NO841793L - Fremgangsmaate til fremstilling av cefemforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av cefemforbindelserInfo
- Publication number
- NO841793L NO841793L NO841793A NO841793A NO841793L NO 841793 L NO841793 L NO 841793L NO 841793 A NO841793 A NO 841793A NO 841793 A NO841793 A NO 841793A NO 841793 L NO841793 L NO 841793L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- optionally substituted
- group
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 cephem compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical group C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N triethyl(iodo)silane Chemical compound CC[Si](I)(CC)CC PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical class C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=C1 KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical group [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004145 cyclopenten-1-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006766 (C2-C6) alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=CC2=C1 RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXBIOIYWUIXSM-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2OC=CC2=C1 ZYXBIOIYWUIXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJDMEHCIRPKRRQ-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2OC=CC2=C1 WJDMEHCIRPKRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- HOFFJRBTGOBDJJ-UHFFFAOYSA-N phenanthridin-5-ium iodide Chemical compound [I-].c1ccc2c(c1)c[nH+]c1ccccc21 HOFFJRBTGOBDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXWYLVQTEJWMKW-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CSC=C21 QXWYLVQTEJWMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Soil Working Implements (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Tea And Coffee (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til fremstilling av cefemforbindelser med den generelle formel
hvori
R betyr en tiazolylrest
eller en 1,2,4-triadiazolylrest
hvora R 3. betyx hydrogen eller.halogen og
B betyr en eventuelt•substituert aminogruppe
og hvori
R"<*>" betyr hydrogen eller metoksy ;R 2 betyr hydrogen eventuelt substituert C^-C^-alkyl, eventuelt substituert C2-Cg-alkenyl, C2-Cg-alkinyl, C^- C^-cykloalkyl, C^-C^-cykloalkyl—C^-Cg-alkyl, C4-C_,-cykloalkenyl, gruppen ; hvori m og n hver betyr 0 eller 1, 4 5 R og R kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, aryl eller en C-^-C^-alkylgruppe eller sammen med karbonet hvortil de er bundet danner en metylen-eller en C^-C^-cykloalkylidengruppe, idet C-^-C^-alkyl-og C^-C^-cykloalkylidengruppen dessuten kan være videre-substituert en eller flere ganger, R betyr COOH-; CM- eller CONf^-gruppe, idet sistnevnte med nitrogenet kan være substituert en eller to ganger, A betyr en kinolinium- eller en isokinoliniumrest ;
som hver gang også kan være en eller flere ;ganger likt eller forskjellig substituert med eventuelt ;substituert C^-Cg-alkyl, C-^-Cg-alkoksy, halogen, trifluormetyl eller hydroksy, eller en fenantridiniumrest ;eller en pyridinrest ; som kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellig med eventuelt substituert C-^-Cg-alkyl, idet to ortoplasserte alkylgrupper også kan være lukket til en eventuelt substituert di- til dekametylenring, hvori et ring-C-atom kan være erstattet med et heteroatom og videre også kan inneholde en eller to dobbeltbindinger med eventuelt substituert C~-C,-alkenyl med C~-C,-alkinyl med C0-C_,-2 6 2 6 37 cykloalkyl eller C^-C^-cykloalkylmetyl, idet i begge substituenter kan ringen også være substituert med C^-C^-cykloalkenyl, med eventuelt substituert C-^-Cg-alkoksy, ;.med C2-Cg-alkenyloksy eller C^-Cg-alkinyloksy, med halogen, trifluormetyl eller hydroksy, med eventuelt substituert fenyl, benzyl eller heteroaryl, med formyl eller ;ketalisert formyl, med eventuelt "substituert C^—Cg-alkyl— karbonyl, som også kan foreligge i ketalisert form, med ;arylkarbony1, med karbamoyl, ;og hvori R 2O-gruppen står i syn-stilling. ;Oppfinnelsen er spesielt rettet mot forbindelser hvori R og R"<*>" har ovennevnte betydninger og
B betyr en aminogruppe, som kan være substituert med amino-beskyttelsesgrupper,
R 2 betyr hdyrogen, C^-Cg-alkyl, som kan være substituert en eller flere ganger med halogen, C^-Cg-alkyltio, ci""cg~alkyloksy, aryl eller heteroaryl, C2-Cg-alkenyl, som kan være substituert en eller flere ganger med halogen, C2-C3~alkinyl, -Cg-cykloalkyl, C-^-Cg-cykloalkyl-C-^-Cg-alkyl, C.-C7-cykloalkenyl og hvori gruppen
har ovennevnte betydning,
A betyr en kinolinium- eller en isokinoliniumrest som hver gang kan være substituert også en eller flere ganger likt eller forskjellig med C-^-Cg-alkyl som kan være substituert med hydroksy, med C-^-Cg-alkoksy, med halogen, med trifluormetyl, med hydroksy eller
betyr en pyridiniumrest
som kan være substituert en eller flere ganger likt eller rorskjellig med C-^-Lg-alkyl, som kan være en eller flere ganger substituert med hydroksy; formyl eller C-^-Cg-alkylkarbonyl, hvis karbonyl-grupper også kan foreligge i ketalisert form, sulfo, karbamoyl, C-^-Cg-alkyloksy, hydroksy-C-^-Cg-alkyloksy og idet to alkylgrupper også kan være lukket til en eventuelt substituert di- til dekametylenring, hvori et ring-C-atom kan være erstattet med et heteroatom og videre også dessuten kan inneholde en eller to dobbeltbindinger med C2-Cg-alkenyl, som .kan være substituert med hydroksy, ..med C2-Cg-alkinyl, med<C>^<-C>^-cykloalkyl ellerC^-C^-cykloalkyl-metyl,
idet i begge substituenter kan ringen også være substituert med hydroksy eller halogen, med C^-Cy-cykloalkenyl, med C-^-Cg-alkoksy, som kan være substituert med hydroksy, med C2-Cg-alkenyloksy eller C2-Cg-alkinyloksy, med halogen, trifluormetyl eller hydroksy, med fenyl, benzyl eller heteroaryl, som også kan være substituert med halogen, med formyl eller ketalisert formyl, med C^-Cg-alkylkarbonyl, som også kan være substituert med hydroksy og også kan foreligge i ketalisert form, med arylkarbonyl, med karbamoyl,
og.idet også disse foretrukkede, under den generelle formel I fallende forbindelser står R 2O-gruppen i syn-stilling.
Som eventuelt mulige substituenter av den under A nevnte
di- til dekametylen-ring, hvori et ring-C-atom kan være erstattet med et heteroatom og videre også dessuten kan inneholde en eller to dobbeltbindinger kommer det spesielt følgende substituenter i betraktning, som kan opptre en eller flere ganger, fortrinnsvis imidlertid en gang: C-j^-Cg-alkyl, C^-C^-alkoksy, hydroksymetyl, halogen, hydroksy, okso, oksometylen.
Disse substituenter kan opptre på de nevnte til pyridiniumresten påkondenserte ringer, uavhengig av om den respektive ring er mettet, umettet eller også dessuten er avbrutt med et heteroatom.
Den på pyridiniumresten påkondenserte ring kan inneholde
2 til 10 ringledd (di- til dekametylen), fortrinnsvis imidlertid 3 til 5 ringledd og betyr således eksempelvis en cyklopenteno-, cyklohekseno- eller cyklohepteno-ring. Inneholder en slik påkondensert ring en dobbeltbinding,
så skal det som eksempler nevnes en dehydrocyklopentadieno-, dehydrocykloheksadieno- eller dehydrocykloheptadieno-ring. Er i slike ringer et C-atom erstattet med et heteroatom, så kommer det som heteroatomer spesielt ...i . betraktning oksygen eller svovel. Som en oksygenatomholdig påkondensert ring som inneholder to eller en dobbeltbinding skal eksempelvis nevnes furo, pyrano, dihydrofuro og dihydro-pyrano som påkondenserte ringer med et svovelatom som inneholder to eller en dobbeltbinding tieno, tiopyrano, dihydro-tieno og dihydrotiopyrano. Av de i et heteroatomholdige påkondenserte ringer kommer det for en substitusjon, spesielt med de ovenfor angitte substituenter spesielt de ringer i betraktning, som bare inneholder en dobbeltbinding .
Som spesielt foretrukket kommer det eksempelvis følgende substituenter i betraktning: B: NH2, HCONH, CF-^CONH, CC^CONH, Cgf^Cr^CONH, (Cgl^^CNH,
HS03NH, (CH3)2CH=N,
R<1>:Hydrogen, OCH^ ; R 2: Hydrogen, C^-Cg-alkyl, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, fortrinnsvis metyl, etyl; ci_C2~halogenalkyl, f.eks. klor, brom, jod eller fluorsub-stituert alkyl, fortrinnsvis trifluoretyl, difluor-metyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropyl, med aryl, som f.eks. fenyl, tolyl, klorfenyl substituert alkyl, spesielt benzyl, med heteroaryl substituert alkyl, som f.eks. 1,3-tiazol-4-yl-substituert alkyl, spesielt 1,3-tiazol-4-yl-metyl, C £ --Cb,-alkenyl, som f.eks. vinyl, allyl, isopropenyl, metallyl, spesielt allyl, metallyl, med .halogen, som .f..eks.. klor- eller brom-substituert C 2„. -Cb,-alkenyl, spesielt 3-klor-propen-2-yl, 2-brom-propen-2-yl, 2-klorpropen-2-yl; C2-C^-alkinyl, som spesielt propargyl, -C^-cykloalkyl, som spesielt cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, C^-C^-cykloalkyl-C^-Cg-alkyl som spesielt cyklopropyl-metyl, cyklobutylmetyl, C^-Cy-cykloalkenyl som spesielt cyklopenten-l-yl,
gruppen
4 5
idet R og R kan være like
eller forskjellige og betyr hydrogen, aryl, fortrinnsvis fenyl, C^-C^-alkyl, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, fortrinnsvis metyl, etyl, spesielt metyl, eller
4 5
idet R og R sammen med karbonatomet hvortil de er bundet kan danne en metylengruppe eller en C^-C^-cykloalkylidengruppe, som f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, fortrinnsvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl og idet cykloalkylidengruppen kan være substituert, f.eks. med C-^-C^-alkyl, fortrinnsvis metyl, med halogen, fortrinnsvis fluor og klor, eller også kan være substi-
tuert med alkylen med 3-6 C-atomer,
m = 0 eller 1,
n - 0 eller 1, idet summen av m og n betyr 1 eller 2.
Foretrukkede eksempler for gruppen
følgende:
er
For det tilfellet at n = 0 og m = 1:
-CH(CH3), -C(CH3)2, -CH(C6H5),
for det:tilfellet_at:m = 0 og n - 1: - CH^- og hvis n og m = 1: -CH2-C(=CH2)-.
R<6>betyr gruppen COOH, CN, CONH2, med C^-Cg-alkyl, for-, trinnsvis metyl eller etyl, substituert karbamoyl.
A betyr en kinolinium- eller en isokinoliniumrest, som hver gang også kan være en eller flere ganger, likt eller ulikt substituert med C-^-Cg-alkyl som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, fortrinnsvis metyl, ved metoksy, med hydroksy, med halogen eller trifluormetyl, en pyridiniumrest, som kan være substituert en eller flere ganger, fortrinnsvis en til tre ganger, spesielt en til to ganger, eksempelvis med C-^-C^-alkyl, som spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, dimetyl, trimetyl, metyl og etyl, metyl og propyl, metyl og isopropyl, etyl og etyl; hydroksy-C1~C4-alkyl, som spesielt hdyroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksyisopropyl, hydroksybutyl, hydroksy-sek-butyl eller hydroksy-tert-butyl og idet f.eks. også to eller tre hydroksygrupper kan stå ved alkylresten; formyl-C^-C^-alkyl, som spesielt formyl-metyl, C-^-C^-alkylkarbonyl-C-^-C^-alkyl, som spesielt metylkarbonylmetyl, etylkarbonylmetyl, metylkarbonyletyl og etylkarbonyletyl; -C4-alkenyl, som spesielt allyl, 2-metylallyl og buten-3-yl, som dessuten også kan være substituert med hydroksy som spesielt hydroksyallyl
og hydroksybutenyl; C^-alkinyl, som spesielt propargyl;
C^-Cg-cykloalkyl og C^-Cg-cykloalkyl-metyl, idet karbon-antallet refererer seg til cykloalkyldelen som spesielt cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cyklopentylmetyl, idet ringene også kan være substituert f.eks. med hydroksy, som spesielt 1-hydroksy-l-cyklopentyl og 1-hydroksy-l-cykloheksyl eller med halogen, fortrinnsvis klor;
Cj--Cg-cykloalkenyl, som spesielt cyklopenten-l-yl og cykloheksen-l-yl;
C^-Cg-alkoksy, som spesielt metyl- og etyloksy, halogen, som spesielt 3-fluor, 3-klor, 3-brom, 3-jod; hydroksy;
spesielt 3-hydroksy; trifluormetyl, spesielt 3-trifluormetyl; fenyl og benzyl, som også kan være substituert eksempelvis med halogen, spesielt klor, som f.eks.
4-klorbenzyl; 2<1->tienyl og 3'-tienyl; C-^-C^-alkylkarbonyl, spesielt acetyl og propionyl, fortrinnsvis acetyl; formyl, benzoyl, karbamoyl.
Betyr A en pyridiniumrest som er substituert med to til en di- til dekametylen-ring lukket alkylgruppe som igjen kan være en eller flere ganger fortrinnsvis en gang substituert og kan inneholde en eller to dobbeltbindinger, så kommer det her helt spesielt følgende påkondenserte ringsystemer i betraktning: Cyklobuteno, cyklopenteno, hydroksycyklopenteno, oksocyklo-penteno, hydroksymetylcyklopenteno, oksometylencyklopenteno, karboksycyklopenteno og karbamoyl-cyklopenteno, cyklohekseno, hydroksycyklohekseno, oksocyklohekseno, hydroksymetyl-cyklohekseno, oksometylen-cyklohekseno, karboksy-cyklohekseno og karbamoylcyklohekseno, cyklohepteno, hydroksy-, okso-, hydroksymetyl, oksometylen-, karboksy-cyklohepteno og karbamoyl-cyklohepteno, dehydro-cyklopenteno, dehydrocyklohekseno og dehydro-cyklohepteno.
Er i de ovennevnte påkondenserte ringsystemer et ring-C-
atom erstattet med et heteroatom, spesielt oksygen eller svovel så kommer det spesielt følgende ringsystemer i betraktning:
furo[2,3-b]pyridin, furo[3,2-b]pyridin, furo[2,3-c]pyridin, furo[3,2-c]pyridin, tieno[2,3-b]pyridin, tieno[3,2-b]pyridin, tieno[2,3-c]pyridin, tieno[3,2-c]pyridin, tieno[3,4-b jpyridin, tieno[3,4-c]pyridin. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelsene med formel I erkarakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel II
1 2
eller dens salter hvori R, R og R har den i formel I angitte betydning og R 7 betyr en med den base som tilsvarer resten A i formel I utvekslbar gruppe omsettes med denne base i nærvær av tri-C^-C^-alkyljodsilan, fortrinnsvis trimetyl- eller trietyljodsilan og
a) en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe avspaltes
og
b) hvis nødvendig, overføres det dannede produkt i et fysiologisk tålbart syreaddisjonssalt.
Spesielt foretrukket er anvendelsen av trimetyljodsilan.
Som rester R 7 kommer det spesielt i betraktning acyloksy-rester av lavere alifatiske karboksylsyrer, fortrinnsvis med 1-4 C-atomer som f.eks. acetoksy eller propionyloksy, spesielt acetoksy, som eventuelt kan være substituert,
som f.eks. kloracetoksy eller acetylacetoksy. For R^ kommer det også andre grupper i betraktning, som eksempelvis karbamoyloksy.
Utgangsforbindelsene er litteraturkjente eller kan fremstilles etter litteraturkjente fremgangsmåter (sml. f.eks. DE-OS 27 16 707, DE-OS 31 18 732, tyske patentsøknader
P 32 07 840, P 32 47 613, P 32 47 614).
Det er fra EP 64 740 samt P 32 07 840.4 kjent at forbindelser med den generelle formel I, hvori R betyr en 2-aminotiazol-4-ylrest og deres fysiologisk tålbare salter har utmerkede antibakterielle virkninger så vel mot grampositive som også gramnegative bakterielle kimer. Disse forbindelser lar seg eksempelvis .fremstille fra forbindelser med den generelle formel II ved direkte omsetning med de tilsvarende baser, fortrinnsvis i vann eller ' van di/g e blandinger som oppløsningsmiddel. Videre er det i litteraturen (EP 60 144) beskrevet at 3-jodmetyl-cefalosporinderivater, f.eks. forbindelser som tilsvarer de med formel I A = J, reagerer med pyridinbaser til de tilsvarende pyridinium-forbindelser. Slike jodalkylforbindelser lar seg generelt fremstille av estere, f.eks. acetater med trimetyljodsilan (vT. Amer. Chem. Soc. 99 , 968 , 1977 ; Angew. Chemie 91, 648 , 1979), en reaksjon i tidsfølgen er blitt overført på cefa-losporiner (sml. EP 34 924, US 4 266 049,Tetrahedron Letters 1981, 3915, EP 70 706 (eksempel 5)).
Etter den i EP 60 144 omtalte totrinnsfremgangsmåte overføres, f.eks. de til formel II svarende acetater (R 7 = OCOCH^) først til 3-jodmetylforbindelsen, denne isolerer Å og bringes deretter til reaksjon med de ønskede pyridinbaser. Til isolering av sluttproduktene er det nødvendig med en kromatografisk rensing. De maksimale utbytter av rent sluttprodukt ligger under 10% av det teoretiske.
Overraskende ble det nå funnet at ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen økes utbyttene av sluttproduktene med formel I avg j ørende inntil mer enn 10 ganger, nnl når den nukleo-file utvekslingsreaksjon fra begynnelsen utføres i nærvær av et overskudd av de tilsvarende til resten A i formel ...I .til .grunn ..liggende .baser, (clvs^j..et tri-C^-C^-alkyl.j.odsilan, fortrinnsvis -trimetyljodsilan, tilsettes til reaksjons-blandingen etter tilsetning av basen.
Fremgangsmåten gjennomføres således at til en oppløsning eller suspensjon av forbindelse II i et egnet oppløsnings-middel settes den til resten A svarende base fulgt av trimetyljodsilan. Istedenfor trimetyljodsilan kan eksempelvis også anvendes en reaksjonsblanding av jod og heksametyldisilan som på forhånd ble bragt til reaksjon ved temperaturer mellom ca. 60 og 120°C på litteraturkjent måte, idet det oppstår trimetyljodsilan. Istedenfor trimetyljodsilan kan det med samme gode resultat også anvendes trietyljodsilan som fremstilles på litteraturkjent måte.
Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer mellom ca. -5°C
og +100°C, fortrinnsvis mellom +10 og +80°C.
Egnede inerte aprotoniske oppløsningsmidler er f.eks. klo-rerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, diklor-etan, trikloretan, tetraklorkarbon eller laverealkylnitriler som acetonitril eller propionitril eller frigener eller toluen, spesielt er metylenkloridet et fremragende oppløs-ningsmiddel.
Den til resten A svarende base tilsettes i minst støkio-metrisk mengde inntil et 20 ganger overskudd, fortrinnsvis arbeides med slike mengder at den frigjorte jodhydrogen-mengde bindes og dessuten minst 1 mol, fortrinnsvis 2-5 mol av basen står til disposisjon for substitusjonen.
Da det ved siden av gruppen R 7 som skal utvekles i utgangs-forbindelsen II også andre foreliggende funksjonelle grupper som amino-, karboksy- eller amidgrupper reagerer med trimetyljodsilan tilsettes sistnevnte i minst fire ganger inntil ca. tyve ganger fortrinnsvis i fem til ti ganger overskudd. .Fremgangsmåten .til dannelse av cefalospoxinex .med formel I lar seg også gjennomføre således at en blanding av til resten A svarende base og trimetyljodsilan has til en suspensjon av forbindelse II i et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid, eller også omvendt og deretter foregår reaksjonen. En ytterligere variant består i at reaksjonen kan gjennomføres etter sammenføyning av reak-sjonskomponentene på ovennevnte måte i et lukket system som f.eks. en autoklav ved temperaturer mellom 10 og 100°C. Etter avkjøling til 0-20°C og utluftning av det lukkede system opparbeides på vanlig måte.
Karboksyl- og N-aminofunksjonene i forbindelse II kan også forsilyleres ved tilsetning av et silyleringsmiddel som f.eks. bistrimetylsilylacetamid, bistrimetylsilyltrifluor-acetamid, trimetylklorsilan, heksametyldisilazan, bistri-metylsilylurinstoff, enten uten eller i nærvær av en base, fortrinsnvis den ønskede til gruppe A til grunn liggende base i ovennevnte mengder. Deretter tilsettes trimetyljodsilan i minst støkiometrisk mengde eller også i overskudd, fortrinnsvis i et dobbelt inntil et ti gangers overskudd.
Når i den til resten A i formel I til grunn liggende base foreligger funksjonelle grupper som f.eks. hydroksygrupper og lignende, så forsilyleres disse fortrinnsvis med et av de ovennevnte silyleringsmidler og anvendes så deretter i reaksjonen.
Reaksjonsproduktene med formel I kan eksempelvis isoleres ved tilsetning av vann eller vandige mineralsyrer, f.eks. fortynnet HC1, HBr, HJ eller E^ SO^ fra den vandige fase på kjent måte, f.eks. ved frysetørkning av vannfasen, kro-matografi og lignende. Fortrinnsvis uthelles de polare reaksjonsprodukter fra reaksjonsoppløsningen ved tilsetning av vandige mineralsyrer såsom f.eks. HC1, HBr, HJ eller H2S04, oppløst i alkoholer, som f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol eller aceton
.eller deres blandinger, som tungtoppløselige salter.
Disse overføres deretter etter litteraturkjente fremgangsmåter f.eks. ifølge tysk søknad P 32 48 828.7 i fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
7-[ 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- syn- metoksyimino- acetamido] - • 3— [ ( 2 , 3- cyklopenteno- l- pyridinio) metyl ] - cef - 3 - em- 4-kårboksylat- dihydroj odid
Variant a:
Til en blanding av 45,5 g (0,1 mol) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido]-cefalosporansyre og 900
ml metylendiklorid has 100 ml (0,85 mol) 2,3-cyklopenten-pyridin og deretter 140 g (100 ml, 0,7 mol) trimetyljodsilan. Den rødbrune fargede oppløsning holdes 2 timer under tilbake, avkjøles deretter til -15°C og blandes under omrystning med en oppløsning av 60 g kaliumjodid i 250 ml 2NHC1. Det danner seg en utfelling som hensettes under omrystning av og til 2 timer i isbad og deretter natten
over i kjøleskap. Frasuges den gule utfelling, utrøres
tre ganger med hver gang 100 ml isvann i begerglass og frasuges hver gang. Det fuktige produkt innføres der-
etter under omrøring i 500 ml aceton, frasuges og vaskes
tre ganger med hver gang 100 ml aceton. Etter tørkning i vakuum over r^SO^ får man 54,5 g (69% av det teoretiske) lysegulfargede krystaller av spaltningspunkt 179-181°C.
C22H22N6°5S2 X 2HJ X H2° (788'43)
Beregnet C 33,51 H 3,32 J 32,19 N 10,66 S 8,13 H2<D 2,3% Funnet C 33,6 H 3,6 J 31,3 N 10,7 S 7,1 H20 2,5% IR (KBr): 1785 cm-1 (laktam-CO).
"""H-NMR (CF3C02D): &■ = 2,30-2 ,85 (.m, .2H, cyklopenten-H);
3,10-4,05 (m, 6H, 4 cyklopenten-H og SCH2);
4,41 (s, 3H, OCH3); 5,25-6,23 (m, 4H, CH2Py og 2 laktam-H); 8,11 (s, 1H, tiazol);
7,65-8,70 ppm (m, 3H, Py).
Variant b:
58,5 g (82 ml, 0,4 mol) heksametyldisilan oppvarmes til 70-75°C og tilsettes porsjonsvis 88,8 g (0,7 mol) jod i løpet av 20 minutter. Etter jodtilsetning holdes 30 minutter under tilbakeløp og avkjøles til 10°C og fortynnes
med 900 ml metylendiklorid. Deretter tilsettes -100 ml
(0,85 mol) 2,3-cyklopentenopyridin, etterfulgt av 45,5 g (0,1 mol) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido ]-cefalosporansyre. Blandingen oppvarmes 2 timer under tilbakeløp og hydrolyseres deretter som ovenfor med KJ/2NHC1. Den dannede utfelling isoleres som omtalt under variant a. Utbytte 57,5 g (73% av det teoretiske) lysegult dihydrojodidsalt. Forbindelsen er i alle henseende identisk med den ovenfor omtalte.
Variant c:
Til en oppløsning av 4,6 g (36 mmol) jod i 35 ml metylendiklorid settes 3,2 ml (20 mmol) trietylsilan og oppløs- ningen oppvarmes 30 minutter under tilbakeløp. Det av-kjøles, tilsettes 1,45 ml (12 mmol) 2,3-cyklopentenopyridin og deretter 0,91 g (2 mmol) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido]-cefalosporansyre. Den rødbrunfargede oppløsning oppvarmes 2 timer under tilbakeløp og avkjøles til -20°C og hydrolyseres ved tilsetning av en oppløsning av 2 g kaliumjodid i 10 ml 2N HC1. Blandingen omrøres 4 timer i isbad, hensettes natten over i kjøleskap, utfellingen frasuges og vaskes tre ganger med hver gang 5 ml isvann samt tre ganger med hver gang 10 ml aceton. Etter tørkning får man 1,1 g (70% av det teoretiske) lysegule krystaller.
.Forbindelsen er .i alle egenskaper ..identisk med forbindelsen omtalt under variant a.
Eksempel 2
3- [ 2, 3- cyklopenteno- l- pyridinio) metyl]- 7-[ 2- syn- metoksyimino- 2-( 2- fenylacetamido- tiazol- 4- yl) acetamido]- cef- 3- em-4- karboksylat- hydroj odid
Av 0,86 g (1,5 mmol) 7-[2-syn-metoksyimino-2-(2-fenylacet-amidotiazol-4-yl)acetamido]-cefalosporansyre, 1,1 ml (9 mmol) 2,3-cyklopentenopyridin og 1,1 ml (7,5 mmol) trimetyljodsilan i 35 ml metylendiklorid analogt eksempel la. Etter hydrolyse med-40 ml 2N HClved 5°C frasuges den dannede gule utfelling og vaskes med litt isvann og tørkes over<p>2<o>5.
Utbytte 1,0 g (88% av det teoretiske) lysegult faststoff.
IR (KBr): 1785 cm"<1>(laktam-CO).
<2>H-NMR (Dg-DMSO): = 1,8-2,4 (m, 2H, cyklopenten-H);
2,8-3,5 (m, 6H, 4 cyklopenten-H og SCH2); 3,72 (s, 2H, CH^CO) ;
3,83 (s, 3H, OCH3); 5,17 (d, 1H, laktam-H); 5,48 (bred s, 2H, (CH2Py);
5,85 (q, 1H, laktam-H); 7,27 (s, 5H,
C,HC); 7,5-8,8 (m, 4H, Py og tiazol);
9,67 (d, 1H, NH); 12.70 ppm (s, 1H,
NH) ;
Eksempel 3
3-[( 2, 3- cyklopenteno- l- pyridinio) metyl]- 7- 2- syn- metoksyimino- 2-( 2- tritylamino- tiazol- 4- yl) acetamido)- cef- 3- em- 4-karboksylat- hydroj odid
Av 1,16 g (1,5 mmol) 7-[2-syn-metoksyimino-2-(2-tritylamino-tiazol-4 -yl ) acetamido ] -cef alosporansyre , 1,1 ml (9 mmol) 2,3-cyklopentenopyridin og 1,1 ml (7,5 mmol) trimetyljodsilan i 35 ml metylendiklorid analogt eksempel la. Etter hydrolyse med 40 ml 2N HC1 ved 5°C fjernes metylendiklorid på rotas jons vakuumf ordamper, vannfasen avdekanteres-.-fra et oljeaktig residuum og residuet utrøres 2 timer med 40 ml vann ved 0-5°C. Den dannede utfelling frasuges, vaskes med isvann og tørkes over P20^.
Utbytte: 1,24 g (93% av det teoretiske) gult faststoff.
IR (KBr): 1785 cm"<1>(laktam-CO)
<1>H-NMR (Dg-DMSO): 5 = 1,8-2,4 (m, 2H, cyklopenten-H);
2,9-3,5 (m, 6H, 4 cyklopenten-H og SCH2); 3,8 0 (.s, 3H, OCH3) ;
5,16 (d, 1H, laktam-H); 5,50 (bred s, 2H, CH2Py); 5,74 (q, 1H, laktam-H);
6,70 (s, 1H, tiazol); 7,30 (s, 15H, C6H5); 7,7-8,8 (m, 3H, Py); 9,0 (bred s, 1H, NH); 9,58 ppm (d, 1H,
NH) .
Eksempel 4
7-[ 2 -( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- syn- metoksyimino- acetamido]-3 -( 1- pyridinionretyl)- cef- 3- em- 4- karboksylat- dihydrojodid Av 4,55 g (10 mmol) 7-|2(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido ] -cef alosporansyre , 6,8 ml (8,5 mmol) pyridin
og 10 ml (70 mmol) trimetyljodsilan i 100 ml metylendiklorid analogt eksempel la. Etter avkjølingen hydrolyseres den rødbrune oppløsning med en oppløsning av 10 g KJ i 50 ml 2N HC1, blandingen omrøres i 4 timer i isbad
og hensettes natten over i kjøleskap. Utfellingen filtre-res og vaskes fire ganger med litt isvann. Etter tørkning over P2^5får man ^'^9(61% av det teoretiske) av tittel-,forbindelsen i form av et gult faststoff.
IR (KBr): 1783 cm"<1>(laktam-CO)
"""H-NMR (CF3C02D) : S = 3,53 og 3,95 (AB, J= 19 Hz, 2H, SCH2) ;
4,40 (s, 3H, 0CH3); 5,2-6,4 (m, 4H,-CH^Py og 2-laktam-H) ; 7,9-9,3.ppm
(m, Py og tiazol).
Eksempel 5
7-[ 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- syn- metoksyimino- acetamido]-- 3 -( 5- fenantridiniometyl)- cef- 3- em- 4- karboksylat- di- hydroj odid
En blanding av 0,91 g (2 mmol) 7-[2(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido]-cefalosporansyre, 2,87 g (16 mmol) fenantridin og 2 ml (14 mmol) trimetyljodsilan i 20 ml metylendiklorid oppvarmes 2 timer under tilbakeløp. Blandingen avkjøles, en gul'krystallinsk utfelling av fenantridinhydrojodid frasuges og filtratet inndampes i vakuum. Herved danner det seg en utfelling som' frasuges og i rekkefølge vaskes med metylendiklorid, vann og eter. Etter tørkning over P20^får man 930 mg (81% av det teoretiske) av tittelforbindelsen i form av lysegule krystaller .
IR/KBr: 1785 cm"<1>(laktam-CO)
<1>H-NMR (CD3C02D): = 3,47 og 3,73 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2);
4,48 (s, 3H, 0CH3); 5,25 og 6,40 (AB, J = 7 Hz, 2H, CH2-fenantridin); 5,40
og 6,03 (AB, J = 5 Hz, 2H, 2 laktam-H);
7,90-8,70 (m, 7H, fenantridin og tiazol);
8,80-9,30 (m, 2H, 1-H og 10-H av fenantridin); 9,88 ppm (s, 1H, 6-H av fenantridin) .
Analogt eksempel 1, variant a, fås de nedenfor oppførte forbindelser i form av de frie baser som tilsvarer den generelle formel 11 .
Det etter hydrolyse av reaksjonsoppløsningen dannede rå hydrojodidsalt bringes i oppløsning under tilsetning av natriumbikarbonat og kromatograferes over kiselgel (Merck 0,063 - 0,2 mm) med aceton:vann (3:1). Etter frysetørking av produktfraksjonen fås forbindelsen ifølge eksemplene 6-2 0 i amorf form.
Eksempel 21
7-■ 2-( 2- amino- 5- klortiazol- 4- yl)- 2- syn- metoksyimino- acetamido ]- 3- 1 2, 3- cyklopenteno- l- pyridinio) metyl]- cef- 3- em- 4-karboksylat
Analogt eksempel la av 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-syn-metoksyiminoacetamido]-cefalosporansyre og 2,3-cyklopentenopyridin i 66% utbytte.
<1>H-NMR (CF3C02D):6= 2,2-2,8 (m, 2H, cyklopenten-H); 3,1-4,2 (m, 6H, 4 cyklopenten-H og SCH2);
4,21 (s, 3H, OCH3); 5,2-6,2 (m, 4H, CH2Py og 2 laktam-H); 7,6-8,6 (m, 3H, Py) .
Eksempel 22
7-[ 2 -( 5- amino- l, 2, 4- tiadiazol- 3- yl)- 2- syn- metoksyiminoacet-amino ]- 3 -[( 2, 3- cyklopenteno- l- pyridinio) metyl]- cef- 3- em-4- karboksylat
En blanding av 46 mg (0,1 mmol) 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3 -yl ) -2-syn-metoksyimino-acetamido]-cefalosporansyre, 0 ,1 ml (0,85 mmol) 2,3-cyklopentenopyridin, 0,1 ml (0,7 mmol) trimetyljodsilan og 1,5 ml metylendiklorid kokes 1% time under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, til residuet .settes 1,5 ml isvann og oppløsningen kromatograferes over en "Lobar-B"-ferdigsøyle (firma Merck, artikkel 10401) med aceton:vann (2:1). Produktfraksjonen inndampes og frysetørkes.
Utbytte: 32 mg (61,6%) fargeløst amorft produkt.
IR (KBr): 1770 cm"<1>(laktam-CO)
<1>H-NMR (CF3C02D):6= 2,25-2,85 (m, 2H, cyklopenten-H); 3,1-4,05 (m, 6H, 4 cyklopenten-H og SCH2); •4,30 (s, 3H, OCH3), 5,2-6,2 (rn-, 4'H, CH2Py og 2 laktam-H); 7,66-8,0 (m, lPy-H); 8,16-8,7 ppm (m, 2H, Py).
Analogt eksempel 1, variant a, fås de nedenfor oppførte forbindelser i form av de frie baser.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av cefemforbindelser med den generelle formel I
hvori
R betyr en tiazolylrest
eller en 1,2,4-tiadiazolylrest
hvori R^ betyr hydrogen eller halogen og B betyr en eventuelt substituert aminogruppe,
og hvori
R1 betyr hydrogen eller metoksy,
R 2betyr hydrogen, eventuelt substituert C^-Cg-alkyl, even
tuelt substituert Q.^ -Cg-alkenyl, C^-Cg-alkinyl, C^-C^-cykloalkyl, C,-C -cykloalkyl-C,-Cg-alkyl, C.-C--cyklo- •alken'y.1, gruppen hvori m og n hver betyr 4 5 0 eller 1, R og R kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, aryl eller en C^-C^-alkylgruppe eller danner sammen med hydrokarbonet hvortil de er bundet en metylen- eller en -Cy-cykloalkylidengruppe, idetC^-C^-alkyl- og C,-C7-cykloalkylidengruppen dessuten kan være substituert en eller flere ganger, R 6betyr en COOH-;
CN- eller CONr^-gruppe, idet sistnevnte ved nitrogenet kan være substituert en eller to ganger,
A betyr en kinolinium
eller en isokinolinium
rest
som hver gang også kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellig med eventuelt substituert C-^-Cg-alkyl, C-^-Cg-alkoksy, halogen, trifluormetyl eller hydroksy; eller en fenantridinium
rest, eller en pyridiniumrest
som kan være substituert en eller flere ganger^likt eller forskjellig med evnetuelt substituert C-^-Cg-alkyl, idet 2 ortoplasserte alkylgrupper også kan være lukket ved en eventuelt substituert di- til dekametylen-ring, hvori et ring-C-atom kan være erstattet med et heteroatom og videre dessuten kan inneholde en eller to dobbeltbindinger, med eventuelt substituert -Cg-alkenyl, med C2~Cg-alkinyl, med C3-C_,-cykloalkyl eller C^-C^-cykloalkyl-metyl, idet .i begge substituenter kan ringen også være substituert med C^-C^-cykloalkenyl, med eventuelt substituert C-^-Cg-alkoksy, med C2~Cg-alkenyloksy eller C2~C6~alkinyloksy, med halogen, " trif.luormetyl eller hydroksy, med eventuelt substituert fenyl,.benzyl eller heteroaryl,
med formyl eller ketalisert formyl,
med eventuelt substituert C-^-Cg-alkylkarbonyl, som også kan foreligge i ketalisert form,
med arylkarbonyl, med karbamoyl
og hvori R 2 O-gruppen stå°r i syn-stilling,karakterisert vedat
en forbindelse med den generelle formel II 1 2
eller deres salter hvori R, R og R har den i formel I angitte betydning og R 7 betyr en med den base som tilsvarer resten A av formel I utvekselbar gruppe omsettes med denne base i nærvær av tri-C^-C^-alkyljodsilan og a) en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe avspaltes og b) hvis nødvendig, overføres det dannede produkt til et fysiologisk tålbart syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertv e 'd at tri-C^-C^-alkyljodsilan er trimetyl-eller trietyljodsilan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833316797 DE3316797A1 (de) | 1983-05-07 | 1983-05-07 | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO841793L true NO841793L (no) | 1984-11-08 |
Family
ID=6198461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841793A NO841793L (no) | 1983-05-07 | 1984-05-04 | Fremgangsmaate til fremstilling av cefemforbindelser |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4692516A (no) |
| EP (1) | EP0125576B1 (no) |
| JP (1) | JPH0723379B2 (no) |
| KR (1) | KR910004331B1 (no) |
| AT (1) | ATE42296T1 (no) |
| AU (1) | AU575826B2 (no) |
| CA (1) | CA1224458A (no) |
| CS (1) | CS247080B2 (no) |
| DD (1) | DD219195A5 (no) |
| DE (2) | DE3316797A1 (no) |
| DK (1) | DK165836C (no) |
| ES (1) | ES532176A0 (no) |
| FI (1) | FI82056C (no) |
| GR (1) | GR81610B (no) |
| HU (1) | HU192984B (no) |
| IE (1) | IE57355B1 (no) |
| IL (1) | IL71772A (no) |
| MA (1) | MA20109A1 (no) |
| MT (1) | MTP948B (no) |
| MX (1) | MX7281A (no) |
| NO (1) | NO841793L (no) |
| NZ (1) | NZ208065A (no) |
| OA (1) | OA07767A (no) |
| PH (1) | PH20953A (no) |
| PT (1) | PT78545B (no) |
| YU (1) | YU45966B (no) |
| ZA (1) | ZA843339B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL74822A (en) * | 1984-04-17 | 1989-06-30 | Daiichi Seiyaku Co | Cephalosporin derivatives and salts thereof and their preparation |
| ATE121746T1 (de) * | 1984-11-23 | 1995-05-15 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung bissilylierter 3- iodmethylcephalosporinderivaten. |
| GB8504072D0 (en) * | 1985-02-18 | 1985-03-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem compounds |
| DE3542644A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim |
| CA1296012C (en) * | 1986-03-19 | 1992-02-18 | Susumu Nakagawa | 6,7-dihydroxy-isoquinoline derivatives |
| DE4440141A1 (de) * | 1994-11-10 | 1996-05-15 | Hoechst Ag | Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6303705B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-10-16 | Sumitomo Special Metals Co., Ltd. | Method for using rubber product or rubber member |
| TW200305422A (en) * | 2002-03-18 | 2003-11-01 | Shionogi & Co | Broad spectrum cefem compounds |
| US7847093B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
| EP1618114B1 (en) | 2003-04-16 | 2010-07-14 | Sandoz AG | Processes for the preparations of cefepime |
| WO2006008749A1 (en) | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Hetero Drugs Limited | Process for preparing pure cephalosporine intermediates |
| CN103601738A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-02-26 | 哈药集团制药总厂 | 一种头孢匹罗氢碘酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
| US4266049A (en) * | 1980-02-20 | 1981-05-05 | Eli Lilly And Company | Process for 3-iodomethyl cephalosporins |
| US4367228A (en) * | 1980-10-29 | 1983-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compound and composition |
| US4336253A (en) * | 1981-03-11 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU557274B2 (en) * | 1981-07-17 | 1986-12-18 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotics |
| ZA826538B (en) * | 1981-09-08 | 1984-04-25 | Lilly Co Eli | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives |
| US4396619A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin betaines |
| US4396620A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin quinolinium betaines |
| US4382932A (en) * | 1981-09-08 | 1983-05-10 | Eli Lilly And Company | Isoquinolinium substituted cephalosporins |
| US4402955A (en) * | 1981-10-02 | 1983-09-06 | Eli Lilly And Company | Dioximino cephalosporin antibiotics |
-
1983
- 1983-05-07 DE DE19833316797 patent/DE3316797A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-04-27 YU YU76784A patent/YU45966B/sh unknown
- 1984-05-02 HU HU841703A patent/HU192984B/hu unknown
- 1984-05-03 FI FI841765A patent/FI82056C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-03 MT MT948A patent/MTP948B/xx unknown
- 1984-05-03 MA MA20330A patent/MA20109A1/fr unknown
- 1984-05-04 AT AT84105024T patent/ATE42296T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 EP EP84105024A patent/EP0125576B1/de not_active Expired
- 1984-05-04 IE IE1109/84A patent/IE57355B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 DE DE8484105024T patent/DE3477784D1/de not_active Expired
- 1984-05-04 GR GR74601A patent/GR81610B/el unknown
- 1984-05-04 CS CS843302A patent/CS247080B2/cs unknown
- 1984-05-04 KR KR1019840002446A patent/KR910004331B1/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-05-04 CA CA000453604A patent/CA1224458A/en not_active Expired
- 1984-05-04 DK DK224384A patent/DK165836C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 NZ NZ208065A patent/NZ208065A/en unknown
- 1984-05-04 ZA ZA843339A patent/ZA843339B/xx unknown
- 1984-05-04 MX MX728184A patent/MX7281A/es unknown
- 1984-05-04 PT PT78545A patent/PT78545B/pt unknown
- 1984-05-04 AU AU27706/84A patent/AU575826B2/en not_active Expired
- 1984-05-04 DD DD84262710A patent/DD219195A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 ES ES532176A patent/ES532176A0/es active Granted
- 1984-05-04 NO NO841793A patent/NO841793L/no unknown
- 1984-05-06 IL IL71772A patent/IL71772A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-05-07 JP JP59090843A patent/JPH0723379B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-07 OA OA58292A patent/OA07767A/xx unknown
- 1984-05-07 US US06/607,593 patent/US4692516A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-07 PH PH30652A patent/PH20953A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO841792L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cefemforbindelser | |
| NO841793L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cefemforbindelser | |
| Lattrell et al. | Synthesis and structure-activity relationships in the cefpirome series I. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-oxyiminoacetamido]-3-[(substituted-1-pyridinio) methyl]-ceph-3-em-4-carboxylates | |
| NO844006L (no) | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| NO834774L (no) | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| NO874690L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporiner. | |
| KR900006811B1 (ko) | 신규 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPS59130294A (ja) | セフアロスポリン誘導体類およびその製造法 | |
| WO1994029321A1 (en) | Novel cephem compounds | |
| JP3115455B2 (ja) | 新規セファロスポリン誘導体 | |
| EP0662973A1 (en) | Novel cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
| NO841791L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cephem-forbindelser | |
| NO171502B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive thiadiazolylacetamidcefem-derivater | |
| JP2975949B2 (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 | |
| KR950013572B1 (ko) | 새로운 세펨 화합물 | |
| JPS6230786A (ja) | ３−（キヌクリジニオ）メチル−３−セフエム誘導体 | |
| KR0182862B1 (ko) | 새로운 세펨 화합물 | |
| JPH0625063B2 (ja) | 抗菌剤 | |
| JPH05155890A (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 | |
| JPH01156983A (ja) | ３−プロペニル−３−セフェム誘導体 | |
| HRP940734A2 (en) | Process for the preparation of cephalosporines | |
| JPS5931791A (ja) | 新規セフエム化合物およびその製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤 | |
| NO172584B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et 3-hydrokarbyl-3-cefemderivat og forbindelser 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem | |
| JPH0717654B2 (ja) | ７−チアジアゾリルアセトアミド−３−セフエム誘導体 |