NO763602L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye cefalosporin-derivatet av generell formel I:

hvori aryl er valgt fra fenyl og 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller frforgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer og en lavere

alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Y hydrogen, Z er valgt fra en binding,

oxygen, svovel og imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Z en binding, W er valgt fra hydrogen,, methyl, amino, hydroxy, SO-^H og COOR-^hvori er valgt fra hydrogen og 5-indanyl, n er lik null, 1 eller 2 forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding, er n ikke lik null, R2er valgt fra hydrogen eller methoxy, M er valgt fra en anion, hydrogen, alkanoyloxymethyl hvori alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkanoyl-aminomethyl hvori alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvori aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med

fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminomethy1 hvori alkoxydelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være

rettkjedet eller forgrenet og hvori aminonitrogenatomet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)benzyl hvori alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, eller aminoalkanoyloxymethyl hvori alkanoyldelen inneholder fra 2 til 15 carbonatomer, og aminonitrogenatomet kan være mono- eller disubstituert med en lavere alkylgruppe iri^d fra 1 til 4 carbonatomer, forutsatt at når M er forskjellig fra et anion foreligger forbindel-■ sene i form av et salt eller en farmasøytisk akseptabel •uorganisk eller organisk syre, X er valgt fra hydrogen, åcetoxy, 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, 1-methyl-tetrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio og 1,2,3-triazol-5-ylthio, og farma-søytisk akseptable salter og individuelle optiske isomerer derav. Forbindelser hvori M er et anion er også kjent som indre salter eller zwitterioner.

I generell formel I kan substituentgruppen representert ved M i tillegg til å være hydrogen eller et anion, også være alkanoyloxymethyl som representert ved strukturen: hvori R-j er valgt fra en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, alkanoylaminomethy1 eller alkoxycarbonylaminomethyl som representert ved strukturen:

hvori R4representerer en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbon-

atomer og R 5 er valgt fra hydrogen og en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)benzyl som representert ved strukturen:

. hvori Rg er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, og aminoalkanoyloxymethy1 som representert ved gruppen:

hvori m er lik 0-5, hvor hver av R^og Rg er valgt fra hydrogen eller lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer og hver av Rg og R^q er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer .

Illustrative eksempler på rettkjedede eller for-grenede lavere alkylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer som Y, R^ t R4, Rg/Rg og R^q kan representere, er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og tert-butyl.

Eksempler på lavere alkylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer som R5, R 7 og Rg kan representere, er methyl, ethyl, n-propyl og n-butyl.

Eksempler på lavere alkoxygrupper som Y kan representere, er methoxy, ethoxy, n-propoxy og n-butoxy.

I generell formel I kan substituentgruppen X i tillegg til hydrogen eller acetoxy være en heterocyklisk thiogruppe valgt fra 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl- 1,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, 1-methyl-tetrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-. methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio eller 1,2,3-triazol-5-ylthio som representert ved følgende strukturer:

Når arylgruppen i forbindelsene av generell formel I representerer fenyl, kan hver av pyridiniummethyl-substituenten og Y-substituenten individuelt være bundet til en hvilken som helst av stillingene 2 - 6 i fenylringen. Forbindelser av denne type kan representeres ved følgende generelle formel II:

I den ovenfor angitte formel II har substituent-gruppene Y, Z, n, W, R2/M og X de tidligere angitte betydninger.

De foretrukne stillinger for binding av pyridinium-methylsubstituenten i den ovenfor angitte formel II.er i ortho- og para-stillingene i fenylringen.

Når arylgruppen i forbindelsene av generell formel

I representerer 2-thienyl, er Y hydrogen og Z en binding. Forbindelser av denne type kan representeres ved følgende formel III..

I forbindelsene av generell formel III kan pyri-diniummethylsubstituenten være bundet ved 4- eller 5-stilling i thienylgruppen. I den ovenfor angitte formel III har substituentene som representert ved n, W, R2, . M og W de tidligere angitte betydninger.

I forbindelsene av generell formel I - III er det innlysende at R2_substituenten kan være enten cis eller trans til hydrogenatomet ved 6-stilling i cefalosporinderi-vatene. Forbindelsene av formel I - III hvori R2~substituenten er cis til det ovenfor angitte hydrogenatom er fore-trukket.

Andre foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er: (A) forbindelser hvori W representerer hydrogen, hydroxy, amino, SO3H og COOR^hvori R^representerer hydrogen ved. at slik substitusjon fører til forbindelser med bredere aktivitetsspekter og/eller forbedret oral aktivitet f.eks. hvori: (1) forbindelser hvori W representerer hydroxy er mere resistente overfor 3-lactamaseorganismer, (2) forbindelser hvori W representerer SO-jH eller COOR^ hvori R-^representerer hydrogen har bredere gramnegativt spekter, (3) forbindelser hvori W representerer NH2har forbedret oral aktivitet, (B) forbindelser hvori R2representerer methoxy er av særlig interesse idet slike forbindelser utviser anti-bakteriell aktivitet overfor cefalosporinaseproduse-rende gramnegative organismer. (C) forbindelser hvori X representerer acetoxy, 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio eller 1-methyltetrazol-5-y1-thio. Blandt de foretrukne utførelsesformer angitt i (A), (B) og (C) er forbindelser hvori Z representerer en binding mere foretrukne. De mest foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de som representeres med følgende formel IV:

hvori W<1>er valgt fra hydrogen, hydroxy, amino, COOH eller SC^H, x' er valgt fra hydrogen, acetoxy, 2-methyl-l,3,4-thiadiaz91-5-ylthio eller l-methyltetrazol-5-ylthio og farmasøytisk akseptable salter derav.

I den ovenfor angitte formel IV er forbindelser hvori hydrogenatomene ved 6- og 7-stilling er i cis-stilling i forhold- til hverandre, foretrukne.

De individuelle optiske isomerer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori W eller W er forskjellig fra hydrogen er også innbefattet innen oppfinnelsens ramme.

De ikke-toksiske uorganiske syreaddisjonssalter<*>av forbindelsene ifølge oppfinnelsen slik som mineralsyre-addisjonssaltene, f.eks. hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogenjodid, sulfater, sulfamat, fosfat og organiske syre-• addisjonssalter slik som f.eks. maleat, acetat, citrat, oxalat, succinat, benzoat, tartrat, fumarat, malat, mandalat, og ascorbat er også innbefattet innen oppfinnelsens ramme. ;Også innen oppfinnelsens ramme er de ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori W representerer COOH eller SO^H og forbindelser hvori M representerer hydrogen. Illustrative farma-søytisk akseptable salter av disse syrederivater er primære, sekundære eller tertiære aminer, f.eks. cyclohexylamin, ethylamin og pyridin. ;De farmasøytiske akseptable kationer som kan være representert som gruppen M i forbindelsene av generell formel I - III innbefatter alkalimeta.l.lion, f.eks. natriumion, kaliumion, kalsiumion såvel som ammonium, et organisk amin-kation, f.eks. lavere alkylammoniumgrupper, slik som tri-ethyl. ammonium og N-ethylpiperidin . ;Saltformen av forbindelsene av formel I - III hvor M er et farmasøytisk akseptabelt kation fremstilles på kjent måte innen faget og kan dannes in situ eller ved omsetning av tilsvarende syre med base, f.eks. natriumbicarbonat eller triethylamin. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres på lignende måte som de mange velkjente cefalosporin-forbindelser, f.eks. cefalexin, cefalothin eller cefalo-glycin. De kan administreres alene eller i form av farma-søytiske preparater enten oralt eller parenteralt og topisk til varmblodige dyr, dvs. fugler og pattedyr, f.eks. katter, hunner, kuer, sauer og hester, og mennesker. For oral administrering kan forbindelsene administreres i form av tabletter, kapsler eller piller eller i form av eliksirer eller suspensjoner. For parenteral administrering kan de. best anvendes i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre væsker, for eksempel nok fysiologisk salt-vann eller glucose til å gjøre løsningen isotonisk. For topisk administrering kan forbindelsene inkorporeres i kre-mer eller salver. ;Illustrative eksempler på bakterier mot hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen er aktive er Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae og Streptococcus pyogenes. ;Et illustrativt eksempel på et cefalosporinderi-vatYifølge oppfinnelsen er 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre. Ytterligere eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er angitt i de spe-sifike eksempler som er representative ifølge oppfinnelsen. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori R1er hydrogen fremstilles ved kobling av en 7-aminocefalosporansyre eller et derivat derav av formelen: hvori R2/M og X har de for generell formel I angitte betyd-ning, med en syre av formel VI eller et funksjonelt derivat derav: ; hvori aryl, Y, Z og n har de for generell formel I angitte betydninger, og W2er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO^H eller COOH. Når substituentgruppen W2i den ovenfor angitte formel VI representerer en aminogruppe, kan egnede blokkerende.grupper, slik som f.eks. et syresalt slik som hydrokloridsalt, en acylgruppe, eller tertiær butoxycarbonyl anvendes for å beskytte aminofunksjonen. ;Slike blokkerende grupper fjernes etter koblingsreaksjonen etter kjente metoder innen faget slik som f.eks. beskrevet av Lemiuex et al i US patentskrift 3 657 232. ;Funksjonelle ekvivalenter av syrene som representert ved formel VI innbefatter syrehalogenidet, for eksempel syrekloridet, syreanhydrider innbefattet blandede anhydrider med for eksempel alkylfosforsyrer, lavere alifatiske mono-estere av carbonsyre, eller alkyl eller arylsulfonsyrer. ;I tillegg kan syreazidet eller en aktiv.ester eller thio-ester for eksempel med p-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenol eller thioeddiksyre, anvendes, eller den fri syre som representert ved formel VI kan kobles med 7-aminocefalosporansyrederivatet som representert ved formel V etter at først syren er omsatt med N,N'-dimethylklorforminiumklorid eller ved anvendelse av ét carbodiimidreagens, f.eks. N,N'-diisopropy1-carbodiimid, N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid éller N-cyclohexyl-N'-(2-morfolinoethyl)carbodiimid. ;På samme måte som sluttproduktene ifølge oppfinnelsen må foreligge i en form til å tilfredsstille den positive ladning av pyridiniumgruppen, må forbindelsene av formel VI, foreligge i form av et salt eller farmasøytisk akseptabelt ;uorganisk eller organisk syre.;Koblingsreaksjonen utføres generelt i nærvær av et løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler innbefatter ethylacetat, aceton, dioxan, acetonitril, kloroform, ethylenklo-rid, tetrahydrofuran og dimethylformamid. Som hydrofile løsningsmidler er også blandinger av disse løsningsmidler ;o ;med vann egnet for de ovenfor angitte reaksjoner. Koblingsreaksjonen utføres generelt i nærvær av en base, f.eks. et alkalibicarbonat. Temperaturen på reaksjonen kan varieres fra -10 til 100° C og reaksjonstiden kan variere fra 1/2 time til 10 timer. Cefalosporinproduktene isoleres etter kjente metoder. ;Forbindelser av formel V hvori R2er hydrogen, M er hydrogen eller et anion og X er hydrogen eller acetoxy, er kommersielt tilgjengelige og kan fremstilles etter ve kjente metoder innen faget. De tilsvarende forbindelser hvori R2er methoxy kan fremstilles etter de generelle prosedyrer som er beskrevet i US patentskrift 3 778 432. ;Forbindelser av formel V hvori M er alkanoyloxymethyl kan fremstilles ved å omsette den tilsvarende syre ;i form av et salt slik som.et alkaliraetallsalt eller triethyl-ammoniumsalt med en forbindelse av formelen: ; ; hvori halo er klor eller brom og R^er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, ved den generelle prosedyre som er beskrevet i US patentskrift 3 655 658. ;Forbindelser av formel V hvori M er alkanoylamino- , methyl eller alkoxycarbonylaminomethyl fremstilles ved behandling av natriumsaltet av syrederivater'av formel V i et organisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid eller hexamethylfosforamid ved romtemperatur med en ekvivalent mengde av et alkanoylaminomethylhalogenid eller alkoxycarbony1-aminomethylhalogenid i 1/2 time til 3 timer hvoretter blandingen heldes over i isvann. Det resulterende utfelte produkt isoleres etter kjente metoder. ;Forbindelser av formel-V hvori M er p-(alkanoyi-oxy)-benzyl fremstilles ved tilsetning av to ekvivalenter av p_- (alkanoyloxy) benzylalkohol til en suspensjon av natrium-salter av syrederivatene av formel V og dimethylformamid eller hexamethylfosforamid hvoretter blandingen avkjøles til 0° C. 1,2 ekvivalenter dicyclohexylcarbodiimid og di-methylf ormamid tilsettes dråpévis til blandingen under om-røring. Blandingen omrøres ved 0° C i 1/2 time til 3 timer og deretter ytterligere i' 2 - 5 timer ved romtemperatur. Det dannede dicyclohexylurea fjernes ved filtrering og filtratet fortynnes med kloroform, methylenklorid eller ethyl acetat, vaskes med vann og tørkes under dannelse av produktet. ;Forbindelser av formel V hvori M er aminoalkanoyloxymethyl fremstilles ved blanding av en suspensjon av natriumsaltet av en syre av formel V og et overskudd av et passende aminbeskyttet aminoalkanoyloxymethylhalogenid i et løsningsmiddel slik som dimethylformamid,.hexamethylfosforamid eller dimethylsulfoxid i 2 - 96 timer. Blandingen fortynnes deretter med et løsningsmiddel slik som ethylacetat eller methylenklorid, vasket med vann, vandig base og deretter vann. Den organiske fase fraskilles og bunnfallet isoleres ved kjente metoder etterfulgt av avbeskyttelse av amingruppen under dannelse av produktet. ;Forbindelser av formel V hvori X er en heterocyklisk thiogruppe som beskrevet i formel I fremstilles ved oppløsning av 1 ekvivalent av syren i form av et salt, slik som natriumsaltet hvori X er acetoxy i 500 - 2000 ml vann ved en temperatur på fra 50 til 80° C under nitrogenatmosfære hvoretter en ekvivalent av en base slik som triethyl-ammonium eller.natriumbicarbonat og 1 - 3 ekvivalenter av en passende heterocyklisk thiol valgt fra en forbindelse av den følgende struktur: ; tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres ved 50 - 90° C i 2 til 6 timer hvoretter vannet fordampes og residuet taes opp i et organisk løsningsmiddel slik som methanol, ethanol eller dimethylformamid, og utfelles med et organisk løs-ningsmiddel slik som acetonitril, aceton, ethylacetat eller kloroform.. ;Forbindelser av generell formel VI fremstilles ved behandling av en forbindelse av formelen: ; hvori halo er klor eller brom, og aryl, Y, Z, n og VI^ har de for generell formel VI angitte betydninger, med pyridin i et løsningsmiddel slik som en lavere alkohol, for eksempel methanol, ethanol, isopropylalkohol eller n-butanol eller dimethylsulfoxyd, dimethylformamid eller vandige blandinger av disse løsningsmidler, i fra 1/2 time til 24 timer ved et temperaturområde fra 0 til 125° C. Produktene kan isoleres, etter kjente prosedyrer. I enkelte tilfeller kan det være mere hensiktsmessig å omdanne syren som representert ved formel VII til den tilsvarende methylester, for eksempel ved behandling av syren med diazomethan ved -10° C og deretter omrøre blandingen i 10 - 30 minutter ved' romtemperatur. ;Når substituentgruppen W2i forbindelser av generell formel VII representerer amino, beskyttes aminogruppen ved en egnet blokkerende gruppe, for eksempel tertiær butoxycarbonyl før behandlingen med pyridin. Den blokkerende gruppe, kan fjernes etter koblingsreaksjonen ved mild syrehydrolyse eller hydrogenolyse ved kjente metoder innen faget. ;Forbindelsene av formel VII fremstilles ved direkte halomethylering som beskrevet senere av en syre av formelen: ; hvori aryl, Y, Z, n og W2har de for generell formel VI angitte betydninger, som er kommersielt tilgjengelige eller erholdes ved velkjente metoder innen faget. ;Når substituentgruppen W2i forbindelsen av formel VIII representerer amino, beskyttes aminogruppen med en egnet blokkerende gruppe slik som ovenfor beskrevet for forbindelser av generell formel VII. ;De halomethylerte derivater av forbindelesene av formel VIII erholdes etter flere metoder. Eksempelvis vil forbindelsen av formel VIII med en kilde av formealdehyd slik som paraformaldehyd, C1CH20CH3eller formalinløsning i nærvær av en Lewis-syre slik som ZnCl2, AlCl-^, SnCl^eller CISO^H i et løsningsmiddel slik som petroleumether, kloroform, carbontetraklorid eller benzen, ved en temperatur varierende fra -10 til 100° C under hvilket tidsrom hydrogenkloridgass eller hydrogenbromidgass bobles inn i reaKsjonsblandingen, gi forbindelser av formel VII. ;Ved omsetning av en syre av formel VIII med tri-oxan i eddiksyre eller fosforsyre ved temperaturer fra -10 til 100° C under hvilket tidsrom hydrogenbromid eller hydrogenkloridgass bobles gjennom reaksjonsblandingen, erholdes likeledes forbindelser av generell formel VII. Omsetning av en syre av formel VIII i nærvær av en Lewis-syre slik som de ovenfor beskrevne, med klormethylether ved temperaturer fra -10 til 100° C eller omsetning av syren i eddiksyre eller konsentrert svovelsyre med diklormethylether i nærvær av zinkklorid, vil gi forbindelsene av generell ;•formel VII.;Forbindelsene av formel VII hvori W2representerer COOH, og aryl er fenyl, erholdes fortrinnsvis ved behandling av den tilsvarende diethylester av formel VIII med 40 % formalin i nærvær av vannfri zinkklorid i benzen ved ca. 50° C under hvilket tidsrom hydrogenklorid eller hydrogenbromidgass bobles inn i reaksjonsblandingen, etterfulgt av syrehydrolyse. ;Forbindelser av formel VII hvori. W2 representerer • SO^H, kan erholdes ved de halomethyleringsreaksjoner som er beskrevet under anvendelse av en syre av formel VIII hvori W2representerer SO^H eller carboxymethylesteren derav, i hvilket sistnevnte tilfelle den resulterende halomethylerte forbindelse omdannes til den fri COOH ved syrehydrolyse. ;Ved halomethylering av forbindelser av formel VIII hvori VI2 representerer OH, kan være fordelaktig. å beskytte OH-gruppen før halomethyleringen som beskrevet av B.Reichert et al., Pharmazie vol. 5, 10 (1950). ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori R-^er 5-indanyl fremstilles ved omsetning av den tilsvarende syre, dvs. forbindelser av generell formel I hvori R^er hydrogen, med 5-indanol i et inert løsningsmiddel i nærvær av N,N'-dicyclohexylcarbodiimid ved en pH på ca. 2,5 og en temperatur på 20 til 30° C. Ekvimolare mengder av reaktantene anvendes e.ller et svakt overskudd av 4-indanyl kan anvendes. Den molare mengde av N,N-dicyclohexylcarbodi.ii.mid er ekvivalent med den molare mengde av 5-indanol. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er dioxan, tetrahydrofuran, ethylacetat, di-methylf ormamid og methylenklroid. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved fkjeding)av et modifisert polystyren inneholdende riitrofenol eller hydroxysuccinimidgrupper méd en syre av generell formel VI ved den generelle prosedyre som er beskrevet i kanadisk patent 892 580 av 8. februar 1972,(ved<N>j anvendelse av en forbindelse av generell formel V i stedet for de penicillansyrederivater som er beskrevet der. ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori R-^er hydrogen kan også fremstilles ved solvolyse av en forbindelse av formelen: ; hvori aryl, Y, Z, n, R-, M og X har de for generell formel I angitte betydninger, halo er klor eller brom, og W 2 er hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO-^H eller COOH, med pyridin i et løsningsmiddel slik som en lavere alkohol, for eksempel methanol, ethanol, isopropylalkohol, n-butanol eller dimethylsulfoxyd, dimethylformamid eller vandige blandinger av disse løsningsmidler. Reaksjonen utføres fra 1/2 bime til 24 timer ved en temperatur fra 0 til 125°C. Produktene isoleres ved konvensjonelle metoder. ;I tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori X representer en heterocyklisk thiogruppe valgt fra 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, l-methyltetrazol-5-ylthio, 2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio eller 1,2,3-triazol-5-ylthio og hvor M representerer hydrogen eller et anion, fremstilles ved omsetning av 3-[(acetyloxy)-methyl]-derivatet med den passende heterocykliske thiolgruppe som representert ved følgende reak-sjonsskjema: ; I de ovenfor angitte formler X og XI har substi-tuentgruppene aryl, Y, Z, n, W og R2de for generell formel I angitte betydninger, og delen S-hetero er valgt fra 1,3,4- thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, 1-methyltetrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio eller 1,2,3-triazol-5-ylthio. Når M i den ovenfor angitte reaksjon er hydrogen, hvilket fører til en carboxy-gruppe ved 4-stillinyen i cefalosp<p>rinringen, foreligger forbindelsene i form av et salt av en.farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk syre. ;I den ovenfor angitte reaksjon kan en ekvivalent av en vandig løsning av et zwitterion ved et pH-område på 3,5 - 7,5, fortrinnsvis 5,5 - 6,5, omsettes med en ekvivalent av hterothiolderivatet under dannelse av forbindelser av formel XI. Denne reaksjon kan utføres i fra 2 til 6 timer ved en temperatur fra 25 til 90° C. ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori M representerer alkanoylaminomethy1 eller alkoxycarbonylaminomethy1 og W er forskjellig fra COOH, kan også fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse hvori M er et anion med 1,5 - 2,5 ekvivalenter av et passende alkanoylaminomethylhalogenid eller alkoxycarbonylaminomethylhalogenid hvor hver av disse kan representeres ved. strukturen: ; hvori halo er valgt fra et reaktivt halogenatom slik som klor eller brom, R. er valgt fra en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, og R^er hydrogen eller en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer. Reaktantene omrøres fra 1 til 5 timer i dimethylformamid, hexamethylfosforamid eller et lignende løsningsmiddel ved en temperatur varierende fra 10 til 45° C hvoretter reaksjonsblandingen heldes over i isvann og dekanteres. Det oljeaktige residuum taes ;opp i et organisk løsningsmiddel slik som ethylacetat, methylenklorid eller benzen, vasket med base og deretter med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Den organiske løsning ;fordampes til tørrhet i vakuum under dannelse av den ønskede ester. ;Før den ovenfor angitte forestringsreaksjon beskyt7tes forbindelser hvori W representerer amino med blokkerende grupper, for eksempel tertiær butoxycarbonyl eller carbo-benzyloxy, idet slike grupper fjernes etter forestringen etter kjente metoder innen faget, for eksempel ved de metoder som er beskrevet i det tidligere angitte US patentskrift 3 657 232. ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori M representerer p-(alkanoyloxy)benzyl og W er forskjellig fra COOH kan også fremstilles ved omsetning av molare ekvivalenter av den tilsvarende syre og en p-(alkanoyloxy)benzylalkohol hvori alkanoyldelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet. Reaktantene løses i et organisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid eller hexamethylfosforamid og avkjøles til en temperatur på fra -15 til 2 5° C hvoretter en ekvivalent mengde av dicyclohexylcarbodiimid i dimethylformamid eller hexamethylfosforamid tilsettes dråepvis til reaksjonsblandingen under om-røring. Omrøringen fortsettes i 1/2. time til 2 timer ved temperaturer fra -15 til 25°.C og deretter 4-6 timer ved fra 25 til 45° C. Det dannede dicyclohexylurea fjernes ved filtrering og filtratet fortynnes med kloroform, ethylacetat eller methylenklorid og vaskes med vann. Det organiske lag tørkes og fordampes under dannelse av produktet. ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori M er alkanoyloxymethyl og W er forskjellig fra COOH kan også fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse hvori M er et anion med en forbindelse av formelen:. ; hvori halo er klor eller brom og FUer en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer ved den generelle prosedyre som er beskrevet i US patentskrift 3 655 658. ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori M er aminoalkanoyloxymethyl og W er forskjellig fra COOH kan fremstilles ved blanding av en suspensjon av den tilsvarende forbindelse hvori M er et anion og et overskudd av et passende aminbeskyttet aminoalkanoyloxymethylhalogenid i et løsnings-middel slik som dimethylformamid, hexamethylfosforamid eller dimethylsulfoxyd i 2 - 96 timer. Blandingen fortynnes deretter med et løsningsmiddel slik som ethylacetat eller methylenklor.i.d, vaskes med vann, vandig base og deretter vann. Den organiske fase separeres og bunnfallet.isoleres ved kjente metoder etterfulgt av avbeskyttelse av amingruppen under dannelse av produktet. ;De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen . ;Eksempel 1;p- klormethylfenylacetylkloriri;(A) Ved en temperatur på fra -10 til 0° C bobles hydrogenkloridgass gjennom en omrørt blanding av 102 g ;fenyleddiksyre, 67,5 g paraformaldehyd og 67,5 g zinkklorid i 1000 ml petroleumether i 1 time. Omrøringen fortsettes i 1 time ved romtemperatur hvoretter blandingen kokes under tilbakeløpskjøling i ca. 2 timer ved hvilket tidsrom hydrogenkloridgass bobles inn i blandingen. Til reaksjonsblandingen tilsettes 1000 ml hver av methylenklorid og vann. ;Den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres to ganger med methylenklorid. De kombinerte organiske faser ekstraheres fire ganger med en mettet natriumbi-carbonatløsning. Den nøytrale organiske fase tørkes over vandig natriumsulfat, filtreres og løsningsmidlet fjernes under vakuum under dannelse av et nøytralt biprodukt som identifiseres i etterfølgende eksempel 5. Den basiske vandige fase fraskilles og surgjøres med kald konsentrert saltsyre til pH 2 - 3, ekstraheres deretter tre ganger med methylenkloricl. Methylenkloridf raks jonen tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og løsningsmidlet fordampes. Det resulterende oljeaktige sure produkt kromatograferes på silicagel under anvendelse av benzen og benzen-aceton som elueringsmiddel under dannelse av p-klormethylfenyleddiksyre som omkrystalliseres fra varm' kloroform. ;Sm.p. 147 - 149° C. (B) En blanding av 1 g p-klormethylfenyleddiksyre og 6 ml thionylklorid omrøres ved romtemperatur i 25 timer hvor-'. etter overskudd av thionylklorid fjernes under vakuum under dannelse av p-klornethylfenylacetylklorid. ;Når det i eksempel 1 (A) anvendes en syre valgt;fra tabell I i stedet for fenyleddiksyre erholdes de respektive klormethylderivater som er oppført i tabell I som kan omdannes til syrekloridet ved den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 (B). ; ; Eksempel 2;p- klormethylfenylglyein;En blanding av 2,03 g trifluoracetylert fenylgly-cin, 0,8 g zinkklorid i klormethylether oppvarmes ved 65° C i 12 timer. Overskudd av reagens fjernes under vakuum, og residuet løses i CH2CL2'vaskes med mettet NaHCO-^-løsning og deretter mettet natriumkloridløsning. Den nøytrale organiske fase tørkes over Na2SO^ og konsentreres til en olje som renses ved kolonnekromatografi under dannelse av methyl-esteren av p-klorfenylglycin som kan omdannes til syrehydro- kloridet ved hydrolyse med vandig saltsyre. Hydrokloridet kan omdannes til den fri base ved jistering av pH på den vandige løsning til 5. Tilsvarende kan de klormethylderi--vater som er oppført i tabell II fremstilles fra de angitte syrer. ; Eksempel 3;p- klormethylf eny. lr. y- il onsyre;Når det i fremgangsmåten i eksempel 1 (A) anvendes en ekvivalent mengde av fenylmalonsyrediethylester i stedet for fenyleddiksyre, erholdes p-klormethylfenylmalonsyre-diethylester som gir den tilsvarende syre ved hydrolyse. ;På lignende måte kan de klormethylderivater som er oppført i tabell III fremstilles når den diethylester av den tilsvarende syre oppløst i tabell III anvendes i stedet for fenylmalonsyrediethylester. ; Eksempel 4;5- klormethy1- 2- thienylacetylklorid;2-thiofencarboxylsyre behandles i en løsning av kloroform med klormethylether i nærvær av 0,9 til 2,2 ekvivalenter aluminiumklorid under dannelse av 5-klormethy1-2-thienylcarboxylsyre. Behandling av den erholdte syre med overskudd av thionylklorid ved.romtem<p>eratur i ca. 16 timer gir syrekloridét som omsettes med diazomethan under dannelse av det tilsvarende diazoketon. En methanol-løsning av diazoketonet bestråles under nitrogen i 1 time med en høytrykks kvikksølvlampe under anvendelse av et kvarts-filter. Methyl-5-klormethyl-2-thienylacetatet erholdes etter opparbeidelse og kolonnekromatografi på silicagel. Acetatet hydrolyseres ved behandling med en 1:1 blanding ;av eddiksyre og konsentrert saltsyre ved romtemperatur over natten under dannelse av 5-klormethyl-2-thienyleddik-syre. ;Når i fremgangsmåten ifølge eksempel 1(B) anvendes 5-klormethyl-2-thienyleddiksyre i stedet for p-klormethylfenyleddiksyre, erholdes 5-klormethyl-2-thienylacetylklorid. ;Eksempel 5;o- hydroxymethylfenyleddiksyrelacton;Det nøytrale biprodukt erholdt i eksempel 1 renses ved sublimering under vakuum (0,05 mm Hg ved 80° C) under dannelse av o-hydroxymethylfenyleddiksyrelacton med smeltepunkt 82° C. ;Eksempel 6;o- brommethylfenylacetylklorid;Til en løsning av 5 ml iseddik mettet med hydrogenbromidgass tilsettes ved 0° C en.løsning av 0,55 g o-hydroxymethylfenyleddiksyrelacton i 2mi iseddik. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og kokes deretter under tilbakeløpskjøling i 1 time under hvilket tidsrom hydrogenbromidgass bobles inn i blandingen. Overskuddet av lacton og løsningsmiddel fjernes under vakuum ved romtemperatur. Det resulterende oljeaktige residuum tritureres tre ganger med hexan under dannelse av-o-brommethylfenyleddiksyre. Sm.p. 110° C. ;En løsning av 0,18 g o-brommethylfenyleddiksyre;i overskudd av thionylklorid omrøres ved romtemperatur i 18 timer hvoretter det uomsatte thionylklorid fjernes under høyvakuum under dannelse av o-brommethylfenylacetylklorid som et oljeaktig residuum. ;Eksempel 7;o- klormethyl- p- methoxymandelsyreklorid;En løsning av 1,1 g 2-klormethyl-4-methoxymandel-syre, erholdt ved den fremgangsmåte som er beskrevet av B. Reichert et al., Pharmazie 5, 10 (1950), i 25 ml thionyl klorid omrøres ved romtemperatur i ca. 16 timer hvoretter overskudd av thionylklorid fjernes under høyvakuum under dannelse av o-klormethyl-p-methoxymandelsyreklorid som en olje. ;Eksempel 8 ;3-[( acetyloxy) methyl]- 7- amino- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo-[ 4, 2, 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyre- propionyloxymethylester ;Til 35 ml dimethylformamid tilsettes 7,5 g av natriumsaltet av 3-[(acetyloxy)methyl-]-7-amino-8-oxo-5-thia-. 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og løsningen om-røres ved romtemperatur i ca. 30 minutter hvoretter 8 ml klormethylpropionat tilsettes. Omrøringen fortsettes ved romtemperatur i ca. 3 timer. Blandingen fortynnes med ethylacetat og vaskes med vann. Det organiske lag fraskilles og fordampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra ethylacetat under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-•8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-.propionyloxymethylester. ;Når på lignende måte en passende mengde av klor-methylpiyalat, klormethylacetat eller klormethylbutyrat anvendes istedenfor klormethylpropionat,. erholdes følgende produkter: 3-[(acetyloxy)methyl]-7-aminp-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester, 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-acetyloxymethylester, 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-["4 . 2. 0] oct-2-en-2-carboxylsyre-butyryloxymethylester . ;Eksempel 9 3-'[ ( acetyloxy) methyl] - 7- amino- 8- oxo- 5- thia- l^ azabicyclo-[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyré- 2- amino- 3- methylbutyryloxy-methylester ;En suspensjon av 5 g 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre- natriumsalt og 8,5 g N-tert.-butoxycarbonyl-L-valinklormethyl-ester som fremstilles ved den generelle prosedyre som er beskrevet i 'tysk Off.skrift 2 236 620, blandes i 100 ml di-methylf ormamid og omrøres i 72 timer. Blandingen fortynnes med ethylacetat, vaskes med vann og vandig bicarbonat og igjen med vann. Det organiske lag tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørrhet under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-N-tert.-butoxycarbonyl-2-amino-3-methyl-butyryloxymethylester fra hvilken den amin-beskyttende ' gruppe fjernes ved standardprosedyrer under dannelse av titel-produktet. ;Eksempel . 10 ;3-[( acetyloxy) methyl]- 7- amino- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo-[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyre- N- ethoxycarbonyl- N- methy1-aminomethylester ;725 mg (2,5 mmol) av natriumsaltet av 3-[(acetyl-oxymethyl]-7-amino-8-oxo^5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre i 50 ml dimethylformamid behandles ved romtemperatur med 375 mg (2,5 mmol) N-klormethyl-N-methylurethan i 1 time. Blandingen heldes forsiktig over i isvann og det utfelte faste materiale fjernes ved filtrering og vaskes med vann. Det faste materiale løses i ethylacetat og vaskes med vandig natriumbicarbonat og deretter med vann. Det organiske lag tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørrhet i vakuum under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxy1-syre-N-ethoxycarbonyl-N-methylaminomethylester. ;Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes en passende mengde av N-methyl-N-propionylaminomethy1-klorid, N-butyrylaminomethylklorid, N-acetylaminomethylklo-rid eller N-methy1-N-ethoxycarbonylaminomethylklorid istedenfor N-klormethyl-N-methylurethan, erholdes følgende forbindelser: 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-N-methyl-N-propionylamino-methylester, ;3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0] oct-2-en-2-carboxylsyre-N-butyrylam.inomethylester, 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-N-acetylaminomethylester og 3-.[ (acetyloxy)methyl] -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-N-methyl-N-ethoxycarbonylamino-methylester. ;Eksempel 11 ;3-[( acetyloxy) methyl]- 7- amino- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo-[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyre- p- pivalyloxybenzylester ;Til en suspensjon av 6,6 mmol 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-natriumsalt i 35 ml dimethylformamid (DMF) tilsettes to ekvivalenter av p-pivalyloxybenzylalkohol etterfølgt av av-kjøling til 0° C hvoretter 7,2 mmol dicyclohexylcarbodiimid i 7,5 ml DMF tilsettes dråpevis under omrøring. Blandingen omrøres ved 0° C i 1 time og deretter i 4 timer ved romtemperatur. Det dannede dicyclohexy l.urea fjernes ved filtrering. Filtratet fortynnes med kloroform, vaskes med vann, tørkes ;over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes i vakuum under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-p-pivalylpxybenzyl-ester. ;Når det i den ovenfor, angitte fremgangsmåte anvendes en passende mengde av p-(propionyloxy)benzylalkohol, p-(acetyloxy)benzylalkohol eller p-(valeryloxy)benzylalkohol i stedet for p-pivalyloxybenzylalkohol erholdes de følgende produkter: 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]ict-2-en-2-carbpxylsyre-p-(propionyloxy)benzylester, 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-p-(acetyloxy)benzylester, og 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-p-(valeryloxy)benzylester. ;Eksempel 12 ;3-[( 2- methyl- l, 3, 4- thiadiazol- 5- ylthio) methyl]- 7- amino- 8-oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyre ;I ca. 1 liter vann løses 0,1 mol av natriumsaltet;av' 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre ved 70° C under nitrogenatmosfære. Til løsningen tilsettes 1 ekvivalent av natriumbicar- ■ bortåt og 2 ekvivalenter 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiol. Blandingen omrøres ved 70° C i 3 timer hvoretter pH justeres til 3,5, og det resulterende bunnfall oppsamles under dannelse av 3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre. ;Når det i den ovenfor angitte- fremgangsmåte anven-;des en ekvivalent mengde av 1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol, 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiol, tetrazol-5-ylthiol, 1-methyltetrazol-5-ylthiol eller 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthiol i stedet for 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiol erholdes de følgende forbindelser: 3-[(1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre. ;3-[(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre. 3-[(tetrazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre. ;■3[(l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og 3-[(2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre. ;Eksempel 13;Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 12 anven-;des passende mengder av natriumsaltet av det cefalosporinderivat og det heterocykliske thiolderivat som er oppført i ;t-abell IV i stedet for natriumsaltet av 3-[(acetyloxy)meth<y>l]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiol erholdes de produkter som er oppført i tabell IV. ; Eksempel 14 ;3-[( acetyloxy) methyl]- 7-[[ 2-[ 4-( klormethyl) fenyl] acetyl]-amino]- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyre ;En blanding av 1 g 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [ 4 . 2 . 0] oct-2-en-2-carboxylsyre og 1. g p-klormethylfenylacetylklorid i 45 ml ethylacetat kokes under tilbakeløpskjøling i ca. 2 timer hvoretter løsningsmidlet fjernes under vakuum under dannelse av et gulbrunt amorft produkt som kromatograferes på silicagel under anvendelse av benzen-aceton som elueringsmiddel under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(klormethyl)fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre med smeltepunkt 164 - 165° C (spaltning). ;Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 14 anvendes en passende mengde av et syreklorid oppført i den etterfølgen-de tabell V i stedet for -p-klormethylfenylacetylklorid erholdes de respektive cefalosporinderivater som er oppført i tabell V. Syrekloridderivatene oppført i etterfølgende tabell V erholdes fra den tilsvarende syre som er oppført i tabell I ved behandling med thionylklorid ved den generelle prosedyre som er beksrevet i eksempel 1 (B). ; ; Eksempel 15 ;7- [[ 2-[ 4-(k lormethyl) fenyl] acetyl] amino]- 3- methyl- 8- oxo- 5-thia- l- azabicyclo[ 4.2. 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyre ;Ved anvendelse av'den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 14 men anvendelse av 1 g 7-amino-3-methy1-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre i stedet for 3-acetyloxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre, erholdes 7-[[2-[4-(klormethyl) fenyl]acetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre med smeltepunkt 145 - 146° C. ;Eksempel 16 ;3-[( acetyloxy) methyl]- 7-[[ 2-[ 4-( klormethyl) fenyl]- 2- amino-acetyl] amino]- 8- ox o- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2- . carboxylsyre ;p-klormethylfenylglycin hvori aminogruppen er beskyttet med tertiær butoxycarbony1, behandles med isobutyl-kloroformiat i nærvær av triethylamin. Det således erholdte ;blandede anhydrid omsettes med triethylaminsaltet av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4,2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre ved 0° C i 4 timer. Det resulterende produkt isoleres og den aminbeskyttendé gruppe fjernes ved syrehydrolyse under dannelse av 3-[(acetyloxy)-methyl]-7-[[2-[4-(klormethyl)fenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre. ;Når en passende mengde av en aminosyre oppført i den etterfølgende, tabell VI anvendes i stedet for p-klormethylf enylglycin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 16, erholdes det tilsvarende cefalosporinderivat som er oppført i den etterfølgende tabell VI. ; Eksempel 17 ;3-[( acetyloxy) methyl]- 7-[[ 2-[ 4-( klormethyl) fenyl]- 2- carboxy-acetyl] amino]- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0] oct- 2- 2n- 2-carboxylsyre ;a-carboxy-p-klormethylfenylacetylnitrofenylpolymer, fremstilt i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i canadisk patentskrift nr. 892 580 bærende 4 mmol p-klormethylfenylmalonsyre omrøres i 8 timer i 20 ml tørr methylenklorid-løsning inneholdende 1 mmol 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-tri-ethylammoniumsalt som fremstilles fra 544 mg 7-aminocefalosporansyre (1 mmol)' og 0,56 ml triethylamin (1 mmol) ved romtemperatur. Etter at bare spor av 7-aminocefalosporansyre forblir i løsning, hvilket bestemmes ved tynnskiktskromatografi på cellulose i 70 % vandig propanol, filtreres polymeren ;fra og vaskes med tre porsjoner hver på 50 ml av methylenklorid. De kombinerte filtrater fordampes og residuet løses i 20 ml destillert vann. Denne løsning surgjøres■til pH 2 ved itilsetning av 0,2N saltsyre og ekstraheres to ganger med ethylacetat. Den organiske løsning tørkes over natriumsulfat og fordampes ved romtemperatur. Det gjenværende faste materiale tørkes over natten over fosforpentoxyd under vakuum under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(klormethyl)-fenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre. ;Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 17 anvendes en passende mengde av en syre som angitt i etterfølgende tabell VII i stedet for p-klormethylfenylmalonsyre, erholdes de respektive cefalosporinderivater som er oppført i tabell ;VII. ; ; Eksempel 18 ;3-[( acetyloxy) methyl]- 7-[[ 2-[ 4-( klormethyl) fenyl] acetyl]-amino]- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4, 2. 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyre- pivalyloxymethylester ;En blanding av 1 g 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-Oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethy lester og 1 g p-klormethylfenylacetylklorid i 4 5 ml ethylacetat kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer hvoretter løsningsmidlet fjernes under vakuum under dannelse av et produkt som kromatograferes på silicagel under anvendelse av benzen-aceton som elueringsmiddel hvorved det erholdes 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(klormethyl)fenyl]acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester. ;Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 18 anvendes en<p>assende mengde av et 7-aminocefalosporansyrederivat som er oppført i etterfølgende tabell VIII i stedet for 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4,2.0]Pct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester og en passende mengde av syrekloridet oppført i tabell VIII■i stedet for p-klormethylfenylacetylklorid, erholdes de produkter som er oppført i tabell VIII. ; ; Eksempel 19 7- amino- 3- methy' l- 8- oxo- 5- thia- l- azabicvclo [ 4. 2. 0] oct- 2- en-2- carboxylsyre- pivalyloxymcthylester ;Til 35 ml dimethylformamid tilsettes 7,5 g av natriumsaltet av 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og løsningen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter hvoretter 8 ml klormethylpivalat tilsettes. Omrøringen fortsettes ved romtemperatur i ca. 3 timer. Blandingen fortynnes.med ethylacetat og vaskes med vann. Det organiske lag fraskilles, fordampes til tørrhet og residuet omkrystalliseres fra .ethylacetat under dannelse av 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester.. ;Når på tilsvarende måte en passende mengde av klormethylpropionat, klormethylacetat eller klormethylbutyratt anvendes i stedet for klormethylpivalat i den ovenfor angitte fremgangsmåte erholdes følgende produkter: 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-propionyloxymethylester ;7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-acetyloxymethylester 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oet-2-en—2-carboxylsyre-butyryloxymethylester ;Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 16 anvendes en passende mengde av 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre eller den tilsvarende pivalyloxymethylester i stedet for 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbbxyl-syre, erholdes 3-methyl-7-[[2-[4-(klormethyl)fenyl]-2-amino-acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og 3-methy 1.-7-[[ 2-[ 4-(klormethyl) f enyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester. ;Eksempel 20 ;3 - [ ( 2 - me thyl-1, 3 , 4 - thiad i a z o 1 - 5 - y 1 thi. o) methy lj- 7-[[ 2-[ 4-( klormethyl)' f enyl'] - 2- aminoacéty 1] amino] - 8- oxo- 5- thia- 1-• azabicyclo[ 4. 2. Q ]oet-2-en-2-carboxylsyre ;p-klormethylfenylglycin hvori aminogruppen er beskyttet med tertiær butoxycarbonyl behandles med isobutyl-klorformiat i nærvær av triethylamin. Det således erholdte anhydrid omsettes med tr-iethylaminsaltet av 3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre ved 0° C i 4 timer: Det resulterende produkt isoleres, og den amin-beskyttende gruppe fjernes ved syrehydrolyse under dannelse av. 3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-[[2-[4-(klormethyl) fenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oet-2-en-2-carboxylsyre. ;Når passende mengder av et aminosyrederivat og et 7-aminocefalosporansyrederivat oppført i den etterfølgende tabell IX anvendes i stedet for p-klormethylfenylglycin og 3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre i den ovenfor angitte fremgangsmåte, erholdes de i tabell IX angitte produkter. ; Eksempel 21 ;3-[ ( acetyloxy) me. thyl] - 7- [ [ 2- [ 4- ( klormethyl) fenyl] - 2- amino-acetyl] amirio] - 8- oxo- 5- thi:a- l- azablcyclo [ 4 . 2 . 0] oct- 2- en- 2-c a r box yIsyre- p iv aly1oxyme thyleste r ;p-klormethylfenylglycin hvori aminogruppen er beskyttet med tertiær butoxycarbony1 behandles med isobutyl-klorformiat i nærvær av triethylamin. Det således blandede anhydrid omsettes med 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester ved 0° C i 4 timer. Det resulterende produkt isoleres, og den amin-beskyttende gruppe fjernes ved syrehydrolyse ved behandling av produktet med difluoreddiksyre i'5 minutter ved romtemperatur under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(klormethyl)fenyl]-2-aminoacety1]-amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxy1-. syre-pivalyloxymethylester. ;Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes en passende mengde av 3-[(l-methyltetrazol-5-ylthio)-methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester i stedet for 3-[(acetyloxy ) methy 1] -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester erholdes 7-[[2-[4-(klormethyl)fenyl]-2-aminoacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-ylthio)methy1]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester. ;Eksempel 22 7 - [ [ 2 - [ 4 - ( klormethyl) fenyl] - 2- carboxyacety 1 ] amino]- 3-[( 2-methyl- 1, 3, 4- thiadiazol- 5- ylthio) methyl]- 8- oxo- 5- thia- l-azabicyclo[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyre ;a-carboxy-p-klormethylfenylacetylnitrofenylpolymer fremstilt i henhold til den prosedyre som er beskrevet i canadisk patentskrift 892 580, bærende 4 mmol p-klormethy1-fenylmalonsyre suspenderes i 8 timer i 20 ml tørr methylen-kloridløsning inneholdende 1 mmol 3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-triethylammoniumsalt, som ;fremstilles fra 7-aminocefalosporansyrederivatet og triethylamin ved romtemperatur. Etter at bare spor av 3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-th.ia-1-azabicyclo [4 . 2 . 0] oct-2-en-2-carboxylsyre forblir i løsning, hvilket bestemmes ved tynnskiktskromatografi - på cellulose i 70 % vandig propanol, filtreres polymeren fra og vaskes med tre porsjoner hver.på 50 ml av methylenklorid. ;De kombinerte filtrater fordampes og residuet løses i 20 ml destillert vann. Denne løsning-surgjøres til pH 2 ved tilsetning av 0,2 N saltsyre og ekstraheres to gahger med ethylacetat. Den organiske løsning tørkes over natriumsulfat og fordampes ved ■ '.romtemperatur. Det gjenværende faste materiale tørkes over natten over fosforpentoxyd under vakuum under dannelse av 7-[[2-[4-klormethyl)fenyl]-2-carboxyacetyl]-amino]-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methy1]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre. ;Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes passende mengder av et syrederivat og et cefalosporinderivat som oppført i etterfølgende tabell X i stedet for p-klormethylfenylmalonsyre og 3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oet-2-en-2-carboxylsyre, erholdes de produkter som er oppført i tabell X. ; Eksempel 23 ;3-[( acetyloxy) methyl]- 7-[[ 4-[ 4-( klormethyl) fenyl] - 2-carboxyacetyl] amino]- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0] oct-2- en- 2- carboxylsyre- propionyloxymethylester ;a-carboxy-p-klormethylfenylacetylnitrofenylpolymer fremstilles som beskrevet i eksempel 22, bærende 4 mmol . p-klormethylfenylmalonsyre ble suspendert i 8 timer i 20 ml tørr methylenkloridløsning inneholdende 1 millimol 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-propionyloxymethylester. Etter at bare spor av 7-aminocefalosporansyreesterderivatet var til-bake i løsningen, hvilket ble bestemt ved tynnskiktskromatografi på cellulose i 70 % vandig propanol, filtreres polymeren fra og vaskes med porsjoner hver på 50 ml methylenklorid. De kombinerte filtrater fordampes og residuet løses i 20 ml destillert vann. Løsningen surgjøres til en pH på 2 ved tilsetning av 0,2 normal saltsyre og ekstraheres to ganger med ethylacetat. Den organiske løsning tørkes over natriumsulfat og fordampes ved romtemperatur. Det gjenværende faste materiale tørkes over-natten over fosforpentoxyd under vakuum under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(klormethyl]-fenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-propionyloxymethylester. ;Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes en passende mengde av 7-amino-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-propionyloxymethylester i stedet for 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-propionyloxymethylester erholdes: 7-[[2-[4-(klormethyl)fenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oet-2-en-2-carboxylsyre ;Eksempel 24 ;3-[ (acetyloxy)'methyl] -7- [ [ 2- [ 4- ( klormethyl), fenyl] acetyl] - amino]- 7- méthoxy- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4 :. 2 . 0] oct- 2- en-2- cårboxylsyre ;Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 14 anvendes en passende mengde av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-7-methoxy-8-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre i stedet for 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [ 4 . 2 . 0] oct-2-en-2-rcarboxylsyre , erholdes titelforbin-delsen. ;Når på lignende måte en passende mengde av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-amino-7-methoxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre omsettes med syrekloridet som oppført i tabell V erholdes 7-methoxyderivatene av de respektive cefalosporinderivater som er oppført i tabell V. ;Eksempel 25 ;3- [( acetyloxy) methyl]- 7-[[ 2-[ 4-( pyridiniummethyl) fenyl]-acetyl] amino]- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0] oet- 2- en- 2-carboxylsyre ;En blanding av 0,3 g 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(klormethyl)fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre i 10 ml pyridin ble- omrørt ved romtemperatur i 24 timer hvoretter overskudd av pyridin ble fjernet under høyyakuum ved romtemperatur under dannelse av et gult pulver som ble triturert med absolutt ethanol under dannelse av 3-[(acetyloxy)methy1]-7-[[2^[4-(pyridiniummethy1)-fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carboxylsyre. Sm.p. 102° C (spaltning). ;Eksempei 26 ;3- methyl- 7-[[ 2-[ 4-( pyridiniummethyl) fenyl] acetyl] amino] - 8-oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2- carboxylsyre ;Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 25 anvendes 0,3 g 7-[[2-[4-(klormethyl)fenyl]acetyl]amino-3-methy1-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre i stedet for 3 - [ (acetyloxy) methyl] -7- ['[ 2- [ 4 - (klormethyl) fenyl] acetyl] - amino] -8-oxo-5-thi.a-l-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-cårboxylsyre erholdes-: 3-methyl-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre med smeltepunkt 102° C (spaltning). ;Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 25 anvendes en passende mengde av et klormethylsubstituert cefalosporinderivat som oppført i den etterfølgende tabell XI i stedet for 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(klormethyl)fenyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oet-2-en-2-carboxylsyre erholdes de respektive pyridiniummethyl-substituerte cefalosporin-produkter som er oppført i tabell XI. ; Eksempel 27 3-[( acet yloxy) methyl)- 7~[[ 2-[ 4-( pyridiriiummethyl) fenyl]-2-'■ aminoacetyl] amino] - 8- oxo- 5- thia- T- azabicyclo [ 4. 2. 0] oct- 2-en~ 2- carboxylsyre (A) En blanding av 7,5 g 3-[ iacetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-^ (klormethyl). fenyl] -2-aminoacetyl] amino] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og 200 ml pyridin omrøres ved romtemperatur i 24 timer hvoretter løsningsmidlet fjernes i vakuum ved romtemperatur. Produktet tritureres med 2:1 benzen-aceton under dannelse av aminpyridiniummethylderi-vatet. (B) Ved 0° C tilsettes 10. ml trifluoredd.ik.syre til 5 g 3- [ (acetyloxy).methyl] -7- [ [ 2- [ 4- (pyridiniummethyl)..f enyl] -2-aminoacetyl]amino]*-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-en-2- carboxylsyre hvori 2-aminogruppen er beskyttet med tertiært butoxycarbbnyl erholdt i (A). Blandingen omrøres i flere minutter under nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Overskudd av trifluoreddiksyre fjernes i vakuum og det gjenværende residuum tritureres med diethylethér og løses deretter i 175 ml vann. Løsningen fil.treres og pH på filtratet justeres til 5,5 ved tilsetning av "Amberlite IR4B"-harpiks som er. blitt vasket flere ganger med vann. Harpiksen filtreres fra og vannet konsentreres i vakuum. Et bunnfall dannes fra kon-sentratet som fjernes og vaskes med ethanol under dannelse av 3- [(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)fenyl]-2-aminoacetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre.

Når på lignende måte egnede mengder av klormethy-lerte derivater som er oppført i tabell XII omsettes med pyridin som beskrevet i eksempel 28(A) og det resulterende produkt deretter behandles som beskrevet i eksempel 28(B) erholdes de respektive pyridiniummethyl-substituerte cefalospo-rinderivatersom er oppført i tabell XII.

Eksempel 28

3-[( acetyloxy) methyl]- 7-[[ 2-[ 4-( pyridiniummethyl) fenyl]-acetyl] amino]- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0] oct- 2- en- 2-carboxylsyre- N- ethoxycarbonyl- N- methylaminomethylester

En blanding av 1,2 g av det indre salt av 3-[ (acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl]fenyl]acetyl]-amino]-R-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og 0,5 g N-klormethyl-N-methylurethan i 40 ml dimethylformamid omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen heldes over i isvann og dekanteres. Det vandige lag vaskes med 75 ml ethylacetat, filtreres og fordampes. Residuet tritureres med ether under dannelse av 3-[(acetyloxy)methy1]-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia- 1- azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbo-xylsyre-N-ethoxycarbonyl-N-methylaminomathylester.

Eksempel 29

3-[( acetyloxy) methyl]- 7-[[ 2-[ 4-( pyridiniummethyl) fenyl]-acetyl] amino] - 8- oxo- 5- th:ia- 3r- azabi cyclo [ 4 . 2. 0] oct- 2- én-2- carboxylsyre- p- pivaly. l. oxybenzylester

Til en løsning av 1,8 g 3-[(acetyloxymethyl]-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl) fenyl] acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre-hydroklorid i 25 ml dimethylformamid tilsettes 0,78 g p-pivalyloxybenzylalkohol etterfulgt av avkjøling til 0° C hvoretter 3,7 mol dicyclohexylcarbodiimid i 7,5 ml dimethylformamid tilsettes dråpevis minder omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 0° C og ytterligere 4 timer ved'romtemperatur. Det dannede dicyclohexylurea fjernes ved filterring. Filtratet fordampes i .vakuum under dannelse av en olje som tritureres med ether under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl) fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-p-pivalyloxybenzylester.

Eksempel 30

3- [( acetyloxy) methyl]- 7-[[ 2-[ 4-( pyridiniummethyl) fenyl]- 2-( 5- indanyloxycarbony1) acetyl] amino]- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[4.2.0]o ct-2- en- 2- carboxylsyre

Til 25,3 mmol 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl ). fenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre i 35 ml dioxan tilsettes 6N saltsyre for å gi en pH-verdi på 2,5. Deretter tilsettes 24,1 mol N,M'-dicyclohexylcarbodiimid i 35 ml dioxan og blandingen omrøres ved romtemperatur i 15 - 20 minutter etterfulgt av tilsetning av 24,1 mmol 5-indanol. Blandingen om-røres i 4 timer. Det dannede N,N'-dicyclohexylurea fjernes ved filtrering og filtratet ekstraheres tre ganger med methyl-isobutylketon. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tør-kes over magncsiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum under dannelse av 3-[ (acetyloxy )jnethyl]-7-[ [ 2-[ 4-(pyridiniummethyl] fenyl] -2-(5-indanylbxycarbonyl)acetyl] amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-eri-2-carboxylsyre.

Eksempel 31

p- pyridiniummethylfényléddik syrehydroklorid

En løsning av 0,25 g (1,33 mmol) p-klorfenyleddik-syre og 10 ml pyridin kokes under tilbakeløpskjøling i 65 ml ethanol. i 3,5 timer hvoretter løsningsmidlet fjernes i vakuum ved romtemperatur. Den resulterende olje tritureres med 110 ml aceton/benzen (1:2) under dannelse av p-pyridiniummethyl-fenyleddiksyrehydroklorid.

Når på lignende måte en passende mengde .av et klor-methylderivat som oppført i tabell I, II og III anvendes i stédet for p-klor ("enyleddiksyre i den ovenfor angitte prosedyre, erholdes det tilsvarende pyridiniummethylsyrederivat.

Eksempel 32

3—[( acetyloxy) methyl]- 7-[[ 2-[ 4-( pyridiniummethyl) fenyl]-acetyl] amino]- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. 0] ocA - 2- en-2-carboxylsyre

En bl an dir: 9<?.v 1,2 g 3-[ (acetyloxy)methyl] -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og 1,2 g p-pyridiniummethylfenyleddiksyreklorid HC1 i 55 ml di-methylf ormamid inneholdende 0,5 ml triethylamin omrøres i 1,5 timer hvoretter løsningsmidlet fjernes under dannelse av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)fenyl]-acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre som kan ytterligere renses ved triturering med kloroform.

Når på lignende måte en passende mengde av et pyridiniummethylsyrederivat beskrevet i éksemr.el 31 anvendes i stedet for p-pyridiniummethylfenyleddiksyre erholdes det tilsvarende pyridiniummethyl-substituerte cefalosporinderivat.

Eksempel 33

3-(2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-ylthio)-7-f[ 2- i 4-( pyridini um-methyl )fenyl]acetyl] amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[ 4. 2.0]-oct- 2-e ri-2-c arboxy1syre.

En løsning av 3 mmol av "det indre salt av 3-[(acetyl-oxymethyl]-7-t[2-[4-(pyridiniummethyl)fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4 . 2 . 0] oct-2-en-2--carboxylsyre i 100 ml vann behandles med 3 mmol natriumbicarbonat og 6 mmol 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio ved 70° C under nitrogen i 3 1/2 time. Vannet fjernes i vakuum og residuet tritureres med ether og filtreres deretter og tørkes i en vakuumeksikator under dannelse av 3-( 2-methyl-l, 3 , 4-thiadiazol-5-ylthio) t[2-[4-(pyridiniummethyl)fenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre.

På lignende måte kan andre forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori 3-stillingen i cefalosporinmolekylet er substituert med.en heterocyklisk thiomethylgruppe som beskrevet,

i formel I, fremstilles ved solvolyse av det tilsvarende 3-acetoxy-derivat med en passende heterocyklisk thiolforbindelse.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for .fremstilling av en forbindelse av formelen:

hvori aryl er fenyl eller 2-thienyl, Y er hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en lavere alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Y hydrogen, Z er en binding, oxygen, svovel eller imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Z en binding, W er hydrogen, .methyl, amino, hydroxy, S03 H eller COOR^ hvori R1 er hydrogen eller 5-indanyl, n er lik null, 1 eller 2 forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig -fra en binding er n ikke lik null, R2 er hydrogen eller methoxy, M er et anion, alkanoyloxymethy1 hvori alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkanoylaminontethy 1 hvori alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet. eller forgrenet og hvori aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminomethyl hvori alkoxydelen inneholder fra 1. til 4 ca"rbonatoir.er og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvori aminonitrogenatomet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4. carbonatomer, p-(alkanoyloxy)benzyl hvori alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer1 og kan være rettkjedet eller forgrenet, eller aminoalkanoyloxymethyl hvori alkanoyldelen inneholder fra 2 til 15 carbonatomer og aminonitrogenatomet kan være mono- eller di-substituert med en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, forutsatt at når M er forskjellig fra et anion foreligger forbindelsen i form'av *t salt av en farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk syre, X er hydrogen, acetoxy, 1,3,4-thladiazol-5-ylthio, 3-methyl-l, 2, 4-th.i adiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, 1- methYltetrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2- methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio eller 1,2,3-triazol-5-ylthio, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved . at når R <1> er hydrogen, at(a) et derivat av formelen ;kobles med en syre av formelen ;eller et funksjonelt derivat derav hvori W 2er hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO^ H eller COOH, og R2 , X, M, Y, aryl, Z og n har de tidligere angitte betydninger, i nærvær av et løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av en base, ved temperaturer fra -10° C til 100° C i fra 30 minutter til 10 .timer forutsatt at når W er amino, at aminogruppen beskyttes med en egnet blokkerende gruppe før koblingsreaksjonen. •(b) at et derivat av formelen ;hvori halo er klor eller brom, W 2 er hydrogen, methyl, amino, hydroxy,. S03H eller COOH, og-Y, aryl, Z, n, R2 , M og X. har de ovenfor angitte betydninger, behandles med pyridin i et løs-ningsmiddel valgt fra en lavere alkohol, dimethylsulfoxyd, dimethylformamid eller vandige blandinger av disse løsnings-midler ved temperaturer på fra 0° C til 125° C i fra 1/2 time til 24 timer forutsatt at når W 2er amino, at aminogruppen beskyttes med en egnet blokkerende gruppe,(c) når R1 er 5-indanyl, at en forbindelse av formelen ;hvori W er COOH, og Y, aryl, Z, n, R2, X og M har de tidligere angitte betydninger, omsettes med 5-indanol i et inert løsningsmiddel i nærvær av N,N <1-> dicyclohexylcarbodiimid ved en pH på 2,5 og en temperatur på fra 20 til 30° C,(d) når X er forskjellig fra hydrogen eller acetoxy og m" er hydrogen eller et anion, at en ekvivalent av et Zwitter-ion av en forbindelse av formelen ;hvori M er hydrogen eller et ani.on omsettes ved et pH-område på fra 3,5 til 7,5, og fortrinnsvis fra 5,5 til 6,5 med én ekvivalent av ét heterothiolderivat av formelen H^-S-hetero hvori S-heterodelen er 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-1, 2 , 4-thiadi.azol-5-ylth.io, tetrazol-5-ylthio, 1-methyltetra-zol-5-ylthio-2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio eller 1,2,3-triazol-5-ylthio i fra 2 til 6 timer ved en temperatur på fra 25 til 90° C, og (e) når et farmasøytisk akseptabelt salt ønskes, at en forbindelse av formelen ;hvori Y, aryl, Z, n, W, R2 , X og M har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.;2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling, av forbindelser av den i krav 1 angitte formel hvor aryl er fenyl.;3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av forbindelser hvori R2-,substituenten er i cis-stillingen.;4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved'fremstilling av forbindelser hvori aryl er 2-thienyl.;5. -. Fremgangsmåte ifølge krav 4 ved fremstilling av forbindelser hvori R2 -substituenten er i cis-stilling.;6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori W er hydrogen.;7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er en binding.;8. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er oxygen eller svovel.;9. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av forbindelser hvori■Z er imino.;10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori W er methyl.;11. Fremgangsmåte ifølge krav 10 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er en binding.;12.. Fremgangsmåte ifølge krav 10 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er oxygen eller svovel.;13. Fremgangsmåte ifølge krav 10 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er imino.;14. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori W er hydroxy.;15. Fremgangsmåte ifølge krav 14 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er en binding.;16. Fremgangsmåte ifølge krav 14 ved. fremstilling av forbindelser hvori Z er oxygen eller svovel.;17. Fremgangsmåte ifølge krav 14 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er imino.;18. Fremgangsmåte ifølge krav .1 ved fremstilling av forbindelser hvori W er amino.;19. Fremgangsmåte ifølge krav 18 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er en binding.;20. Fremgangsmåte ifølge krav 18 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er oxygen eller svovel.;21. Fremgangsmåte ifølge krav 18 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er imino.;22. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori.W er COOR4 eller S03 H.;23. Fremgangsmåte ifølge krav 22 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er en binding.;24. Framgangsmåte ifølge krav 22 ved fremstilling av forbindelser hvori Z er oxygen eller svovel.;25. Fremgangsmåte ifølge krav 22 ved fremstilling av forbindelser hvori. Z er imino.;26. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en base av formelen ;hvori W er valgt fra hydrogen, hydroxy, amino, COOH eller S03 H, X 1 er valgt fra hydrogen, acetoxy, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio eller l-methyltetrazol-5-ylthio og hvori hydrogenatomene ved 6- og 7-stillingene er cis i forhold til hverandre, og farmasøytisk akseptable salter derav.;27. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)fenyl]acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-l-azagicyclo[4.2.0]oet-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.;28.- Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3-[(2-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-7-[[ 2-[4-(pyridiniummethyl) fenylj acetyl] amino] -8-oxo-5i-thia-l-azabicyclo-[4 . 2 . 0] oet ,.2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.;29. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3-(1-methyltetrazol-5-ylthio)-7-[[ 2-[4-(pyridiniummethyl)fenyl]-. acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.;30. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)fenyl]-2-hydroxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og framasøytisk akseptable salter derav.;31. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3-(2-methyl-l,2,4-thladiazol-5-ylthio)7-[[2-[4-(pyridiniummethyl IfenylJ -2-h.ydroxyacetylJ amino] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyré og farmasøytisk akseptable salter derav.;32. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)-fenyl]-2-hydroxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.;33. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)fenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.;34. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3-(2-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl) fenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.;35. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)-fenyl]-2-aminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicycl° f4-2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.;36. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)fenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-asabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.;37. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3-(2-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl) fenyl]-2-carboxyacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.;38. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3- (l-methyltetrazol-5-ylthiol-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)-f enyl] -2-carboxyacetyl] amino]-8-oxo-5-thi.a-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.;39. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)fenyl]-2-sulfo-acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og <*> farmasøytisk akseptable salter derav.

40. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3-(2-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl] fenyl]-2-sulfoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.

41. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)-fenyl]-2-sulfoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.

42. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3-methyl-7-[[2-[4-(pyridiniummethyl)fenyl]-2-aminoacetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylsyre og farmasøytisk akseptable salter derav.