CS247080B2 - Production method of cefemderivatives - Google Patents
Production method of cefemderivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS247080B2 CS247080B2 CS843302A CS330284A CS247080B2 CS 247080 B2 CS247080 B2 CS 247080B2 CS 843302 A CS843302 A CS 843302A CS 330284 A CS330284 A CS 330284A CS 247080 B2 CS247080 B2 CS 247080B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- optionally
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 hydroxy, phenyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- IDIOJRGTRFRIJL-UHFFFAOYSA-N iodosilane Chemical compound I[SiH3] IDIOJRGTRFRIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 26
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=C1 KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=NC2=C1 MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006593 (C2-C3) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiopyran Chemical group C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDQJXVYGARVLRT-UHFFFAOYSA-N Lepidine Natural products C=1C=CC(CC=2NC=CN=2)=CC=1OC=1C(OC)=CC=CC=1CC1=NC=CN1 YDQJXVYGARVLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTJFHIWKRCYGIE-UHFFFAOYSA-N [SiH4].C[SiH](C)C Chemical compound [SiH4].C[SiH](C)C FTJFHIWKRCYGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=CC2=C1 RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXBIOIYWUIXSM-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2OC=CC2=C1 ZYXBIOIYWUIXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJDMEHCIRPKRRQ-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2OC=CC2=C1 WJDMEHCIRPKRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- HOFFJRBTGOBDJJ-UHFFFAOYSA-N phenanthridin-5-ium iodide Chemical compound [I-].c1ccc2c(c1)c[nH+]c1ccccc21 HOFFJRBTGOBDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNKKPFULFAZLX-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-b]pyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CSC=C21 FKNKKPFULFAZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXWYLVQTEJWMKW-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CSC=C21 QXWYLVQTEJWMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N triethyl(iodo)silane Chemical compound CC[Si](I)(CC)CC PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Soil Working Implements (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Tea And Coffee (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby cefemderivátů, které mají cenné farmakologické vlastnosti.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby cefemderivátů obecného vzorce I
v němž
R znamená thiazolylovou skupinu vzorce
nebo znamená 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu vzorce
přičemž
R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu a
В znamená popříp. tritylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou substituovanou aminoskupinu a
Ri znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo skupinu vzorce
kde man znamenají vždy číslo 0 nebo 1,
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří methylenovou nebo cykloalkylidenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
R6 znamená skupinu —COOH, —CN nebo —C0NH2, přičemž poslední skupina je popřípadě na atomu dusíku jednou nebo dvakrát substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
A znamená chinoliniovou skupinu způsob výroby sloučenin obecného vzorce
I, v němž
R a R1 mají shora uvedené významy a
В znamená aminoskupinu, která je popřípadě substituována tritylovou skupinou nebo benzoylovou skupinou,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové částí a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a dále skupinu vzorce
nebo isochinoliniovou skupinu
které jsou obě popřípadě také jednou nebo dvakrát stejně nebo různě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem, trifluormethylovou skupinou nebo hydroxyskupínou; dále znamená fenanthridiniovou skupinu nebo pyridiniovou skupinu vzorce
která je popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž 2 alkylové skupiny v poloze ortho jsou také popřípadě uzavřeny za vzniku případně methylovou skupinou substituovaného diaž dekamethylenového kruhu, ve kterém je popřípadě jeden atom uhlíku kruhu nahrazen atomem kyslíku nebo síry a dále popřípadě také ještě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby; alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyloxyskupinou se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenem, trifluormethylovou skupinou, sulfoskuplnou nebo hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, nebo karbamoylovou skupinou, a skupina —OR2 je přítomna v syn-poloze.
Předložený vynález je řízen zejména na která má shora uvedený význam,
A znamená chinoliniovou skupinu nebo Isochinoliniovou skupinu, které jsou obě popřípadě také jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem, trifluormethylovou skupinou nebo hydroxyskupinou, nebo znamená pyridiniovou skupinu
která je popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž 2 alkylové skupiny jsou popřípadě uzavřeny do methylovou skupinou, případně substituovaného di- až dekamethylenového kruhu, ve kterém je jeden atom uhlíku kruhu popřípadě nahrazen atomem kyslíku nebo síry a dále v něm mohou být obsaženy také ještě jedna nebo dvě dvojné vazby; alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenem, trifluormethylovou skupinou, sulfoskupinou nebo hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, nebo karbamoylovou skupinou, a přičemž také u těchto výhodných sloučenin. spadajících pod obecný vzorec I, je skupina —OR2 v syn-poloze.
Jako případně možný substltuent di- až dekamethylenového kruhu uvedeného ve významu symbolu A, v kterémžto kruhu je popřípadě jeden atom uhlíku kruhu nahra247000 zen atomem kyslíku nebo síry a který dále popřípadě obsahuje také ještě jednu nebo dvě dvojné vazby, přichází v úvahu methylová skupina.
Tento substituent se může vyskytovat na uvedených kruzích nekondenzovaných na pyridiniové skupině nezávisle na tom, zda je dotyčný kruh nasycen, nenasycen nebo také ještě přerušen atomem kyslíku nebo síry.
Kruh nakondenzovaný na pyridiniové skupině může obsahovat 2 až 10 členů v kruhu (di- až dekamethylen), výhodně však obsahuje 3 až 5 členů v kruhu a jedná se tudíž například o kruh cyklopentenový, cyklohexenový nebo cykloheptenový. Obsahuje-li takový nakondenzovaný kruh dvojnou vazbu, pak lze jako příklady takových kruhů uvést dehydrocyklopentadienový kruh, dehydrocyklohexadienový kruh nebo dehydrocykloheptadienový kruh.
Jako nakondenzované kruhy obsahující kyslík, které obsahují dvě nebo jednu dvojnou vazbu, lze uvést například furanový, pyranový, dihydrofuranový a dihydropyranový kruh.
Jako nakondenzované kruhy s atomem síry, které obsahují dvě nebo jednu dvojnou vazbu, lze uvést thienový, thiopyranový, dihydrothienový a dihydrothiopyranový kruh. Z nekondenzovaných kruhů, které obsahují atom kyslíku nebo síry, přicházejí pro substituci methylovou skupinou v úvahu zejména ty kruhy, které obsahují jen jednu dvojnou vazbu.
Jako zvláště výhodné přicházejí v úvahu například následující substituenty:
Β:
NH2,
C6H5CH2CONH nebo (C6H5)3CNH,
/
Ri: atom vodíku,
OCH3;
R2: atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako například: methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, výhodně methylová skupina a ethylová skupina;
alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, jako například: vinylová skupina, allylová skupina, isopropenylová skupina, methallylová skupina, zejména allylová skupina, methallylová skupina, alkinylová skupina se 2 až 3 atomy uhlíku, jako zejména propargylová skupina, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako zejména cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, a cyklopentylová skupina;
cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části· a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako zejména cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylmethylová skupina;
skupina vzorce přičemž methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, různé a znameskupinu s 1 až
R4 a R5 jsou stejné nebo nají vodík nebo alkylovou atomy uhlíku, jako například:
výhodně methylovou skupinu, ethylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, nebo
R4 a R5 společně s atomem uhlíku, na ' který jsou vázány, mohou se tvořit methylenovou skupinou nebo cykloalkylidenovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, jako například:
cyklopropylidenovou skupinu, cyklobutylidenovou skupinu, cyklopentylidenovou skupinu, cyklohexylidenovou skupinu, cykloheptylidenovou skupinu, výhodně cyklopropylidenovou skupinu, cyklobutylidenovou skupinu, cyklopentylidenovou skupinu nebo cyklohexylidenovou skupinu m znamená číslo 0 nebo 1, n znamená číslo 0 nebo 1, přičemž součet man znamená 1 nebo 2.
Výhodné příklady skupiny
R5 jsou následující:
pro' případ, že n = 0 a m = 1, lze uvést následující skupiny:
I —CH(CH3),
I —C(CH3)2, s - τ> ' г О ' pro případ, že m = 0 a n = 1, lze uvést následující skupinu: —CH2— a pro případ, že n a m = 1, lze uvést následující skupinu: —CH2—C(=CH2j—.
R6 znamená skupinu COOH, CN, CONH2, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou substituovanou karbamoylovou skupinu,
A znamená chinoliniovou skupinu nebo isochinoliniovou skupinu, které jsou obě také popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako například: methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou, isopropylovou skupinou, výhodně methylovou skupinou, methoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou, dále znamená pyridiniovou skupinu, která je popřípadě substituována jednou nebo dvakrát, například alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako zejména:
methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou, isopropylovou skupinou, n-butylovou skupinou, sek.butylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, dimethylovou skupinou, alkenylovou skupinou se 3 až 4 atomy uhlíku, jako zejména:
allylovou skupinou,
2- methylallylovou skupinou a buten-3-ylovou skupinou;
alkinylovou skupinou se 3 atomy uhlíku, jako zejména propargylovou skupinou;
alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako zejména methyloxyskupinou a ethyloxyskupinou;
halogenem, jako zejména:
3- fluorem, 3-chlormm, 3-brommm, 3-jodmm;
hydroxyskupinou, zejména 3-hydroxyskupinou;
trШuhrmethylhVhu skupinou, zejména 3-trifluhrmethylhvou skupinou;
fenylovou skupinou a benzylovou skupinou, a karbamoylovou skupinou.
Znamená-li A pyridiniovou skupinu, která je substituována dvěma alkylovými skupinami uzavřenými za vzniku di- až dekamethylenového kruhu, který je opět popřípadě
4 7 0 8 C na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
substituován methylovou skupinou, a popřípadě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby, pak přicházejí zcela zvlášť výhodně v úvahu následující nakondenzované kruhové systémy:
cyklobuteno, cyklopenteno, cyklohexeno, cyklohepteno, dehydrocyklopenteno, dehydrocyklohexeno a dehydrocyklohepteno.
Je-li ve shora uvedených nakondenzovaných kruhových systémech nahrazen jeden atom uhlíku atomem kyslíku nebo síry, pak přicházejí v úvahu následující kruhové systémy:
furo[2,3-b]pyridin, fůro [ 3,2-b ] pyridin, fůro [2,3-c] pyridin, fůro [ 3,2-c ] pyridin, thieno [ 2,3-b ] pyridin, thieno [ 3,2-b ] pyridin, thieno [ 2,3-c ] pyridin, thieno [ 3,4-b ] pyridin, thieno [ 3,4-c ] pyridin, thieno [3,2-c] pyridin.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
COOH (i) v němž
R, R1 a R2 mají význam uvedený pod vzorcem I a
R7 znamená skupinu vyměnitelnou pyridiniovou, chinoliniovou, isochinoliniovou nebo fenanthridiniovou bází, která odpovídá zbytku A ve vzorci I, nebo její soli s takovouto pyridiniovou, chinoliniovou, isochinoliniovou nebo fenanthridiniovou bází v přítomnosti trialkyljodsilanu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, výhodně trimethyljodsilanu načež se
a) případně přítomná ' chránící skupina Odštěpí a
b) získaný produkt se popřípadě převede němž R znamená 2skupinu, a jejich fysoli mají vynikající jak proti gramposiZvláště výhodné je použití trimethyljodsil mu.
Jako zbytky R7 přicházejí zejména v úvahu: acyloxyskupiny nižších alifatických karboxylových kyselin, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například acetoxyskupina nebo propionyloxyskupina, zejména acetoxyskupina, které jsou popřípadě substituovány, jako je například chloracetoxyskupina nebo acetylacetoxyskupina. Ve významu symbolu R7 přicházejí v úvahu také další skupiny, jako například karbamoyloxyskupina.
Výchozí látky jsou známé z literatury nebo 9e mohou vyrábět postupy známými z literatury (srov. například DE-OS čísla: 2 716 707, 3 118 732, 3 207 840, 3 247 613 a 3·· 247 614],
Z ' evropského patentu 64 740, jakož i z DE-OS č. 3 207 840 je známo, že sloučeniny obecného vzorce I, v ‘
-aminothiazol-4-ylovou ziologicky použitelné antibakteriální účinky tivním, tak i gramnegativním bakteriím. Tyto sloučeniny lze vyrábět například ze sloučenin obecného vzorce II přímou reakcí s odpovídajícími bázemi, výhodně ve vodě nebo ve vodných směsích jako rozpouštědla.
Dále se v literatuře (srov. evropský patent č. 60 144] popisuje, že deriváty 3-jodmethylcefalosporinu, například sloučeniny, které odpovídají vzorci I, v němž A = J, reagují s pyridinovými bázemi za vzniku odpovídajících pyridiniových sloučenin. Takovéto jodalkylderiváty se dají obecně vyrábět z esterů, například z acetátů, reakcí s trimethyljodsilanem (srov. J. Amer. Chem. Soc. 99, 968, 1977; Angew. Chemie 91, 648, 1979), tj. reakcí, která byla v následujícím čase přenesena na cefalosporiny (srov. evropský patent č. 34 924, americký patentový spis č. 4 266 049, Tetrahedron Letters 1981, 3 915, evropský patent č. 70 706 /příklad 5/).
Podle dvoustupňového postupu, který popisuje v evropském patentu č. 60 144, například acetáty odpovídající vzorci (R7 = OCOCH3) nejdříve převedou na -jodmethylderiváty, ty se izolují a potom nechají reagovat s požadovanými pyridiniovými bázemi. K izolaci konečných produktů je nutné chromatografické čištění. Nejvyšší výtěžek čistého konečného produktu se pohybuje pod 10 % teorie.
S překvapením bylo nyní zjištěno· že postupem podle vynálezu se dají výtěžky konečných produktů vzorce I zvýšit rozhodujícím způsobem až na více než desetinásobek, jestliže se nukleofilní výměnné reakce od začátku provádí v přítomnosti nadbytku odpovídajících pyridiniových, chinoliniových, isochinoliniových nebo fenanthridiniových bází, které souhlasí se zbytkem A se se
II
3se ve vzorci I, tj. trialkyljodsilan s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, výhodně trimethyljodsilan, se přidává k reakční směsi po přidání báze.
Postup se provádí tak, že se k roztoku nebo· k suspenzi sloučeniny vzorce II ve vhodném rozpouštědle přidá pyridiniová, chinoliniová, isochinolinová nebo· fenanthridiniová báze odpovídající zbytku A, a potom se přidá trimethyljodsilan. Místo trimethyljodsilanu se může použít například také reakční směs sestávající z jodu a hexamethyldisilanu, která byla předtím uvedena v reakci při teplotách mezi 60 a 120 °C způsobem známým z literatury, přičemž vzniká trimethyljodsilan. Místo trimethyljodsilanu lze s týmž dobrým výsledkem užít také triethyljodsilanu, který se vyrábí způsobem známým z literatury.
Tato reakce se provádí při teplotách mezi asi —5 a -j-100 °C, výhodně mezi +10 a +80 °C.
Vhodnými inertními aprotickými rozpouštědly jsou například chlorované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, trichlorethan, tetrachlormethan nebo nižší alkylnitrily, jako acetonitril nebo propionitril, nebo frigeny, nebo . toluen; zvláště vynikajícím rozpouštědlem je methylenchlorid.
Pyridiniová, chinoliniová, isochinoliniová nebo fenanthridiniová báze odpovídající zbytku A se přidává v alespoň stechiometrickém množství až do dvacetinásobného nadbytku, výhodně se pracuje s takovým množstvím, aby se vázalo uvolňované množství jodovodíku a aby byl k dispozici pro substituci ještě alespoň 1 mol, výhodně 2 až 5 molů báze. - .
Vzhledem k tomu, že vedle výměňované skupiny R7 ve výchozí sloučenině vzorce II reagují s trimethyljodsilanem také další přítomné funkční skupiny, jako aminoskupiny, karboxyskupiny nebo amidové skupiny, přidává se trimethyljodsilan v alespoň čtyřnásobném až asi dvacetinásobném, výhodně v pětinásobném až desetinásobném nadbytku.
Postup k tvorbě cefalosporinů vzorce I se dá provádět také tak, že se směs sestávající z pyridiniové, chlnoliniové, isochinoliniové nebo fenanthridiniové báze, odpovídající zbytku A a z trimethyljodsilanu přidá k suspenzi sloučeniny vzorce II ve vhodném rozpouštědle, jako například v methylenchloridu, nebo také obráceně, a potom se provede reakce.
Další varianta spočívá v tom, že se · reakce po přidání reakčních složek ve shora popsaných způsobech může provádět v uzavřeném systému, jako například v autoklávu, při teplotách mezi 10 a 100 °C. Po ochlazení na teplotu 0 až 20 °C a po odvzdušnění uzavřeného systému se reakční směs zpracuje obvyklým způsobem.
Karboxylové funkce a N-aminofunkce ve sloučenině vzorce II se mohou také předběžně silylovat působením silylačního činidla, jako například bis-trimethylsilylacetamidu, bis-trimethylsilyltrifluoracetamidu, trimethylchlorsilanu, hexamethyldisilazanu, bis-trimethylsilylmočoviny, a to buď bez nebo v přítomnosti báze, výhodně pyridiniové, chlnoliniové, isochinoliniové nebo fenanthridiniové báze, která je základem požadované skupiny A, ve shora popsaném množství. Potom se přidá trimethyljodsilan v alespoň stechiometrickém množství nebo také v nadbytku, výhodně ve dvojnásobném až desetinásobném nadbytku.
Jestliže jsou v pyridiniové, chlnoliniové, isochinoliniové nebo fenanthridiniové bázi, která odpovídá zbytku A ve vzorci I, přítomny funkční skupiny, jako například hydroxyskupiny apod., pak se tyto skupiny výhodně nejdříve silylují shora uvedenými silylačními činidly, a pak se používají k reakci.
Reakční produkty vzorce I se mohou izolovat například přidáním vody nebo vodných minerálních kyselin, například zředěné chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové kyseliny, jodovodíkové kyseliny nebo sírové kyseliny, z vodné fáze obvyklým způsobem, například vysušením za vymrazení vodné fáze, chromatografií apod. Polární reakční produkty se výhodně vysrážejí z nerálních kyselin, jako například chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové kyseliny, jodovodíkové kyseliny nebo sírové kyseliny, rozpuštěných v alkoholech, jako například v methanolu, ethanolu, propanolu, isopropanolu, butanolu, isobutanolu nebo acetonu nebo v jejich směsích, ve formě obtížně rozpustných solí.
Ty se potom postupy známými z literatury, například postupem známým z DE—OS 32 48 828 převedou na adiční soli s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska.
Následující příklady provedení pro sloučeniny vyrobitelné postupem podle vynálezu slouží k dalšímu objasnění vynálezu, rozsah vynálezu však v žádném směru neomezují.
Příklad 1
7-[2-( 2-aminothiazol-4-yl J -2-syn-methoxyiminoacetamido ] -3-[( 2,3-cykkopenteno-l-pyridinio ] methyl ] cef-3-em-4-karboxylát-dihydrojodid
Varianta a):
Ke směsi 45,5 g [0,1 molu] 7-[2-[2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-metho.xyiminoacetamidojcefalosporanové kyseliny a 900 ml methylenchloridu se přidá 100 ml (0,85 molu)
2,3-coklopentenodyridinu a potom 140 g [100 ml, 0,7 molu) trimethylíodsilanu. Cervenohnědě zbarvený roztok se udržuje 2 hodiny při · teplotě varu - pod zpětným chla2479^0 dičem, potom se ochladí na —15 °C a poté se za prostřepávání přidá roztok 60 g jodidu draselného ve 250 ml 2 N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Vznikne sraženina, která se za příležitostného protřepávání chladí na ledové lázni 2 hodiny a potom se ponechá přes noc v chladničce. Reakční směs se zfiltruje, žlutá sraženina se třikrát rozmíchá v kádince vždy se 100 ml ledové vody a směs se vždy zfiltruje. Vlhký produkt se potom za míchání přidá do 500 ml acetonu, směs se zfiltruje a produkt se třikrát promyje vždy 100 ml acetonu. Po vysušení ve vakuu za použití kyseliny sírové se získá 54,5 g (69% teorie) světle žlutě zbarvených krystalů o teplotě rozkladu 179 až 181 °C.
Analýza pro: C^H^NeOsSz X 2HJ X H2O (molekulová hmotnost 788,43) vypočteno
33,51 % C, 3,32 % H, 32,19 % J,
10,66 % N, 8,13 % S, 2,3 % H2O;
nalezeno
33.6 % C, 3,6 % H, 31,3 % J,
10.7 % N, 7,1 % S, 2,5 % H2O.
IC spektrum (technika KBr): 1785 cm1 (laktam—CO) ^-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
á =
2,30 až 2,85 (m, 2H, cyklopenten-H),
3.10 až 4,05 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
4,41 (s, 3H, ОСНз),
5,25 až 6,23 (m, 4H, СНзРу a laktam-H),
8.11 (s, 1H, thiazol),
7,65 až 8,70' (m, 3H, Py).
Varianta b):
58,5 g (82 ml, 0,4 mol) hexamethyldisilanu se zahřeje na teplotu 70 až 75 °C a po částech se přidá 88,8 g (0,7 molu) jodu během 20 minut. Po přidání jodu se reakční směs udržuje 30 minut na teplotě varu pod zpětným chladičem, ochladí se na 10 °C a potom se zředí 900 ml methylenchloridu. К reakční směsi se potom přidá 100 ml (0,85 molu) 2,3-cyklopentenopyridinu a ipotom se přidá 45,5 g (0,1 molu) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoxyiminoacetamidO ] cefalosporanové kyseliny. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem a potom se hydrolyzuje shora popsaným způsobem směsí jodidu draselného a 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Vzniklá sraženina se izoluje stejným způsobem jako! je popsán při variantě a)shora.
Výtěžek: 57,5 g(73 % teorie) světle žluté dihydrojodidové soli.
Získaná sloučenina je ve všech svých vlastnostech shodná se shora popsanou sloučeninou.
Varianta c):
К roztoku 4,6 g (36 mmolů) jodu ve 35 ml methylenchloridu se přidá 3,2 ml (20 mmolů) triethylsilanu a roztok se zahřívá 30 minut к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a přidá se 1,45 mililitru (12 mmolů) 2,3-cyklopentenopyridinu a potom 0,91 g (2 mmoly) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-synmethoxyimino-acetamido ] cefalosporanové kyseliny. Cervenčhnědě zbarvený roztok se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem, ochladí se na —20 °C a hydrolyzuje se přidáním roztoku 2 g jodidu draselného v 10 ml 2N chlorovodíkové kyseliny. Směs se míchá 4 hodiny na ledové lázni, ponechá se přes noc v chladničce, sraženina se odfiltruje a třikrát se promyje vždy 5 ml ledové vody jakož i třikrát vždy 10 ml acetonu. Po vysušení se získá 1,1 g (70% teorie) světle žlutých krystalů.
Získaná sloučenina je ve všech svých vlastnostech shodná se sloučeninou popsanou shora v případě varianty a).
Příklad 2
3- [ 2,3-cyklopenteno-l-pyridinio) methyl J -7- [ 2-synmethoxyimino-2- (2-f enylacetamidothiazol-4-yl) acetamido ] cef-3-em-4-karboxylát-hydrojodid
Z 0,86 g (1,5 mmolu) 7-[2-syn-methoxyimino-2-(2-fenylacetamidothiazol-4-yl)acetamido]I cefalosporanové kyseliny, 1,1 mililitru (9 molů) 2,3-cyklopentenopyridinu a 1,1 ml (7,5 mmolů) trimethyljodsilanu ve 35 ml methylenchloridu se analogickým postupem jako v příkladu la) získá reakční směs. Po hydrolýze 40 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny při teplotě 5 °C se vyloučená žlutá sraženina odfiltruje, promyje se malým množstvím ledové vody a vysuší se oxidem fosforečným.
Výtěžek: 1,0 g (88 % teorie) světle žluté pevné látky.
IC spektrum (technika KBr): 1785 cm-1 (laktam—CO) 1H-NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid):
δ =
1.8 až 2,4 (m, 2H, cyklopenten-H),
2.8 až 3,5 (m, 6H, 4 cykíopenten-H) a SCH2),
3,72 (s, 2H, CH2—CO),
3,83 (s, 3H, ОСНз),
5,17 (d, 1H, laktam-H),
5,48 (široký s, 2H, CH2Py),
5,85 (q, 1H, laktam-H), , „
7,27 (s, 5H, C6H5), H. ... '··· 1
7,5 až 8,8 (m, 4H, Py a thiazol), < 9,67 (d, 1H, NH],
12.70 ppm (s, 1H, NH].
Příklad 3
3- [ ( 2,3-cyyiooenteno-lipyyidinio 0 methyll -7- [ 2-synmethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl - acntamido - ynf-3-nm-4-karb oxylát-hydrojodid
Postupuje sn analogicky jako v příkladu la za použití 1,16 g (1,5 mmolu] 7-[2-syn-mnthoxyďmioo-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)ayntamido - ynfalosporaoové . kyseliny, 1,1 mililitru (9 mmolU) 2,3-cyklopentenopyridiou a 1,1 ml (7,5 mmolU Jtrimnthyljodsilaou vn 35 ml methylenchloridu. Po hydrolýze 40 mililitru 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny při teplotě 5 °C se oa rotační vakuové odparce odstraní methylenchlorid, vodná fáze se oddekantuje od olejovitého . zbytku a zbytek se dále míchá 2 hodiny se 40 ml vody při teplotě 0 až 5 °C. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se ledovou vodou a vysuší se pomocí oxidu . fosforečného.
Výtěžek: 1,24 g (93 % teorie) žluté látky.
IČ spektrum (technika KBr): 1785 cm-1 (laktam—CO) XH-NMR spektrum (per deuter ováný dimethylsulfoxid):
<5 =
1.8 až 2,4 (m, 2H, cyklopenten-H),
2.9 až 3,5 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
3,80 (s, 3H, OCH3),
5,16 (d, 1H, laktam-H),
5,50 (široký s, 2H, CH2Py),
5,74 (q, 1H, laktam-H),
6.70 (s, 1H, thiazol),
7,30 (s, 15H, CeHs),
7,7 až 8,8 (m, 3H, Py), 9,0 (široký s, 1H, NH), 9,58 ppm (d, 1H, NH).
Příklad 4
7-(^( 2-aminothlazol-4-yl) -2-syn-methoxyiminoacetamido )-3-( 1-pyridiniomethyl) cef-3-em-4-karboxylát-dihydrojodid
Postupuje se analogickým zpUsobem jako je popsán v příkladu la) za použití 4,55 g (10 mmolU) 7-1[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoacetamido ] cefalosporanové kyseliny, 6,8 ml (8,5 mmolu) pyridinu a 10 mililitru (70 mmolU) trimethyljodsilanu ve 100 ml methylenchloridu. Po ochlazení se červenohnědý roztok hydrolyzuje pUsobením roztoku 10 g jodidu draselného v 50 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny, reakční směs se míchá 4 hodiny na ledové lázni a ponechá se přes noc v chladničce. Sraženina se odfiltruje á čtyřikrát se promyje malým množstvím ledové vody. Po vysušení pomocí oxidu fosforečného se získá 4,5 g (61 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
IČ spektrum (technika KBr): 1783 cm-1 (laktam—CO)
1H-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
=
3,53 a 3,95 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2),
4.40 (s, 3H, OCH3),
5,2 až 6,4 (m, 4H, CH2Py a 2 laktam-H),
7,9 až 9,3 ppm, (m, 6H, Py a thiazol).
Příklad 5
7-(2-( 2-aminothlazol-4-yl) -2-syn-methoxyiminoacetamido ) -3- (5-fenanthridiniomethyl)c^^f^-3-em-4-karboxylát-dihydrojodid
Směs 0,91 g (2 mmoly) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoxyiminoacetamido - cefalosporanové kyseliny, 2,87 g (16 mmolU) fenanthridinu a 2 ml (14 mmolU) trimethyljodsilanu ve 20 ml methylenchloridu se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí, žlutá krystalická sraženina fenanthridin-hydrojodidu se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Přitom se vytvoří sraženina, která se odfiltruje a postupně se promyje methylenchloridem, vodou a etherem. Po vysušení pomocí oxidu fosforečného se získá 930 mg (81 procent teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutých krystalU.
IČ spektrum (technika KBr): 1785 cm'1 (laktam—CO)
1H-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
=
3.47 a 3,73 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2),
4.48 (s, 3H, OCH3),
5,25 a 6,40 (AB, J = 7 Hz, 2H, CH2-fenanthridin),
5.40 a 6,03 (AB, J = 5 Hz, 2H, 2 laktam-H),
7,90 až 8,70 (m, 7M, fenanthridin a thiazol),
8,80 až 9,30 (m, 2H, 1 — H a 10—H fenanthriadinu),
9,88 ppm (s, 1H, 6-H fenanthridinu).
Analogickým zpUsobem jako je popsán v příkladu 1, varianta a), se připraví dále uvedené sloučeniny ve formě volných bází, které odpovídají obecnému vzorci Γ,
Z 4 7 g ?) 9 acetonu a vody v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Po vysušení frakcí obsahujících žádaný produkt vymrazením se v amorfní formě získají sloučeniny uvedené v příkladech 6 až 20 v následující tabulce 1:
Surové hydrojodidové soli, které se získají po hydrolýze reakčního roztoku, se rozpustí za přídavku hydrogenuhličitanu sodného a chromatografují se přes silikagel (Merck 0,063 až 0,2 mm) za použití směsi
Tabulka 1
Sloučeniny vzorce
| Příklad | R2 | A | Výtěžek | ^-NMR spektrum |
| (% teo- | δ (ppm) | |||
| rie) |
C2H5
C3H7
СН(СНз)2
1,43 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH5),
2,2 až 2,8 (m, 2 cyklopenten-H), 3,05 až 3,95 (m, 6H, cyklopenten-H a SCH2),
4,51 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3),
5,05 až 6,26 (m, 4H, CH2Py a laktam-H),
7,42 (s, 1H, thiazol),
7.5 až 8,7 (m, 3H, Py),
1,08 (t, J = 6 Hz, 3H, СНз),
1.6 až 2,8 (m, 4H, CH2 a cyklopenten-H),
3.1 až 4,2 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
4,53 (t, J = 6 Hz, OCH2),
5.1 až 6,3 (m, 4H, СНгРу a laktam-H),
7,42 (s, 1H, thiazol]
7.4 až 8,5 ppm (m, 3H, Py)
1 47 a 1,57 (d, J = 6 Hz,
6H, 2 СНз),
2.1 až 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),
0 až 4,2 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
4,8 (m, 1H, CH),
5.1 až 6,4 (m, 4H, СНгРу a
2-laktam-H),
7,41 (s, 1H, thiazol),
7.5 až 8,6 ppm (m, 3H, Py).
? 4 7 (1 Р)
Příklad R2 А
СНз
СНз
СНз
| 12 | СНз | Φ '7 Λ — / |
| 13 | СНз | Ο ч \ А , <* i -к l. ; к |
| 14 | СНз | Z 'v |
Výtěžek 1H-NMR spektrum (% teo- δ (ppm) rie)
3,40 a 3,80 (AB, J = 19 Hz,
2H, SCH2),
4,21 (s, ЗН, ОСНз),
5,30 až 6,50 (m, 4H, 3-CH2 a laktam-H s vždy 1 d při
5,41 a 6,10, J =5Hz,
Сб popřípadě C7-H),
7,42 (s, 1H, thiazol),
7.95 až 8,65 (m, 5H, chinolin-H),
8.95 až 9,40 ppm (m, 2H, chinolin-H)
3,45 a 3,93 (AB, f = 18 Hz,
2H, SCH2),
4,21 (s, ЗН, ОСНз),
5,25 až 6,50 (m, 4H, З-СН2 a laktam H),
7.41 (s, 1H, thiazol),
7.95 až 8,80 (m, 6H, isochinolin-H),
9.79 ppm (široký s, 1H, isochinolin-H)
2,98 (s, ЗН, РуСНз),
3,52 a 3,71 (AB, J = 19 Hz,
2H, SCH2),
4.24 (s, ЗН, ОСНз),
5,35 až 6,12 (m, 4H, СНгРу a laktam-H),
7,37 (s, 1H, thiazol),
7.79 až 8,76 (m, 4H, Py)
2,80 (s, ЗН, РуСНз),
3,45 a 3,85 (AB, J = 19 Hz,
2H, SCH2),
4.25 (s, ЗН, ОСНз),
5,15 až 6,35 (m, 4H, СНгРу a 2 laktam-H),
7.42 (s, 1H, thiazol),
7,86 a 8,74 (vždy 1 d, J = 6 Hz, 4 Py-H)
2,60 (s, ЗН, РуСНз),
3,63 a 3,86 (AB, J = 19 Hz,
2H, SCH2),
4.24 (s, ЗН, ОСНз)
5,15 až 6,55 (m, 4H, СНгРу a 2 laktam-H),
7,42 (s, 1H thiazol),
7,75 až 9,05 (m, 4H, Py),
3,15 (s, ЗН, СНз),
3.3 a 3,7 (AB, 2H, SCH2),
4.25 (s, ЗН, ОСНз),
5,1 až 6,7 (m, 4H, СНгРу a
7.4 (s, 1H, thiazol),
7,8 až 9,2 (m, 6H, lepidin).
4 7 О Б О
Příklad R2
A Výtěžek 1H-NMR spektrum (% teo- δ (ppm) rie)
3,50 a 3,85 (AB, J = 19 Hz,
2H, SCH2),
4,23 (s, 3H, ОСНз),
5,10 až 6,42 (m, 4H, СНгРу a laktam-H),
7,40 (s, 1H, thiazol),
7,90 až 9,15 (m, 4H, Py).
1,7 až 2,4 (m, 4H, cyklohexen-H),
2,7 až 3,5 (m, 4H, cyklohexen-H),
3.50 a 3,70 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2),
4.25 (s, 3H, ОСНз),
5.38 (d, J = 5 Hz, C6-H),
5,55 a 5,80 (AB. 2H, СНгРу),
6,08 (d, J = 5 Hz, C7-H),
7.39 (s, 1H, thiazol),
7,65 až 8,58 (m, 3H, Py).
3,55 a 3,83 (AB, J = 19 Hz, 2H,
SCH2),
4.20 (s, 3H, ОСНз),
5.20 až 6,26 (m, 4H, СНгРу a laktam-H),
7.35 (s, 1H, thiazol),
7.51 až 7,89 (га, 5H, Cgí-Is],
8.26 a 8,91 (AA‘ BB‘, ) = 7 Hz, 4H, Py).
3,60 a 3,83 (AB, J = 18 Hz, 2H,
SCH2),
4,22 (s, 3H, ОСНз),
5,33 až 6,38 (m, 4H, СНгРу a
2-laktam-H),
7.36 (s, 1H, thiazol),
8,12 až 9,60 (m, 4H, Py).
1.7 3,4 až 3,9 (m, 6H, SCH2 а CH2CH2),
4,25 (s, 3H, ОСНз),
5.1 až 6,25 (m, 4H, СНгРу a laktam-H),
7,38 (s, 1H, thiazol),
8,12 a 8,79 (AA* BB‘, J 6 Hz, 4H, Py).
2,3 až 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),
3.1 až 4,0 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
5,09 (s, 2H, ОСНг),
5.1 až 6,25 (m, 4H, СНгРу a laktam-H),
7,43 (s, 1H, thiazol),
7,65 až 8,65 (m, 3H, Py).
Poznámka:
spektra 1H-NMR byla měřena v deuterované trifluoroctové kyselině.
24708G
Příklad 21
7-(2-( 2-amino-5-chlorthiazol-4-yl) -2-syn-methoxyiminoacetamido ] -3- [ 2,3-cyklopenteno-l-pyridinió) methyl ] -cef-3-em-4-kar boxylát
Analogickým postupem jako v příkladu la) se z 7-[2-(2-amino-5-chlorthiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoacetamido ] cef alosporanové kyseliny a 2,3-cyklopentenopyridinu získá sloučenina uvedená v názvu v 66% výtěžku.
XH-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
δ =
2,2 až 2,8 (m, 2H, cyklopenten-H),
3.1 až 4,2 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
4,21 (s, 3H, ОСНз),
5.2 až 6,2 (m, 4H, СНгРу a 2 laktam-H],
7,6 až 8,6 (m, 3H, Py).
Příklad 22
7- [ 2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-syn-methoxyiminoacetamido )-3-(( 2,3-cyklopenteno-l-pyridino) methyl ] cef-3-em-4-karboxylát
Směs 46 mg (0,1 mmolu) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-syn-methoxyiroínoacetamidojcefalosporanové kyseliny, 0,1 ml (0,85 mmolu) 2,3-cyklopentenopyridinu, 0,1 mililitru (0,7 mmolu) trimethyljodsilanu a
1,5 ml methylenchloridu se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom odpaří ve vakuu, ke zbytku se přidá
1,5 ml ledové vody a roztok se chromatografuje na hotovém sloupci silikagelu (Lobar-B, výrobek č. 10 401 firmy Merck, Darmstadt) za použití směsi acetonu a vody v poměru 2 :1 jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se zahustí a vysuší se vymrazením.
Výtěžek:
mg (61,6 % teorie) bezbarvého amorfního produktu.
IČ spektrum (technika KBr):
1770 cm’1 (laktam-CO) XH-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
δ =
2,25 až 2,85 (m, 2H, cyklopenten-H),
3.1 až 4,05 (m, 6H, 4 cyklopenten-H a SCH2),
4,30 (s, 3H, ОСНз),
5.2 až 6,2 (m, 4H, СНгРу a 2 laktam-H),
7,66 až 8,0 (m, lPy-H);
8,16 až 8,7 ppm (m, 2H, Py).
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1, varianta a), se ve formě volných bází získají dále uvedené sloučeniny (srov. tabulku 2):
247980
Tabulka 2
Sloučeniny vzorce příklad
výtěžek 1H-NMR spektrum (deuterovaná (°/o teorie) trifluoroctová kyselina):
δ (ppm) trifluoroctová kyselina): δ (ppm)
3,45 a 3,85 (AB, J = 19 Hz, 2H,
SCH2),
4,20 (s, 3H, ОСНз),
5,2 až 6,4 (m, 4H, CH2N a laktam-H vždy s 1 d při 5,39 a 6,08, J = 5 Hz),
7,30 (m, 1H),
7.40 (s, 1H, thiazol),
8,0 až 8,3 (m, 2H),
8,7 až 9,0 (m, 1H),
9,43 (široký s, 1H, Py).
3,28 (s, 3H, СНз),
3,45 a 3,72 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2),
4,23 (s, 3H, ОСНз),
5,25 až 6,4 (m, 4H, CH2N a laktam-H vždy s 1 d při 5,40 a 6,08, J = 5 Hz),
7.41 (s, 1H, thiazol),
7.6 až 8,7 (m, 4H/Py).
3,48 a 3,81 (AB, J = 19 Hz, 2H,
SCH2),
4,10 a 4,23 (vždy 1 s, 6 H,
X ОСНз),
5,15 až 6,40 (m, 4H, CH2N a laktam-H),
7.40 (s, 1H, thiazol),
7,9 až 8,8 (m, 4H, Py).
1,8 až 2.3 (m, 4H, cyklohexen-H),
2.7 až 3,7 (m, 6H, SCH2 a cyklohexen-H),
4,22 (s, 3H, ОСНз),
5,1 až 6,4 (m, 4H, CH2N a laktam-H),
7.41 (s, 1H, thiazol),
7,6 až 8,7 (m, 3H, Py).
Claims (2)
1. Způsob výroby cefemderivátů obecného vzorce I nají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří methylenovou nebo cykloalkylidenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
R0 znamená skupinu —COOH, —CN nebo —CONH2, přičemž poslední skupina je popřípadě na atomu dusíku jednou nebo dvakrát substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
A znamená chinoliniovou skupinu v němž
R znamená thiazolylovou skupinu vzorce nebo isochinoliniovou skupinu nebo znamená 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu vzorce přičemž
R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu a
B znamená popřípadě tritylovou nebo benzoylovou skupinu substituovanou aminoskupinu, a
Ri znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části^nebo skupinu vzorce které jsou obě popřípadě také jednou nebo dvakrát stejně nebo různě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem, trifluormethylovou skupinou nebo hydroxyskupinou; dále znamená fenanthrit diniovou skupinu nebo pyridiniovou skupinu vzorce která je popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž 2 alkylové skupiny v poloze ortho jsou také popřípadě uzavřeny za vzniku případně methylovou skupinou substituovaného diaž dekamethylenového kruhu, ve kterém je popřípadě jeden atom uhlíku kruhu nahrazen atomem kyslíku nebo síry a dále popřípadě také ještě obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby; alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou se 2 až 6 · atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyloxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenem, trifluormethylovou skupinou, sulfoskupinou nebo hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo· benzylovou skupinou, nebo karbamoylovou skupinou, a skupina —OR2 je přítomna v syn-poloze, vyznačující se . tím, že se · nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II г
kde man znamenají vždy číslo 0 nebo 1,
R- a R5 jsou stejné nebo různé a zname247080 nebo její soli s takovouto pyridiniovou, chinoliniovou, isochinoliniovou nebo fenanthridiniovou bází v přítomnosti trialkyljodsilanu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, načež se v němž
R, R1 a R2 mají shora uvedené významy a
R7 znamená skupinu vyměnitelnou pyridiniovou, chinoliniovou, isochinoliniovou nebo fenanthridiniovou bází, která odpovídá zbytkům A ve vzorci I,
a) popřípadě přítomná chránící skupina odštěpí a
b) získaný produkt se popřípadě převede ' na fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako trialkyljodsilanu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech používá trimethyljodsilanu nebo triethyljodsilanu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833316797 DE3316797A1 (de) | 1983-05-07 | 1983-05-07 | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247080B2 true CS247080B2 (en) | 1986-11-13 |
Family
ID=6198461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS843302A CS247080B2 (en) | 1983-05-07 | 1984-05-04 | Production method of cefemderivatives |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4692516A (cs) |
| EP (1) | EP0125576B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0723379B2 (cs) |
| KR (1) | KR910004331B1 (cs) |
| AT (1) | ATE42296T1 (cs) |
| AU (1) | AU575826B2 (cs) |
| CA (1) | CA1224458A (cs) |
| CS (1) | CS247080B2 (cs) |
| DD (1) | DD219195A5 (cs) |
| DE (2) | DE3316797A1 (cs) |
| DK (1) | DK165836C (cs) |
| ES (1) | ES8502120A1 (cs) |
| FI (1) | FI82056C (cs) |
| GR (1) | GR81610B (cs) |
| HU (1) | HU192984B (cs) |
| IE (1) | IE57355B1 (cs) |
| IL (1) | IL71772A (cs) |
| MA (1) | MA20109A1 (cs) |
| MT (1) | MTP948B (cs) |
| MX (1) | MX7281A (cs) |
| NO (1) | NO841793L (cs) |
| NZ (1) | NZ208065A (cs) |
| OA (1) | OA07767A (cs) |
| PH (1) | PH20953A (cs) |
| PT (1) | PT78545B (cs) |
| YU (1) | YU45966B (cs) |
| ZA (1) | ZA843339B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL74822A (en) * | 1984-04-17 | 1989-06-30 | Daiichi Seiyaku Co | Cephalosporin derivatives and salts thereof and their preparation |
| JP2572382B2 (ja) * | 1984-11-23 | 1997-01-16 | ビオヘミ−・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | セフアロスポリン誘導体の新規製造方法 |
| GB8504072D0 (en) * | 1985-02-18 | 1985-03-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem compounds |
| DE3542644A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim |
| EP0238060B1 (en) * | 1986-03-19 | 1992-01-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents |
| DE4440141A1 (de) * | 1994-11-10 | 1996-05-15 | Hoechst Ag | Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6303705B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-10-16 | Sumitomo Special Metals Co., Ltd. | Method for using rubber product or rubber member |
| TW200305422A (en) * | 2002-03-18 | 2003-11-01 | Shionogi & Co | Broad spectrum cefem compounds |
| US7847093B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
| WO2004092183A2 (en) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
| US20070111980A1 (en) | 2004-07-16 | 2007-05-17 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Process for preparing pure cephalosporine intermediates |
| CN103601738A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-02-26 | 哈药集团制药总厂 | 一种头孢匹罗氢碘酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
| US4266049A (en) * | 1980-02-20 | 1981-05-05 | Eli Lilly And Company | Process for 3-iodomethyl cephalosporins |
| US4367228A (en) * | 1980-10-29 | 1983-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compound and composition |
| US4336253A (en) * | 1981-03-11 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU557274B2 (en) * | 1981-07-17 | 1986-12-18 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotics |
| US4382932A (en) * | 1981-09-08 | 1983-05-10 | Eli Lilly And Company | Isoquinolinium substituted cephalosporins |
| US4396620A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin quinolinium betaines |
| US4396619A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin betaines |
| ZA826538B (en) * | 1981-09-08 | 1984-04-25 | Lilly Co Eli | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporin derivatives |
| US4402955A (en) * | 1981-10-02 | 1983-09-06 | Eli Lilly And Company | Dioximino cephalosporin antibiotics |
-
1983
- 1983-05-07 DE DE19833316797 patent/DE3316797A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-04-27 YU YU76784A patent/YU45966B/sh unknown
- 1984-05-02 HU HU841703A patent/HU192984B/hu unknown
- 1984-05-03 MT MT948A patent/MTP948B/xx unknown
- 1984-05-03 MA MA20330A patent/MA20109A1/fr unknown
- 1984-05-03 FI FI841765A patent/FI82056C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 ES ES532176A patent/ES8502120A1/es not_active Expired
- 1984-05-04 IE IE1109/84A patent/IE57355B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 MX MX728184A patent/MX7281A/es unknown
- 1984-05-04 DD DD84262710A patent/DD219195A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 NO NO841793A patent/NO841793L/no unknown
- 1984-05-04 ZA ZA843339A patent/ZA843339B/xx unknown
- 1984-05-04 PT PT78545A patent/PT78545B/pt unknown
- 1984-05-04 CS CS843302A patent/CS247080B2/cs unknown
- 1984-05-04 GR GR74601A patent/GR81610B/el unknown
- 1984-05-04 KR KR1019840002446A patent/KR910004331B1/ko not_active Expired
- 1984-05-04 DE DE8484105024T patent/DE3477784D1/de not_active Expired
- 1984-05-04 EP EP84105024A patent/EP0125576B1/de not_active Expired
- 1984-05-04 CA CA000453604A patent/CA1224458A/en not_active Expired
- 1984-05-04 AT AT84105024T patent/ATE42296T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 NZ NZ208065A patent/NZ208065A/en unknown
- 1984-05-04 AU AU27706/84A patent/AU575826B2/en not_active Expired
- 1984-05-04 DK DK224384A patent/DK165836C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-06 IL IL71772A patent/IL71772A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-05-07 US US06/607,593 patent/US4692516A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-07 JP JP59090843A patent/JPH0723379B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-07 OA OA58292A patent/OA07767A/xx unknown
- 1984-05-07 PH PH30652A patent/PH20953A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS247081B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| EP0175610A2 (en) | New cephalosporin compounds and the production thereof | |
| EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
| CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| CS247080B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| US4714760A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| CS232735B2 (en) | Method of making cephalosporine derivatives | |
| JPS5857386A (ja) | セフアロスポリン・イソキノリニウム・ベタイン類 | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US4501739A (en) | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins | |
| CS248714B2 (en) | Production method of new 7-(2 syn-oxomino-(5 amino-1,2,4-thiadiazol-3-y)cefeme derivatives | |
| US4748172A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| CS204957B2 (en) | Method of producing novel 7-2-/4-thiazolyl/-2-iminoacetamido-3-/4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio/methyl-3-cephemderivatives | |
| EP0628561B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives | |
| EP0142274A2 (en) | Cephalosporin compounds and salts thereof, their production, and medicaments containing them | |
| KR930007260B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| EP0186463A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
| US4868294A (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| US3704297A (en) | 7 - (1,4 - cyclohexadienylacylamido)cephalosporanic acids and related compounds | |
| KR0129567B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| US5831085A (en) | Process for manufacture of cephalosporin such as ceftazidime and intermediate thereof | |
| CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| GB2193213A (en) | 6-trifluoromethyl-1H-benzotriazol-1-yl diphenylphosphate and its use in preparing cephalosporin derivatives | |
| CS246079B2 (en) | Method of 7-aminocephalosporane acid's derivatives production | |
| JPS5924158B2 (ja) | 抗菌剤の製法 |