO4와 같은 수성무기산을 가하여 수득한 수성상으로부터 통상적인 방법, 예를들면 그 수성상을 냉동건조시키거나 크로마토그라피 등을 하여 유리시킬 수 있다.
상기의 극성 반응생성물은, 예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 또는 아세톤 또는 이들의 혼합물과 같은 알코올중에 용해된, 예를들면 HCl, HBr, HI 또는 H2SO4와 같은 수성무기산을 가하여 반응용액으로부터 거의 녹지 않는 염의 형태로 침전시키는 것이 바람직하다.
다음에 이들 화합물을 문헌, 예를들면 독일연방공화국 특허원 제P32 48 828.7호에 따른 방법으로 생리학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킨다.
본 발명에 따른 방법으로 제조할 수 있는 화합물에 대한 다음의 태양 실시예는 본 발명을 더 예시하지만 본 발명이 이 실시예로 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2,3-시클로펜테노-1-피리디노)메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트 디하이드로요오다이드
방법 a :
100㎖(0.85몰)의 2,3-시클로펜테노피리딘에 이어서 140g(100㎖, 0.7몰)의 트리메틸요오도실란을 45.5g(0.1몰의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세트아미도]-세팔로스포란산 및 900㎖의 메틸렌클로라이드의 혼합물에 가한다.
붉은 밤색용액을 2시간동안 환류시키고 난 후 -15℃로 냉각시키고 흔들면서 250㎖의 2N HCl 중의 60g의 칼륨요오다이드 용액을 가한다. 가끔 흔들면서 침전물을 생성하고 그 혼합물을 얼음 욕조속에서 2시간 정치시키고 그후 냉장고에 밤새도록 넣는다.
노란색 침전물을 흡입 여과시키고 유리 비이커속에서 100㎖ 빙수로 3회 교반시키고 매번 흡입여과시킨다. 젖은 생성물을 그후 500㎖의 아세톤에 넣고 교반시키면서 흡입여과시키고 100㎖의 아세톤으로 3회 세척한다.
진공속에서 H2SO4상으로 건조시킨 후에 54.5g(이론상 69%)의 밝은 노란색 결정(179 내지 181℃ 분해)을 수득한다.
C22H22N6O5S2×2HI×H2O(788.43)
계산치 : C ; 33.51, H ; 3.32, I ; 32.19
N ; 10.66, S ; 8.13, H2; 2.3%
실측치 : C ; 33.6, H ; 3.6, I ; 31.3
N ; 10.7, S ; 7.1, H2; 2.5%
IR(KBr) : 1785㎝-1(락탐 CO)
1HR-NMR(CF3CO2D2)δ=2.30-2.85(m, 2H, 시클로펜텐 H) : 3.10-4.05(m,6H,4 시클로펜텐 H 및 SCH2) : 4.41(s,3H,OCH3) : 5.25-6.23(m,4H,CH2Py 및 2 락탐 H) : 8.11 (s,1H,티아졸) : 및 7.65-8.70ppm (m,3H,Py).
방법 b :
58.5g(82㎖,0.4몰)의 헥사메틸디실란을 70 내지 75°로 가열하고 88.8g(0.7몰)의 요오드를 20분동안 가한다. 요오드를 가한 후에, 혼합물을 30분동안 환류시키고 10°로 냉각하고 900㎖의 메틸렌클로라이드를 가한다. 100㎖(0.85몰)의 2,3-시클로펜테로피리딘에 이어서 45.5g(0.1몰)의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세트아미도]세팔로스포린산을 그 후에 가한다. 혼합물을 2시간동안 환류하에서 가열시키고 상기와 같이 KI/2N HCl로 가수분해한다. 형성된 침전물을 방법 a처럼 분리시킨다. 57.5g(이론상 73%)의 밝은 노란색 디하이드로요오다이드염이 수득된다. 그 화합물은 상기에 기술된 것과 성질이 모두 동일하다.
방법 c :
3.2㎖(20밀리몰)의 트리에틸실란을 35㎖의 메틸렌클로라이드속의 4.6g(36밀리몰)의 요오드 용액에 가하고 그 용액을 30분동안 환류하에서 가열한다. 그것을 냉각시키고 1.45㎖(12밀리몰)의 2,3-시클로펜테노피리딘에 이어서 0.91g(2밀리몰)의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세트아미도]세팔로스포린산을 가한다. 붉은 밤색 용액을 환류하에서 2시간 동안 가열하고 -20℃로 냉각하고 10㎖의 2N HCl 속의 2g의 칼륨요오다이드 용액을 가하여 가수분해 한다. 그 혼합물을 얼음욕조속에서 4시간 동안 교반시키고 냉장고속에 밤새도록 두고 침전물을 흡입여과시키고 5㎖의 빙수로 3회, 10㎖의 아세톤으로 3회 세척한다. 건조시킨 후에 1.1g(이론상 70%)의 밝은 노란색을 결정을 수득한다.
화합물은 방법 a에 기술한 것과 성질이 모두 같다.
[실시예 2]
3-[2,3-시클로펜테노-1-피리디니오)메틸]-7-[2-신-메톡시이미노-2-(2-페닐아세트아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-세프-3-엠-카복실레이트 하이드로요오다이드
상기의 표제화합물은 실시예 1a와 비슷하게 35㎖의 메틸렌클로라이드속의 0.86g(1.5밀로몰)의 7-[2-신-메톡시이미노-2-(2-페닐아세트아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-세팔로스포란산 1.1㎖(9밀리몰)의 2,3-시클로펜테노피리딘 및 1.1㎖(7.5밀리몰)의 트리메틸요오도실란으로부터 수득한다. 5°에서 40㎖의 2N HCl로 가수분해한 후에, 분리된 노란 침전물을 흡입 여과하고 약간의 빙수로 세척하고 P2O5로 건조시킨다. 1.0g(이론상 88%)의 밝은 노란색 고체를 수득한다.
IR(KBr) : 1785cm-1(락탐 CO)
1H-NMR(D6-DMSO) : δ=1.8-2.4(m,2H,시클로펜텐 H) : 2.8-3.5(m,6H,4 시클로펜텐 H 및 SCH2) : 3.72(S,2H,CH2-CO) ; 3.83(s,3H,OCH3) ; 5.17(d,1H,락탐 H) ; 5.48(넓은 s,2H,(CH2Py) ) ; 5.85(q,1H,락탐 H) ; 7.27(s,5H,C6H5) ; 7.5-8.8(m,4H,Py 및 티아졸) ; 9.67(d,1H,NH) ; 및 12.70ppm(s,1H,NH).
[실시예 3]
3-[(2,3-시클로펜테노-1-피리디니오)메틸]-7-[2-신-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 하이드로요오다이드
상기의 표제화합물은 실시예 1a와 비슷하게 35㎖의 메틸렌클로라이드속의 1.16g(1.5밀리몰)의 7-[2-신-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-세팔로스포란산, 1.1㎖(9밀리몰)의 2,3-시클로펜테노피리딘 및 1.1㎖(7.5밀리몰)의 트리메틸요오도실란으로부터 수득한다. 5°에서 40㎖의 2N HCl로 가수분해한 후에, 메틸렌클로라이드를 회전진공 증류기속에서 제거하고 수성상을 오일성 잔류물로부터 다른 용기로 옮기고 잔류물을 2시간동안 0 내지 5°에서 40㎖의 물로 교반시킨다. 생성된 침전물을 흡입 여과하고 빙수로 세척하고 P2O5로 건조시킨다. 1.24g(이론상 93%)의 노란색 고체가 수득된다.
IR(KBr) : 1785㎝-1(락탐 CO)
1H-NMR(D6-DMSO) : δ=1.8-2.4(m,2H,시클로펜텐 H) : 2.9-3.5(m,6H,4 시클로펜텐 H 및 SCH2) : 3.80(s,3H,OCH3) ; 5.16(d,1H,락탐 H) ; 5.50(넓은 s,2H,(CH2Py) ; 5.74(q,1H,락탐 H) ; 6.70(s,1H,티아졸) ; 7.30(s,15H,C6H5) ; 7.7-8.8(m,3H,Py) ; 9.0(넓은 s,1H,NH) ; 및 9.58ppm(d,1H,NH).
[실시예 4]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-피리디니오메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트 디하이드로요오다이드
상기의 표제화합물은 실시예 1a와 비슷하게 100㎖의 메틸렌클로라이드속의 4.55g(10밀리몰)의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세트아미도]세팔로스포란산, 6.8㎖(8.5밀리몰)의 피리딘 및 10㎖(70밀리몰)의 트리메틸요오도실란으로부터 수득한다. 냉각시킨 후에 붉은 밤색 용액을 50㎖의 2N HCl 속의 10g의 Kl 용액으로 가수분해하고 혼합물을 4시간동안 얼음욕조에서 교반하고 냉장고속에 밤새도록 넣는다. 침전물을 여과하고 약간의 빙수로 4회 세척한다. P2O5로 건조시킨 후, 노란 고체형태의 4.5g(이론상 61%)의 표제화합물을 수득한다.
IR(KBr) : 1783㎝-1(락탐 CO)
1H-NMR(CF3CO2D) : δ= 3.53 및 3.95 (AB, = 19Hz,2H,CH2) : 4.40(s,3H,OCH3) : 5.2-6.4(m,4H,CH2Py 및 2 락탐 H) ; 및 7.9-9.3ppm(m,6H,Py 및 티아졸).
[실시예 5]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-펜안트리디니오메틸)-세프-3-엠-4-카르복실레이트 디하이드로요오다이드
20㎖의 메틸렌클로라이드속의 0.91g(2밀리몰)의 7-[2-아미노티아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노 아세트아미도]세팔로스포란산, 2.87g(16밀리몰)의 펜안트리딘 및 2㎖(14밀리몰)의 트리메틸요오도실란의 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 펜안트리딘하이드로요오다이드의 노란 결정성 침전물을 흡입 여과하고 여액을 진공속에서 농축한다. 침전물을 형성하고 흡입 여과시키고 메틸렌클로라이드, 물, 에테르로 연속적으로 세척한다.
P2O5상으로 건조시킨 후에, 930㎎(이론상 81%)의 표제화합물을 밝은 노란색 결정의 형태로 수득한다.
IR(KBr) : 1785㎝-1(락탐 CO)
1H-NMR(CF3CO2D) : δ= 3.47 및 3.73 (AB,J = 18Hz,2H,SCH2) : 4.48(s,3H,OCH3) : 5.25 및 6.40(AB,J=7Hz, 2H,CH2-펜안트리딘) ; 5.40 및 6.03 (AB,J=5Hz,2H,2 락탐 H) ; 7.90-8.70(m,7H,펜안트리딘 및 티아졸) ; 8.80-9.30(펜안트리딘의 m,2H,1H 및 10H) ; 및 9.88ppm(s,1H,펜안트리딘의 6H).
하기의 화합물은 실시예 1, 방법 a와 비슷하게 일반식 I에 상응하는 유리염기의 형태로 수득된다.
반응용액을 가수분해한 후에 수득한 조 하이드로요오다이드염을 나트륨 비카보네이트를 가하면서 용해시키고, 아세톤 : 물(3:1)을 사용하여 실라카겔상으로 크로마토그라피한다. 생성물 분획을 냉동 건조시킨 후에, 실시예 6내지 20의 화합물을 아몰퍼스 형태로 수득한다.
[표 1a] 화합물
[표 1b]
[표 1c]
[실시예 21]
7-[2-(2-아미노-5-클로로리아졸-4-일)-2-신-메톡시이미노아세트아미도]-3-[2,3-시클로펜테노-1-피리디니오)메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
상기의 표제화합물은 실시예 1a와 비슷하게 및 2,3-시클로펜테노피리딘으로부터 66% 수율로 수득한다.
1H-NMR(CF3CO2D) : δ2.2-2.8(m,2H,시클로펜텐 H) ; 3.1-4.2(m,6H,4 시클로펜텐 H 및 SCH2) ; 4.21(s,3H,OCH3) ; 5.2-6.2(m,4H,CH2Py 및 2락탐 H) ; 7.6-8.6(m,3H,Py).
[실시예 22]
7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-신-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2,3-시클로펜테노-1-피리디니오)메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
46㎎(0.1밀리몰)의 2,3-시클로펜테노피리딘 0.1㎖(0.7밀리몰)의 트리메틸요오도실란 및 1.5㎖의 메틸렌 클로라이드를 환류하에서 1.5시간 동안 끓인다. 용매를 진공속에서 제거하고, 1.5㎖의 빙수를 잔류물에 가하고 용액을, 아세톤:물(2:1)을 사용하여 Lobar B 미리 채운 칼럼(Merck, Darmstadt, Cat.No.10401)상으로 크로마토그라피한다. 생성물 분획을 농축하고 냉동 건조시킨다. 32㎎(61.6%)의 무색 아몰퍼스 생성물을 수득한다.
IR(KBr) : 1770㎝-1(락탐 CO)
1H-NMR(CF3CO2D) : δ2.25-2.85(m,2H,시클로펜텐 H) ; 3.1-4.05(m,6H,4 시클로펜텐 H 및 SCH2) ; 4.30(s,3H OCH3) ; 5.2-6.2(m,4H,CH2Py 및 2 락탐 H) ; 7.66-8.0(m,1Py H) ; 및 8.16-8.7ppm(m,2H,Py).
하기의 화합물은 실시예 1의 방법과 비슷하게 유리염기의 형태로 수득된다.
[표 2] 화합물
85
Claims (2)
- 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이들의 염을 트리-C1-C4알킬 요오도실란 존재하에 일반식 (I)의 라디칼 A에 상응하는 염기와 반응시키고 a) 존재하는 보호 그룹을 제거시키고 b) 만일 필요하면, 생성물을 생리학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킴을 특징을 하여 다음 일반식 (I)의 세펨화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
상기식에서 R은 티아졸릴 라디칼또는 1,2,4-티아디아졸릴라디칼
이며 여기에서
는 수소 또는 할로겐이고 B는 임의로 치환된 아미노 그룹이고,
은 수소 또는 메톡시이고,
는 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 임의로 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬 -C1-C6-알킬, C4-C7시클로알케닐 또는
그룹이며, 여기에서 m 및 n은 각기 0 또는 1이고, R4및5는 같거나 또는 다르며 수소, 아릴 또는 C1-C4알킬 그룹이거나 또는 이들이 결합된 탄소와 함께 메틸렌 또는 C3-C7시클로알킬이덴 그룹을 형성하며, 이때 C1-C4알킬 및 C3-C7시클로알킬이덴 그룹은 또한 더 일치환 또는 다치환될 수 있으며, R6은 COOH,CN 또는 CONH2그룹이며, 이때 CONH2그룹은 질소상에서 일치환 또는 이치환될 수 있고, A는 퀴놀리늄
또는 이소퀴놀리늄
라디칼(이들 각각은 또한 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 하이드록실로 이루어진 그룹중의 같거나 또는 다른 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다) 또는 펜안트리디늄라디칼 또는 피리디늄라디칼
(이때 이 라디칼은 오르토 위치의 2 알킬 그룹이 결합되어 한개의 환상 탄소원자가 헤테로원자로 치환될 수 있고 또한 하나 또는 두개의 이중결합을 지닐 수 있는 임의로 치환된 디-내지 데카-메틸렌환을 형성할 수 있는 임의로 치환된 C1-C6알킬 ; 임의로 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7시클로알킬 및 C3-C7시클로알킬메틸 (이때 나중의 두 치환체중의 환은 또한 치환될 수 있다) ; C4-C7시클로알케닐, 임의로 치환된 C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시 및 C2-C6알키닐옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 하이드록실, 임의로 치환된 페닐, 벤질 및 헤테로아릴, 포르밀 및 케탈화된 포르밀, 또한 케탈화된 형태로 존재할 수도 있는 임의로 치환된 C1-C6알킬카보닐, 아릴카보닐 및 카바모일로 이루어진 그룹중의 같거나 또는 다른 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있다)이고 ; R2O 그룹은 신-위치에 있으며 R7은 일반식(I)의 라디칼 A에 상응하는 염기로 치환될 수 있는 그룹이다.
- 제 1 항에 있어서, 트리 C1-C4알킬요오도실란이 트리메틸-또는 트리에틸-요오도실란인 방법.
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Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
| US4266049A (en) * | 1980-02-20 | 1981-05-05 | Eli Lilly And Company | Process for 3-iodomethyl cephalosporins |
| US4367228A (en) * | 1980-10-29 | 1983-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compound and composition |
| US4336253A (en) * | 1981-03-11 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5823698A (ja) * | 1981-07-17 | 1983-02-12 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | セフアロスポリン化合物 |
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| ZA826538B (en) * | 1981-09-08 | 1984-04-25 | Lilly Co Eli | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives |
| US4382932A (en) * | 1981-09-08 | 1983-05-10 | Eli Lilly And Company | Isoquinolinium substituted cephalosporins |
| US4402955A (en) * | 1981-10-02 | 1983-09-06 | Eli Lilly And Company | Dioximino cephalosporin antibiotics |
-
1983
- 1983-05-07 DE DE19833316797 patent/DE3316797A1/de not_active Withdrawn
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