NO883590L - Acylderivater. - Google Patents
Acylderivater.Info
- Publication number
- NO883590L NO883590L NO88883590A NO883590A NO883590L NO 883590 L NO883590 L NO 883590L NO 88883590 A NO88883590 A NO 88883590A NO 883590 A NO883590 A NO 883590A NO 883590 L NO883590 L NO 883590L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- compounds
- amino
- oxo
- carbamoyl
- Prior art date
Links
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 title claims description 3
- -1 or a 6-membered Chemical group 0.000 claims description 132
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 71
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 60
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 59
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 57
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 55
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 40
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical compound C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[C]C1=CC=CC=C1 XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 112
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 34
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 18
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- PLUBDQHYMHSVEI-UHFFFAOYSA-N methyl 2h-pyrimidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CN=CC=C1 PLUBDQHYMHSVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVTTTZRERLOCFN-UHFFFAOYSA-M lithium;2,2-diphenyl-1,3-benzodioxole-5-sulfinate Chemical compound [Li+].O1C2=CC(S(=O)[O-])=CC=C2OC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KVTTTZRERLOCFN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RARBEEPFNXYAGR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-methylsulfanyl-1,3-benzodioxole Chemical compound CSC1=CC=C2OC(C)(C)OC2=C1 RARBEEPFNXYAGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZDBVQTVHWUFOP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-methylsulfinyl-1,3-benzodioxole Chemical compound CS(=O)C1=CC=C2OC(C)(C)OC2=C1 IZDBVQTVHWUFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMASTYPGLHRVNL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound NC1=NC(C(=O)C(O)=O)=CS1 VMASTYPGLHRVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBVJERQQYCZNOS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzenesulfonohydrazide Chemical compound NNS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 VBVJERQQYCZNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZPGCBNJLAKMQJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,2-diphenyl-1,3-benzodioxole Chemical compound O1C2=CC(Br)=CC=C2OC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DZPGCBNJLAKMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- FOPPBRUPIHUFAH-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)C1=CC(S)=NC2=C(C(=O)N)C=NN21 Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(S)=NC2=C(C(=O)N)C=NN21 FOPPBRUPIHUFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- CQEOMHWLEVHTAU-UHFFFAOYSA-N N1=C(C)C=C(S)N2N=CC(C(O)=O)=C21 Chemical compound N1=C(C)C=C(S)N2N=CC(C(O)=O)=C21 CQEOMHWLEVHTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- XNVRKLCQBZTGNA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CSC(N)=N1 XNVRKLCQBZTGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHIHIWANQNOGGT-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-thiol Chemical compound SC1=CN=CN=C1 OHIHIWANQNOGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- SFHLUGRRHVBXBK-WZUFQYTHSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-iodoethoxyimino)acetic acid Chemical compound NC1=NC(C(=N\OCCI)\C(O)=O)=CS1 SFHLUGRRHVBXBK-WZUFQYTHSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBHRQIXRVHFRPF-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl KBHRQIXRVHFRPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGXLUAMJUQURP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2h-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)CSC2=C1 XOGXLUAMJUQURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VAQBFTFNADISPO-UHFFFAOYSA-N CC(C=C(N1N=C2)S)=NC1=C2C(N)=O.N Chemical compound CC(C=C(N1N=C2)S)=NC1=C2C(N)=O.N VAQBFTFNADISPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBMOFHPPCPWPAM-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(S)=NC2=C(C(O)=O)C=NN12 Chemical compound CC1=CC(S)=NC2=C(C(O)=O)C=NN12 UBMOFHPPCPWPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100203596 Caenorhabditis elegans sol-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAWEWYDQYTQBS-UHFFFAOYSA-N N1=C(C)C=C(S)N2N=C(C(=O)OC)N=C21 Chemical compound N1=C(C)C=C(S)N2N=C(C(=O)OC)N=C21 FTAWEWYDQYTQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJIAEEYQCYHCRS-UHFFFAOYSA-N N1=C(C)C=C(S)N2N=C(CO)N=C21 Chemical compound N1=C(C)C=C(S)N2N=C(CO)N=C21 FJIAEEYQCYHCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRPGYMIDOGCSM-UHFFFAOYSA-N N1=C(C)C=C(S)N2N=CC(C(N)=O)=C21 Chemical compound N1=C(C)C=C(S)N2N=CC(C(N)=O)=C21 GBRPGYMIDOGCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHHXEAIGVICDBP-UHFFFAOYSA-N OC1=CC(C(F)(F)F)=NC2=C(C(=O)OC)C=NN21 Chemical compound OC1=CC(C(F)(F)F)=NC2=C(C(=O)OC)C=NN21 KHHXEAIGVICDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000394605 Viola striata Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003403 betaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)=O HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- KGQFAPZUQKYADG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=NNC=1N KGQFAPZUQKYADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOQJEWAXHQDQAG-UHFFFAOYSA-N methyl pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CC=N1 JOQJEWAXHQDQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- HZGCZRCZOMANHK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CC=N1 HZGCZRCZOMANHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-M pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- UFWZVYJQVSWHEK-UHFFFAOYSA-N s-(1,3-benzothiazol-2-yl) 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)oxy-2-methylpropanethioate Chemical compound C1=CC=C2SC(SC(=O)C(C)(ON3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)C)=NC2=C1 UFWZVYJQVSWHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- WRVHPSSSTBDGRK-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane;hydrate Chemical compound O.[Na].S WRVHPSSSTBDGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye acylderivater, dvs cefalosporidinderivater med den generelle formel
hvor R er en enkjernet, karbosyklisk, aromatisk gruppe, en 5-leddet, aromatisk, heterosyklisk gruppe, som i form av heteroringledd inneholder et oksygen- eller svovelatom el-ler en imino- eller lavere alkyliminogruppe og eventuelt også ett eller to nitrogenatomer, eller en 6-leddet, aromatisk, heterosyklisk gruppe, som inneholder ett til tre nitrogenatomer som heteroringledd, hvor R"<1>" er hydrogen eller en 3-substituent som er anvendelig i cefalosporinkjemien, A er et lavere alkylen eller et lavere alkylen som eventuelt er substituert med karboksy, karbamoyl, lavere alkylkarbamoyl eller didavere alkyl)carbamoyl,eller C3_7cykloalkylen, Q er et lavere alkylen som eventuelt er substituert med karboksy, karbamoyl, lavere alkylkarbamoyl eller di(lavere 2 alkyl)karbamoyl eller C___-cykloalkylen el-ler gruppen -NR eller -NR NR -, R og R hver er hydrogen eller lavere alkyl, p og m er tallet 0 eller 1, n er tallet 0, L eller 2, R<4>er hydrogen, lavere alkanoyl eller tri(laverealkyl)silyl, to~4 5
rester R sammen erDifenylmetylen, R er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, halogen, nitro eller gruppen -0C0R<7>, -0C00R<71>, -<N>(<R7>)2,<->NHCOR<7>, - NHCOOR<71>, -COR<7>, -SR<7>, -SOR<7>, -S02R<7>, -SO3H, -C00R<7>eller -CON(R<7>)2, R<6>er hydrogen, lavere alkyl eller halogen, R 7 er hydrogen eller —-71 4 lavere alkyl og R er lavere alkyl, og de to gruppene -OR er bundet via nabokarbonatomer i fenylringen,
samt lett hydrolyserbare estere og farmassøytisk godtagbare salter av disse forbindelser og hydrater av forbindelsene med formelen I hhv av deres estere og salter.
Disse produkter ifølge oppfinnelsen har verdifulle antibiotiske egenskaper.
Forbindelsene med formelen I foreligger fortrinnsvis i den syn-isomere form som er gjengitt i ovenstående formel. De kan dog også foreligge som blandinger med tilsvarende anti-isomere form, hvor den syn-isomere form er i overvekt.
Gjenstand for foreliggende- oppfinnelse er: De ovenstående forbindelsene med formel I, deres lett hydrolyserbare estere og farmasøytisk godtagbare salter, samt hydratene av disse substanser som sådane og for anvendelse som terapeutisk aktive substanser; en fremgangsmåte for fremstilling av disse produkter; legemidler på basis av disse produkter og deres fremstilling; anvendelse av produktene ifølge oppfinnelsen ved bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer og anvendelse av produktene ifølge oppfinnelsen til fremstilling av antibiotisk virksomme legemidler.
Uttrykket "lavere" betegner rester og forbindelser med maksimalt 7, fortrinnsvis maksimalt 4 karbonatomer. Uttrykket "alkyl" betegner uforgrente eller forgrente, mettede hydrokarbonrester, som" metyl, etyl, propyl, isopropyl og t-butyl. Uttrykket "alkylen" betegner tilsvarende hydrokarbonrester) som dog"har to frie valenser, som metylen, dimetylen, etylen, propyliden, butyliden, isopropyliden og 1,2-isobutylen. Betegnelsen "alkoksy" angir alkylgrupper bundet via et oksygenatom, som metoksy og etoksy. Betegnelsen "alkanoyl" angir rester utledet av uforgrente eller forgrente, mettede fett-syrer, som formyl og acetyl. Uttrykket "C^^-cykloalkyl" betegner mettede, cykliske hydrokarbonrester, dvs likeledes cykloalkylrester substituert ved alkylgrupper, som cyklo-propyl, cyklobutyl, cykloheksyl og metylcyklopropyl. Betegnelsen "C-^y-cykloalkylen" angir cykliske hydrokarbonrester, som dog har to frie valenser, som cyklopropyliden, cyklo-butyliden, cykloheksyliden og 2-metylcyklopropyliden.
Uttrykket "halogen" betegner de fire former klor, fluor, brom og jod, hvor den mulige betydning klor er foretrukket.
Uttrykket "enkjernet, karbocyklisk, aromatisk gruppe" be- . tegner usubstituerte eller substituerte fenylgrupper, fortrinnsvis fenylgrupper som eventuelt er mono-,di- eller trisubstituert med halogen, hydroksy, nitro, amino, cyano, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy.
De 5-leddede,- aromatiske, heterocykliske gruppene er fortrinnsvis usubstituert eller substituert med halogen, hydroksy, nitro, amino, cyano, trifluormetyl, lavere alkyl , eller lavere alkoksy. De er fortrinnsvis substituert med en aminogruppe. Eksempler på slike heterocykler, som kan være usubstituert eller substituert, som nevnt, er: furyl, tienyl,. oksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl og triazolyl. Foretrukne, heterocykliske grupper er: 2-amino-4-tiazolyl, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl, 2-amino-4-oksazolyl og 2-amino-4-imidazolyl.
De 6-leddede, aromatiske, heterocykliske gruppene er fortrinnsvis usubstituert eller substituert med halogen, hydroksy, nitro, amino, cyano,-'..trif luormetyl, lavere alkyl el-ler lavere alkoksy. Eksempler på slike heterocykler, som kan" være usubstituert eller substituert, som nevnt, er: pyridyl, pyramidinyl og triazinyl. En foretrukket 6-leddet, heterocyklisk gruppe er 2-amino-6-pyridylgruppen.
Betegnelsen "en 3-substituent som kan brukes i cefalosporinkjemien" angir de vanlige substituenter som foreligger i 3-stilling i cefalosporinskjelettet- til terapeutisk aktive cefalosporiner. Denne betegnelse angir fortrinnsvis lavere alkyl, som metyl, lavere alkoksy, som metoksy, halogen som klor eller gruppen -Ct^R' eller -CH2S-R", hvor R' er azido, lavere alkanoyloksy, karbamoyloksy, N-(lavere alkyl) karbamoyloksy, N,N-di(lavere alkyl)karbamoyloksy eller en N-holdig, heterocyklisk gruppe som er bundet via et nitrogenatom, og R" er en heterocyklisk gruppe som er bundet via et karbonatom.
Betegnelsen "N-holdig, heterocyklisk gruppe" angir fortrinnsvis mettede, partielt umetcede og aromatiske, heterocykliske grupper, som inneholder opp til 4 nitrogenatomer som heteroatomer. De er fortrinnsvis 5- eller 6-leddet og kan dessuten være anellert ved en 5- eller 6-leddet cyklo-alkanring eller ved en bensolring. De er fortrinnsvis usubstituert eller substituert med lavere alkyl eller karbamoyl. Det nitrogenatom, via hvilket den N-holdige, heterocykliske gruppe er bundet, kan også være kvarterært substituert.
5-metyl-2-tetrazolyl og pyridinium-l-yl er eksempler på N-holdige, heterocykliske grupper.
Betegnelsen "heterocyklisk gruppe" angir fortrinnsvis monocykliske, især 5- og 6-leddete, partielt umettede eller aromatiske, heterocykliske grupper, som fortrinnsvis som heteroatomer inneholder et oksygen eller svovelatom og/eller 1-4 nitrogenatomer, og bicykliske, især 8-10 leddete, partielt umettede eller aromatiske, heterocykliske grupper, som fortrinnsvis som heteroatomer inneholder et oksygenatom el-ler svovelatom og/eller 1-5 nitrogenatomer. Disse gruppene er fortrinnsvis usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkandiyl, halogen, trifluormetyl, hydroksy, okso, karboksy, lavere
_alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(lavere alkyl)-karbamoyl, N-, N-di (lavere alkyl)karbamoyl, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, merkapto, lavere alkyltio, lavere hydroksyalkyl, lavere aminoalkyl, lavere alkylamino-lavere alkyl, di(lavere alkyl)amino-lavere alkyl, lavere karboksyalkyl, karbamoyl-lavere alkyl, N-(lavere alkyl)karbamoyl-lavere alkyl, N,N-di(lavere alkyl)-karbamoyl-lavere alkyl og/eller sulfo-lavere alkyl.
De monocykliske, heterocykliske gruppene er fortrinnsvis aromatisk og fortrinnsvis substituert med lavere alkyl, halogen, hydroksy, okso, karboksy, karbamoyl, amino, lavere alkylamino, di-(lavere alkyl)-amino, merkapto, lavere alkyltio, lavere hydroksyalkyl, lavere aminoalkyl, lavere alkylamino-lavere alkyl, di-(lavere alkyl)-amino-lavere alkyl,_ lavere karboksyalkyl, karbamoyl-lavere alkyl, N-(lavere alkyl ) -karbamoyl-lavere alkyl, N,N-di-(lavere alkyl)-karbamoyl-lavere alkyl og/eller sulfo-lavere alkyl. Som eksempler skal nevnes tetrazolyl, triazolyl, tiadiazolyl og triazinyl. Foretrukne grupper er: l-metyl-tetrazol-5-yl, 1-(2-hydrokxy-etyl)-5-tetrazolyl, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl, 1,2,3-diadiazol-5-yl, 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl og 1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl.
De bicykliske gruppene er fortrinnsvis aromatisk. De er fortrinnsvis usubstituert eller substituert med amino, lavere alkylamino, di-(lavere alkyl)-amino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(lavere alkyl), trifluormetyl og/eller C ^-alkandiyl. De er fortrinnsvis 9-leddet og har 2-4 nitrogenatomer som heteroringledd.
I et foretrukket utførelseseksempel er A lavere alkyliden
og n tallet 2 og enten m og p tallet 0 eller m og p tallet
2 3 2 3 4
1, Q er gruppen -NR NR - og R og R er begge hydrogen. R , R og R^ betyr fortrinnsvis alle hydrogen. Fortrinnsvis
er begge grupper -OR 4. i stilling 3 og 4 til f enylringen .-
I et spesielt foretrukket utførelseseksempel er A metylen eller isopropyliden.
Foretrukne substituenter i 7-stilling til cefalosporiner
med formelen I er:
R"*" er fortrinnsvis hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller gruppen -CH^-R' eller CH^-S-R", hvor R' er
azido, lavere alkanoyloksy, karbamoyloksy, N-(lavere alkyl) karbamoyloksy, N,N-di-(lavere alkyl)-karbamoyloksy eller en N-holdig, heterocyklisk gruppe som er bundet via et nitrogenatom, og R" er en heterocyklisk gruppe som er bundet via et karbonatom.
I en spesielt foretrukket utførelsesform er R"^ gruppen
-CH2-S-R". R" er fortrinnsvis en bicyklisk, 8-10 leddet, partielt umettet eller aromatisk, heterocyklisk gruppe, som inneholder et oksygenatom eller svovelatom og/eller 1-5 nitrogenatomer som heteroringledd. Den heterocykliske gruppe R" er da fortrinnsvis usubstituert eller mono-, di- eller
trisubstituert med amino, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkandiyl, halogen, trifluormetyl, hydroksy, okso, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(lavere
alkyl) karbamoyl og/eller N,N-di-(lavere alkyl) karbamoyl.
I en helt spesielt foretrukket utførelsesform svarer den heterocykliske gruppe R" til den generelle formel
hvor R"*"^ er tiydrogen, amino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, hydroksymetyl, N-(lavere alkyl) karbamoyl eller N,N-di-(lavere alkyl) karbamoyl og R<11>og R<12>hver betyr hydrogen, lavere alkyl eller trifluormetyl eller sammen er en C^^-alkandiylgruppe. De heterocykliske grupper med formlene (a) og (b) er^da fortrinnsvis knyttet sammen via 5- eller 7-stilling, især via 7-stilling. Den heterocykliske gruppe med formel (c) er fortrinnsvis knyttet sammen via 5- eller 7-stilling, især via 5-stilling, og den heterocykliske gruppe med formel (d) er fortrinnsvis knyttet sammen via 5- eller 8-stilling, især - via 5-stilling. Substituenten R"^ befinner seg fortrinnsvis i 3-stilling, når den heterocykliske gruppe ^svarer til for-' mel (a), (c) eller (d). R"^ er fortrinnsvis karbamoyl eller 11 12 hydroksymetyl. R er fortrinnsvis hydrogen, og R er fortrinnsvis lavere alkyl eller trifluormetyl, særlig metyl.
I ytterligere, særlig foretrukne utførelsesformer er R" 2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl eller 2-(hydroksymetyl)-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyridin-7-yl.
R er fortrinnsvis 2-amino-4-tiazolyl.
Produkter som er spesielt foretrukket innenfor oppfinnel- sens ramme er: (6R, 7R)- 1- 1(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo/1,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/-metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre, (6R,7R)-7-/( Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-///2-(hydroksymetyl )-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl/-tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.9/okt-2-en-2-karbonsyre.
og dens farmasøytisk godtagbare salter.
Ytterligere produkter ifølge oppfinnelsen er de nedenfor an-gitte forbindelser med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter: (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio/-metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.5.O/okt-2-en-2-karbonsyre, (6R,7R)-3-(acetoksymetyl)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre, (6R,7R)- 1- 1(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(2-karboksy-5-metyl-s-triazolo/1,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/-metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre, (6R, 7R)- 1- 1 (Z) -2-,(amino-4-tiazolyl) - 2-/// ( 3 , 4-dihydroksyfe-nyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-(azidometyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre, 1-/(6R,7R)- 1- 1(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-3-yl)pyridiniumbetain, (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.9/ okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R, 7R)- 1- 1(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(3-karbamoyl-5-
metylpyrazolo/1,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R, 7R)- 1- 1(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(3-karbamoyl-7-(trifluormetyl)pyrazolo/1,5-a/pyrimidin-5-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R, 7R)- 1- 1(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//l-/3-/(3,4-dihydr-oksyf enyl)sulfonyl/karbazolyl/-l-metyletoksy/imino/acetamido/ -3-//(2-karbamoyl)-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/-pyrimidin-7-yl) tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/-okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R, 7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(2-(metoksykar-bonyl)-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl/-tio/metyl/- 8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R, 7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(7-metylpyrazolo /l,5-a/pyrimidin-5-yl)tiometyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/ 4.2.O/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R,' 7R) - 1- 1 (Z) -2- ( 2-amino-4-tiazolyl) -2-// / ( 3 , 4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(5-metylpyrazolo /l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo /4 .2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R, 7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksy-fenyl)uulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(3-karboksy-7-metylpyrazolo/1,5-a/pyrimidin-5-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R, 7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(2,5-dimetyl-pyrazolo/1,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R, 7R)- 1- 1(Z)-2-(2-amino-4-tiazaolyl)-2-///(3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(2,8-bis(trifluormetyl)-4-kinolinyl/tio/metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo /4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
3-///(6R, 7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dthyd-roksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamidp/-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-3-yl/metyl/tio/-l-(karbamoylmetyl)pyridiniumbetain,
(6R, 7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-///2-(hydroksymetyl ) -5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl/-tio/metyl/- 8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R, 7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2-/3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonamido/etoksy/imino/acetamido/-3-//(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R, 7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//(3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/etoksy/imino/acetamido/-3-///2-(hydroksymetyl ) -5-metyl-s-triazolo/l , 5-a/pyrimidin-7-yl/tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
samt deres farmasøytisk godtagbare salter og hydrater av disse syrer og salter.
Forbindelsene med formel I danner farmasøytisk godtagbare salter med baser. Eksempler på salter av forbindelser med formel I. er alkalimetallsaltene, eksempelvis natrium- og ka-liumsaltene, ammoniumsaltene, jordalkalimetallsaltene, f eks kalsiumsaltene, saltene med organiske baser, eksempelvis med aminer, somdiisopropylamin, benzylamin, dibenzylamin, tri-etanolamin, trietylamin, N,N-dibensyletylendiamin, N-metylmorfolin, pyridin, piperazin, N-etylpiperidin, N-metyl-D-glukamin og prokain, eller med aminosyrer, som arginin og lysin. Avhengig av antallet syre grupper i forbindelsen med formel I, kan det oppstå mono-, di-, trisalter osv.
De forbindelser med formel I som har en basisk substituent, danner også indre salter og syreaddisjonssalter med organiske og anorganiske syrer. Eksempler på syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I er salter med mineralsyrer, f eks halogenhydracider, som saltsyre, hydrogenbromid og hyd-rogeniodid, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o 1, salter med organiske sulfonsyrer, f eks med alkyl- og arylsulfon-syrer, som etansulfonsyre, p-toluolsulfonsyre, benzensulfon-syre o 1, samt salter med organiske karbonsyrer, f eks med eddiksyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, benzoesyre, sa-licylsyre, ascorbinsyre og lignende.
De nevnte, farmasøytisk godtagbare salter kan fremstilles ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter som fagfolk vil være fortrolig med.
Når det gjelder de lett hydrolyserbare estere av forbindelser med formel I, dreier det seg fortrinnsvis om estere som kan hydrolyseres under milde betingelser, især om slike som kan hydrolyseres under fysiologiske betingelser, eksempelvis enzymatisk. Eksempler på slike estere, som kan være av kon-vensjonell type, er 1-(lavere alkanoyloksy)-lavere alkylestere, f eks acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, 1-acetoksy-etyl- og 1-pivaloyloksyetylestere, l-(lavere alkoksykarbonyl-oksy)lavere alkylestere, f eks (metoksykarbonyloksy)-metyl-,
1-(etoksykarbonyloksy)etyl- og 1-(isopropoksykarbonyloksy)-etylestere, laktonylestere, f eks ftalidyl- og tioftalidyl-estere, l-(lavere alkoksy)-lavere alkylestere, f eks metoksy-metylestere-, l-(lavere alkanoylamino)-lavere alkylestere, f eks acetamidometylestere, benzylestere, cyanometylestere og (2-okso-l,3-dioksol-4-yl)metylestere. x
Karboksygrupper som eventuelt foreligger i tillegg i en forbindelse med formel I, kan likeledes foreligge i form av lett hydrolyserbare estergrupper.
De lett hydrolyserbare estere av forbindelser med formel I kan fremstilles ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter som fagfolk vil være fortrolig'med.
Produktene ifølge oppfinnelsen kan være hydratisert. Slike hydrater oppnås som regel automatisk under produksjonspro-sessens løp eller som følge av hygroskopiske egenskaper av et i første omgang vannfritt produkt. For målrettet fremstilling av et hydrat, kan et helt eller delvis vannfritt produkt utsettes for en fuktig atmosfære.
Produktene ifølge oppfinnelsen, dvs forbindelsene med ovenstående formel I, deres lett hydrolyserbare estere og far-masøytisk godtagbare salter, samt hydratene av disse for bindelser, estere og salter, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man acylerer
a) en forbindelse med den generelle formel
hvor R"*" har ovenstående betydning,
eller'en lett hydrolyserbar ester av forbindelsen eller et syreaddisjonssait av disse forbindelser med en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R<4>, R^, R^, A, Q, m, n og p har ovenstående betyd-ninger, eller omsetter
b) en fojrbind.else med den generelle formel
hvor R og R"*" har ovenstående betydning,
eller en lett hydrolyserbar ester av denne, eventuelt i nærvær av et koppersalt med en forbindelse med den generelle formel
hvor R<4>, R^, R^, A, Q, m, n og p har ovenstående betydning, eller et syreaddisjonssalt av denne, eller alkylerer c) en forbindelse med den generelle formel ..
hvor R og^R"1" har ovenstående betydning,
eller en lett hydrolyserbar ester derav med en forbindelse med den generelle formel
4 5 6 hvor X betyr en tapsgruppe og R , R , R , A, Q, m, n og p har ovenstående betydning, eller omsetter d) en forbindelse med den generelle formel
hvor R° er en gruppe som kan fjernes ved hydrolyse og R, R^"
og A har s_amme_betydning som ovenfor,
med en forbindelse med den generelle formel
2 23 23456 hvor Q' er gruppen -NR - eller -NR NR og R , R , R , R ,R og n har ovenstående betydning, eller omsetter
e) en forbindelse med den generell-e formel
hvor R°, R, R"*", A, Q' og p har samme betydning som ovenfor, med et reaktivt derivat av en sulfonsyre med den generelle formel hvor R 4 ,R<5>og R<6>har ovenstående betydning, eller omsetter f) en forbindelse med den generelle formel hvor Q" er alkylen eller C^y-cykloalkylen som eventuelt er substituert med karboksy, karbamoyl, lavere.alkylkarbamoyl eller di(lavere alkyl)karbamoyl og R°,_R, r\ A, p, m og X har samme betydning som ovenfor, - enten i nærvær av en base med en sulfinsyre eller et merkaptan med.den generelle formel 4 5 6 hvor R , R , og R har ovenstående betydning, eller med et salt derav, eller omsetter g) en forbindelse med den generelle formel hvor R, R4, R^, R^, A, Q, X, m, n og p har ovenstående betydning , eller en lett hydrolyserbar ester derav med en forbindelse med den generelle formel
hvor R" betyr en heterocyklisk-gruppe som er bundet via' et karbonatom,
h) om ønskeTt hydrolyserer en oppnådd, lett hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel I og
i) om ønsket omdanner et_ oppnådd produkt til et farmasøytisk godtagbart salt og/eller hydrat.
Ved forskjellige av de ovenstående fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen må eventuelt foreliggende, reaksjonsdyktige amino-, hydroksyl- og/eller karboksygrupper være blokkert av beskyttelsesgrupper. Disse tilfelle vil være åpenlyse for fagfolk, og valget av til enhver tid egnede beskyttelsesgrupper vil heller ikke by på problemer for fagfolk.
Det er videre mulig at produktene ifølge oppfinnelsen resul-terer som blandinger med de isomere produkter som svarer til produktene ifølge oppfinnelsen. Det kan da eksempelvis dreie seg om /E/-konfigurerte oximer eller om A isomerer av cefa-losporanderivatene ifølge oppfinnelsen r Fraskilling av disse biprodukter, samt eventuell tilbakeføring av dem til produk-
ter ifølge oppfinnelsen kan skje ifølge generelt kjente metoder som vil være kjent for enhver fagmann. Spesielle kromatografiske metoder og krystalliseringsmetoder vil da komme på tale.
Acylering ifølge fremgangsmåtevariant (a) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres ifølge i og for seg kjente metoder som vil være kjent for fagfolk. Man kan f eks acylere forbindelsen med formel II med den frie karbonsyre med formel III eller et salt derav med en base, idet man i dette tilfelle arbeider i nærvær av et egnet kondenserings-middel og først omdanner forbindelsen med formel II til en lett hydrolyserbar ester. Egnede kondenseringsmidler er f eks N,N'-disubstituerte karbodiimider, som N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid, som fortrinnsvis brukes sammen med N-hydroksybenzotfiazol eller N-hydroksysuccinimid, 2-halogen-pyrimidiniumsalter, som 2-klor-l-metylpyridiniumklorid, fos-foroksyklorid, tionylklorid og oksalylklorid.
Det er imidlertid også mulig å bruke karbonsyren med formel III i form av et reaktivt derivat. Som reaksjonsdyktige derivater kommer spesielt syreklorider, syreanhydrider, blan-dede anhydrider (f eks anhydrider med trifluoreddiksyre, bensolsulfonsyre, mesitylensulfonsyre, p-toluolsulfonsyre og p-klorsulfonsyre) og aktive tiolestere, f eks S-(2-benzo-tiazolyl)tioestere på tale.
Acyleringen kan eventuelt gjennomføres i nærvær av et syrebindende middel, idet spesielt natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, pyridin eller N-metylmorfolin kommer på tale som syrebindende middel. Egnede løsemidler er eksempelvis cykliske etere, som tetrahydrofuran og dioksan, halogenerte, lavere hydrokarbonder, som kloroform og metylenklorid, dimetylformamid, dimetylacetamid, acetonitril,. aceton og vann, samt blandinger av disse. Reaksjonstemperaturen kan variere i et bredt område og ligger som regel mellom -50°C og 50°C, fortrinnsvis mellom ca -10°C og 30°C.
Oximdannelse ifølge variant b) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan likeledes gjennomføres ifølge i og for seg kjente metoder som vil være velkjent for fagfolk. Forbindelsen med formel V blir da fortrinnsvis^brukt i form av et syreaddisjonssalt, eksempelvis som hydroklorid eller som p-tolublsulfonat. Egnede løsemeidler er f eks vann, lavere alkoholer, som metanol, cykliske etere, som tetrahydrofuran og dioksan, acetonitril, dimetylformamid og dimetylacetamid, samt blandinger derav. Ved en foretrukket utførelsesform, brukes dimetylacetamid som løsemiddel. Ved ytterligere en foretrukket utførelsesform, arbeider man i nærvær av et koppersalt, hvor både kopper(I)- og kopper(II)salter kan komme på tale. Egnede salter er eksempelvis de tilsvarende haloge-nider, f eks klorider og bromider, sulfater, acetater, nit-rater, oksyder, karbonater, rerklorater og tetrafluorborater. Reaksjonstemperaturen ligger i området fra -20°C til 40°C, fortrinnsvis fra 0°C til 30°C.
Alkyleringen ifølge variant c) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan likeledes gjennomføres med i og for seg kjente - metoder som fagfolk vil_være fortrolig med._Mankan eksempelvis sørge for omsetning av forbindelsene med formlene VI og VII i nærvær av en anorganisk eller organisk base og i et inert, organisk løsemiddel, fortrinnsvis i et aprotisk løse-middel. Egnede baser er f eks kaliumkarbonat, natriumhydrid eller tertiære aminer, som trietylamin. Egnede løsemidler er dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og aceton samt blandinger derav.
Det er imidlertid også mulig å overføre oksimet med formel VI til tilsvarende natrium- hhv litiumsalt med en sterk base, som natrium- eller litiumhydrid, for så å omsette med forbindelsen med formel VII. De ovennevnte løsemidler egner seg også for dénne fremgangsmåte.
Tapsgruppen ("Abgangsgruppe") som er betegnet med X, er fortrinnsvis et halogenatom, eksempelvis et klor-, brom- eller jodatom, eller-en arylsulfonyloksygruppe, eksempelvis p-to-luolsulfonyloksygruppen. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved temperaturer mellom -70°C og 60°C, fortrinnsvis mellom
-20°C og 20°C.
Ifølge variant d) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det fremstilles lett hydrolyserbare estere av forbindelsen med formel I, hvor p og m er tallet 1 og G betegner gruppen
2 2 3 2 3
-NR - eller -NR NR -, og R og R og de øvrige substituenter
har ovenstående betydning. Også denne fremgangsmåte kan gjen-nomføres på i og for seg kjent måte som fagfolk vil være fortrolig med. Man kan eksempelvis benytte de reaksjonsbetingel-ser som er angitt ovenfor for variant a) av fremgangsmåten.
Ifølge variant e) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det fremstilles lett hydrolyserbare estere av forbindelser med formel I, hvor m er tallet 1, p er tallet 2 og Q1 er 2 2 3 2 3 •
gruppen -NR - eller -NR NR , og hvor R , R og de øvrige symboler har ovenstående betydning. Også denne fremgangsmåte kan gjennomføres på i og for seg kjente måter som fagfolk er fortrolig med. Som reaktivt sulfonderivat brukes fortrinnsvis et sulfonsyrehalogenid, især et sulfonsyreklorid. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en base, f eks i nærvær av et tertiært amin, som trietylamin. Egnede løse-midler er eksempelvis sykliske etere, som tetrahydrofuran og dioksan, eter med åpen kjede, som dietyleter, halogenerte', lavere hydrokarboner, som kloroform og metylenklorid, dimetylformamid, dimetylacetamid, acetonitril og aceton. Reaksjonen kan gjennomføres i et temperaturområde fra -50°C til-50°C, fortrinnsvis mellom -10°c og 30°C.
Ifølge variant f) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det fremstilles lett hydrolyserbare estere av forbindelser med formel I, hvor Q betyr lavere alkylen som eventuelt er substituert med karboksy, karbamoyl, lavere alkylkarbamoyl eller di(lavere alkyl) karbamoyl, eller C3_7-cykloalkylen og n er tallet 0 eller 2, og hvor de øvrige symboler har ovenstående betydning. Også denne fremgangsmåten kan gjennomføres på måter som er i og for seg kjent og som fagfolk er fortrolige med. Reaksjonen kan eksempelvis gjennomføres i et inert løsemiddel, eksempelvis i et halogenert, lavere hydrokarbon, som metylenklorid og kloroform, i en cyklisk eter, som tetrahydrofuran eller dioksan, i en eter med åpen kjede, som dietyleter, i dimetylformamid, dimetylavetamid, dimetylsulfoksyd eller i aceton,
i nærvær av en base, som kaliumkarbonat eller et tertiært amin, som trietylamin. Imidlertid er det også mulig å bruke
sulfinsyren med formel XIII hhv merkaptan med formel XIV i form av et salt, hvor især litium-, natrium- og kaliumsalte-ne kommer på tale for dette formål. Reaksjonen kan gjennom-føres i et stort temperaturområde, skjønt det fortrinnsvis arbeides ved romtemperatur.
Ifølge variant g) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det fremstilles forbindelser med den generelle formel I,
hvor R<1>er gruppen -CJ^-S-R" og R" er en heterocyklisk gruppe som er bundet via et karbonatom, og hvor de øvrige symboler har ovenstående betydning. Også denne fremgangsmåte kan gjennomføres på i og for seg kjent måte som vil være kjent for fagfolk. Tapsgruppen som er betegnet med X, er fortrinnsvis et halogenatom, f eks klor, brom eller jod, en lavere a-lkyl- eller arylsulfonyloksygruppe, som metansulfonyloksy eller p-toluolsulfonyloksy, eller en lavere alkanoyloksy-gruppe, som acetoksy. Symbolet X er fortrinnsvis acetoksy. Reaksjonen kan eksempelvis gjennomføres ved de samme betingelser som ovenfor omtalt for variant f) av fremgangsmåten'.
For fremstilling av lett hydrolyserbar ester av karbonsyrene med formel I ifølge variant h), blir karbonsyren fortrinnsvis omsatt med tilsvarende halogenid som inneholder ester-gruppen, med fordel med jodid. Reaksjonen kan påskyndes ved hjelp av en base, f—eks en alkalimetallhydroksyd eller kar-bonat eller-et organisk amin, som, trietylamin. Denne reak-sjon gjennomføres .fortrinnsvis i et inert, organisk løsemid-del,~"som dimetylacetamid, héksametylfosforsyretriamid, dimetylsulfoksyd eller, fortrinnsvis dimetylformamid. Temperaturen ligger fortrinnsvis i området fra ca 0 til 40°C.
Fremstilling av saltene og hydratene av forbindelser med formel I hhv av hydratene av disse salter ifølge variant i) kan skje på i og for seg kjent måte, f eks ved omsetning av karbonsyren med formel I eller et salt av denne med en ekvivalent mengde av den ønskede base, hensiktsmessig i et løse-middel som vann eller i et organisk løsemiddel, som etanol, metanol, aceton eller andre. På tilsvarende måte tilveiebrin-
ges saltdannelse ved addisjon av en organisk eller anorga-
nisk syre. Temperaturen ved saltdannelse er ikke kritisk.
Den ligger som regel ved romtemperatur, men kan lett også
ligge høyere eller lavere, omtrent i området fra 0°C til +50°C.
Fremstilling av hydratene skjer som regel automatisk i lø-
pet av produksjonsprosessen eller som føgle av hygroskopis-
ke egenskaper av et opprinnelig vannfritt produkt. For målrettet fremstilling av et hydrat kan et helt eller delvis vannfritt produkt (karbonsyre med formel I hhv ester eller salt derav) utsettes for en fuktig atmosfære, f eks ved ca +10 til +40°C.
De_ forskjellige forbindelser som brukes som utgångssubstan-ser er kjent eller kan fremstilles etter i og for seg kjen-
te fremgangsmåter og med utgangspunkt i kjente utgangssub-stanser. De etterfølgende eksempler inneholder detaljerte opplysninger hva angår fremstilling av disse utgangsstoffer.
Som allerede nevnt, har produktene ifølge oppfinnelsen verdifulle, farmakologiske, især antibiotiske egenskaper. De har et bredt virkningsspekter mot gram-positive og gram-ne-gative mikroorganismer.
For å påvise den antimikrobielle aktivitet av produktene ifølge oppfinnelsen, ble forskjellige forbindelser, fremstilt ifølge nedenstående utførelseseksempler, utprøvet med hen-blikk på sin aktivitet in vitro. De registrerte' aktiviteter (misnte bekjempelseskonsentrasjon i ^,ug/ml er angitt i de nedenstående tabeller. Produktene ifølge oppfinnelsen kan brukes som legemidler, f eks i form av farmasøytiske preparater for enteral eller parenteral anvendelse. Produktene ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis gis peroralt, f eks i form av tabletter, drageer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, rektalt eksempelvis i form av suppositorier eller parenteralt eksempelvis i form av injeksjonsløsninger.
Fremstillingen av de farmasøytiske preparater kan skje på
en måte som enhver fagmann vil være kjent med ved at- subs-tansene ifølge oppfinnelsen, eventuelt i kombinasjon med andre terapeutisk verdifulle substanser, sammen med egnede, ikke toksiske, inerte, terapeutisk tolererbare, faste eller flytende bærermaterialer og eventuelt med vanlige, farmasøy-tiske hjelpestoffer bringes i en galenisk bruksform.-
Egnede bærermaterialer av nevnte type er både organiske og anorganiske bærermaterialer. Til tabletter, drageer og harde gelantinkapsler kan dé~t eksempelvis brukes laktose, maissti-velse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller salter derav som bærermaterialer. Til myke gelatinkapsler vil f eks vegetabilske oljer, vokser, fettstoffer og halvfaste og flytende polyalkoholer (avhengig av den virksomme substansens beskaffenhet, kreves dog ikke bærere ved myke gelatinkapsler) være egnet. Til fremstilling av løsninger og siruper, er f eks vann, polyalkoholer, sakkarose, invertsukker og glukose egnet som bærermaterialer. Til injeksjonsløsninger vil eksempelvis vann, alkoholer, polyalkoholer, glyserin og vegetabilske oljer være egnede bærermaterialer. Til suppositorier er. egnede bærermaterialer eksempelvis naturlige'eller herdede oljer, vokser, fettstoffer og halvflytende eller flytende polyalkoholer.
Som farmasøytiske hjelpesubstanser kommer de vanlige konser-veringsmidler, løsningsfremmende midler, stabiliseringsmid-ler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, farge-midler, aromatiseringsmidler og salter for endring av osmosetrykket, buffere, overtrekksmidler og antioksydanter på tale.
Forbindelsene med formel I og deres salter hhv hydrater er spesielt aktuelle for parenteral tildeling og blir for dette formål fortrinnsvis stilt til disposisjon som frysetørket el-ler tørt pulver for fortynning med vanlige bærere, som vann eller isotonisk kokesaltløsning. De lett hydrolyserbare estere av forbindelser med formel I og deres salter og hydrater er spesielt aktuelle for enteral administrasjon.
De farmasøytiske preparater kan inneholde substanser ifølge oppfinnelsen i mengder på ca 25-2000 mg, fortrinnsvis 100-1000 mg, pr enkeltdoseringsform. For profylakse og behandling av infeksjonssykdommer vil det for voksne være aktuelt med en daglig dose på ca 0,05 g til ca 4 g, spesielt ca 0,1
g til ca 2 g.
De etterfølgende eksempler skal gi. en nærmere illustrasjon av oppfinnelsen, men de skal på ingen måte begrense oppfin-nelsens omfang. Samtlige temperaturer er angitt i grader Celsius.
Eksempel 1
I en første kolbe blir en løsning av 74 mg 2-amino-4-tiazol-glyoksylsyre-(Z) -0-//(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metyl/- oksim i 1 ml N,N-dimetylformamid forsynt med 83 mg N,0-bis-(trimetylsilyl)acetamid og omrørt i 15 minutter ved 20°C. Oppløsningen kjøles til 0°C og blir etter tur forsynt med 39 mg 1-hydroksy-benzotriazol og 51 mg N,N<1->dicykloheksylkarbo-diimid. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 0°C under dannelse av en utfelling.
I en andre kolbe blir 64 mg (7R)-7-amino-cefalosporansyre og 124 mg N,0-bis-(trimetylsilyl)acetamid i 1 ml N,N-dimetylformamid omrørt i 20 minutter ved 20°C. Det dannes en klar løsning, som ved 0°C tilsettes løsningen i første kolbe. Reaksjonsblandingen omrøres 1 time ved 0°C og 2 timer ved 20°C. Utfellingen blir filtrert ved avsuging og filtratet fordeles mellom 2 %-ig, vandig natriumhydrogenkårbohløsning- og etylacetat. Den vandige fase blir med'3N saltsyre justert til pH 7, komprimert i vakuum til et volum på ca 5 ml, og den konsentrerte løsni ng blir kromatografert på MCI-gel CHP20P (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.). Man vasker ut først med 1 %-ig vandig eddiksyre og deretter med blandinger av 1%-ig vandig eddiksyre/metanol med stigende andeler av metanol. Ved frvsetørkinq av de produktfraksjoner som er komprimert i vakuum, oppnås (6R, 7R)-3-(acetoksymetyl)-7--/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///3,4-dihydroksyfenyl)sulfo-nyl/metoksy/imino/acetamido/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/ okt-2-en-2-karbonsyre som hvitt pulver.
^ NMR (DMS0-d6): 6 2.03 (s, 3H); 3.56 (d. J=22 Hz. 1H. korjlinasoartnerens sicrnal overlaqret av H^-Signal-bei 3.45); 4.70 (d, ,J = 12,5 Hz. 1H) ; 4.99 (d.
J=12.5 Hz. 1H); 5.08 (d. J=5Hz. 1H); 5.17 (d. J=12.5Hz..
1H);_ 5.25 "(d. J=12.5 Hz. 1H)V5 . 69 (dd. J = 8 und 5 Hz, 1H) ; 6.72 (s. 1H); 6.90 (d. J=8 Hz. 1H); 7.19 (d. J=lHz._lH);
7.22 (dd. J=8 und 1 Hz. 1H); 7.32 (bredt s. 2H); 9.66
(bredt . d, J=8 Hz. 1H) ppra.
Det 2-amino-4-tiazol-glyoksylsyre -(Z) -0-//(3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/metyl/oksim som benyttes som utgangsmateriale kan fremstilles på følgende måte: a) Til 220 ml dietyleter, som er forhåndsavkjølt til -40°C dryppes i løpet av 3 minutter 135 ml av en 1,7M butyllitium/n-hreksariløsning. Løsningen kjøles til -50°C og blir- deretter i løpet av 5 minutter forsynt med en løsning-av 50,4 g 5-brom-2,2-dimetyl-l,3-benzodioksyl i 100 ml dietyleter. Temperaturen stiger da til -35°C. Reaksjonsløsningen varmes til
-10°C og omrøres i 30 min. ved denne temperatur. Reaksjons-løsningen som i tilslutning kjøles til -60°C biir porsjons-
vis forsynt med 6,6 g svovel med temperaturstigning til -25°C. Reaksjonsblandingen blir omrørt i ytterligere 15 minutter
ved 0°C. Deretter tilsettes 34 g metyljodid, og reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 0°C. Reaksjonsløsningen for-
tynnes med etylacetat og vaskes etter tur med 200 ml 2N vandig natronlut og 200 ml vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og løsemidlet fjernes i vakuum. Den gjenstående oljen fraksjoneres under vakuum over en 60 cm lang Vigreux-kolonne. Man oppnår 2,2-dimetyl-5-(metyltio) -1,3-benzodioksol som fargeløs olje med kokepunkt 80-83°C (20 Pa) .
b) En løsning av 19,6 g 2,2-dimetyl-5-(metyltio)-1,3-benzodioksol i 500 ml metylenklorid blir ved 0°C forsynt
med 20,3 g 85%-ig_m-klorperpenzoesyre_. I tilslutning omrøres i 1 time ved 0°C under dannelse av en hvit utfelling. Reaksjonsblandingen ekstraheres med 400 ml 17%-ig vandig natri-limkarbonat-løsning og 400 ml vann. Den. organiske fase tørkes over natriumsulfat og løsemidlet fjernes i-vakuum. Resten - blir opptatt i lite metylenklorid og kromatografert p~å kisel, idet det vaskes ut med etylacetat/n-heksan/metylenklorid (1:1:1, v/v/v). Etter krystallisering fra etylacetat/n-heksan oppnås 2,2-dimetyl-5-(metylsulfinyl) -1,3-benzodioksol som hvite krystaller med smeltepunkt 87-88°C.
c) Til en løsning, avkjølt til 0°C, av 16,5 g 2,2-dimetyl--5-(metylsulfinyl) -1,3-benzodioksol og 6,2 g pyridin i 230
ml metylenklorid setter etter tur 5,43_g brom og 12,1 g N-bromsuccinimid. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 0°C og deretter -i" ytterligere 12 timer ved 20°C. Den oran-sjefargede løsning kjøles til 0°C, det tilsettes 40 ml-lM vandig natriumsulfitløsning og blandingens pH innstilles på 7 ved tilsetning av 17%-ig vandig natriumkarbonatløsning. Etter 10 minutters omrøring, blir fasene atskilt. Den organiske fase blir etter tur vasket med 50 ml IN vandig saltsyre, 50 ml 5%-ig natriumhydrogenkarbonatløsning og 3 ganger hver med 100 ml vann, den tørkes over natriumsulfat og dampes inn i vakuum. Resten blir kromatografert på kiselgel, idet det vaskes ut med etylacetat/heksan (1:2, v/v). Etter krystallisering fra aceton/vann oppnås 5-/(brommetyl)sulfi-nyl/ -1,3-benzodioksol som hvite krystaller med smeltepunkt 88-89°C.
d) En blanding av 8,73 g 5-/(brommetyl)sulfinyl/-2,2-dimetyl
-1, 3-benzodioksyl, 6,45 g ( Z)-2-/amino-'---(hydroksy imino)/-4 -tiazoleddiksyre-etylester og 4,97 g kaliumkarbonat i 36 ml dimetylsulfoksyd omrøres i to timer ved 75°C. Etter avkjøl-ing fortynnes reaksjonsblandingen med 100 ml etylacetat og ekstraheres 4 ganger, hver gang med 50 ml 5%-ig vandig nat-riumkloridløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og frigjøres fra løsemiddel under vakuum. Resten blir tatt opp i 60 ml metylenklorid. Uløst materiale fraskilles ved filtrering og filtratet blir ved 20°C forsynt med 9,4 g 55%-ig m-klorbenzoesyre. Reaksjonsblandingen omrøres i en time ved 20°C, fortynnes deretter med metylenklorid og vaskes etter tur med 17%-ig vandig natriumkarbonatløsning og vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og frigjø-res fra løsemiddel-under-vakuum. Resten blir kromatografert på kiselgel. En blanding av etylacétat/n-heksan (1:1, v/v) vasker ut produktet, som krystalliseres ut av etylacetat/ n-héksan. Man oppnår 2-amino-4-tiazolglyoksylsyre-etylester -(Z)-0-7//(3,-4-( isopropylidendiooksy) f enyl/sulf onyl/me tyl/ oksim i form av hvite krystaller med smeltepunkt 160-161°C.
e) En løsning av 441 mg 2-amino-4-tiazolglyoksylsyre-etylester -(Z)-0-///(3,4-isopropylendioksy)fenyl/sulfonyl/
metyl/oksim i 5 M etanolsk saltsyre varmes i 3 timer til 80°
c. Reaksjonsløsningen filtreres ved avsuging og løsemidlet fjernes i vakuum. Resten tas opp i 2 ml etanol og 2 ml 2N vandig natronlut. Den dannede, mørke løsning omrøres i 30 minutter ved 20°C. Deretter tilsettes 4 ml vann, og pH blir'innstilt på 7 med 3N vandig saltsyre. Løsningen konsentreres
til ca 3_ ml i vakuum og blir deretter kromatografert på MCI-gel CHP20P. Det vaskes først ut med 2%-ig vandig eddiksyre, deretter med vann/metanol-blandinger med stigende andeler av metanol. Med vann/metanol (9:1,v/v) blir produktet vasket ut, og det krystalliseres ut fra metanol/dietyleter. Man oppnår 2-amino-4-tiazolglyoksylsyre -(Z)-0-//(3,4-di-hydroksy-fenyl)sulfonyl/metyl/oksim som hvite krystaller med smeltepunkt 167°C (nedbr.).
<l>R NMR (DMSO-d6): 6 5.24 (s. 2H): 6.73 (s. 1H): 6.88
(d. J=8HZ. 1H); 7.19 (dd. J=8 und 1 Hz. 1H); 7.23 (d.
j=lHz. 1H); 7.26 (s. 2H); 9.79 (breites s. 1H): 10.15
(breites s. 1H) ppm.
Eksempel 2
Dersom (7R)-7-aminocef alosporansyrje i fremgangsmåten som er omtalt i eksempel 1, "blir erstattet med den ekvimolare mengde (6R, 7R)-7-amino-3-//(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tio/ metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre , vil man etter kromatografisk rensing på MCI-gel og frysetørking av produktfraksjonen oppnå^(6R, 7R)-7-/(Z)-2-(amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/met-dksy/imino/acetamido/-3-//(5-metyl-l,3,4-diadiazol-2-yl)tio/ metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre som hvitt pulver.
<L>H NMR (DMSO-d6): 6 2.68 (s. 3H); 3.44|(d. J=19 Hz.
1H);3.66(d. J=19 Hz. 1H); 4.20 (d. J=13Hz. 1H); 4.52 (d. J=13 Hz. 1H); 5.06 (d. J=5 Hz. 1H); 5.14 (d. J=12.5 Hz, 1H);
5.21 (d, J=12.5 Hz. 1H); 5^64 (dd. J=8 und 5 Hz. 1H); 6.70
(s. 1H); 4.89 (d. J=8 Hz. 1H); 7.19 (d. J=l Hz. 1H); 7.21 (dd. J=8 und 1 Hz, 1H); 7.30 (s. 2H) ppm.
Eksempel 3
Dersom (7R)-7-aminocefalosporansyre i fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1, blir erstattet med den ekvimolare mengde (6R,7R)-7-amino-3-(azidometyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre, vil man etter kromatografisk rensing på MCI-gel og frysetørking av produktfraksjonen oppnå (6"R,7R)-7-/(Z)-2-(amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-di-fiydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-azidome-tyl)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre som hvitt pulver.
1
H NMR (DMSO-d6): 6 3.45 (d. J=19 Hz. 1H); 3.61 (d.
J=19Hz. 1H); 3.91 (d. J=14 Hz. 1H); 4.36 (d. J = 14 Hz. 1H);
5.10 (d. J=5 Hz. 1H); 5.16 (d. J=13 Hz. 1H); 5.24 (d.J=13Hz. 1H); 5.76 (dd. J=8und 5 Hz. 1H); 6.69 (s. 1H); 6.92 (d. J=9 Hz. 1H); 7.20 (ra. 2H); 7.31 (s. 2H); 9.69 (s. 1H); 9.76 (d. J=8Hz. 1H); 10.12 (s. 1H) ppm.
Eksempel 4
Dersom (7R)-7-aminocefalosporansyre i fremgangsmåten som omtalt i eksempel 1 blir erstattet med_den ekvimolare mengde 1- //(6R\7R)-7-amino-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-3-yl/metyl/pyrimidinium-betain-hydroklorid, vil man"etter kromatografisk rensing på-MCI-gel og frysetør-king av produktf raks jonen oppnå 1-/( 6R, 7R-)-7-/( Z)-2-(amino-4- tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)-sulfonyl/metoksy/imi-no/acetamido/ -2 -karboksy- 8-okso- 5rt ia- l-azabicyklo/4 .2.0/okt-2- en-3-yl/pyramidiniumbetain som hvitt pulver.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 u.a. 2.97 (d. J=18Hz. 1H); 3.46
(d. J=18Hz, 1H); 6.67 (s. 1H); 6.89 (d. J=8 Hz. 1H); 7.18
(ra. 2H); 7.29 (bredt s. 2H) ppm.
Eksempel' 5
I en første kolbe kjøles en løsning av 52 mg 2-amino-4-tia-zolglyoksylsyre-(Z)-0-//(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metyl/ oksim/ i 0,7 ml N,N-dimetylformamid til 0°C og blir tilsatt 27 mg 1-hydroksy-benzotriazol og 36 mg N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid. Reaksjonsblandingen røres i 1 time ved 0°C, og det dannes en utfelling.
I en andre kolbe blir 74 mg (6R,7R)-7-amino-3-//(2-karboksy-5- metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)-tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre og 86 mg N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid omrørt i 0.7 ml N,N-dimetylformamid i 30 minutter ved 20°C. Det dannes en klar løsning, som ved 0°C settes til løsningen i første kolbe. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 2 timer ved 20°C og blir deretter fordelt mellom etylacetat og 2%-ig vandig natriumhydrogen-karbonatløsning. Vannfasen innstilles på pH 7 med 3N vandig saltsyre, den dampes inn til et volum på ca 5 ml i vakuum, og den konsentrerte løsr.ing blir kromatograf ert på MCI-gel CHP20P. Mari vasker først ut med 1%-ig eddiksyre og deretter med blandinger av 1%-ig vandig eddiksyre/metanol med stigende andeler av metanol. Ved frysetørking av-produktfraksjonene som er konsentrert i vakuum, oppnås (6R,7R)-7-/(Z)-(2-amino-4-tiazolyl-)--2-/// ( 3 , 4-dihydroksyf enyl) sulf onyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(2-karboksy-5-mety1-s-triazolo/1, 5 -a/-pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre som hvitt pulver.
<1>H NMR (DMSO-dg): 6 2.62 (s.~ 3H); 3.53 (d. J=19 Hz.
1H): 3.74 (d. J=19 HzJ 1H); 4.38 (d. J=13Hz, 1H);4.47 (d. J=13 Hz. 1H); 5.12 (d. J=5 Hz. 1H); 5.15 (d. J=12 Hz. 1H); 5.23 (d. J=12 Hz. 1H); 5.75 (dd. J=8und 5 Hz. 1H); 6.69 (s, 1H); 6.92 (d. J= 9 Hz. 1H); 7.20 (m. 2H); 7,30 (breites s. 2H); 7,45 (s. 1H); 9.68 (breites s. 1H); 9.72 (d. J=8 Hz. 1H)-; 10.14 (bredt s. 1H) ppm.
Eksempel 6
Ved den fremgangsmåte som er omtalt i eksempel 5 blir 37 mg 2-amino-4-tiazolglyoksylsyre-(Z)-0-//(3,4-dihydroksyfenyl) sulfonyl/metyl/oksim omsatt med 47 mg (6R,7R)-7-amino-3--//(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)-tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre . Produktfraksjonene som oppnås ved kromatografi på MCI-gel ifølge den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 1, blir konsentrert, og den oppnådde løsnings pH blir innstilt på 7 med fortynnet natronlut. Ved frysetørking oppnås (6R,7R)- 1- 1(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydrofe- nyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre-dinatriumsalt i form av blekgult pulver.
H NMR (DMSO-d6): 6 u.a. 4.91 (d. J=5Hz. 1H); 5.09
(d. J=13 Hz. 1H); 5.19 (d. J=13Hz. 1H); 5.43 (ra, 1H);6.77(s, 1H) ppm.
Eksempel 7
- 48 mg 4-//(aminooksy)metyl/sulfonyl/pyrokatekol løses i 2 ml IN etanolsk saltsyre, og løsningen blir fullstendig konsentrert i vakuum. Resten løses"i 3 ml etanol, og løsemidlet fjernes helt i vakuum. Den rå hydroklorid løses opp sammen med- 90 mg (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-//(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/ -8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre i 0,5 ml N,N-dimetylacetamid, og løsningen omrøres i _64 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen tilføres sakte 5 ml vann ved 20°C, og det dannes en utfelling som blir filtrert ve_d avsuging. Det således oppnådde produkt blir for rensing opp-løst i 3 ml vann ved tilsetning av lite IN natronlut og blir deretter kromatografert på MCI-gel CHP20P (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.). Det vaskes først ut med 1%-ig vandig eddiksyre og deretter med blandinger av 1%-ig vandig eddiksyre/metanol med stigende metanolandel. Ved konsentre-ring og frysetørking av produktfraksjonen oppnås (6R,7R)-7 -/.(Z) - 2- (2-amino-4-tiazolyl) - 2-// / (3 ,4-dihydroksyfenyl)sul-fonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(2—karbamoyl-5-metyl-s--triazolo/1,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/okso-5-tia-l-azabicyklo/4 . 2 . 0/okt-2-en-2-karbonsyre som hvitt pulver.
<X>H NMR (DMS0-d6): & 2.61 (s. 3H): 3.50 (d. J=18 Hz.
1H); 3.77 (d. J=18Hz. 1H); 4.38 (d. J=14 Hz. 1H); 4.43 (d. J=14 Hz. 1H); 5.14 (d.J=5 Hz. 1H); 5.16 (d. J=14Hz. 1H);
5,24 (d. J=14 HZ. 1H);5.74(dd. J=8 und 5 Hz. 1H); 6.69 (s, 1H);.6.91 (d. J = 8 Hz. 1H); 7.20 (ra, 2H) ; 7.29 (bredt s. 2H);' 7.41 (s. 3H); 7.88 (S.1H); 8.17 (s. 1H); 9.67 (s. 1H) ;
Q -7? ( A .T=AH7.IO.12(&. 1H)DDm.
En suspensjon av 373 mg (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/ acetamido/-3-//(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.O/okt--2-en-2-karbonsyre i 7 ml vann får under omrøring tilsatt 91 mg N-metyl-D-glukamin i porsjoner. Den resulterende, klare løsning blir frysetørket. Man får (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/- metoksy/imino/acetamido/-3-//(2-karbamoyl-5-metyl-s-tria-zolo/1,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/mety1/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4 .2.0/okt-2-en-2-karbonsyre-N-metyl-D-glukaminsalt som hvitt pulver.
<l>H NMR (DMSO-d6): 6 2.54 (S.3H); 2.59 (S.3H): 2.7-4.0 (m.ca. 20H): 4.34 (d.J-14HZ.1H>: 4.56 (d.J=14Hz.1H): 4.94 (d.J=5HZ.LH); 5.12 (d.J=14Hz.lH); 5.20 (d.J-14HZ.1Hz>: 5.45 (dd.J=8 und 5HZ.1H); 6.75 (b.IH): 6.86 (d.J=8HZ.1H); 7.15 (d.J-IHz.lH): 7.2-7.4 (».3H); 7.72 (S.1H): 7.82 (s.lH): 8.17
(S.1H); 9.45 (d.J=8Hz.lH) ppm.
Det benyttede utgangsmateriale 4-//(aminobksy)-metyl/sul-f<p>nyl/pyrokatekol kan fremstilles på følgende måte: a) En blanding av 29,1 g 5-/brommetyl)sulfinyl/-2,2-dime-tyl-1,3-benzodioksol, 19,6 g N-hydroksyftalimid og 16,7 g kaliumkarbonat i 120 ml dimetylsulfoksyd omrøres i to timer ved 75°C. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med 400 ml etylacetat og ekstraheres 4 ganger, hver gang med 200 ml 5%-ig natriumkloridløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og frigjøres fra løsemiddel i vakuum. Resten løses opp i 200 ml metylenklorid og det tilsettes"32 g 55%-ig m-klorperbenzoesyre under kjøling_i isbad. Reaksjonsblandingen røres 1 time ved 20°C, fortynnes deretter
med metylenklorid og vaskes etter tur med 17%-ig vandig na-triumkarbonatløsning og vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, løsemidlet fordampes under vakuum og den gjenstående olje krystalliseres ut av metylenklorid/heksan. Man får N-// (3,4-isopropylidendioksy)fenyl/sulfonyl/metoksy/ ftalamid i form av hvite krystaller med smeltepunkt 191-193°C.
b) En suspensjon av 2,34 g N-//(3,4-isopropylidendioksy)- - fenyl/sulfonyl/metoksy/ftalimid i 10 ml etanol får tilsatt
0,4 ml hydrazinhydrat, og blandingen omrøres i 45 minutter ved 20°C. Først dannes en klar løsning, fra hvilken det se-nere dannes en hvit utfelling. Reaksjonsblandingen filtreres ved avsugning, filtratet blir fullstendig anriket i vakuum og reste"h løses i 240 ml p,6N saltsyre. Fra denne løs--ning blir det ved normalt trykk, inert fradestillert 2'00 ml løsemiddel i løpet av tre timer. Den konsentrerte løsning avkjøles, pH regueleres til 3,5-ved tilsetning av 2N vandig saltsyre og løsningen blir deretter kromatografert på MCI-gel CHP20P med 1%-ig vandig eddiksyre som eluens. Substans-fraksjonene frigjøres fra løsemiddel i vakuum og resten blir gnidd ut med dietyleter. Man oppnår 4-//(aminooksy)metyl/sulfonyl/pyrokatekol som blekt fiolette krystaller med smeltepunkt 151°C (nedbr.).
Den (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-//(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-r-a_zabicyklo/4 . 2 . 0/okt-2-en-2-karbonsyre som benyttes som utgangsforbindelse, - kan fremstilles på følgende måte: c) En suspensjon av 2,50 g 7-merkapto-5-metyl-s-triazolo/ 1,5-a/pyrimidin-2-karbonsyre-metylester (Eur.Pat. Publ.
150 507) i 25 ml 25%-ig vandig ammoniak røres i 6 timer ved romtemperatur. Blandingen filtreres og faststoffet tørkes i vakuum ved 50°C. Man får 7-merkapto-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-2-karbonsyreamid sol 1:1:1 addukt med vann og ammoniak.<1>HNMR (DMSO-dg): ^2,26 (s,3H); 6,72 (s,lH);
7,17(s,4H,NHj); 7,60 (bredt s, 1H); 7,84 (bredt s,1H) ppm.
d) En blanding av 5,46 g (7R)-7-aminocefalosporansyre og 4,85 g 7-merkapto-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-2-kar-bonsyreamid-ammoniumsalt får under god omrøring tilsatt 50 ml av en 20%-ig løsning av bortrifluorid i acetonitril. Temperaturen holdes under 40° ved hjelp av isbadkjøling. Reaksjonsblandingen røres i en time ved 20°C og fortynnes i tilslutning med 200 ml vann. Det dannes en hvit utfelling, som samles ved filtrering. Det fortsatt fuktige materiale løses opp i 50 ml 3N HC1 og løsningen filtreres. Etter kort tid vil et hvitt produkt utkrystlliseres fra filtratet. Ved filtrering, vasking med H ?0 og aceton og tørking i vakuum, får man (6R,7R)-7-amino-3-//(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo/l,5--a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/
-okt-2-en-2-karbonsyre som hydroklorid.
1
H NMR (DMSO-d6): 6 2.61 (s.3H); 3.74 (d.J=17.5
HzYlH); 2.87 (d.J=17.5Hz.lH); 4.46(d.J=12.5 Hz.lH); 4.54 (d.J=12.5 Hz.lH); 5.20 (d.J=5 Hz.lH); 5.25 (d,J=5 Hz.lH); 7.43 (s.iH); 7.89 (s.lH);" 8.19 (s.lH) ppm.
MS: 422 (M + H)<+>.
IR (KBr): 1770.
e) En suspensjon på 1,71 g (6R,7R)-7-amino-3-//(2-karbamoyl--5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso--5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre-hydroklorid i 20 ml metylenklorid får tilsatt 2,74 ml N,0-bis-(trimetyl-silyl ) acetamid . Etter at alt er oppløst, tilsettes 1,32 g Ji-amino-4-tiazoltioglyxolsyre-S-(2-benzotiazolyl)ester og blandingen omrøres i lh time ved 20°C. Uoppløst materiale fraskilles ved' filtrering og filtratet fortynnes med 40 ml metylenklorid. Når 2 ml etanol dryppes i, dannes en gul utfelling, som samles ved filtrering og tørkes i vakuum. Man får (6R, 7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-//(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre i form av gult pulver.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2.60 (S.3H); 3.54 (d.J=<17>.<5>
Hz.lH); 3.74 (d.J=17.5Hz.lH); 4.42 (d.J=14 Hz.lH); 4.56 (d.J=14 Hz.lH); 5.14 (d.J=5 HZ.1H); 5.72 (d.J=5 Hz.lH); 7.41 (s.2H); 7.55 (s.lH) ppm.
Eksempel 8
(6R, 7R) -7 - (2-amino-4-tiazolglyoksyl.amido) -3"-// ( 3-karbamoyl--5-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre omsettes som ved fremgangsmåten i eksempel 7, med 4-//(aminooksy)metyl/- sulfonyl/pyrokatekol. Etter rensing av råproduktet med den kromatografiske fremgangsmåte som er omtalt i eksempel 7 og frysetørking av produktfraksjonen, oppnås (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/ imino/acetamido/-3-//(3-karbamoyl-5-metylpyrazolo/l,5--a/-pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre som et hvitt pulver.
<1>H NMR (DMS0-d6): 6 2.62 (S. 3H); 3.54 (d. J=18Hz.
1H); 3,75 (d. J=18 Hz. 1H); 4.34 (d. J=13 Hz, 1H); 4.44 (d. J=13 Hz, 1H); 5.15 (d. J=5 HZ, 1H); 5.16 (d. J=14 Hz. 1H) ; 5.22 (d. J=14Hz. 1H); 5.74 (dd. J=8 und 5 Hz. 1H); 6.69 (s. 1H); 6.91 (d.| J = 8 Hz. 1H); 7,18-7.23 (ra. 3H) ; 7.30 (breites s. 2H); 7.49 *(breites s. 1H); 7,55 (breites s, 1H); 8.48 (s. 1H); 9,67 (breites s. 1H); 9.73 (d. J=8Hz. 1H); 10.09 ( bredt s; 1H) ppm.
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-//(3-karbamoyl--5-metyl-pyrazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5--tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-2karbonsyren som brukes som utgangsmateriale kan fremstilles på følgende måte: a) 7-merkapto-5-metylpyrazolo/l,- 5-a/pyrimidin-3-karbonsyre-etylester (j.Med.Chem. 1981, 24(5), 610-13) varmes i IN
vandig natronlut, inntil alt er oppløst. Reaksjonsblandingen
avkjøles og pH settes til 1 med vandig saltsyre. Den dannede utfelling filtreres av, tørkes og omkrystalliseres fra dimetylformamid. Man får 7-merkapto-5-metyl-pyrazolo-/l,5-a/pyrimidin-3-karbonsyre i form av gult pulver med smeltepunkt
161-162°C (nedbr.).
b) En suspensjon av 105 g 7-merkapto-5-metylpyrazolo/l,5-a/- pyrimidin-3-karbonsyre i 400 ml metylenklorid blir forsynt
med 6,3 ml 1-klor-N,N,2-trimetyl-l-propenamin og behandles så lenge i ultralydbad at størstedelen er gått i oppløsning. Blandingen blir filtrert ved avsugning over et glassfiberfilter og det klare filtrat blir-ved 20° tilsatt ammoniakk. Det dannes en krystallinsk utfelling, som blir filtrert ved avsugning, tørket og i tilslutning omrørt i 100 ml H^O i 5 minutter. Det som ikke er oppløst, blir avfiltrert og filtratet blir i vakuum konsentrert 'til halve volumet. Når det hele får stå ved 0°, får man 7-merkapto-5-metylpyrazolo/l,5--a/pyrimidin-3-karbonsyreamid som ammoniumsalt i form av hvite krystaller.
^"H NMR (DMS0-d£): 5 2.28 (s.'3H); 6.65 (s.lH): 7.00
(breites s.lH); 7.17 (breites s.4H.NH4); 7.94 (breites s.lH) ppm. c) En blanding av 2,80 g 7-merkapto-5-metylpyrazolo/l,5-a/- pyrimidin-3-karbonsyreamid-ammoniumsalt og 3,38 g (7R)-7-aminocefalosporariciyre tilsettes 25 ml av en 20%-irg løsning av bortrifluorid i acetonitril og omrøres" ved 20° i 40 minutter. Reaksjonsblandingen tilsettes 30 ml vann og pH settes til"3,5 "ved hjelp av 28%-ig vandig natronlut. Utfellingen som da dannes, blir filtrert ved avsugning og det er-holdte materiale blir kromatografert på OPTI-UP (C12) (ANTEC AG, CH_Bennwil) med vann som eluens. Man får (6R,7R)-7-amino--3-//(3-karbamoyl-5-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/- metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre .
^"H NMR (DMSO-d6): 6 2.60 (s.3H); 3.56 (d.J = 17.5
HZ.1H); 3.78 (d.J=17.5 Hz.lH); 4.30 (d.J=12.5 Hz.lH); 4.43 (d.J=12.5Hz).lH); 4.82 (d.J=5 Hz.lH); 5.04 (d.J=5 Hz.lH);
7.20 (s.lH); 7.50 (breites s.lH); 7.56 (breites s.lH); 8.48 (s.lH) ppm.
IR (KBr) 1795.
d) En suspensjon av 2,05 g (6R,7R)-7-amino-3-//(3-karbamoyl--5-me-tylpyrazolo/l, 5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4 . 2 . 0/okt-2-en^12-karbonsyrje i 15 ml acetonitril og 15 ml vann tilsettes 0,69 ml trietylamin, hvorpå
det dannes en klar løsning. Denne løsning får til-satt 2,28. g.--. 2-amino-4-tiazoltioglyoksylsyre-s-(2-benzotiazolyl)ester.
Etter tre timers omrør_ing ved, 20°C blir reaks jonsblandingen
.filtrert ved avsugning, og filtratet fordeles mellom eddik-. ester-og vann. Den vandige fase konsentreres-litt i vakuum og pH settes til 2,3 med 3N saltsyre, hvorpå det dannes en gul utfelling. Etter filtrering, vasking med vann og tør-king, får man (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3--//(3-karbamoyl-5-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/- metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsy-
re .
<L>H NMR (DMSO-d6): 2.61 (sr3H); 3;62 (d.J-17.5 Hz.lH)-; 3782-(d...J = 17. 5 Hz.lH); 4 . 36 (d . J = 12 . 5 Hz . 1H) ; 4 . 4-7 ~(d . J = 12 . 5 - Hz.lH); 5.22 (d. J = 5 Hz . 1H) ; 5.78 (dd.J= 8 uruf 5 Hz.lH); 7.22 (s.lH); 7.49 (breites s.lH); 7.56 (bredt s.2H); 7.84 -
(s.lH); 8.48 (s.lH); 9,82 (d.J=8 Hz.lH) ppm.'
IR (KBr) 1779.
Eksempel 9
(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-//(3-karbamoyl--7-(trifluormetyl)pyrazolo/1,5-a/pyrimidin-5-yl)tio/metyl/--8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre omsettes med 4-//(aminoksy)metyl/sulfonyl/pyrokatekol ifølge
fremgangsmåten som er omtalt i eksempel 7. Etter rensing av råproduktet etter den kromatografiske fremgangsmåte som er angitt i eksempel 7 og frysetørking av produktet, får man (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(3-karbamoyl-7--(trifluormetyl)pyrazolo/1,5-a/pyrimidin-5-yl)tio/metyl/-8--okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre som blekgult pulver.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 3.56 (d, J=18 Hz. 1H); 3.73 (d. 18
Hz. 1H); 4.27 (d. J=14 Hz. 1H); 4.60 (d. J=14 Hz. 1H); 5.12 (d. J=5 Hz. 1H); 5.14 (d. J=13 Hz. 1H): 5.23 (d. J=13Hz. 1H); 5.74 (dd.- J=8 und 5 Hz, 1H); 6.67- (s. 1H) ; 6.90 (d. 8 Hz. 1H); 7.1-7.6 (m. ca. 6H); 7.82 (s.lH); 8.58 (s.lH); 9.68 (s. 1H); 9.71 (d. J=8Hz. 1H); lu.09 (s. 1H) ppm.
Den -(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-//(3-karbamoyl-7-(trifluormetyl)pyrazolo/1,5-a/pyrimidin-5-yl)tio/- metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre som benyttes som utgangsmateriale, kan fremstilles på følgende måte: a) En blanding av 11,5 g 5-aminopyrazol-4-karbonsyremetyl-ester, 16 ml m ,w,^-trifluoraceteddiksyreetylester og 150 g polyfosforsyre varmes til 100° i 16 timer under omrøring. Etter avkjøling til 20°, tilsettes kaldt vann og blandingen ekstraheres med eddikester. Den organiske fase vaskes med IN vandig saltsyre og vandig, mettet natriumkloridløsning og tørkes over Na2S0^. Løsemidlet dampes inn under vakuum og resten opptas i eter. Det faste produkt blir filtrert ved avsugning og omkrystallisert av 2-propanol. Man får en isomer av produktet, dvs 7-hydroksy-5-(trifluormetyl)pyra-zolo/1 , 5-a/pyrimidin-3-karbonsyre-metylester med smeltepunkt 216-217°C. Produktet som er anriket i morluten, krystalliseres fra eddikester. Man får 5-hydroksy-7-(trifluormetyl)-pyrazolo/1,5-a/pyrimidin-3-karbonsyre-metylester med smeltepunkt 149-150°. b) En blanding av 2,70 g 5-hydroksy-7-(trifluormetyl)-pyra-zolo/1 ,5-a/pyrimidin-3-karbonsyre-metylester og 1,26 g 4-di-metylaminopyridin varmes i 2,5 timer i 50 ml fosforoksyklo-rid til 100°. Den dannede løsning konsentreres i vakuum og fordeles deretter mellom eddikester og mettet natriumklorid-løsning. Den organiske fase blir etter tur vasket med IN saltsyre og mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat, frigjort fra løsemidlet i vakuum,og resten blir krystallisert ut av eddikester/polyeter. Man får 5-klor-7--(trifluormetyl)pyrazolo/1,5-a/pyrimidin-3-karbonsyre-metyl-ester i form av hvite krystaller med smeltepunkt 126-127°. c) En blanding av 2,30 g 5-klor-7-(trifluormetyl)pyrazolo-/l,5-a/pyrimidin-3-karbonsyre-metylester og 2,0 g natrium-hydrogensulfid-monohydrat i 60 ml vann røres i 1 time ved 60°. Reaksjonsblandingen avkjøles, gjøres sur med saltsyre og ekstraheres med eddikester. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres- i vakuum til krystallisering. Pétroleumeter tilsettes, og det faste produkt filtreres ved avsugning. Man får 5-merkapto-7-(trifluormetyl)pyrazolo/1,5-a/pyrimidin
-3-karbonsyre-metylester.
<X>H NMR (DMS0-d6); 6 3.82 (s,3H); 7.30 (s.lH);8.40
(s.lH) ppm.
- d.) En løsning av 1,80 g 5-merkapto-7-("trif luormetyl)-pyra-zolo/1, 5-a/pyrimidin-3-karbonsyre-metylester i 800 ml 25%-
ig vandig ammoniak får stå i 24 timer ved 20°. Løsningen blir i vakuum konsentrert til et ringe volum, surnet med IN saltsyre og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat og dampet inn under vakuum. Den gjenstående.krystall-suppe får tilsatt pétroleumeter og filtreres.-'Man får 5-merkapto-7-(trifluormetyl)-pyrazolo/1,5-a/pyrimidin-3--karbonsyreamid.
1H NMR (DMSO-dc): 6 7.28 (s.lH); 7.62 (breites s.lH);
8.08 ( bredt s.lH): 8.45 (S.lH) ppm.
e) En blanding av 1,60 g 5-merkapto-7-(trifluormetyl)-pyra-zolo/1, 5-a/pyrimidin-3-karbonsyreamid og 1,66 g (7R)-7-ami-nocefalosporansyre i 120 ml acetonitril blir under omrøring forsynt med 20 ml av en 20%-ig løsning av bprtrifluorid i acetonitril og omrørt ytterligere 5 timer ved 20°. Det tilsettes 100 ml vann og blandingen blir under vakuum konsentrert til et volum på ca 80 ml. Man setter pH verdien til 2,8 ved hjelp av 25%-ig vandig ammoniak. Etter 1 times om-røring blir den dannede utfelling filtrert, etter tur vas-
ket med vann, aceton og eter og tørket. Man får (6R,7R)-7--amino-3-//(3-karbamoyl-7-(trifluormetyl)pyrazolo/1,5-a/- pyrimidin-5-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/- okt-2-en-2-karbonsyre.
<X>HNMR (DMS0-d6): 6 3.53 (d.J=17.5Hz.1H);3.72
(d.J = 17.5 Hz.lH); 4^24 (d.J = 12.-5 HZ.1H);"4.58 (d.J = 12.5
Hz.lH); 4.80 (d.J=5 Hz.lH); 4.98 (d.J=5 Hz.lH): 7.35 (breites s.lH); 7.52 (breites s.lH); 7.82 (s.lH); 8.57
(s.1H) ppm.
f) En suspensjon av 1,425 g (6R,7R)-7-amino-3-//(3-karbamoyl-7-(trifluormetyl)pyrazolo/1,5-a/pyrimidin-5-yl)tio/-
metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsy-
re forsynes med 0,475 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)acetamid.
Etter at det har dannet seg en klar løsning, tilsettes 1,20
g 2-amino-4-tiazoltioglyoksylsyre-s-(2-benzotiazoly)ester og blandingen omrøres i 2,5 timer ved 20°. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom et glassfiberfilter, filtratet blir konsentrert under vakuum og fordelt mellom etylacetat og
0,25M kaliumhydrogenkarbonatløsning. Den vandige fase blir konsentrert under vakuum og- deretter Opti-Up (C-^) kromatografert,idet det elueres, først med vann og deretter med vann/acetonitril-blandinger med stigende andeler av acetonitril. Produktfraksjonene forenes, konsentreres under vakuum og blir med 3N saltsyre regulert til pH 2. Det dannes da en gul utfelling. Man får (6R,7R)-7-(2-amino-4--tiazolglyoksylamido)-3-//(3-karbamoyl-7-(trifluormetyl)-
pyrazolo/1,5-a/pyrimidin-5-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2. 0/okt-2-en-karbonsyre.
<1>H NMR (DMSO-d£o):6 3.60 (d,J=18Hz.lH); 3.77 (d.J=18
Hz.lH); 4.30 (d.J=12Hz.lH); 4.62 (d.J=12 Hz.lH); 5.20
(d,J=5 Hz.lH); 5.76 (dd.J=8HZ und J=5 Hz.lH); 7.33 (S.lH); 7,40 (S.2H); 7.50 (S.lH); 7,80 (s.lH); 7.83 (S.lH); 8,57 (S.lH); 9.29 (d.J=8 Hz.lH) ppm.
IR (KBr): 1775
MS: 629 (M+H)<+>.
Eksempel 10
34 mg (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-//(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazdlo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/ -8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/-okt-2-en-2-karbonsyre - omsettes~med 28 mg 2-/2-(aminooksy)-2-metylpropionyl/-l-/(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/hydrazon ifølge den fremgangsmåte som er omtalt i eksempel 7. Etter rensing av produktet med den kromatografiske fremgangsmåte som er omtalt i~ eksempel 1 og frysetørking av produktet, får jnan (6R,7R)-- 1- 1 (Z) -2- (2-amino-4-tiazolyl)-~2-//l-/3-/3 , 4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/karbazoly1/-1-metyletoksy/imino/acetamido/--3-//(2-karbamoyl)-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)-tio/metyl/^8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre i form av et hvitt pulver.
<l>H NMR (DMSO-d6): 6 1.25 (s. 3H); 1.27 (s. 3H); 2.60
(s. 3H); 3.66 (d. J = 18 Hz. 1H) ; 3.86 (d. J.18 Hz.^lH); 4.42
(d. J=13Hz. 1H); 4.56 (d. J=13 Hz. 1H); 5.24 (d. J=5 Hz.
1H); 5.86 (dd. J=8 und 5 Hz. 1H); 6.79 (d. J=9Hz. 1H); 6.82
(s. 1H); 7.09 (dd. J=9und 1.5 Hz. 1H); 7.19 (d. J=1.5 Hz.
1H); 7.31 (breites s. 1H); 7.41 (breites s. 1H); 7.86 (s.
1H); 8.23 (s. 1H); 9.37 (d. J=4 Hz. 1H); 9.45 (d.J=4 Hz.
1H); 9.6-10.0 (m. ca 3 H) ppm.
Det 2-/2-(aminooksy)-2-metylpropionyl/-l-/(3,4-dihydroksy-fenyl)sulfonyl/hydrazin som benyttes som utgangsmateriale kan fremstilles på følgende måte: a) Til en blanding av 5,15 g hydrazinhydrat og 10 ml vann settes 2,9 g 3,4-diacetoksy-benzolsulfoklorid og blandingen varmes til 70°C i 1 time. Den klare løsning avkjøles og lø-semidlet dampes inn i vakuum. Resten blir tatt opp i vann og kromatografert på MCI-gel CHP20P. Man eluerer først med., vann -og i tilslutning med vann/metanol-blandinger med stigende metanol-andeler. Produktfraksjonene blir fullstendig inndampet i vakuum og resten krystalliseres ut fra metanol/ dietyleter. Man får 3,4-dihydroksybenzolsulfonhydrazid i-form av hvite krystaller med smeltepunkt 172°C (nedbr.). b) En blanding av 204 mg 3,4-dihydroksybenzolsulfonhydrazid og 397 mg 2-metyl-2-( f talimidooksy) tioprop-ionsyre-S-( 2-ben-zotiazolyl)ester varmes i 5 ml acetonitril til 60°C i tre timer. Etter avkjøling blir uoppløst materiale filtrert ved avsuging. Filtratet frigjøres for løsemiddel i vakuum og resten opptas i 3 ml etanol. Suspensjonen forsynes med 100 mg hydrazinhydrat og røres i 1 time ved 20°C. Først dannes en klar løsning, siden en hvit utfelling fra løsningen. Uoppløst materiale filtreres bort og filtratet dampes inn i vakuum.- Den kristallinske rest røres i 10 minutter med 10 ml 0,1N vandig saltsyre og det uløselige materiale fraskilles ved filtrering. Filtratet settes til pH 7 ved tilsetning av -2N vandig natronlut og kromatograferes på MCI-gel CHP20P, idet det først elueres med 2%-ig vandig eddiksyre og deretter med vann/metanol ().L,v/v). Ved inndamping av produktfraksjonene i vakuum får man 2-/2-(aminooksy)-2-me-tylpropionyl/-l-/(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/hydrazin som hvite krystaller med smeltepunkt 220°C (nedbr.).
<l>H NMR (DMS0-d6): 6 1.10 (s. 6H): 5.89 (breites s.
2H); 6.78 (d. J=8 Hz. 1H); 7.09 (dd. J=8 und 2 Hz, 1H); 7.16 (d. J=2 HZ. 1H) ppm.
Eksempel 11
122 mg 4-//(aminooksy)metyl/sulfonyl/pyrokatekol omsettes ifølge fremgangsmåten som angitt i eksempel 7 med 236 mg (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-///2-(metoksy-karbonyl)-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl/tio/- metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.O/okt-2-en-2-karbon-
syre . Det dannede råprodukt slemmes i 10 ml vann og bringes til oppløsning ved langsom tilsetning av 0,1N natronlut, samtidig som det må påaktes at løsnignens pH ikke oversti-
ger 7. Ved kromatografering på MCI-gel CHP20P ved bruk av vann og vann/metanol-blanding med stigende metanolandeler som elueringsmiddel, og ved frysetørking av den konsentrer-
te produktfraks jon oppnås (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/- acetamido/-3-//(2-(metoksykarbonyl)-5-metyl-s-triazolo-/l, 5-a/pyrimidin-7-yl/tio/metyl/--8-okso-5-tia-l-azabicyklo/~4 . 2 . 0/okt-2-en-2-karbohsyré-mononatriumsalt i form av 'hvitt pulver.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2.61 (s, 3H); 3.11 (d. J=18Hz. 1H); 3.47 (d. J=18 Hz. 1H); 3.93 (s. 3H); 4.35.(d. J=15 Hz.
1H); 4.56 (d. J=15Hz. 1H); 4.91 (d. J=5Hz. 1H); 5,11 (d.
J=15 Hz. 1H); 5.20 (d. J=15Hz. 1H); 5.42 (dd,J=7Hz und5
Hz. 1H);_6.78 (s. 1H); 6,86 (d. J=8 Hz. 1H); 7.16 (d. J=l
Hz. 1H); 7,22-7.36 (m. ca.-4H); 7.84 (s. 1H) ; 9.43' (d. J=7
Hz, 1H) ppm.^
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) 1,10 g metyl-7-merkapto-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-2-karboksylat og 1,34 g (7R)-7-amino-cefalosporansyre
suspenderes i 5 ml acetonitril og forsynt med 10 ml av en 20%-ig løsning av bortrifluorid i acetonitril og" blir om-
rørt ved 20° i 90 minutter. Reaksjonsblandingen blir forsynt med 40 ml vann og pH settes til 2,5 ved hjelp av 28%-ig natronlut. Etter 1 times omrøring ved 0°, blir utfellingen
filtrert ved avsuging og tørket. Man får (6R,7R)-7-amino-3--//2-(metoksykarbonyl)-/5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyridin--7-yl/tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en--karbonsyre som hvitt pulver.
lU NMR (DMSO-d6): 6 2.62 (s. 1H); 3.57 (d. J=18Hz.
1H): 3.77 (d. J=18HZ.1H): 3.94 (S. 3H); 4.37 (d. J=12 Hz. 1H): 4.45 (d. J=12 HZ. 1H): 4.86 (d. J=5 Hz. 1H); 5.04 (d. J=5 Hz. 1H): 7.44 (s. 1H) ppm.
-1
IR (KBr): 1784 cm .
b) 1,50 g (6R,7R)-7-amino-3-//2-(metoksykarbonyl)-/5-metyl
-s-triazoio/1,5-a/pyrimidin-7-yl/tio/metyl/-8-okso-5-tia -l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-karbonsyre bringes i oppløs-ning i 7,5 ml acetonitril og 7,5 ml vann med 0,49 ml trietylamin. Løsningen forsynes med -1,50 g_ 2-amino-4-tia-zoltioglyoksylsyre-S-(2-benzotiazolyl)ester og røres i en time ved 20°„. Reaks jonsblandingen fordeles mellom vann og eddikester og den vandige fase blir kromatografert på Optiup (C-j^) (Antec AG, CH-Bennwil) med en gradient på 0% til 10% acetonitril i vann. Produktfraksjonene konsentreres til ca 25 ml og pH settes til 2,5. Utfellingen blir filtrert ved avsuging og tørket. Man får (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-///2-(metoksykarbonyl)-5-metyl -s-triazolo/1,5-a/pyrimidin-7-yl/tio/metyl/-8-okso-5-tia-l -azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre som gult pulver.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,62 (s. 3H). 3.62 (d. J = 18~Hz,
1H); 3,80 (d. J=18 Hz, 1H); 3.94 (s. 3H); 4.40 (d. J=12 Hz. 1H); 4.50 (d. J=12 Hz. 1H); 5.20 (d. J=5Hz. 1H); 5.78 (dd. J=8 HZ und J=5 HZ. 1H); 7.41 (S. 2H); 7.46 (S. 1H); 7.82 (S, 1H); 9.81 (d. J=8 Hz. 1H) ppm.
IR (KBr): 1776 era"<1>.
Eksempel 12
På en måte som er analog med fremgangsmåten som er omtalt i eksempel 11 hhv eksempel 7, omsettes 307 mg 4-//(aminooksy)-metyl/sulfonyl/pyrokatekol med 531 mg (6R,7R)-7-(2-amino-4
-tiazolglyoksylamido)-3-//(7-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin--5-yl) t io/me tyl/-8-okso-5-1 ia-l-azabicyklo/4 . 2 . 0/okt-2r-en--2-karbonsyre. Man får (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl) -2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/ -3-//(7-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-5-yl)tio/metyl-8-okso -5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre-mononatrium-salt som hvitt pulver.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,63 (s. 3H); 3.11 (d, J=18 Hz.
1H); 3.49 (d. J=18 Hz. 1H); 4.21 (d. J=13 Hz. 1H); 4.49 (d. J = 13 Hz. 1H); 4.94 (d. J=5 Hz. 1H); 5.20 (d. J = 14 Hz. 1H) ; 5.27 (d. J=14 Hz. 1H); 5.46 (ra. 1H); 6.54 (d. J=l Hz.'lh); 6.76 (S. 1H); 6.79 (d. J=10Hz. 1H): 6.93 (S. 1H): 7.10 (d. J=l Hz. 1H); 7.19 (dd. J=10und 1 Hz. 1H); 8.09 (d, J=lHz.
1H); 9.44 (breites s. 1H) ppm.
Utgangsmatérialet kan fremstilles som følger:
a) 7,20 g metyl-5-merkapto-7-metylpyrazolo/l,5-a/ pyrimidin -3-karboksylat varmes i 2N natronlut til 100°, inntil så å si alt er oppløst. Løsningen avkjøles, filtreres og filtratet justeres til pH 2. Produktet filtreres ved avsuging, vaskes med vann og aceton og tørkes. Man får 5-merkapto-7 -metylpyrazolo/1,5-a/pyrimidin-3-karbonsyre med smeltepunkt 225° (nedbr.).
LH NMR (DMS0-d6): 6 2.50 (s. 3H); 6.80 (s, 1H); 8.25
(s. 1H) ppm.
MS (70 eV): 209 (M<+>).
b) 2,00 g 5-merkapto-7-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-3-karbonsyre varmes til 220° i en time under argon. Etter avkjø-ling opptas reaksjonsblandingen i 10%-ig kaliumhydrogenkar-bonatløsning. Den uoppløselige delen blir filtrert ved avsuging og løst i vann. Løsningen surnes til pH 2 og utfellingen filtreres ved avsuging. Etter tørking, får man 7-me-tylpyrazolo/l , 5-a/pyrimidin- 5- tiol .
<X>H NMR (DMS0-d6): 6 2.50 (s. 3H); 6.04 (d. J=2 Hz.
1H); 6.71 (s. 1H); 7.93 (d. J=2 Hz. 1H); 13.8 (s. breit. 1H) ppm.
MS (70 eV): 165 (M+)
c) 0,70 g 7-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-5-tiol og 1,15 g (7R)-7-amino-cefalosporansyre løses i 10 ml av en 20%-ig
løsning av bortrifluorid i acetonitril og røres ved romtemperatur i en time. Reaksjonsblandingen konsentreres og lø-ses i 10 ml vann. Det faste materiale filtreres ved avsuging. Man får (6R,7R)-7-amino-3-//(7-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-5-yl/tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt
-2-en-2-karbonsyre som rødaktig pulver.
^"H NMR (DMSO-d6): 6 2.64 (s. 3H) ; 3.48 (d. J = 18 Hz.
1H); 3.74 (d. J=18 Hz. 1H); 3.97 ( d. J=12Hz. 1H):.4.72 (d. J=12 HZ. 1H); 4.78 (d. J=5 Hz. 1H); 4.98 (d.~J=5 Hz. 1H); 6.56 (d. J=2 Hz. 1H). 6.88 (s. 1H); 8.12 (d. J=2 Hz. 1H) ppm. IR (KBr): 1799 cm<-1>.
d) 1,00 g (6R,7R)-7-amino-3-//(7-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin -5-yl/tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt
-2-en-2-karbonsyre bringes i løsning i 5 ml acetonitril og 5 ml vann med 0,37 ml trietylamin. Løsningen tilsettes 1,0 g 2-amino-4-tiazoltioglyoksylsyre-S-(2-benzotiazolyl)ester og røres 1 time ved 20°. Reaksjonsblandingen fordeles mellom vann og eddikester og den vandige fase blir kromatografert på Optiup (C^) (Antec AG, CH-Bennwil) med en gradient
på 0% til 10% acetonitril i vann. Produktfraksjonene konsentreres til 10 ml og pH reguleres til 2,2 med HC1. Utfellingen filtreres ved avsuging. Man får (6R,7R)-7-(2-amino--4-tiazolglyoksylamido)-3-//(7-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-5-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2--en-2-karbonsyre i form av et gult pulver.
<X>H NMR (DMS0-d6): 6 2.64 (s. 3H); 3.54 (d. J=18Hz.
1H); 3.28 (d. J=18 HZ. 1H). 4.00 (d. J=12 Hz. 1H);4.78 (d. J=12 Hz. 1H); 5.14 (d. J=5Hz. 1H); 5.72,(dd. J=8 Hz u.J=5 HZ. 1H); 6.56 (d. J=2 Hz. 1H); 6.89 (s. 1H); 7.43 (s. 2H); 7.80 (s. 1H); 8.12 (s. 1H); 9.79 (d. J=8 Hz. 1H) ppm.
IR (KBr): 1776 cm-1.
" Eksempel 13
På analog måte med fremgangsmåten som er omtalt i eksempel 11 hhv eksempel 7, omsettes 307 mg 4-//(aminooksy)metyl/- sulfonyl/pyrokatekol med 575 mg (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glyoksylamido)-3-//(3-karboksy-7-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin- 5 -yl )tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/- okt-2-en-2-karbonsyre. Man får (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino--4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/- imino/acetamido/-3-//(3-karboksy-7-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin- 5 -yl )tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/-. okt-2-en-2-karbonsyre i form av hvitt pulver.
<1>H NMR (DMS0-d6): 6 2.67 (s.. 3H); 3.68 (d.J=18Hz.
1H): 3.81 (d. J=18 Hz. 1H); 4.20 (d. J=14Hz. 1H); 4.55(d.J=14 HZ. 1H): 5.12 (d. J=5Hz. 1H); 5.15 (d. J=13Hz. 1H):5.23 (d. J=13 Hz. 1H); 5.70 (dd. J=8und 5-HZ..1H); 6.67
(s. 1H); 6,90 (d. J=9 HZ. 1H)"; 7.09-7.23 (m. 3H) ; 7.28 (breites s. 2H)~;' 8 . 48 ~(s . 1H): 9.69 (d. J = 8 Hz. 1H); 10.10 (breites s. 1H) ppm.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) en suspensjon av 4,00 g (7R)-7-aminocefalosporansyre og 3,34 g 5-merkapto-7-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-3-karbonsyre i 20 ml acetonitril forsynes med 25 ml av en 20%-ig løsning av bortrifluorid i acetonitril, og blandingen røres i 1H time ved 20°. 150 ml kaldt vann tilsettes, og blandingen røres i lh time ved 0°. Utfellingen filtreres av ved avsuging og tørkes. Man får (6R,7R)-7-amino-3-//(3-karboksy-7-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-5-yl)tio/metyl/-8-okso--5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre som et nes-ten fargeløst pulver.
NMR (DMS0-d6): 6 2.67 (s. 3H). 3.76 (ra. 2H); 4.18
(d. J-12 Hz. 1H); 4.52 (_d. J = 12 Hz. 1H) ; 4,80 (d. J = 5 Hz. 1H):_5.00 (d. J = 5 Hz. 1H); 7,14 (s. 1H)_; 8.47 (s. 1H) ppm.
MS (70 eV) 422 (M+H)<+.>
b) 3,00 g (6R,7R)-7-amino-3-//(3-karboksy-7-metylpyrazolo-/l,5-a/pyrimidin-5-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre bringes til oppløsning i 15
ml acetonitril og 15 ml vann med 1,02 ml trietylamin. Løs-ningen forsynes med 3,15 g 2-amino-4-tiazoltioglyoksylsyre--S-(2-benzotiazolyl)ester og røres i 1 time. Reaksjonsblandingen fordeles mellom vann og eddikester og den vandige fase kromatograferes på Optiup (C^) (Antec AG, CH-Bennwil) med en gradient på 0% til 20% acetonitril i vann. Produktfraksjonene konsentreres til ca 50 ml og pH settes på 2,5. Utfellingen- filtreres ved avsuging. ,Etter tørking, får man (6R,7R)-7-(2-amino-4-4-tiazolglyoksylamido)-3-//(3-karboksy--7-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-5-yl)tio/metyl/-8-okso-5--tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre som gult pulver.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2,67 (s. 3H); 3,83 (m. 2H); 4,22
(d. J=12Hz. 1H); 4.54 (d. J=12 Hz. 1H); 5.17 (d. J=5 Hz. 1H); 5.71 (dd. J=8 Hz und J=5Hz. 1H); 7.15 (s. 1H); 7.41
(s. 2H); 7.80 (s. 1H); 8.47 (s. 1H); 9.76 (d. J=8 Hz. 1H) ppm.
IR (KBr): 1778 cm"<1>. Eksempel 14
På analog måte med fremgangsmåten som er omtalt i eksempel 11 hhv eksempel 7, omsettes 613 mg 4-//(aminooksy)metyl/- sulfonyl/pyrokatekol med 1,06 g (6R,7R)-7-(2-amino-4-tia-zolglyoksylamido)-3-//(5-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-7--yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2--karbonsyre. Man får (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-- 2- 1/ 1(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetami-do/-3-//(5-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl--8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre-mo--nonatriumsalt som hvitt pulver.
<l>HNMR (DMSO-d6") :' 6 2,50 (s. 3H) ; 3.17 (d. J = 18 Hz,
1H); 3.50 (d. J=18 HZ. 1H); 4.27 (d. J=14 Hz.-IH); 4.53 (d,J=14 Hz. 1H); 4.96 (d. J=5 Hz. 1H); 5.09 (d. J=13 Hz. 1H); 5.15 (d. J=13Hz. 1H); 5.46 (d. J=5 Hz. 1H); 6.51 (d.J=0.2Hz. 1H): 6.72 (d. J=8 HZ. 1H); 6.77 (s. 1H); 7.06 (d. J=0.2 Hz. 1H): 7.17 (dd. J=8und 0,2 Hz, 1H); 7,31 (s. 1H); 8.11 (d. J=0.2 Hz. 1H); 9.48 (bredt s. 1H) ppm.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) 110 g 7-merkapto-5-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-3-karbonsyre varmes i 500 ml 20%-ig saltsyre i 2\ timer til til-bakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles, produktet filtreres ved avsuging og omkrystalliseres fra vann/etanol ved pH 6. Man får 5-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-7-tiol som gule krystaller med et smeltepunkt over 250°.
Hi NMR (DMSO-d6): 6 2.33 (s. 3H); 6.31 (d. J=2Hz.
1H); 6.67 (s. 1H); 8.06 (d. J=2 Hz. 1H); 13.3 (s. breit. 1H) ppm.
MS (70 eV): 165 (M<+>).
b) 1,1 g 5-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-7-tiol og 1,80 g (7R)-7-aminocefalosporansyre røres i en time i 18 ml av en
20%-ig løsning av bortrifluorid i acetonitril. Reaksjonsblandingen konsentreres, resten løses i 15 ml vann og pH settes til 2,5 med 2N natronlut. Det utfelte produkt filtreres ved avsuging og tørkes. Man får (6R,7R)-7-amino-3--//(5-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-7jyl)tio/metyl/-8-okso--5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre.
<L>HNMR (DMS0-d6): 6-2.50 (s. 1H); 3.54 (3. J=18Hz.
1H); 3.77 (d. J=18 Hz. 1H); 4.24 (d. J=12 Hz. 1H); 4.40 (d. J=12 Hz. 1H); 4.80 (d. J=5 Hz. 1H); 5.03 (d. J=5Hz. 1H); 6.57 (d. J=2 Hz. 1H); 6.98 (s. 1H); 8,15 (d. J=2 Hz. 1H) ppm. IR (KBr): 1794.
c) 2,30 g (6R,7R)-7-amino-3-//(5-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin -7 -yl ) tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/-okt--2-en-2-karbonsyre-bringes til oppløsning i 12,5 ml vann og 12,5 ml acetonitril med 0,80 ml trietylamin. Løsningen får tilsatt 2,30 g -2-amino-4-tiazoltioglyoksylsyre-S-(2-benzo-"tiazblyl)ester og røres i 45 min. ved 20°. Reaksjonsblandingen fordeles mellom vann og eddikester og den vandige fase kromatograferes på Optiup (C^) (Antec AG/Bennvil)
med en gradient på 0% til 10% acetonitril i vann. Produktfraksjonene konsentreres og pH settes til 2,2. Utfellingen filtreres ved avsuging og tørkes. Man får (6R,7R)-7-(2-amino-4-tizolglyoksylamido)-3-//(5-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt--2-en-2-karbonsyre.
<1>H NMR (DMSO-d6): 6 2.50 (s. 3H); 3.62 (d. J=18 Hz .
1H); 3.81 (d. J=18 Hz. 1H); 4.31 (d. J=12 Hz. 1H); 4.45 (d,
J = 12 Hz. 1H); 5.22 (d. J = 5 Hz. 1H) ; 5.78 (dd:. J = 8 Hz und J=5
Hz. 1H); 5.67 (d. J=2 Hz. 1H); 6.99 (s. 1H); 7,42 (s. 2H);
7.82 (s. 1H); 8.16 (d. J=2 Hz, 1H); 9,84 (d, J=8 Hz. 1H) ppm.
IR (KBr): 1776 cm"<1>.
Eksempel 15
På en måte som er analog med den fremgangsmåte som er om-
talt i eksempel 11 hhv eksempel 7, omsettes 120 mg 4-//(ami-nooksy)metyl/sulfonyl/pyrokatekol med 220 mg (6R,7R)-7-(2--amino-4-tiazolglyoksylamido) - 3-- / / 2- (hydroksymetyl) - 5-me tyl--s-triazolo/1,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-1--azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre. Det dannede råprodukt slemmes i ca 4 ml vann og bringes til oppløsning_ ved langsom tilsetning av IN natronlut, idet det påaktes at løs-ningens pH ikke overstiger 7. Ved kromatografi på MCI-gel CHP 20P ved bruk av 0,005M natriumfosfatbuffer med stigende andeler av acetonitril som eluens oppnås et renset produkt,
som kan isoleres ved konsentrasjon og surning av de rene fraksjoner med IN HC1. Ved oppløsning av dette materiale i vann under tilsetning av 1 ekvivalent natronlut og etter-følgende frysetørking oppnås (6R,7R)-7-/(Z)-2-amino-4-tiazolyl) - 2- 111 ( 3 , 4-dihydroksyf enyl) sulf onyl/metoksy/imino/- ,: acetamido/-3-///2-(hydroksymetyl)-5-metyl-5-tiazolo/1,5-a/- pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/--okt-2-en-2-karbonsyre-mononatriumsalt som hvitt - pulver.
<X>H NMR (DMSO-dfi): 6 u.a. 2.56 (s. 3H); 3.09 (d.J-18
Hz. 1H); 3.48 (d.J=18 Hz. 1H); 4.29
(d.J=14 HZ. 1H); 4,55 (d,J=14 Hz.
1H); 4^1 (8." 2H); 4.92 (d.J=5 Hz.
1H): 5,14 (d.J=13 HZ. 1H); 5.22
(d.J=13 HZ. 1H); 5.44 (m. 1H); 6.78
(s. 1H); 6.66 (d.J=8 Hz. 1H);
7.1-7.4 (m. 4H); 7.60 (S. 1H) ; 9.42 (d.J=8 Hz. 1H) ppm.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) 2,24 g metyl-7-merkapto-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-2-karboksylat suspenderes i 350 ml tetrahydrofuran og
forsynes ved 2°, inert, i 15 minutter med 40 ml av en 1M--di-isobutylaluminiumhydrid/heksan-løsning. Reaks jonsblandingen røres i 10 minutter ved 2° og forsynes i tilsutning med is. Reaksjonsblandingen konsentreres sterkt, resten oppløses i 30 ml vann og løsnignen surnes med konsentrert saltsyre til pH 1,2. Faststoffet samles ved filtrering og tørkes i høyvakuum. Man får 7-merkapto-5-metyl-s-triazolo-/l,5-a/pyrimidin-2-metanol med smeltepunkt 233° (nedbr.).
<X>H NMR (DMS0-d6):: 6 2. 33 (s. 3H); 4.59 (s. ^2H) ; -6. 87 _
(s, 1H) ppm.
—''
b) 0,400 g 7-merkapto^5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin--2-metanol og 0,520 g (7R)-7-aminocefalosporansyre løses i
5,0 ml av en 20%-ig løsning av bortrifluorid iacetonitril og løsningen røres i 30 minutter ved 20°. Reaksjonsblandingen fortynnes med 10 ml vann og pH settes til 3,0 med 2N natronlut. Utfellingen filtreres av og tørkes. Man får (6R, 7R)-7-amino-3-///(2-hydroksymetyl)-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/- pyrimidin-7-yl/tio-metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/- okt-2-en-2-karbonsyre som beigefarget pulver.
XH NMR (DMSO-d6 ): - 6 2,57 (s. 3H) ; 3.54 (d.J=18Hz.,
1H); 3.75 (d.J=18Hz. 1H); 4.31
- (d.J=12Hz. 1H); 4.44 (d,J=12Hz. 1H); 4.62 (s. 2H); 4.81 (d_.J=5Hz, 1H); 5,02 (d.J=5Hz. 1H); 7.25 (s. 1H). c) 0,70 g (6R,7R)-7-amino-3-///(2-hydroksymetyl)-5-metyl--s-triazolo/1,5-a/pyrimidin-7-yl/tio/metyl/-8-okso-5-tia-l--azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre suspenderes i 10 ml N,N-dimetylformamid og 10 ml metylenklorid og bringes til oppløsning ved tilsetning av 1,62 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)- acetamid. Blandingen avkjøles til 0° og forsynes med 0,95 g 2-amino-4-tiazoltio-glyoksylsyre-S-(2-benzotiazolyl)ester og røres i lh time ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen fordeles mellom acetylacetat og mettet natriumhydrogenkarbo-natløsning. Den vandige fase blir kromatografert på Opti-Up C. „ me(3 vann til 5% acetonitril i vann. Enhetlige fraksjoner konsentreres og pH bringes på 2,5 med IN saltsyre. Det utfelte produkt filtreres av og tørkes i høyvakuum. Man får (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolglyoksylamido)-3-//2-hydroksymetyl)-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl/tio/metyl/---8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre som gult pulver.
<X>H NMR (DMSO-d6): 2.58 (s, 3H); 3.60 (6.J=18Hz. ;
1H); 3.82 (d.J=18Hz^ 1H); 4.37
(6_.J = 12Hz. 1H); 4.50 (d.J=12Hz.
1H); 4.62 (s. 2H); 5.22. (d.J=5Hz.
1H); 5.77 (dd.J=5und 8Hz. 1H); 7.2 6
(s. 1H); 7.44 (s. breit 2H) ; 7.84
(s. 1H); 9.83 (d.J=8Hz, 1H) ppm.
Eksempel 16
Ifølge den fremgangsmåte som er omtalt i eksempel 1, omsettes 161 mg 2-amino-4-tiazolglyoksylsyre-(Z)-0-/2-/(3 , 4-di-hydroksyf enyl) sulf onamido/etyl/oksim med 206 mg (6R,7R)-7--amino-3-//2-karbamoyl/-5-metyltriazolo/1,5-a/pyrimidin-7--yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2--karbonsyre-hydroklorid. Opparbeidingsprosessen som er omtalt i eksempel 1 gir en vannfase, som er innstilt på pH 7 og som påføres en MCI-gel-kolonne (CHP20P) som er kondisjonert med 1%-ig vandig eddiksyre. Man eluerer først med 1%-ig vandig eddiksyre, deretter med vann og endelig med vann/acetonitril-blandinger med stigende andeler av acetonitril. Produktet elueres med en 4:1 (v/v vann/acetonitril-blanding. Ved fryse-tørking av produktfraksjonene som er konsentrert i vakuum, oppnår man (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2-(3,4- -dihydroksyfenyl)sulfonamido/etoksy/imino/acetamido/-3-//(2--karbamoyl-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/--8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre som hvitt pulver.
XH NMR (DMSO-d6): f> 2.61 (s . 3H) ; 2.98 (dt. J=7
und 7Hz. -1H); 3.5 3
(d. J=17Hz. 1H); 3.78
(d. J=17Hz. 1H) ; 3,98
(t. J=7Hz. 1H); 4.37
(d. J=13Hz. 1H); 4.50
(d. J=13Hz. 1H): 5.18
(d. J=5Hz. 1H); 5.81 (dd. J=8
und 5HZ. 1H; 6.74 (s. 1H); 6.86
(d. J=8HZ. 1H); 7.09 (dd. J-8
und 2Hz. 1H); 7.15
(d. J=2Hz. 1H): 7.28 (breites
s. 2H) ; -7. 34 (t. J =7Hz. 1H) ;
7.39 (S. 1H); 7.88 (S.lH);
8.17 (S, 1H): 9.56 (d. J"=8Hz. 1H); 9.67 (breites s. 1H); 9.91 (breites s. 1H) ppm
Det benyttede utgangsmateriale 2-amino-4-tiazolylglyoksyl-syre-(Z)-0-/2-3,4-dihydroksyfenyl)sulfonamido/etyl/oksim kan fremstilles på følgende måte: a) En løsning av- 10 g 2-amino-4-tiazolglyoksylsyreetylester--(Z)-0-(2-brometyl)oksim i 100 ml metylenklorid blir etter tur forsynt med 3,14 ml trietylamin og en løsning av 8,8 g tritylklorid i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsløsningen røres i 18 timer ved 20°C, vaskes deretter med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Løsemidlet fjernes i vakuum og det oppnås 2-(tritylamino)-4-tiazolglyoksylsyre-etylester-(Z)-0-(2--brometyl)oksim i rå form som olje. b) En løsning av 17,5 g 2-(tritylamino)-4-tiazolglyoksyl- syre-etylester-(Z)-0-(2-brometyl)oksim og 5 g natriumazid i 200 ml N,N-dimetylformamid røres i 15 timer ved 50°C. Reak-sjonsløsningen avkjøles til 20°C og fordeles mellom etylacetat og vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og løsemidlet fjernes i vakuum. Man får 2-(tritylamino)--4-tiazolglyoksylsyre-etylester-(Z)-0-(2-azidoetyl)oksim i rå form som olje. c) 16,4 g 2-(tritylamino)-4-tiazolglyoksylsyre-etylester--(Z)-0-(2-azidoetyl)oksim hydreres i 300 ml metanol i nærvær av 2,5 g Palladium-kull (5%-ig) i løpet-av—3,5 timer ved normalt trykk. Katalysatoren filtreres bort og løsemidlet fjernes i vakuum. Resten krystalliseres ut av tetraklor- _ karbon/petroleumeter (lavtkokende). Man får 2-(tritylamino)--4-tiazolglyoksylsyre-etylester-(Z)-0-(2-aminoetyl)oksim i form'av hvite krystaller med smeltepunkt 126-144°C. d) Til en løsning av 6,0 g 2-(tritylamino)-4-tiazolglyoksyl-syre-etylester- ( Z ) -0- ( 2-aminoetyl ) oksim og 0,49 g 4-dimetyl-amino-pyridin i 50 ml N,N-dimetylformamid settes 1,17 g 3,4-diacetoksy-benzolsulfoklorid. Reaksjonsløsningen røres i 3 timer ved 20°C, deretter tilsettes 10 ml 2N natronlut, og
løsnignen røres ytterligere en time ved 20°C. Nå tilsettes ytterligere 20 ml vann, og deretter senkes reaksjonsblandin-gens pH til 3 ved tilsetning av 3N saltsyre. Utfellingen filtreres ved avsuging, vaskes med lite vann og varmes deretter i 60 ml 80%-ig vandig eddiksyre til 50°C under 40 minutter. Blandingen avkjøles til 20 o C og dampes helt "mn i vakuum. Resten løses i 30 ml metanol og forsynes-med totalt 180 ml dietyleter i isbad. Utfellingen filtreres ved avsuging, slemmes i lite .vann og bringes i-oppløsning ved tråpe-vis tilsetning av 2N natronlut. Løsningen med pH 7,5 påføres en MCI-gel-kolonne (CHP20P), som er kondisjonert med 1%-ig vandig eddiksyre,og kromatograferes ifølge den fremgangsmåte som er omtalt i eksempel 16. Produktet elueres med en 9:1 (v/v) vann-acetonitril-blanding. De rene fraksjoner konsentreres fullstendig i vakuum og den faste rest krystalliseres ut av metanol/dietyleter. Man får 2-amino-4-tiazolglyoksyl-
syre-(Z)-0-/2-/(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonamid/etyl/oksim som hvite krystaller med smeltepunkt 92-94°C (nedbrytning).
<X>H NMR (DMSO-d6) : 6 2.94(dd. J=7 und 5Hz);
4.01 (t. J=7HZ. 1H); 6.83 (S. 1H); 6.87 (d. J=9HZ. 1H; 7.09
(dd. J=9und 1,5Hz. 1 H); 7.18
(d. J=1.5Hz. 1H); 7.25 (breites s. 2H); 7.44 (t. J=5HZ. 1H);
9.89 (breites s. 1H) ppm.
Eksempel 17
En blanding av 146 mg (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-- 2- 1(2-jodetoksy)imino/acetamido/-3-///2-(hydroksymetyl)-5--met-yl-s-triazolo/1,5-a/pyrimidin-7-yl/tio/metyl/-8-okso-5--tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre, 75 mg 2,2-di-fenyl-1,3-benzodioksol-5-sulfinsyre-litiumsalt og 24 mg Natriumhydrogenkarbonat i 0,5 ml N,N-dimetylformamid røres i 24 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen forsynes med 5 ml vann og blandingens pH senkes til 3 ved tilsetning av 3N saltsyre. Utfellingen filtreres ved avsuging, vaskes med li-te vann og løses deretter i 4 ml vann ved tilsetning av lite 2N natronlut. Denne løsning med pH 7,5 påføres en MCI-gel-kolonne (CHP20P)-som er kondisjonert med 1%-ig vandig eddiksyre og kromatograferes ved den fremgangsmåte som er omtalt i eksempel 16Fraks jonen som er eluert med en 2:1 (v/v) vann/acetonitrilblanding, konsentreres i vakuum og frysetør-kes. Det frysetørkede materiale løses i 90%-ig vandig trifluoreddiksyre og løsningen røres i 20 minutter ved 20°C. Løsemidlene fjernes i vakuum og resten fordeles mellom etylacetat og 2%-ig natriumhydrogenkarbonatløsning. Vannfasen kromatograferes ifølge den fremgangsmåte som er omtalt i eksempel 16. Etter konsentrasjon og frysetørking av den re-ne fraksjon, får man (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)--2-//2-/(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/etoksy/imino/acetami-do /-3-///2-(hydroksymetyl)-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimi din-7-yl/tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2--en-2-karbonsyre som hvitt pulver.
<1>H NMR (DMSO-d6) 2.58 (S. 3H); 3,53 (ra, 3H);
3.78 (d. J=18Hz. 1H); 4.21
(m. 2H); 4.33 (d, J=13Hz.
1H); 4.50 (d. J=13Hz. 1H);
4.62 (s. 2H); 5.17 (d.
J=Hz. 1H); 5.55 (breites
s. 1H). 5.78 (dd, J=8 und
5Hz. 1H); 6,78 (s. TH);
6.94 (d. J=8Hz. 1H);
7.18-7.28 (ra. 6H); 9.50
(d. J=8Hz. 1H); 9.85
(breites s. 1H); 10.20
(breites s, 1H) ppm-'
Den (6R,/7R) -7-/ (Z)-2- ( 2-amino-4-tiazolyl) -2-/ (2-jodetoksy) - imino/acetamido/-3-///2-(hydroksymetyl)-5-metyl-s-triazolo/- 1,5-a/pyrimidin-7-yl/tio/metyl/-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre som benyttes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: a) en løsning av 3,41 g 2-amino-4-tiazolglyoksylsyre-(Z)--0-(2-jodetyl)oksim i 50 ml N,N-dimetylformamid avkjøles
til 0°C og forsynes etter tur med 1,36 1-hydroksybenzotria-
zol og 2,04 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonsblan-_dingen røres i 2 timer ved 0°C. Det vil dannes en utfelling og det tilsettes deretter en løsning som er forkjølt til 0°C, av 4,08 g (6R,7R)-7-amino-3-///(2-hydroksymetyl)--5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl/tio/metyl/-8-okso--5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre og 1,1 g trietylamin i 40 ml N,N-dimetylformamid. Blandingen røres i 3 timer ved 0°C. Utfellingen filtreres ved avsuging og filtratet helles over 40 ml vann. Ved tilsetning av 3N HC1
blir løsningens pH senket til 3,0. Etter 10 minutters omrø-ring i isbad, filtreres utfellingen ved avsuging og vaskes
med vann. Filtratet slemmes i lite vann og løses opp ved langsom tilsetning av ca 2 ml 2N natronlut. Denne løsning med pH 7,5 påføres en MCT-gel-kolonne (CHP20P), som er kondisjonert med 1%-ig vandig eddiksyre og kromatograferes iføl-ge den fremgangsmåte som er omtalt i eksempel 16. Produktet elueres med en 4:1 (v/v) vann/acetonitril-blanding. Produkt-fraksjonené plasseres i vakuum og produktet utfelles ved - surning av løsningen med 3N HC1 til pH 2,8. Man isolerer (6R,7R)- I-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-/(2-jodetoksy)-imino/acetamido/-3-///2-(hydroksymetyl)-5-metyl-s-triazolo-/l,5-a/pyrimidin-7-yl/tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre som beigefarget pulver.
<X>H NMR (DMSO-dg) : 5 2.58 (s. 3H) ; 37 35 (t. J=/7Hz.
2H): 3.58 (d. J=14Hz. 1H);3.76
(d. J=14Hz. 1H); 4.27 (t. J=7Hz.
2H); 4.35 (d. J=11HZ, 1H): 4.44
(d. J=llHz. 1H); 4,62 (s, 2H); 5.19
(d. J=4Hz. 1H); 5.54 (breites s. 1H): 5.81 (dd. J=8 und 4Hz. 1H); 6.79(s. 1H): 7,27 (breites s. 3H); 9.64
(d, J=8Hz, 1H) ppm
Det 2,2-difenyl-1,3-benzodioksol-5-sulfinsyre-litiumsalt som brukes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: a) En 'løsning av 27,4 g 2, 2-dif enyl-1, 3-bezodioksol i 80 ml kloroform forsynes med 18,75 g N-bromsuccinimid, og blandingen kokes i 20 timer med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen av-kjøles, og det utfelte succinimid filtreres fra. Filtratet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, og løsemidlet fjernes i vakuum. Ved krystallisering av resten fra etanol, oppnås 5-brom-2,2-difenyl-1,3-benzodioksol som hvite krystaller med smeltepunkt 88-89°C. b) Til en blanding av 24 ml 1,7 M butyllitium/n-heksanløsning og 40 ml dietyleter dryppes inert, under 5 minutter ved -50°C en løsning av 14,13 g 5-brom-2,2-difenyl-1,3-benzodioksol i 60 ml dietyleter. Reaksjonsløsningen røres i 40 minutter, og temperaturen vil da stige til -15°C. Løsningen avkjøles på ny til -50°C, og deretter ledes svoveldioksyd gjennom løs-ningen i løpet av 15 minutter. Det dannes en hvit utfelling. Reaksjonsblandingen varmes til 20°C og overskytende svoveldioksyd drives ut ved hjelp av en svak argonstrømning.
Blandingen filtreres ved avsuging og det gjenværende materiale vaskes med dietyleter og tørkes i vakuum. Man får 2,2-difenyl-1,3-benzodioxol-5-sulfinsyre-litiumsalt som et hvitt, amorft materiale med smeltepunkt 120-130°C (nedbrytning) .
XH NMR (DMS0-d£o) : 6 6.92 (d, J=8Hz, 1H); 6.97 (dd.
J=8 und 1Hz. 1H); 7.08 (d. J=lHz^1H); 7.35-7.6 (m. 15H)ppm
Eksempel A
Fremstilling av tørre ampuller for intramuskulær administrasjon: På vanlig måte fremstilles et frysetørket materiale av 1 g av natriumsaltet av (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)--2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/--3-//(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl/- tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre og dette fylles i en ampull. Før administrasjon blir det frysetørkede materiale forsynt med 2,5 ml av en 2%-ig vandig lidokainhydrokloridløsning.
Samme fremgangsmåte kan brukes ved (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino--4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/- imino/acetamido/-3-///2-(hydroksymetyl)-5-metyl-5-tia-zolo/1,5-a/pyrimidin-7-yl/tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/ 4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre-mononatriumsalt.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av acylderivater med den generelle formel
hvor R er en enkjernet, karbocyklisk, aromatisk gruppe, en _5-leddet, .aromatisk, heterocyklisk gruppe, som inneholder
et'oksygen- eller svovelatom eller en imino- eller-lavere alkylaminogruppe som heteroringledd og eventuelt enda ett eller to nitrogenatomer, eller en 6-leddet, aromatisk,, heterocyklisk gruppe, som inneholder ett til tre nitrogenatomer som heteroringledd, R <1> er hydrogen eller en 3-substituent som er anvendelig i cefalosporinkjemien, A er et lavere alkylen, som eventuelt er substituert med karboksy, karbamoyl," lavere alkylkarbamoyl eller didavere alkyl)karbamoyl eller
- C^-_7-cykloalkylen, Q er et lavere alkylen, eventuelt substituert med karboksy, karbamoyl, lavere alkylkarbamoyl eller didavere alkyl)karbamoyl eller C -cykloalkylen eller gruppen -NR - eller -NR NR -, R og R hver er hydrogen eller lavere alkyl, p og m er tallet 0 eller 1, n er tallet 4
0, 1 eller 2, R er (hydrogen, lavere alkanoyl eller tri(lavere alkyl)-silyl), 2 rester R 4 sammen er difenylmetylen,
R 5 er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, halogen, nitro eller gruppen -0C0R <7> , -0C00R <71> , -N(R <7> )
-NHCOR <7> , -NC00R <71> , -COR <7> , -SR <7> ,
-SOR <7> , S0„R <7> , -SO-H, -C00R<7> eller
-C0N(R 7 ) 2> R 6 er hydrogen, lavere alkyl eller halogen, R
71
er hydrogen eller lavere alkyl og R er lavere alkyl, og 4 de to gruppene -OR er bundet via nabo-karbonatomer i fenylringen,
samt av lett hydrolyserbare estere og farmasøytisk godtagbare salter av disse forbindelser og av hydrater av forbindelser med formel I hhv av deres estere og salter, karakterisert ved at man acylerera) en forbindelse med den generelle formel
hvor R"1 har ovenstående betydning,
eller en lett hydrolyserbar ester derav eller et syreaddisjonssalt av en av disse forbindelser med en forbindelse med den generelle formel
hvor R, R^, R"", R^, A, Q, m, n og p har ovenstående betydning, eller omsetterb) en forbindelse med den generelle formel
hvor R og R <1> har ovenstående betydning,
eller en lett hydrolyserbar ester derav, eventuelt i nærvær av et koppersalt med en forbindelse med den generelle formel:
hvor R 4 , R 5 , R 6, A, Q, m, n og p har ovenstående betydning, elelr et syreaddisjonssalt derav, eller alkylererc) en forbindelse med den generelle formel
hvor R og R"*" har ovenstående betydning,
eller en lett hydrolyserbar ester derav med en forbindelse- med den generelle formel ;4 5 6
hvor X er en tapsgruppe, og R , R , R , A, Q, m, n og p har ovenstående betydning, eller omsetter _• d) en forbindelse med den generelle formel ;hvor R° er en gruppe som kan fjernes ved hydrolyse og R, R^__ og A har ovenstående betydning,
med en forbindelse med den generelle formel ;2 2 3 2 3 4 5 hvor Q' er gruppen -NR - eller -NR NR -, og R , R , R , R , R^ og n har ovenstående betydning, eller omsettere) en forbindelse med den generelle formel ;hvor R°, R, r\ A, Q <1> og p har ovenstående betydning,
med et reaktivt derivat av en sulfonsyre med den generelle formel ;hvor R , R og R har ovenstående betydning, eller omsetterf) en forbindelse med den generelle formel ;hvor Q" er lavere Alkylen, eventuelt substituert med Karboksy, karbamoyl, lavere alkylkarbamoyl eller di(lavere alkyl) karbamoyl eller C-^^ -cykloalkylen og R°, R, R^ _, A, p, m og X har ovenstående betydning,
enten i nærvær av en base med en sulfinsyre eller et merkaptan med den generelle formel ;hvor R^, R"' og R^ har ovenstående betydning, eller med et salt derav, eller omsetterg) en forbindelse med den generelle formel ;hvor R, R , R , R , A,- Q, X, m, n og p har ovenstående betydning, eller en lett hydrolyserbar ester derav med en forbindelse med den generelle formel ;hvor R" er en heterocyklisk gruppe som er bundet via et karbonatom,
h) om ønsket, hydrolyserer en oppnådd, lett hydrolyserbar ester a-v en forbindelse med formel I og
i) om ønsket, overfører et'oppnådd produkt i et farmasøytisk godtagbart salt og/eller et hydrat.;2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som
4
angitt i krav 1, hvor R er hydrogen, lavere alkyl eller tri(lavere alkyl)silyl, karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.;3. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 2, hvor A er lavere alkyliden og n er tallet 2 og enten m og p er tallet 0 eller m og p er tallet 1, Q
2 3 2 3
er gruppen -NR NR - og R og R hver betyr hydrogen, karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.;4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som
4 5 6
angitt i krav 2 eller 3, hvor R , R og R hver betyr hydrogen, karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.;5.. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som
4
angitt 1 krav 4, hvor de to gruppene -OR befinner seg i stillingene 3 og 4 av fenylringen, karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.;6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i et av kravene 3-5, hvor-A er metylen eller isopropyliden-, k a~ r a k~t e~r i s e r t ved at man" bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.;7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i et av kravene 3-5, hvor substituenten i 7-stilling utgjør en av gruppene ;karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.;8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 2, hvor substituenten i 7-stilling utgjør gruppen ;karakterisert ved at man bruker tilsva-^ rende substituerte utgangsforbindelser. ;;9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i et av kravene 2-8, hvor R"*" er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller gruppen -CB^-R' eller
-Cl^ -S-R", R <1> , azido, lavere alkanoyloksy, karbamoyloksy, N-(lavere alkyl)karbamoyloksy, N,N-di(lavere alkyl)karbamoyloksy eller en N-holdig, heterocyklisk gruppe som er bundet via et nitrogenatom og R" er en heterocyklisk gruppe som er bundet via et karbonatom, k a r a k t_e r i s e r t ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 9, hvor R <1> er gruppen -Cf^-S-R", karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 10, hvor R" er en bicyklisk, 8-10-leddet, partielt umettet eller aromatisk, heterocyklisk gruppe,som inneholder et oksygen- eller svovelatom og/eller 1-5 nitrogenatomer som ringledd, karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 11, hvor den heterocykliske gruppe R" er usubstituert eller er mono-, di- eller trisubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkandiyl, halogen, trifluormetyl, hydroksy, okso, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(lavere alkyl)karbamoyl, N,N-di-(lavere alkyl)karbamoyl, amino, lavere alkylamino, didavere alkyl)amino, merkapto, lavere alkyltio, lavere hydroksyalkyl, lavere aminoalkyl, lavere alkylamino-lavere alkyl, didavere alkyl)amino-lavere alkyl, lavere karboksyalkyl, karbamoyl-lavere alkyl, N-(lavere alkyl)karbamoyl-lavere alkyl, N,N-di(lavere alkyl)-karbamoyl-lavere alkyl og/eller sulfo-lavere alkyl, karakterisert ved at man bruker tilsvarende - substituerte utgangsforbindelser. -
13. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 12, hvor den heterocykliske gruppe R" med
den generelle formel
hvor R^ er hydrogen, amino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, hydroksymetyl, N-(laverealkyl)karbamoyl el-ler N,N-di(lavere alkyl)karbamoyl og R <11> og R <12> hver er hydrogen, lavere alkyl eller trifluormetyl eller sammen betyr en C^ _^ -alkandiylgruppe, karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 13, hvor R"^ er hydrogen, amino, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(lavere alkylkarbamoyl eller N,N-di(lavere alkyl)karbamoyl, karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 14 eller 15, hvor de heterocykliske grupper i formlene (a) og (b) er knyttet sammen via 5- eller 7-stilling, især via 7-stilling, gruppene med formel (c) via 5- eller 7-stilling, især via 5-stilling qg gruppene med formel (d) via 5- eller 8-stilling, især 5-stilling, karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i et av_kravene 13-15, hvor substituenten R <1> ^ befinner seg i 3-stilling, når den heterocykliske gruppe svarer til formel (a), (c) eller (d), karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i et av kravene 13-16, hvor R" ^ er karbamoyl, karakterisert ved^ - at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i et av kravene 13, 15 og 16, hvor R <1> ^ er hydroksymetyl, karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som
11 12 angitt i et av kravene 13-18, hvor R er hydrogen og R er lavere alkyl eller trifluormetyl, især metyl, karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 10, hvor R" er 2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo-/l,5-a/pyrimidin-7-yl, karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 10, hvor R" er 2-(hydroksymetyl)-5-metyl-s-
-triazolo/1,5-a/-pyrimidin-7-yl, karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i et av kravene 2-21, hvor R er 2-amino-4-tiazolyl, karaktérisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
23. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 2, dvs av (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/- acetamido/-3-//(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin- 7 -yl )tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-
-2-en-2-karbonsyre samt deres farmasøytisk godtagbare salter og av hydrater av disse nevnte syre og salter, karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
24. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 2, dvs av (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/- acetamido/-3-//(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-
-triazin-3-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/- okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R,7R)-3-(acetoksymetyl)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/- acetamido/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-
-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(2- karboksy-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-
-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R,7R)- 1- 1(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-di-hydroksyf enyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3 -(azido-metyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
1-/(6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydrok-syf enyl )sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-2-karboksy-8-okso-
-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-3-yl/pyrimidiniumbetain,
(6R,7R)- I-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-di-hydroksyf enyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(5-metyl-
-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6-R, 7R)- 1- 1 (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyL)-2-/// (3, 4-di-hydroksyf enyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(3-karbamoyl-5-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-
-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R,7R)- I-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazblyl)-2-///(3,4-di-hydroksyf enyl) sul-f onyl/metoksy/imino/acetamido/-3-// ( 3-karbamoyl-7- (trifluormetyl)pyrazolo/1,5-a/pyrimidin-5-yl)-tio/- metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//l-3-/(3,4-
-dihydroksyfenyl)sulfonyl/karbazolyl/-l-metyletoksy/-imino/- acetamido/-3-//(2-karbamoyl)-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin- 7 -yl )tio/ met <y> l/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-
-2-en-2-karbonsyre, (6R,7R)- 1- 1(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-di-hydroksyf enyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(2-(met-oksykarbonyl )-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl/tio/- metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-di-hydroksyf enyl )sulfonyl/metoksy/imino/acetamidoV-3-//(7-me-tylpyrazolo/l ,5-a/pyrimidin-5-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-1-
-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(5-metylpyrazolo/1,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-
-l-azabicyklo/4.2.0/okt-l-en-2-karbonsyre,
(6R,7R)- I-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(3- karboksy-7-metylpyrazolo/l,5-a/pyrimidin-5-yl)tio/metyl/- R-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R,7R)- 1- 1(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/-3-//(2,5-dimetylpyrazolo/1,5-a/pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre,
(6R,7R-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-di-hydroksyf enyl) sulf onyl/metoksy / imino/acetamido/-3-// ( 2 , 8-bis(trifluormetyl)-4-kinolinyl/tio/metyl-8-okso-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre og
3- 1/ 1(6R,7R)- 1- 1(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl/-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/acetamido/- 2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.O/okt-2-en-3-yl/- metyl/tio/-l-(karbamoylmetyl)pyridiniumbetain samt deres farmasøytisk godtagbare salter og av hydrater av. nevnte syrer og salter, karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
25. Fremgangsmåte - for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 2, dvs av (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-///(3,4-dihydroksyfenyl)sulfonyl/metoksy/imino/- acetamido/-3-///2-(hydroksymetyl)-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/- pyrimidin-7-yl/-tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/- okt-2-en-2-karbonsyre samt deres farmasøytisk godtagbare salter og av hydrater av nevnte syre og salter, karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
26. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som angitt i krav 1, dvs av (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2-/3,4-dihydroksyfenyl)sulfonamido/-etoksy/- imino/acetamido/-3-//(2-karbamoyl-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/- pyrimidin-7-yl)tio/metyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/- okt-2-en-2-karbonsyre
og (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//(2-/(3,4-dihydrok-syf enyl )sulfonyl/etoksy/imino/acetamido/-3-///2-(hydroksymetyl )-5-metyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin-7-yl/tio/metyl/-
-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karbonsyre, samt deres farmasøytisk godtagbare salter og av hydrater av nevnte syrer og salter, karakterisert ved at man bruker tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
27. Anvendelse av sluttprodukter som angitt i et av kravene 1-26 ved behandling hhv profylakse av sykdommer.
28. Anvendelse av sluttprodukter som angitt i et av kravene 1-26 ved behandling hhv profylakse av infeksjonssykdommer .
29. Anvendelse av sluttprodukter _som angitt i et av kravene 1-26 ved fremstilling av legemidler for behandling hhv profylakse av infeksjonssykdommer.-
30. Forbindelser med den generelle "formel
hvor R, R^,-R"\ R^, A, Q, m, n og p har ovenstående betydning,. -- ■ - -
31. Forbindelser med den generelle formel hvor R , R~\ R^, A, Q, m, n og p har ovenstående betydning.
32. Forbindelser med den generelle formel
4 5 6
hvor X er en tapsgruppe og R , R , R , A, Q, m, n og p har ovenstående betydning.
33. Forbindelser med den generelle formel
hvor R 4 -R 6 har ovenstående betydning, T er en av gruppene H-Q'-S(0) -, H02 S- og HS- og Q <1> og n har den betydning som er gitt i krav 33.
34. Forbindelser med formelen . s
4 5 6 hvor R, R , R , R , A, Q, X, m, n og p har ovenstående betydning.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH313387 | 1987-08-14 | ||
| CH472687 | 1987-12-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883590D0 NO883590D0 (no) | 1988-08-12 |
| NO883590L true NO883590L (no) | 1989-02-15 |
Family
ID=25692275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO88883590A NO883590L (no) | 1987-08-14 | 1988-08-12 | Acylderivater. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5036064A (no) |
| EP (1) | EP0303172A3 (no) |
| JP (1) | JPS6466190A (no) |
| KR (1) | KR890003776A (no) |
| AU (1) | AU614984B2 (no) |
| DK (1) | DK455288A (no) |
| FI (1) | FI883766A (no) |
| HU (1) | HUT47944A (no) |
| IL (1) | IL87374A0 (no) |
| MC (1) | MC1970A1 (no) |
| NO (1) | NO883590L (no) |
| NZ (1) | NZ225754A (no) |
| PH (1) | PH25646A (no) |
| PT (1) | PT88274B (no) |
| YU (1) | YU156388A (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0997466A1 (en) * | 1988-10-24 | 2000-05-03 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| US5030724A (en) * | 1990-01-22 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups |
| US20040197408A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-10-07 | Angiotech International Ag | Amino acids in micelle preparation |
| US7537532B2 (en) * | 2007-05-16 | 2009-05-26 | Young Carl D | Handle for implement and method |
| KR101719556B1 (ko) * | 2011-03-30 | 2017-03-24 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 신규한 세파로스포린 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
| EP3616695B1 (en) | 2011-09-09 | 2024-10-23 | Merck Sharp & Dohme LLC | Ceftolozane/tazobactam for treating intrapulmonary infections |
| CN103958527A (zh) * | 2011-10-04 | 2014-07-30 | 盐野义制药株式会社 | 具有儿茶酚基团的头孢烯衍生物 |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| US10011715B2 (en) | 2012-11-19 | 2018-07-03 | Mitsui Chemicals, Inc. | Polyester resin composition, manufacturing method therefor, and camera module containing said polyester resin composition |
| US20140274997A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin pharmaceutical compositions |
| AU2014227660B2 (en) | 2013-03-15 | 2014-11-06 | Merck Sharp & Dohme Llc | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US10376496B2 (en) | 2013-09-09 | 2019-08-13 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| GB1596278A (en) * | 1976-11-30 | 1981-08-26 | Glaxo Operations Ltd | 7-(-oxyimino-acetamino)cephalosporin derivatives |
| DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| US4808711A (en) * | 1985-01-21 | 1989-02-28 | Sankei Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| FI872879A (fi) * | 1986-07-21 | 1988-01-22 | Sankei Yakuhin Kk | --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes. |
| DE3840011A1 (de) * | 1988-11-26 | 1990-05-31 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazinderivate |
-
1988
- 1988-08-03 EP EP19880112640 patent/EP0303172A3/de not_active Withdrawn
- 1988-08-08 AU AU20554/88A patent/AU614984B2/en not_active Ceased
- 1988-08-08 IL IL87374A patent/IL87374A0/xx unknown
- 1988-08-09 US US07/229,960 patent/US5036064A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-09 NZ NZ225754A patent/NZ225754A/en unknown
- 1988-08-10 HU HU884144A patent/HUT47944A/hu unknown
- 1988-08-11 MC MC882001A patent/MC1970A1/xx unknown
- 1988-08-12 DK DK455288A patent/DK455288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-12 PH PH37404A patent/PH25646A/en unknown
- 1988-08-12 YU YU01563/88A patent/YU156388A/xx unknown
- 1988-08-12 NO NO88883590A patent/NO883590L/no unknown
- 1988-08-12 JP JP63201825A patent/JPS6466190A/ja active Pending
- 1988-08-12 FI FI883766A patent/FI883766A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 PT PT88274A patent/PT88274B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-13 KR KR1019880010328A patent/KR890003776A/ko not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-05-19 US US07/885,581 patent/US5319140A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU156388A (en) | 1990-02-28 |
| IL87374A0 (en) | 1989-01-31 |
| EP0303172A3 (de) | 1991-05-15 |
| FI883766A (fi) | 1989-02-15 |
| MC1970A1 (fr) | 1989-09-29 |
| NZ225754A (en) | 1991-04-26 |
| FI883766A0 (fi) | 1988-08-12 |
| US5319140A (en) | 1994-06-07 |
| KR890003776A (ko) | 1989-04-18 |
| NO883590D0 (no) | 1988-08-12 |
| AU2055488A (en) | 1989-04-20 |
| EP0303172A2 (de) | 1989-02-15 |
| HUT47944A (en) | 1989-04-28 |
| PH25646A (en) | 1991-08-21 |
| US5036064A (en) | 1991-07-30 |
| JPS6466190A (en) | 1989-03-13 |
| PT88274B (pt) | 1995-03-01 |
| DK455288A (da) | 1989-02-15 |
| PT88274A (pt) | 1989-06-30 |
| DK455288D0 (da) | 1988-08-12 |
| AU614984B2 (en) | 1991-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO883590L (no) | Acylderivater. | |
| NO881531L (no) | Acylderivater. | |
| DK166282B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephemforbindelser | |
| NO780074L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av derivater av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyre | |
| NO874699L (no) | Fremgangsmaate for frenstilling av nye substituerte cefalosporin-sulfoner. | |
| US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
| NO763601L (no) | ||
| NZ245200A (en) | Cephalosporin derivatives, medicaments and intermediate compounds | |
| AU672675B2 (en) | Thiazolopyrimidine derivatives | |
| NO170021B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-propenylcefem-derivater | |
| US5138066A (en) | Intermediates for cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain | |
| DK165836B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephemforbindelser | |
| US5073550A (en) | Cephalosphorins with sulfur-containing oxyimino side chain | |
| NO774180L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin- og penicillinderivater | |
| PT87202B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de acilo e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS58113174A (ja) | 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤 | |
| FI66619B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farceutiskt anvaendbara 7beta-(d-2-amino-2-(laogalkylsulfonylaminofenyl)-asetylamino)-3-r-3-cefem-4-karboxylsyror | |
| GB1568962A (en) | Reparation and compositions containing them (heterocyclic-carbonylamino)pencillins methods for their p | |
| NO763600L (no) | ||
| JPS6118785A (ja) | ペネム誘導体 | |
| KR20090023565A (ko) | 티아졸릴 디하이드로-인다졸 | |
| KR970004049B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 | |
| AU746732B2 (en) | Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same | |
| NO763602L (no) | ||
| JPH01216997A (ja) | 新規セフェム化合物ならびにその製造法 |