NO841791L - Fremgangsmaate for fremstilling av cephem-forbindelser - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av cephem-forbindelserInfo
- Publication number
- NO841791L NO841791L NO841791A NO841791A NO841791L NO 841791 L NO841791 L NO 841791L NO 841791 A NO841791 A NO 841791A NO 841791 A NO841791 A NO 841791A NO 841791 L NO841791 L NO 841791L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- residue
- optionally substituted
- substituted
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- -1 CEPHEM COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 48
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims abstract description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 claims abstract description 3
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical group C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N triethyl(iodo)silane Chemical compound CC[Si](I)(CC)CC PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=C1 KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710123388 Penicillin G acylase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 2
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical group [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004145 cyclopenten-1-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=CC2=C1 RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXBIOIYWUIXSM-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2OC=CC2=C1 ZYXBIOIYWUIXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PWSBNTOBQBTNEJ-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C[CH]C2=C=CSC2=N1 PWSBNTOBQBTNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXWYLVQTEJWMKW-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CSC=C21 QXWYLVQTEJWMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P35/00—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin
- C12P35/02—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin by desacylation of the substituent in the 7 position
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte til fremstilling av 7-amino-cefalosporansyrederivater med den generelle formel I. hvori R betyr hydrogen eller metoksy, A kan bety en pyridiniumrestsom kan være substituert en eller flere ganger, eventuelt under ringdannelse, eller A betyr en kinoliniumsom hver en ellereller isokinolin-kan være substitu-flere ganger, eller forskjellig, hvor en forbindelse med den generelle formel II eller dens salter,hvoribetyr hydrogen eller metoksy, og Rbetyr en med den base som tilsvarer resten A i formel (I) utvekselbar gruppe, og hvori RCO- betyr en acylrest, omsettes med den base som ligger til grunn for den i formel I definerte rest A, under dannelse av forbindelsen med den generelle formel III. hvori A, Rog R"3 har ovennevnte betydninger,. og deretter avspaltes. acylresten etter. generelle, fra cefalosporin- og penicillinkjemien kjente kjemiske eller enzymatiske metoder under dannelse av forbindelse I.
Description
Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til fremstilling av 7-amino-cefalosporansyrederivater med den generelle formel I
hvori R<1>betyr hydrogen eller metoksy, A betyr en pyridiniumrest som kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellig med eventuelt substituert C^-Cg-alkyl, idet to ortoplaserte alkylgrupper også kan være lukket til en eventuelt substituert di- til dekametylen-ring, hvori et ring-C-atom kan være erstattet med et heteroatom og videre dessuten også kan inneholde en eller to. dobbeltbindinger,
med eventuelt C^-C^-alkenyl, med C^-Cg-alkinyl med C-^-C^-cykloalkyl eller C^-C^-cykloalkyl-metyl, idet i begge substituenter i ringen også kan være substituert; med C4-C^-cykloalkenyl, med eventuelt substituert C^-Cg-alkoksy, med C^-C^-alkenyloksy eller C^-Cg-alkinyloksy, med halogen, trifluormetyl eller hydroksy, med eventuelt substituert fenyl • benzyl eller heteroaryl, hvori videre A betyr en kinolinium-
eller en isokinoliniumrest
som hver gang også kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellig med eventuelt substituert C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, halogen, trifluormetyl eller hydroksy.
Oppfinnelsen er spesielt rettet mot forbindelser hvori A betyr en pyridiniumrest
som kan være substituert
en eller flere ganger, likt eller forskjellig med C^-Cg-alkyl, som kan være en- eller flere ganger substituert med hydroksy eller sulfo; med C^-C^-alkyloksy, hydroksy-C^-C^-alkyloksy og idet to alkylgrupper også kan være lukket til en eventuelt substituert di- til dekametylen-ring hvori et ring-C-atom kan være erstattet med et hetero-atom og videre også dessuten kan inneholde en eller to dobbeltbindinger,
med C^C^-alkenyl, som kan være substituert med hydroksy,
med C^-Cg-alkinyl
med C^-C^-cykloalkyl eller C^-C^-cykloalkyl-metyl, idet i begge substituenter ringen også kan være substituert med hydroksy eller halogen,
med C4~C^-cykloalkenyl,
med C^-Cg-alkoksy, som kan være substituert med hydroksy,
med C^-C^-alkenyloksy eller C^-C^-alkinyloksy,
med halogen, trifluormetyl eller hydroksy, med fenyl,
benzyl eller heteroaryl, som også kan være substituert med halogen,
eller hvori A betyr en kinolinium- eller en isokinoliniumrest, som hver gang også kan være substituert en- eller flere ganger likt eller forskjellig med C^-Cg-alkyl, som kan være substituert med hydroksy, med C^-Cg-alkoksy, med halogen, trifluormetyl eller hydroksy.
Som eventuelt mulig substituenter av den under A nevnte di-til dekametylen-ring, hvori et ring-C-atom kan være erstattet med et heteroatom og videre dessuten også kan være inneholdt en eller to dobbeltbindinger,kommer spesielt følgende substituenter i betraktning, som kan opptre en eller flere ganger, fortrinnsvis imidlertid én gang: C^-Cg-alkyl, C^-C^-alkoksy, hydroksymetyl, halogen, hydroksy, okso, eksometylen.
Disse substituenter kan på de nevnte, til pyridiniumresten påkondenserte ringer opptre uavhengig om den eventuelle ring er mettet, umettet eller også være avbrutt mot et heteroatom.
Den til pyridiniumresten påkondenserte ring kan inneholde to til 10 ringledd (di- til dekametylen), fortrinnsvis imidlertid tre til fem ringledd og således eksempelvis bety en cyklopenteno-, cyklohekseno- eller cyklohepteno-ring. Inneholder en slik påkondensert ring en dobbeltbinding, så skal det som eksempler nevnes en dehydrocyklopentadieno-, dehydro-cykloheksadieno- eller dehydrocykloheptadieno-ring. Er i slike ringer et C-atom erstattet med et hetero-atom, så
kommer det som heteroatomer spesielt i betraktning oksygen eller svovel. Som en oksygenatomholdig, påkondensert ring som inneholder to eller en dobbeltbindinger, skal det eksempelvis nevnes furo, pyrano, dihydrofuro og dihydropyrano; som påkondenserte ringer med et svovelatom som inneholder to eller en dobbeltbinding, tieno, tiopyrano, dihydrotieno og dihydropyrano. Av de et hetero-atomholdig påkondenserte ringer kommer det for substitusjon, spesielt med ovennevnte substituenter i betraktning spesielt de ringer som bare inneholder en dobbeltbinding.
Som spesielt foretrukket kommer det eksempelvis i betraktning følgende substituenter: A En kinolinium- eller isokinoliniumrest som hver gang også kan være substituert en eller flere ganger, likt eller forskjel
lig med C^-Cg-alkyl, som f.eks. metyl, etyl, propyl fortrinnsvis metyl, med metoksy, hydroksy, med halogen
eller trifluormetyl, en pyridinrest som kan være substi-co-ertuert en eller flere ganger, fortrinnsvis 1 til 3 ganger,
spesielt 1 til 2 ganger, eksempelvis med C^-C^-alkyl, som spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, dimetyl, trimetyl, metyl og etyly metyl og propyl, metyl og isopropyl, etyl og etyl, hydroksy-C^-C^-alkyl, som spesielt hydroksymetyl, hydrok-syetyl, hydroksypropyl, hydroksyisopropyl, hydroksybutyl, hydroksy-sek-butyl eller hydroksy-tert.-butyl, og idet f.eks. også to eller tre hydroksygrupper kan stå ved alkylresten; C^-G^-alkenyl, som spesielt allyl, 2-metyl-allyl og buten-3-yl, som også dessuten kan være substituert med hydroksy, som spesielt hydroksyallyl og hydroksybutenyl: C^-alkinyl, som spesielt propargyl;
C^-C^-cykloalkyl og C^-Cg-cykloalkyl-metyl, idet karbon-atomet refererer seg til cykloalkyldelen som spesielt cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cyklopentylmetyl, idet ringene også kan være substituert f.eks. med hydroksy, som spesielt 1-hydroksy-l-cyklopentyl og 1-hydroksy-l-cyklopentyl og 1-hydroksy-l-cykloheksyl eller med helogen, fortrinnsvis klor; C,--Cg-cykloalkenyl, som spesielt cyklopenten-l-yl og cykloheksen-l-yl;
C^-Cg-alkoksy, som spesielt metyl- og etyloksy; halogen, som spesielt 3-fluor, 3-klor, 3-brom, 3-jod; hydroksy, spesielt 3-hydroksy; trifluormetyl, spesielt 3-trifluormetyl; fenyl og benzyl, som også kan være substituert, eksempelvis med halogen, spesielt klor,
som f.eks. 4-klorbenzyl; 2'-tienyl og 3'-tienyl;
Betyr A en pyridiniumrest som er substituert med to
til en di- til dekametylen-ring lukket alkylgruppe som igjen kan være substituert en eller flere ganger, fortrinnsvis en gang og kan inneholde en eller to dobbeltbindinger, så kommer det hertil helt spesielt følgende
påkondenserte ringsystem i betraktning:
Cyklobuteno, cyklopenteno, hydroksycyklopenteno, okso-cyklopenteno, hydroksymetylcyklopenteno, ekometylen-cyklopenteno, karboksycyklopenteno og karbamoylcyklopenteno,
cyklohekseno, hydroksycyklohekseno, oksocyklohekseno, hydroksymetyl-cyklohekseno, eksometylen-cyklohekseno, karboksy-cyklohekseno og karbamoylcyklohekseno,
cyklohepteno, hydroksy-, okso-, hydroksymetyl-, oksometylen-, karboksycyklohepteno og karbamoylcyklohepteno; dehydro-cyklopenteno, dehydro-cyklohekseno og dehydrocyklohepteno.
Er i ovennevnte påkondenserte ringsystemer et ring-C-atom erstattet med et hetero-atom, spesielt oksygen, så kommer det spesielt i betraktning: Furo[2,3-b]pyridin, furo[3,2-b]pyridin, furo[2,3-c]pyridin; f uro [3 , 2-c] pyridin; -.tieno [ 2 , 3-b] pyridin, tieno [ 3 , 2-b] pyridin, tieno[2,3-c]pyridin, tieno[3,2-c]pyridin, tieno[3,2-c]pyridin, tieno [3 , 4'-b] pyridin, tieno [ 3 ,4-c] pyridin. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelser med formel I erkarakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel II eller dens salter
hvori R"*" betyr hydrogen eller metoksy,
R 2 betyr en den base, som tilsvarer resten A i formel I
utvekslbar gruppe og hvori R 3CO betyr en acylrest, f.eks. en formylrest eller en generelt fra cefalosporin- og peniéillinkjemien kjent acylrest, omsettes med basen som ligger til grunn til den ovenfor i formel I definerte rest A under dannelse av forbindelsen med den generelle formel
1 3
hvori A, R og R har ovennevnte betydninger og deretter avspaltes acylresten etter generelle, fra cefalosporin-
og penicillinkjemien kjente kjemiske eller enzymatiske metoder under dannelse av forbindelser I.
Som rester R 2 kommer det spesielt i betraktning acyloksy-rester av laverealifatiske karboksylsyrer, fortrinnsvis med 1 til 4 C-atomer, som f.eks. acetoksy eller propionyl-oksy, spesielt acetoksy, som eventuelt kan være substituert som f.eks. kloracetoksy eller acetylacetoksy. For R<2>kommer det også i betraktning andre grupper som eksempelvis karbamoyloksy.
3 3
I acylresten R CO- betyr R hydrogen eller gruppen
4 4
R ~(CH2^n~' hvori n = 0 eller 1 og R en ci~C]_o~' fortrinnsvis C^-C4~alkylrest, som kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellig med eventuelt substituert karbokcyklisk eller heterocyklisk aryl, som f.eks. fenyl eller tienyl, med eventuelt substituert aryl- eller heteroaryloksy, som f.eks. fenyloksy, med eventuelt substituert aryl- eller heteroaryltio, som f.eks. fenyl-tio eller imidazolyltio med C^-Cg-cykloalkyl eller C^- C^-cykloalkenyl, med eventuelt substituert C^-Cg-alkyloksy, med eventuelt substituert C-^-C^-alkyltio, med cyano, halogen, trifluormetyl, sulfo, hydroksy, amino eller karboksy, idet hydroksy-, amino- og karboksygrupper også kan være beskyttet eller blokkert eksempelvis gruppen
hvori Z betyr eventuelt substituert arylkarbonyl, som f.eks. fenylkarbonyl eller heteroarylkarbonyl, som f.eks. tien-2-yl-karbonyl, eventuelt substituert C^-C^-alkyloksy-karbonyl eller gruppen -CH = C (CC^C^H,-) 2, eventuelt substituert C^-Cg-alkyl-sulfonyl eller eventuelt substituert fenylsulfonyl; som f.eks. 4-metyl-fenylsulfonyl eller 4-klor-fenylsulfonyl, eller R 4betyr en eventuelt substituert karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest, som f.eks. fenyl, tienyl eller furyl. R"^ betyr videre gruppen hvori R^ betyr hydrogen eller en eventuelt substituert C,-C,-alkylrest og R 4 har oven-3 nevnte betydning, eller R betyr resten
betyr C^-Cg-alkyl.
Spesielt foretrukket er utgangsforbindelser, hvori
acylresten betyr R 3CO- en tienylacetyl- eller en fenyl-acetylrest, som lar seg avspalteuenzymatisk„ved hjelp av penicillin-G-amido-hydrolase. Videre foretrukket er preparativt godt godt tilgjengelig og dermed billig utgangsforbindelser, hvori R 3CO- eksempelvis kan være tienylacetyl, fenylacetyl samt fenoksyacetyl. Spesielt foretrukket er videre restene av naturproduktet cefalosporin C, samt deres blokkerte og beskyttede derivater med formel Z-NH-CH(CH2)3CO-, hvori Z har ovennevnte betydning.
COOH
Utgangsforbindelsene er altså litteraturkjente og lett fremstillbare etter litteraturkjente fremgangsmåter.
Omsetningen av forbindelser med den generelle formel II
med basene som tilsvarer resten A i den generelle formel I kan gjennomføres i vann eller i en blanding av vann og ett med vann lett blandbart organisk oppløsningsmiddel, som f.eks.
aceton, dioksan, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulf-oksyd eller etanol. Reaksjonstemperaturen ligger vanlig-vis i området fra ca. 10 til ca. 100°C, fortrinnsvis mellom 20 og 80°C. Basekomponentene tilsettes i mengder som ligger mellom omtrent ekvimolare mengder og en til ca. 5 ganger overskudd. Utvekslingen av resten R 2 lettes ved nærvær av nøytralsaltioner, fortrinnsvis av jodid- eller tiocyanat-ioner, i reaksjonsmediet. Spesielt tilsettes ca. 10 til ca. 30 ekvivalente kaliumjodid, natriumjodid, kaliumtiocyanat eller natriumtiocyanat. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærheten av nøytralpunktet, fortrinnsvis ved en pH-verdi i området fra ca. 5 til ca. 8.
Reaksjonen kan også fortrinnsvis utføres i ikke-vandig oppløsning i nærvær av tri-C^-C4-alkyljodsilan, som f.eks. trimetyl- eller trietyljodsilan. Omsetningen av forbindelser med den generelle formel II med pyridinbaser er kjent. Således er det f.eks. i litteraturen (EP 60 144) beskrevet at 3-jodmetyl-cefalosporinderivater, f.eks. forbindelser som tilsvarer de med formel I med A = J, reagerer med pyridinbaser til de tilsvarende pyridiniumforbindelser. Slike jodalkylforbindelser lar seg generelt fremstille av estere, f.eks. acetater, med trimetyljodsilan (J. Amer. Chem. Soc. 99, 968, 1977; Angew. Chemie 91, 648, 1979, en reaksjon som i løpet av tiden er blitt overført på cefalo-sporiner (EP 34924, US 4266-049, tetrahedron Letters 1981, 3915, EP 70 706).
Ifølge den i EP 60 144 beskrevne to-trinns fremgangsmåte overføres f.eks. de til formel II svarende acetater (R 2 = OCOCH^) først til 3-jodmetylforbindelsene, disse isoleres
og bringes deretter til reaksjon med deønskede pyridinbaser. Til isolering av sluttproduktene er det nødvendig med en kromatografisk rensning, det maksimale utbyttetaav rent sluttprodukt ligger under 10% av det teoretiske. Også ifølge en i europeisk patent 70 706, eksempel 5 omtalt variant, idet 3-jodmetylforbindelsen ikke isoleres, identi-fiseres etter omsetning med pyridin tittel forbindelsen ved
siden av flere komponenter bare kromatografisk.
Det er overraskende at utbyttene av sluttproduktene med formel I økes inntil mere enn ti ganger når den nukleofile utvekslingsreaksjonen fra begynnelsen av utføres i nærvær av et overskudd av de svarende til resten A i formel I tilgrunnliggende baser, dvs. tri-C^-C^-alkyljodsilan, fortrinnsvis trimetyljodsilan og tilsettes etter tilsetning av basen til reaksjonsblandingen.
Fremgangsmåten gjennomføres således .at til en oppløsning eller suspensjon av forbindelse II i et egnet oppløsnings-middel tilsettes den til resten A svarende base etterfulgt av trimetyljodsilan. I steden for trimetyljodsilan kan det eksempelvis også anvendes en reaksjonsblanding av jod og heksametyldisilan, som på forhånd ble bragt til reaksjon ved temperaturer mellom ca. 60 og 120°C på litteraturkjent måte idet trimetyljodsilan oppstår. I steden for trimetyljodsilan kan det med samme gode resultat også anvendes trietyljodsilan, som ble fremstilt på litteraturkjent måte. Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom ca. -5 og +100°C, fortrinnsvis mellom +10 og +80°C.
Egnede inerte aprotoniske oppløsningsmidler er f.eks. klorerte hydrokarboner, som metylenklorid, kloroform, dikloretan, trikloretan, karbontetraklorid eller lavere-alkylnitril, som acetonitril eller propionitril eller frigener} spesielt er metylenklorid et fremragende oppløs-ningsmiddel.
Den til resten A svarende base tilsettes i minst støkio-metrisk mengde inntil et tyve gangers overskudd, fortrinnsvis arbeides med slike mengder at det frigjorte jodhydro-genmengde bindes og dessuten,står det til disposisjon minst 1 mol, fortrinnsvis 2-5 mol av basen for substitusjonen.
Da ved siden av gruppen R 2 som skal utveksles i utgangs-forbindelse II også andre foreliggende funksjonelle grupper, som amino-, karboksy- eller amidgrupper, reagerer med trimetyljodsilan, tilsettes sistnevnte i minst fire ganger til ca. tyve ganger, fortrinnsvis i fem til ti gangers overskudd.
Karboksyl- og N-aminofunksjoner i forbindelse II kan også forsilyleres ved tilsetning av silyleringsmiddel, som f.eks. bistrimetylsilylacetamid, bistrimetylsilyltrifluoracetamid, trimetylklorsilan, heksametyldisilazan, bistrimetylsilyl-urinstoff, enten uten eller i nærvær av en base,.fortrinnsvis den ønskede til gruppe A tilgrunnliggende base på ovennevnte måte. Deretter tilsettes trimetyljodsilan i minst støkiometrisk mengde, eller også i overfkudd, fortrinnsvis i et dobbelt til et ti gangers overskudd.
Når i den til resten A med formel I tilgrunnliggende base foreligger funksjonelle grupper, som f.eks. hydroksy-
grupper og lignende, forsilyleres disse fortrinnsvis med ett av de ovenfor nevnte silyleringsmidler og anvendes deretter i reaksjonen.
Reaksjonsproduktene med formel III kan isoleres ved tilsetning av vann eller vandig mineralsyre, f.eks. fortynnet HC1, HBr, HJ eller E^ SO^, fra den vandige fase på vanlig måte, f.eks. ved frysetørkning av vannfasen, kromatografi og lignende. Fortrinnsvis utfelles de polare areaksjons-produkter fra den vandige oppløsning i form av tungtopp-løselig salt, eksempelvis et hydrojodidsalt.
I de dannede forbindelser med den generelle formel III avspaltes deretter acylgruppen R 3CO etter generelt kjente kjemiske, f.eks. ved hjelp av hydrolyse med fortynnet mineral-syrer, som f.eks. til saltsyre eller svovelsyre eller over imidklorider, eller enzymatiske fremgangsmåter, som de f.eks. er omtalt i DE-OS 30 19 838.
Ved anvendelse av imidklorid-spaltingen bringes forbindelsen III til reaksjon med resp. fosforpentaklorid , det
dannede imidklorid overføres ved tilsetning av en alkohol til iminoeteren og denne spaltes deretter ved hydrolyse eller alkoholyse. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et silyleringsmiddel som trimetylklorsilan. Den dannede forbindelse med den generelle formel I isoleres etter hydrolyse av reaksjonsblandingen ved tilsetning av vann fra den vandige fase som vanlig, f.eks. ved fryse-tørkning eller kromatografi over kiselgel eller lignende. Fortrinnsvis isoleres reaksjonsproduktene fra reaksjons-oppløsningen direkte som tungtoppløselige salter, eksempelvis et hydroklorid eller hydrojodid.
Ved anvendelse av den enzymatiske spaltning avspaltes eksempelvis i forbindelser med formel IIII, hvori R 3CO =
med fiksert penicillin-
G-amidohydrolase acylresten. Reaksjonen utføres i vandig oppløsning ved en temperatur på ca. 25-40°C, fortrinnsvis 35-37°C og en pH-verdi på ca. 6,5-8,0, fortrinnsvis på 7,2-7,8. Ved tilsetning av ln NaOH bibeholdes pH-verdien konstant. Etter avsluttet reaksjon adskilles fra fiksert enzym ved filtrering.
De således dannede reaksjonsprodukter med formel I isoleres fra den vandige fase på vanlig måte, f.eks. ved frysetørkning, kromatografi eller felling i form av et tungt oppløselig salt.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I er utgangs-produkter for fremstilling av tallrike høyvirksomme anti-biotika med den generelle formel III<1>,
1 31
hvori f.eks. R betyr hydrogen eller metoksy og R betyr CO spesielt en 2-(aminoheterocyklyl)-2-oksyliminoacetylrest, eksempelvis 2-(2-aminotiazolyl)-2-oksyimino-acetylresten som er omtalt i DOS 31 18 737, P 32 07 840, P 32 47 614.0 og 32 47 613.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Fremstilling av utgangsmaterialene
Eksempel 1
3-[(2,3-dyklopenteno-l-pyridinio)metyl]-7-(2-tienyl)-acetamido)- cef- 3- em- 4- karboksylat
Variant a
En blanding av 150 g (0,36 mol) 7-(2-tienylacetamido)-cefalosporansyre-natriumsalt (cefalotin), 680 g (7 mol) kaliumtiocyanat, 66,5 g (65 ml, 0,56 mol) 2,3-cyklopentenopyridin, 150 ml vann og 30 g 85% fosforsyre omrøres 4 timer ved 66-68°C. I løpet av denne tid faller pH-verdien fra 6,6 til pH 6,0. Den gulfarvede tyktflytende oppløsning fortynnes med 3 1 vann og ekstraheres 4 ganger med hver gang 400 ml metylenklorid. Under avkjøling og omrøring tildryppes deretter ved 5-10°C 110 ml 18% saltsyre i løpet av 30 minutter, idet det danner seg en voluminøs utfelling. Den hensettes 2 timer i isbad, frasuges tre ganger med hver gang 500 ml vann og tørkes i vakuum.
Utbytte: 130 g (0,245 mol) lysegult farvede krystaller (68% av det teoretiske)med spaltningspunkt 156-158°C.
IR (KBr): 1775 (laktam-CO): 2040 cm"<1>(SCN)
<1>H-NMR (CF3C02D): f = 2,3-2,8 (m, 2H, Cyklopenten-H);
3,15-3>95 (m, 6H, 4 cyklopenten-H og SCH2); 4,06 (s, 2H, CH2C0);
5,2-6,2 (m, 4H, CH2Py og 2 laktam-H);
6,8-7,4 (m, 3H, tiofen), 7,65-8,70 ppm (m, 3H, PY).
Variant b
3,96 g (10 mmol) 7-(2-tienylacetamido)-cefalosporansyre oppløses i 90 ml metylenklorid og tilsettes 10,2 g (10 ml, 86 mmol) 2,3-cyklopentenopyridin. Under omrøring og avkjøling tildryppes deretter^14 g (10 ml, 70 mmol) trimetyl jodsilan og oppløsningen oppvarmes 2 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til -15°C, 25 ml 2 n saltsyre tilsettes og adskilles fra den organiske fase. Den vandige fase innstilles ved tilsetning av natriumbikarbonat på
pH 6,0 og kromatograferes over kiselgel (Grace, 0,1 mm)
med aceton: vann (3:1). Etter frysetørkning av produktfraksjonene får man tittelforbindelsen i form av et lysegult amorft faststoff.
Utbytte: 3,2 g (70,5% av det teoretiske)
IR(KBr): 1775 cm"<1>(laktam-CO)
1
H-NMR (CF3C02D) : $ = 2,3-2,8 (m, 2H, cyklopenten-H) •,
3,1-3,95 (m, 6H, 4 cyklopenten-H og SCH2);
4,09 (s, 2H, CH2C0); 5,2- 6,25 (m, 4H,
CH2Py og 2 laktam-H); 6,8-7,4 (m, 3H, tiofen); 7,65-8,85 ppm (m, 3H, Py)
Eksempel 2
3-[(2,3-cyklopenteno-l-pyridino)metyl]-7-fenylacetamido-cef- 3- em- 4- karboksylat
Variant a
Av 14,4 g 7-fenylacetamido-cefalosporansyre - natriumsalt, 68 g kaliumtiocyanat, 6,5 ml 2,3-cyklopentenopyridin,
15 ml vann og 3,4 g 85% fosforsyre ånalogt eksempel la. Reaksjonsblandingen fortynnes med 120 ml aceton og kromatograferes over 500 g kiselgel (Grace, 0,1 mm) med aceton:vann (8:1) og deretter med aceton:vann (2:1). Produktfraksjonene gir etter frysetørkning 7,5 g (4 8%
av det teoretiske) lysegult farved amorft faststoff.
IR(KBr): 1770 cm"<1>(laktam-CO)
<1>H-NMR (CF3C02D) : £j = 2,25-2,85 (m, 2H, cyklopenten-H);
3,1-3,75 (m, 6H, 4 cyklopenten-H og SCH2); 3,87 (s, 2H, CH2C0); 3,2-6,25 (m, 4H, CH2Py og 2 laktam-H); 7,38
(s, 5H, fenyl); 7,6-8,7 ppm (m, 3H, Py) •
Variant b
Det fremstilles av 3,9 g 7-fenylacetamido-cefalosporansyre, 10 ml 2,3-cyklopentopyridin og 10 ml trimetyljodsilan i 90 ml metylenklorid analogt eksempel lb. Etter hydrolysen kromatograferes over kiselgel og aceton:vann (3:1).
Utbytte: 2,4 g (53,5%) amorft faststoff.
Forbindelsen er i alle egenskaper identisk med forbindelsen fra eksempel 2a.
Eksempel 3
3-[(2,3-cyklopenteno-l-pyridino)metyl]-7-fenoksy-acetamido-cef- 3- em-^ 4- karboksylat
Variant a
Fremstilles av 21,4 g 7-fenoksyacetamido-cefalosporansyre-natriumsalt, 95 g kaliumtiocyanat, 9 ml 2,3-cyklopentenopyridin og 1,5 g 85 prosent E^ PO^ i 21 ml vann analogt eksempel la. Etter fortynning med aceton kromatograferes over 600 g kiselgel med aceton:vann (8:1) og deretter med aceton:vann (2:1). Produktfaksjonene frysetørkes. Man får 11,9 g (51% av det teoretiske) av et farveløst amorft stoff.
IR (KBr): 1770 cm"<1>(laktam-CO)
<1>H-NMR (CF3C02D):S = 2,25-2,85 (m, 2H, cyklopenten-H);
3,15-3,9 (m, 6H,cyklopenten-H og SCH2); 4,81 (s, 2H, CH2C0); 5,25-
6,20 (m, 4H, CH2Py og 2 laktam-H) 6,8-7,5 (m, 5 fenyl-H); 7,65-8,7 ppm (m, 3H, Py).
Variant b
Fremstilles av 2,5 g 7-fenoksyacetamido-cefalosporansyre,
5 ml 2,3-cyklopentenopyridin og 5 ml trimetyljodsilan i
4 5 ml metylenklorid analogt eksempel lb. Etter hydrolysen kromatograferes den vandige fase over kiselgel med aceton: vann (3:1). Produktfraksjonene gir etter frysetørkning 1,8 g (61,5% av det teoretiske) av et brunaktig farvet amorft faststoff. Forbindelsene er i alle egenskaper identisk med forbindelsen fra eksempel 3a.
Eksempel 4
7-(D-5-benzamido-5-karboksypentamido)-3-[(2,3-cyklopenteno-1- pyridino) metyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat
Variant a
En oppløsning av 5,2 g (10 mmol) 7-(D-5-benzamido-5-karboksy-pentanamido)-cefalosporansyre, 11,9 g (11,7 ml, 0,1 mol) 2,3-cyklopentenopyridin, 66 g (0,4 mol) kaliumjodid og 30 ml askorbinsyre i 75 ml vann og 25 ml aceton oppvarmes 4 timer ved 66-68°C. Etter avkjøling fortynnes med 500 ml aceton og kromatograferes over 300 g kiselgel.
Med aceton:vann (7:1) elueres saltene med aceton: vann
(2:1) tittelforbindelsen. Etter frysetørkning av produktfraksjonene får man 3,2 g (55% av det teoretiske)av et farveløst amorft faststoff.
IR (KBr): 1770 cm"<1>(laktam-CO)
<1>H-NMR (CF3C02D):§ = 1,8-3,9 (m, 15H, 6 cyklopenten-H,
SCH2og pentan-H); 4,8-6,2 (m, 4H, CH2Py og 2 laktam-H); 7,3-8,7 ppm
(m, 8H, Py og fenyl).
Variant b
5,1 g (4 ml, 28 mmol) trimetyljodsilan has under avkjøling med en gang i en blanding av 2,1 g (4 mmol) 7-(D-5-benzamido-5-karboksypentanamido)-cefalosporansyre, 4,06 g (4 ml, 34 mmol) 2,3-cyklopentenopyridin og 40 ml metylenklorid. Det oppvarmes 2 timer under tilbakeløp, avkjøles og hydrolyseres ved tilsetning av 5 ml 2nHCl. Den vandige fase adskilles, innstilles med natriumbikarbonat på pH = 6 og kromatograferes over 150 g kiselgel med aceton:vann (
(5:1), deretter med aceton:vann (2:1). Produktfraksjonen gir etter frysétørkning 1,9 g (47,5%) lysegult amorft faststoff. Forbindelsene er i alle egenskaper identisk med den ovenfor omtalte.
Eksempel 5
7-(D-5-(4-klorbenzamido)-5-karboksypentanamido)-3-[(2,3-cyklopenteno- l- pyridino) metyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat
Variant a
Fremstilles analogt eksempel 4a av 5,5 g (10 mmol) 7-[D-5-(4-klorbenzamido)-5-karboksypentanamido]-cefalosporansyre, 11,9 g (0,1 mol) 2,3-cyklopentenopyridin, 66 g (0,4 mol) kaliumjodid, 30 mg askorbinsyre i 100 ml vann: aceton (3:1) som amorf faststoff i 48% utbytte.
IR (KBR): 1770 cm"<1>(laktam-CO)
<1>H-NMR (CF3C02D): = 1,9-2,9 (m, 8H, (CH2)3og 2 cyklopenten-H); 3,1-3,8 (m, 7H, 4cyklopenten-H, SCH2og CH); 4,9-6,3 (m, 4H, CH2Py og 2 laktam-H); 7,3-8,7 ppm (m, 7H, feyl og Py).
Variant b
Fremstilles analogt eksempel 4b av 7-[D-5-(4-klorbenzamido)-5-karboksypentenamido]-cdfalosporansyre (2,2 g), 2,3-cyklopentenopyridin (4,06 g) og trimetyljodsilan (5,1 g i metylenklorid (40 ml),jog fåes som amorft faststoff etter kromatografi. Utbytte: 51% av det teoretiske.
Forbindelsene er i alle egenskaper identisk med den ovenfor omtalte.
Analogt eksempel 4, variant a (utveksling i vann), resp. 4, variant b (trimetyljodsilanfremgangsmåten), fåes forbind-elene i det følgende eksempler 6-12 av de tilsvarende cefalosporiderivater og 2,3-cyklopentenopyridin.
Eksempel 6
7-(D-5-benzolsulfonamido)-5-karboksypentanamido)-3-[(2,3-cyklopenteno- l- pyridino) metyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat Utbytte ifølge variant a: 45%,ifølge variant b 52%.
"""H-NMR (CF3C02D) : 5 = 1,6-4,4 (m, 15H, 6 cyklopenten-H, 7
pentan-H og SCH2); 5,15-6,2 (m, 4H, CH2Py og 2 laktam-H); 7,4-8,65 ppm
(m, 8H, fenyl og Py).
Eksempel 7
7-[D-5-(4-metylbenzolsulfonamido)-5-karboksy-pentanamido]-. 3-[( 2, 3- cyklopenteno- l- pyridino) metyl]- cef- 3- em- 4- karboksylat Utbytte ifølge variant a: 38%
<1>H-NMR(D6~DMSO): & = 1,2-4,1 (m,18H mes s ved 2,36-CH3,
6 cyklopenten-H, 7 pentan-H og CH2S);
4,8-5,7 (4H, CH2Py og 2 laktam-H);
7,2-9,4 ppm (9H, 3Py-H, 4 fenyl-H
og 2NH).
Eksempel 8
7-[D-5-(4-klorbenzolsulfonamido)-5-karboksypentanamido]-3-( 2, 3- cyklopenteno- l- pyridino) metyl- cef- 3- em- 4- karboksylat Utbytte variant a: 48%, ifølge variant b 55% .
1H-NMR(CF3C02D): 5 = 1,6-4,4 (m, 15H, 6 cyklopenten-H, 7-pentan-H og SCH2); 5,1-6,25 (m, 4H, CH2Py og 2 laktam-H); 7,4-8,7 ppm
(m, 7H, fenyl og Py)
Eksempel 9
7-(D-5-amino-5-karboksy-pentanamido-3-(2,3-cyklopenteno-l-pyridinio) metyl- cef- 3- em- 4- karboksylat
Utbytte(variant a): 19%
<1>H-NMR (D20): & = 1,6-2,7 (m, 8H, (CH2)3og 2 cyklopenten-H); 2,9-3,9 (m, 7H, 4 cyklopenten-H;
SCH2og CH N) ; 5,9-5,95 (m, 4H, CH2Py og 2 laktam-H); 7,6-8,7 ppm (m, 3H, Py).
Eksempel 10
7-(D-5-tert.butyloksykarbonylamino-5-karboksypentanamido)-3-( 2, 3- cyklopenteno- l- pyridino) metyl- cef- 3- em- 4- karboksylat Utbytte ifølge variant a: 15 % av det teoretiske.
<1>H-NMR (Dg-DMSO):£ = 1,2-1,9 (m, 15H, (CH2)3og C(CH3)3);
1,9-2,4 (m, 2 cyklopenten-H); 2,7-4,0
(m, 7H, CHN, SCH2og 4 cyklopenten-H)
4,8-5,7 (m, 4H, CH2PY og 2 laktam-H);
6.0- 6,3 (NH); 7,7-8,9 (m, 3H, Py);
9.1- 9,4 ppm (NH)
Eksempel 11
7-[(D-5-karboksy-5-(2,2-dietoksykarbonyl)vinylamino-pentan-aihido] -3- (2 , 3-cyklopenteno-l-pyridino)metyl-cef-3-em-4-karboksylat
Utbytte ifølge variant a: 14% av det teoretiske
<1>H-NMR (D6-DMS0):& = 1,0-1,4 (t, 6H, etyl); 1,4-1,8 (m,6H,
(CH2)3); 1,9-2,4 (m, 2 cyklopenten-H);
2,8-4,3 (m, 11H, 4 cyklopenten-H, CHNH, SCH2og 4 etyl): 4,7-5,7 (4H, CH2Py og
2 laktam-H); 7,6-9,8 ppm (6H, 3Py-H, Vinyl-H, 2NH). Eksempel 12 7-(2-acetyl-2-syn-metoksyimino-acetamido)-3-(2,3-cyklopenteno- l- pyridinio) metyl- cef- 3- em- 4- karboksylat Utfbytte ifølge variant a: 18% av det teoretiske.<1>H-NMR (CF3C02D): h = 2,3-2,9 (m med s ved 2,49, 5H, CH3CO
og 2 cyklopenten-H); 3,1-3,9 (m, 6H, SCH2og 4 cyklopenten-H) 4,26 (s, 3H, NOCH3); 5,1-6,2 (m, 4H, CH2Py og 2 laktam-H); 7,6-8,7 ppm (m, 3H, Py). Analogt eksempel 4 b(trimetyljodsilanfremgangsmåten) fåes nedenfor oppførte forbindelser som tilsvarer den generelle formel
hvori A betyr den i annen spalte av Tabell 1 angitte substituent. Analogt eksempel 1 b (trimetyljodsilanfremgangsmåten) fåes de nedenfor oppførte forbindelser som tilsvarer den generelle formel
hvori A betyr den i annen spalte i tabell 2 angitte substituent. Analogt eksempel lb (trimetyljodsilanfremgangsmåten) fåes de nedenfor oppførte forbindelser, som tilsvarer den generelle formel 1 3
og hvori'R og R har de i tabell 3 angitte betydninger.
Sluttprodukter
Eksempel 1
7-amino-3-[(2,3-cyklopenteno-l-pyridinio)metyl]-cef-3-em-4-karboksylat
a) K_m___altning
Til den omrørte suspensjon av 5,6 g (10,5 mmol) 3-[(2,3-cyklopenteno-l-pyridino)metyl]-7-(2-tienylacetamido)-cef-3-em-4-karboksylat-hydrotiocyanatsalt (eksempel 1) i 40 ml tørr metylenklorid settes 5,6 ml (44 mmol) N,N-dimetylanilin og 2,8 ml (22,2 mmol) trimetylklorsilan'.-. Under svak
temperaturøkning til 27°C oppstår en klar oppløsning.
Etter 1 timesoomrøring ved værelsetemperatur avkjøltes til -40°C og tilsettes på en gang 4,6 g (22,2 mmol) PCI,-, idet temperaturenøker til -25°C. Den mørkebrune oppløsning omrøres 1 time ved -30°C og helles deretter i en til -40°C avkjølt oppløsning av 9 ml isobutanol i 18 ml metylenklorid. Det danner seg en utfelling. Etter henstand natten over i kjøleskap frasuges og vaskes med metylenklorid. Det fuktige råprodukt oppløses med en gang i 15 ml metanol av
-5°C og tildryppes 80 ml metylenklorid: eter (1:1).
Den dannede utfelling frasuges etter 2 timers omrøring ved -10°C, vaskes med aceton og tørkes over P-^O^. ^ vakuum.
Utbytte: 3,3 g (78% av det teoretiske) lysebrunt, krystallinsk produkt.
C, CH. ,N,0.,S x 2 HC1
16 17 3 3
IR (KBr): 1785 cm (laktam-CO)
<1>H-NMR(CF3C02D):<&>= 2,55-2,95 (m, 2H, cyklopenten-H);
3,15-3,95 (m, 6H, 4-cyklopenten-H og S-CH2); 5,53 (s, 2H, laktam-H); 5,55
og 6,03 (AB, J = 15 Hz, 2H, CH2Py);
7,65-8,70 ppm (m, 3H, Py).
b) En_ma_sk_paltning
106 g (0,2 mol) 3-(2,3-cyklopenteno-l-pyridinio)metyl-7-(2-tienyl-acetamido)-cef-3-em-4-karboksylat-hydrotio-cyanatsalt (eksempel 1) suspenderes i 600 ml vann, tilsettes en oppløsning av 150 ml"Amberlite" LA-2 (Rohm og Haas) i 800 ml eddikester og blandingen omrøres 1/2 time i isbad. Fasene adskilles og den vandige oppløsning ekstraheres 2 ganger med 50 ml"LA-2"(acetatform) i 150 ml metylisobutyl-
keton samt vaskes ennu fire ganger med hver gang 100 ml metylenklorid. Vannfasen kompletteres til et volum på 500 ml og innstilles med NaHC03(0,2 g) på pH 7. Det tilsettes 100 g fiksert penicillin G-amidohydrolase-enzym og omrøres ved 37°C og pH 7,1. pH-verdien holdes ved tildrypning av 1 n NaOH konstant. Etter 2 timer er det oppnådd en 90% omsetning (DC-system: aceton/f^O =
5:1, kiselgelplater). Det fikserte enzym frafiltreres, vaskes tre ganger med hver gang 100 ml vann, de vandige faser innstilles med 2n HC1 på pH 6 og frysetørkes. Det amorfe lyofilisat utrøres med 250 ml metanol og litt uopp-løst filtreres og til filtratet settes 300 ml 15% alkoholisk saltsyre og deretter 1 1 eter. Etter 2 timer ved 0°C frasuges utfellingen, vaskes med eter:metanol (4:1) og tørkes i vakuum.
Utbytte: 61 g farveløst produkt (75% av det teoretiske). Forbindelsen er i alle egenskaper identisk med det ovennevnte i eksempel la omtalte.
Analogt eksempel 1 (metode a: kjemisk spaltning} metode b: enzymatisk spaltning) fåes de følgende i tabell 4 oppførte forbindelser med den generelle formel I av de tilsvarende 2-tienylacetamido-cefalosporinderivater.
Eksempel 6 7-amino3-(2,3-cyklopenteno-l-pyridino)metyl-cef-3-em-4-karboksylat 3 g (5,2 mmol) 7-(D-5-bentzamido-5-karboksypentanamido)-3-(2,3-cyklopenteno-l-pyridinio)mety-cef-3-em-4-karboksylat (utgangseksempel 4) suspenderes i 20 ml metylenklorid.
Etter tilsetning av 3,9 ml (31,2 mmol) N,N-dimetylanilin
og 3,9 ml (31,2 mmol) trimetylklorsilan omrøres 1 time ved værelsetemperatur. Den klare oppløsning avkjøles til -40°C og tilsettes 6,2 g (30 mmol) PCl^. Oppløsningen omrøres 1 time ved -30°C og helles deretter på en gang i en til -40°C avkjølt oppløsning av 4,1 ml isobutanol i 10 ml metylenklorid. Blandingen hensettes 1 time ved 0°C og deretter fjernes oppløsningsmidlet på rotasjonsvakuumfordamper. Residuumet oppløses i 5 g isvann og innstilles ved tilsetning av NaHCO^på pH 6. Det kromatograferes over en kiselgelsøyle med aceton: vann (2:1). Produktfraksjonene frysetørkes.
Utbytte : 0,83 g (48% av det teoretiske).
<1>H-NMR (CF3C02D) : h = 2,2-2,9 (m, 2H, cyklopenten-H); 3,15-3,93 (m, 6H, 4 cyklopenten-H og SCH2);
5,25-6,35 (m, 4H, CH2Py og 2 laktam-H);
7,65-8,0 (m, 1H, Py); 8,23-8,7 ppm (m,
2H, Py).
Eksempel 7
Forbindelsen ifølge eksempel 6 fåes analogt den der omtalte måte fra benzensulfonamidoforbindelsene fra utgangsforbindelsene 6, 7 og 8.
Utbytte: 55% av forbindelsen ifølge utgangseksempel 6
62% av forbindelsen ifølge utgangseksempel 7
58% av forbindelsen av utgangseksempel 8.
De- hver gang dannede forbindelser er i alle egenskaper identisk med det ovenfor i eksempel 6 omtalte.
Eksempel 8
a) 3-[(2,3-cyklopenteno-l-pyridinio)metyl]-7-formylamino-
c cef- 3- em- 4- karboksylat- hydrojodid
Det suspenderes 24 g (0,08 mol) vannfri 7-formylaminocefalo-sporansyre i 400 ml tørket metylenklorid og tilsettes ved værelsetemperatur 46,8 ml (0,4 mol) cyklopentenopyridin.
Til den klare oppløsning drypper man under omrøring og fuktighetsutelukkelse 45,6 ml (0,32 mol) trimetylsilyljodid og oppvarmer 2 timer under tilbakeløp. Deretter avkjøler man reaksjonsblandingen til 0°C, tilsetter 200 ml vann og nøytraliserer med ca. 400 ml mettet natriumbikarbonat-oppløsning (pH 6). Fasene adskilles og den organiske fase utrystes med 80 ml vann. De forenede vandige faser ekstra-herer man tre ganger med hver gang 200 ml metylenklorid, adskiller, fjerner i vakuum restene av metylenklorid fra den vandige fase og klarer med 4 g aktivkull. Den filtrerte vandige oppløsning innstilles med 200 ml ln HJ til en pH-verdi på ca. 1,5 og inndampes deretter i vakuum på rotasjons-fordamper til ca. 100 ml. Utfellingen frasuges, vaskes med aceton og tørkes i vakuum over P2°5"
Utbytte: 24,1 g (59,6% av det teoretiske)
C17H17N304SxHJxH20 (505,3).
<1>H-NMR (CF3C02D): § = 2,3-2,8 (m, 2H, cyklopenten-H); 3,15-3,95 (m, 6H, 4 cyklopenten-H og SCH2);
5,25-6,30 (m, 4H, CH2Py og 2 laktam-H);
7,65-8,75 (m, 4H, HC0 og 3Py-H)
b) 7-amino3-[(2,3-cyklopenteno-l-pyridinio)metyl]-cef-3-em-4- karboksyl at
Dihydroklorid
20,2 g (0,04 mol) av produktet fra trinn a) suspenderes i 200 ml 2n saltsyre. Man oppvarmer til 60°C, idet det oppstår en klar oppløsning og hensetter 5 minutter ved denne temperatur. På rotasjonsvakuumfordamper inndampes et volum på ca. 40 ml. Etter tilsetning av 120 ml aceton utskiller det seg dihydroklorid av tittelforbindelsen krystallinsk. Man frasuger, vasker med aceton og tørker i vakuum over<p>2<o>5.
Utbytte: 15,4 g (86% av det teoretiske),spaltning 167°C.
C, CH. -,No0_S x 2HC1 X Ho0 (422,4)
NMR-spektret er i alle detaljer identisk med det fra eksempel la) .
Monohydrojodid og monohydroklorid
0,4 22 g (1 mmol) av ove-nevnte dihydroklorid oppløses i 2 ml vann ved værelsetemperatur. Man tilsetter 84 mg natriumbikarbonat samt 0,05 ml (ca. 0,4 mmol) 57 prosent jodhydro-gensyre. Fra den klare oppløsning utskiller det seg monohydrojodid krystallinsk. Det suges fra, vaskes med litt vann og tørkes i vakuum over I^SO^.
Utbytte: 0,2 g.
C,cH,_No0oS x HJ x H~0 (477,3)
Monokloridet fåes fra moderluten ved tilsetning av aceton til begynnende krystallisering. Ved omkrystallisering fra 200 mg av aceton:vann (6:1) får man 130 mb rent monoklorid-monohydrat.
C. £H. -,No0^S x HC1 x H„0 (385,9).
Claims (5)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av 7-amino-cefalosporansyrederivater med den generelle formel I
hvori R <1> betyr hydrogen eller metoksy,
A betyr en pyridiniumrest
som kan være substituert
en eller flere ganger likt eller forskjellig med eventuelt substituert C^ -C^ -alkyl, idet to ortoplaserte alkylgrupper også kan være lukket til en eventuelt substituert di-til dekametylen-ring, hvori et ring-C-atom kan være erstattet med et hetero-atom og videre dessuten også kan være inneholdt en eller to dobbeltbindinger, med eventuelt substituert C2 -C6 -alkenyl, med C2 -Cg-alkinyl, med C^-C--cykloalkyl eller C3 -C_-cykloalkyl-metyl, idet i begge substituenter kan ringen også være substituert; med C^ -C--cykloalkenyl, med eventuelt substituert C^ -C^ -alkoksy,
med C2~ Cg- alkenyloksy eller C2~ Cg-alkinyloksy, med halogen, trifluormetyl eller hydroksy, med eventuelt substituert fenyl, benzyl eller heteroaryl, hvori videre A betyr en
kinolinium-
eller en isokinoliniumrest
som hver gang også kan være substituert en eller flere ganger likt eller forskjellig med eventuelt substituert C1~ C6 -alkyl, C^Cg-alkoksy, halogen, trifluormetyl eller hydroksy,
karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel II eller dens salter
hvori R <1> betyr hydrogen eller metoksy,
R 2 betyr en ved den base som tilsvarer resten A formel I utvekslbar gruppe, hvori R 3CO- betyr en acylrest, omsettes med basen, som ligger til grunn i den i formel I definerte rest A, under dannelse av forbindelsen med den generelle formel III,
hvori A, R 1 og R 3 har ovennevnte betydning, deretter avspaltes acylresten etter generelle fra cefalosporin- og penicillinkjemien kjente kjemiske eller enzymatiske metoder under dannelse av forbindelse I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at resten R3 CO- er en formylrest eller en fra cefalosporin- og penicillinkjemien kjent acylrest.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at resten R^ CO- er en tienylacetyl-, fenylacetyl-, fenoksyacetylrest eller resten NH2-CH(CH2)3CO-, hvis funk-
COOH
sjonelle grupper kan være beskyttet.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 3, karakterisert ved at omsetningen med basen som tilsvarer substituenten A gjennomføres i nærvær av tri-C^-C_j-alkyl-jodsilan.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at tri-C^ -C^ -alkyljodsilan er trimetyl- eller trietyljodsilan.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833316796 DE3316796A1 (de) | 1983-05-07 | 1983-05-07 | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO841791L true NO841791L (no) | 1984-11-08 |
Family
ID=6198460
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO841791A NO841791L (no) | 1983-05-07 | 1984-05-04 | Fremgangsmaate for fremstilling av cephem-forbindelser |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR840009112A (no) |
CA (1) | CA1225954A (no) |
CS (1) | CS246079B2 (no) |
DD (1) | DD216936A5 (no) |
DE (1) | DE3316796A1 (no) |
DK (1) | DK119984A (no) |
ES (1) | ES532185A0 (no) |
FI (1) | FI841766A (no) |
GR (1) | GR81611B (no) |
HU (1) | HU192983B (no) |
NO (1) | NO841791L (no) |
PT (1) | PT78546B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 7−アミノ−3−置換メチル−3−セフエム−4−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
CN101759709B (zh) * | 2008-12-26 | 2012-07-04 | 上海新先锋药业有限公司 | 7-ACP·HCl的精制工艺 |
-
1983
- 1983-05-07 DE DE19833316796 patent/DE3316796A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-28 DK DK119984A patent/DK119984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-05-02 HU HU841702A patent/HU192983B/hu unknown
- 1984-05-03 FI FI841766A patent/FI841766A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-05-04 CA CA000453603A patent/CA1225954A/en not_active Expired
- 1984-05-04 KR KR1019840002449A patent/KR840009112A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-05-04 ES ES532185A patent/ES532185A0/es active Granted
- 1984-05-04 DD DD84262708A patent/DD216936A5/de unknown
- 1984-05-04 NO NO841791A patent/NO841791L/no unknown
- 1984-05-04 CS CS843301A patent/CS246079B2/cs unknown
- 1984-05-04 GR GR74603A patent/GR81611B/el unknown
- 1984-05-04 PT PT78546A patent/PT78546B/pt unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU192983B (en) | 1987-08-28 |
DK119984A (da) | 1984-11-08 |
CA1225954A (en) | 1987-08-25 |
PT78546A (de) | 1984-06-01 |
DK119984D0 (da) | 1984-02-28 |
GR81611B (no) | 1984-12-11 |
ES8502444A1 (es) | 1985-01-01 |
HUT34508A (en) | 1985-03-28 |
CS246079B2 (en) | 1986-10-16 |
DE3316796A1 (de) | 1984-11-08 |
DD216936A5 (de) | 1985-01-02 |
ES532185A0 (es) | 1985-01-01 |
FI841766A (fi) | 1984-11-08 |
KR840009112A (ko) | 1984-12-24 |
FI841766A0 (fi) | 1984-05-03 |
PT78546B (de) | 1986-07-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO841792L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cefemforbindelser | |
EP0175610A2 (en) | New cephalosporin compounds and the production thereof | |
NO881531L (no) | Acylderivater. | |
JP2004520336A (ja) | 新規チアゾリル酢酸チオエステル誘導体およびそれらのセファロスポリン化合物製造のための使用 | |
EP1575913A1 (en) | Novel intermediates for synthesis of cephalosporins and process for preparation of such intermediates | |
CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
NO784366L (no) | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
FI63586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
NO841793L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cefemforbindelser | |
NO883590L (no) | Acylderivater. | |
NO874690L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporiner. | |
NO834774L (no) | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
NO841791L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cephem-forbindelser | |
US5644052A (en) | Process for the production of cephalosporines and novel intermediates in this process | |
GB1582960A (en) | Chemical synthesis of -lactam derivatives | |
KR20010092130A (ko) | 신규한 티아졸 화합물을 이용한 세팔로스포린계항생물질의 제조 방법 | |
NO891044L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-exometylencefamderivater. | |
EP0070706A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
KR0129567B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
EP0045717B1 (en) | New cephalosporin derivatives, their production and their use | |
KR970005893B1 (ko) | 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
CA1157850A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS | |
KR840001827B1 (ko) | 7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체의 제조방법 | |
KR810000635B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
JPS6230786A (ja) | 3−(キヌクリジニオ)メチル−3−セフエム誘導体 |