PL177317B1 - Nowe kompleksy beta-laktamów i sposób wytwarzania beta-laktamów - Google Patents

Nowe kompleksy beta-laktamów i sposób wytwarzania beta-laktamów

Info

Publication number
PL177317B1
PL177317B1 PL94303977A PL30397794A PL177317B1 PL 177317 B1 PL177317 B1 PL 177317B1 PL 94303977 A PL94303977 A PL 94303977A PL 30397794 A PL30397794 A PL 30397794A PL 177317 B1 PL177317 B1 PL 177317B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
loracarbef
methylparaben
water
cefaclor
added
Prior art date
Application number
PL94303977A
Other languages
English (en)
Other versions
PL303977A1 (en
Inventor
Jane G. Amos
Joseph M. Indelicato
Carol E. Pasini
Susan M. Reutzel
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL303977A1 publication Critical patent/PL303977A1/xx
Publication of PL177317B1 publication Critical patent/PL177317B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1 Nowe kompleksy ß -laktamów o wzorze ogólnym 5, w którym X oznacza atom chloru lub CH3 , Z oznacza grupe CH2 albo atom siarki, n wynosi od 0 do 5, Y oznacza grupe fenylowa lub 1,4-cykloheksadien-1-ylowa, R 1 i R2 oznaczaja atomy wodoru lub grupy hydroksylowe, z tym ze R 1 i R2 nie oznaczaja równo- czesnie atomów wodoru, a R3 oznacza grupe -COO(C1 -C4 alkil) lub -C(=O)-R4 , gdzie R4 oznacza grupe C1-C4 alkilowa 3 Sposób wytwarzania ß -laktamów o wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru lub CH3, Z oznacza grupe CH2 albo atom siarki, n wynosi od 0 do 5, Y oznacza grupe fenylow a lub 1,4-cykloheksadien-1-ylowa, znam ienny tym , ze rozpuszcza sie kompleks o wzorze 5, w którym X, Z, n i Y m aja wyzej podane znaczenia, R 1 i R 2 oznaczaja atomy wodoru lub grupy hydroksylowe, z tym, ze R 1 i R2 nie oznaczaja równoczesnie atomów wodoru, a R3 oznacza grupe -COO(C1 -C4 alkil) lub - C(=O)-R 4, gdzie R4 oznacza grupe C 1-C4 alkilowa, w kwasnym rozpuszczalniku organicznym lub w kwasnej mieszaninie wody z rozpuszczalnikiem organicznym, po czym dodaje sie zasade do wytracenia zwiazku o wzorze 6 Wzór 5 Wzór 6 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe kompleksy β-laktamów i sposób wytwarzania β-laktamów. W szczególności wynalazek dotyczy nowych kompleksów cefalosporyny i karbacefalosporyny z parabenem (estrem kwasu p-hydroksybenzoesowego) oraz sposobów ich wykorzystania, zwłaszcza do wydzielania i oczyszczania antybiotyków β-laktamowych. Cefaclor, cephalexin, cephradine i loracarbef określone są wzorami strukturalnymi 1-4. Cztery związki β-laktamowe, w których centra asymetrii C-2' (*) wykazują absolutną konfigurację R, są ważnymi, dostępnymi na rynku doustnymi antybiotykami.
Znane są różne sposoby wydzielania i/lub oczyszczania związków β-laktamowych, opisane np. w zgłoszeniu patentowym europejskim nr 0 341 991. W zgłoszeniu tym ujawniono zastosowanie kwasu antrachinono-1,5-disulfonowego do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w szczególności z cefalosporyną lub karbacefalosporyną, co umożliwia odzyskanie β-laktamu z ługów macierzystych po krystalizacji.
W związku z tym, że wytwarzanie tych antybiotyków jest bardzo drogie, stale poszukuje się nowych i ulepszonych sposobów odzysku, tak aby zwiększyć do maksimum ogólną wydajność. Stwierdzono, że ważne antybiotyki, cefaclor, cephalexin, cephradine i loracarbef, tworzą krystaliczne kompleksy z parabenami i pokrewnymi związkami.
Przedmiotem wynalazku są kompleksy o wzorze 5, w którym X oznacza atom chloru lub -CH3, Z oznacza grupę -CH2 albo atom siarki, n wynosi od 0 - 5, Y oznacza grupę fenylową lub 1,4-cykloheksadien-1-ylową, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru lub grupy hydroksylowe, z tym że R1 i R2 nie oznaczają równocześnie atomów wodoru, R3 oznacza grupę COO(C1-C4 alkil) lub -(C=O)R4, w której R4 oznacza grupę C1-C4 alkilową. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania takich kompleksów w celu odzyskiwania antybiotyków.
177 317
Określenia „kompleks” lub „kokryształ” odnoszą się do pojedynczej fazy stałej uzyskanej z połączenia antybiotyku z parabenem lub związkiem pokrewnym.
Wytwarzanie i wydzielanie kompleksów caphalexin'y, cefacloru, cephradine'y lub loracarbefu z parabenem przebiega w sposób prosty i bezpośredni. Wodne lub zasadniczo wodne roztwory lub zawiesiny β-laktamu i parabenu lub pokrewnego związku miesza się i pozostawia w celu kokrystalizacji składników w temperaturze w zakresie od 0°C do 65°C. Korzystnie paraben lub związek pokrewny dodaje się w ilości 1-3 równoważników na 1 równoważnik βlaktamu.
W każdym przypadku o powstawaniu kokryształów świadczy unikatowo proszkowe widmo rentgenowskie, różniące się od publikowanych proszkowych widm rentgenowskich caphalexin'y (L. P. Marelli, Analytical Profiles of Drug Substances, 4, 21-46 (1975);. cephadrine'y (K. Florey, Analytical Profiles of Drug Substances, 5, 21-59 (1976); cefacloru (L. S. Lorenz, Analytical Profiles of Drug Substances, 9, 107-123 (1980); monohydratu loracarbefu (europejskie zgłoszenie patentowe EP 0311366 A1) i dihydratu loracarbefu (europejskie zgłoszenie patentowe EP 0369686 A1); oraz metylo-, etylo- i propylo-parabenu, 3-hydroksybenzoesanu metylu i acetofenonów. Nie stwierdzono, aby cefadroxil lub penicyliny aryloglicynowe, amoksycylina i ampicylina, tworzyły w dostrzegalnych ilościach kokryształy z metylo- lub propyloparabenem.
Krystaliczne kompleksy β-laktamów z parabenami i pokrewnymi związkami wykorzystywać można do odzyskiwania, wydzielania i/lub oczyszczania β-laktamu. Kokryształy wykorzystać można do wytrącania β-laktamu z rozcieńczonych roztworów (np. z ługów macierzystych lub roztworów reakcyjnych). Kokryształy można oddzielać na drodze filtracji. W celu uzyskania β-laktamu o wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru lub CH3, Z oznacza grupę Ch2 albo atom siarki, n wynosi od 0 do 5, Y oznacza grupę fenylową lub 1,4cykloheksadien-1-ylową, rozpuszcza się kompleks o wzorze 5, w którym X, Z, n i Y mają wyżej podane znaczenia, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru lub grupy hydroksylowe, z tym, że R1 i R2 nie oznaczają równocześnie atomów wodoru, a R3 oznacza grupę -COO(C)-C4 alkil) lub -C(=O)-R4, gdzie R4 oznacza grupę C1-C4 alkilt^rwcą w kwaśnym rozpuszczalniku organicznym lub w kwaśnej mieszaninie wody z rozpuszczalnikiem organicznym, po czym dodaje się zasadę do wytrącenia związku o wzorze 6.
Do odpowiednich znanych kwasów należy np. kwas solny, siarkowy.i bromowodorowy. Do odpowiednich rozpuszczalników należy etanol, n-butanol, metyloetyloketon, eter dietylowy, eter diizopropylowy, octan etylu, chlorek metylenu, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek i ich mieszaniny z wodą. β-laktam wydziela się z uzyskanego roztworu podwyższając pH mieszaniny w celu wytrącenia β-laktamu i pozostawienia w roztworze parabenu lub związku pokrewnego. Do odpowiednich znanych zasad należy wodorotlenek amonowy, wodorotlenek sodowy i trietyloamina. β-laktam wydzielać można w temperaturze 0-50°C. Alternatywnie kokryształy rozpuścić można w zasadowym rozpuszczalniku organicznym lub w zasadowym układzie wody z rozpuszczalnikiem organicznym, a następnie wytrącić β-laktam obniżając pH. W obydwu przypadkach β-laktam odsącza się, po czym stosuje się bezpośrednio lub przekształca w bardziej pożądaną formę krystaliczną.
Część doświadczalna
Metody ogólne
W tabelach 1 przedstawiono proszkowe dyfrakcyjne widma rentgenowskie produktów z przykładów I-V, przy czym „d” oznacza odległość międzypłaszyczyznową w nm, a „I/Io” oznacza względne natężenie.
177 317
Tabela 1
Cephalexin: metyloparaben. H2O Cephradine: metyloparaben. H2O Loracarbef: propyloparaben Loracarbef: metyloparaben Cefaclor: metyloparaben. 3H2O
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
d (nm) I/Io d (nm) I/Io d (nm) I/Io d (nm) I/Io d (nm) I/Io
1,240 100 1,249 100 1,236 46 1,189 100 1,362 61
1,077 43 1,077 43 0,933 21 1,054 12 1,018 59
0,748 6 0,751 4 0,908 5 0,882 29 0,999 83
0,710 6 0,714 4 0,759 8 0,721 20 0,888 20
0,631 17 0,633 12 0,704 6 0,697 17 0,877 25
0,609 9 0,613 7 0,672 7 0,624 13 0,817 10
0,601 22 0,600 19 0,612 39 0,597 16 0,667 18
0,555 66 0,554 74 0,563 8 0,590 13 0,659 11
0,511 25 0,500 25 0,517 48 0,569 33 0,627 100
0,479 27 0,479 23 0,486 40 0,547 27 0,576 25
0,469 13 0,468 7 0,467 17 0,533 18 0,552 19
0,449 11 0,451 10 0,451 7 0,516 9 0,537 61
0,442 21 0,443 15 0,439 39 0,509 8 0,502 55
0,433 29 0,434 20 0,431 24 0,475 50 0,487 47
0,429 9 0,426 5 0,422 12 0,464 63 0,450 28
0,413 35 0,413 25 0,409 51 0,457 61 0,439 9
0,410 54 0,410 57 0,399 9 0,439 21 0,428 20
0,403 8 0,405 9 0,358 100 0,428 27 0,411 79
0,386 40 0,395 5 0,354 9 0,417 26 0,400 29
0,375 13 0,387 32 0,345 11 0,410 19 0,393 34
0,373 14 0,376 13 0,336 8 0,396 60 0,378 12
0,364 11 0,372 29 0,326 17 0,392 46 0,373 33
0,360 16 0,364 9 0,312 14 0,379 0,354 84
0,354 9 0,360 13 0,307 15 0,361 87 0,349 34
0,347 11 0,354 8 0,292 17 0,349 12 0,344 25
0,341 10 0,347 9 0,29 6 0,336 33 0,335 64
0,336 12 0,341 10 0,282 5 0,313 9 0,330 97
0,331 6 0,336 13 0,268 12 0,300 21 0,321 36
0,323 12 0,331 5 0,257 12 0,288 15 0,318 66
0,316 40 0,323 9 0,254 6 0,280 21 0,315 16
177 317 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0,308 20 0,316 28 0,243 10 0,272 20 0,309 14
0,306 18 0,307 21 0,238 11 0,270 19 0,306 20
0,303 15 0,302 17 0,216 5 0,264 17 0,303 35
0,297 8 0,297 8 0,255 16 0,300 31
0,292 10 0,293 8 0,229 16 0,297 24
0,289 7 0,289 11 0,224 15 0,293 48
0,276 12 0,285 5 0,203 14 0,286 12
0,269 12 0,277 13 0,285 10
0,267 9 0,271 6 0,277 47
0,258 6 0,268 13 0,274 15
0,255 9 0,267 9 0,269 21
0,253 9 0,258 7 0,267 19
0,250 10 0,255 10 0,264 9
0,246 12 0,254 6 0,261 14
0,245 8 0,252 4 0,256 27
0,237 16 0,250 7 0,252 31
0,232 11 0,246 13 0,249 14
0,228 10 0,244 6 0,243 20
0,228 9 0,237 14 0,241 13
0,225 18 0,235 13 0,236 16
0,217 6 0,232 10 0,233 10
0,211 6 0,228 9 0,230 26
0,207 10 0,225 11 0,229 16
0,205 9 0,218 5 0,226 12
0,211 5 0,224 21
0,209 4 0,222 21
0,207 8 0,220 12
0,205 5 0,217 19
0,215 33
0,212 8
0,210 13
0,28 17
0,203 10
177 317
Przykład I. Cephalexin:metyloparaben-H2O
Metyloparaben (375 mg, 2,5 mmola) w 150 ml wody dodano do monohydratu cephalexin'y (2,4 g, 6,6 mmola) uzyskując zawiesinę. Po 5 dniach w 5°C kryształy odsączono i przemyto wodą otrzymując 1,06 g (2,0 mmola) kokryształów o temperaturze topnienia 168-169°C.
Analiza dla C24H25N3O7S· H2O:
Obliczono: C 55,70 H 5,26, N 8,12.
Stwierdzono: C 55,65 H 5,28, N 8,13.
HPLC: (obliczono), stwierdzono: (67,1), 67,1% - cephalexin; (29,4), 28,7% - metyloparaben; woda (Karl-Fischer) (obliczono), stwierdzono: (3,5), 4,0% wody.
Przykład II. Cephradine:metyloparabendkO
Metyloparaben (250 mg, 1,6 mmola) w 100 ml wody dodano do monohydratu cephradine'y (1,6 g, 4,4 mmola) uzyskując zawiesinę. Po 3 dniach w 25°C kryształy odsączono i przemyto wodą otrzymując 0,609 g (1,2 mmola) kokryształów o temperaturze topnienia 167-168°C.
Analiza dla C24H27N 3O7S Ή2Ο:
Obliczono: C 55,48, H 5,653, N 8,09.
Stwierdzono: C 55,58, H 5,57, N 8,08.
HPLC: (obliczono), stwierdzono: (67,2), 67,7% - cephradine; (29,3), 28,9% - metyloparaben; woda (Karl-Fischer) (obliczono), stwierdzono: (3,5), 3,7% wody.
Przykład III. Cefaclor:metyloparaben-3H2O
Metyloparaben (250 mg, 1,6 mmola) w 100 ml wody dodano do monohydratu cefacloru (1,3 g, 3,4 mmola) uzyskując zawiesinę. Po 5 dniach w 5°C kryształy odsączono i przemyto wodą otrzymując kokryształy z 3 molami wody krystalizacyjnej o temperaturze topnienia 142°C (rozkład).
Analiza dla C23H22N 3O7S· 3H2O:
Obliczono: C 48,13, H 4,92, N 7,32.
Stwierdzono: C 48,01 H 4,92, N 6,99.
HPLC: (obliczono), stwierdzono: (64,1), 65,0% - cefaclor; (26,5), 25,4% - metyloparaben; woda (Karl-Fischer) (obliczono), stwierdzono: (9,4), 9,9% wody.
Przykład IV. Loracarbef:metyloparaben
Metyloparaben (460 mg, 3,0 mmola) w 230 ml wody dodano do monohydratu loracarbefu (3,0 g, 8,2 mmola) uzyskując zawiesinę. Po 25 dniach w 25°C kryształy odsączono i przemyto wodą otrzymując 0,72 g (1,4 mmola) kokryształów o temperaturze topnienia 191°C (rozkład).
Analiza dla C24H24CIN3O7
Obliczono: C 57,44, H4,82, N 8,37.
Stwierdzono C 57,16, H 4,92, N 8,59.
HPLC: (obliczono), stwierdzono: (69,7), 70,6% - loracarbef; (30,3), 30,0% - metyloparaben.
Przykład V. Loracarbef:propyloparaben
Propyloparaben (500 mg, 2,8 mmola) w 500 ml wody dodano do monohydratu loracarbefu (5,5 g, 14,9 mmola) uzyskując zawiesinę. Po 20 dniach w 5°C kryształy odsączono i przemyto wodą otrzymując 1,31 g (2,5 mmola) kokryształów o temperaturze topnienia 178°C (rozkład).
Analiza dla C26H28ON 3O7
Obliczono: C 58,92, H 5,32, N 7,93.
Stwierdzono C 58,69 H 531, N 7,90.
177 317
HPLC: (obliczono), stwierdzono: (66,0), 64,31% - loracarbef; (34,0), 33,3% - propyloparaben.
Przykład VI. Loracarbef:etyloparaben pH wodnego ługu macierzystego loracarbefu (1100 ml, 9,23 mg/ml monohydratu loracarbefu) doprowadzono kwasem solnym do 3,61. W ciągu 15 minut wkroplono phydroksybenzoesan etylu (etyloparaben) (4,52 g) w etanolu (36 ml). Po około 5 minutach zaczęły wytrącać się kryształy o barwie białej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc (15 godzin) w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Uzyskano 11,72 g produktu o zawartości substancji aktywnej (liczonej jako loracarbef) 73,5%; wobec teoretycznej wydajności dla loracarbefu wynoszącej 8,78 g odpowiada to wydajności procentowej 98,2%. Loracarbef:etyloparaben wykazuje proszkowe dyfrakcyjne widmo rentgenowskie przedstawione w tabeli 2.
Tabela 2
d (nm) (I/Io) I d (nm) (I/Io)
1,203778 100,0 | 0,357845 38,9
1,051978 2,7 | 3,54171 4,3
0,887879 28,6 j 0,335279 22,4
0,724748 4,0 1 0,320988 1,4
0,604328 1,6 0,316843 0,7
0,577434 39,3 0,302715 4,6
0,527012 2,9 0,289099 3,9
0,495456 3,6 0,283791 0,5
0,480014 0,6 0,280444 1,0
0,460833 2,7 0,276760 1,9
0,450920 2,6 0,269465 1,5
0,403255 38,1 0,262614 1,6
Przykład VII. Loracarbef:3-hydroksybenzoesan metylu-5H2O
3-hydroksybenzoesan metylu (496 mg, 3,3 mmola) w 3 ml 95% etanolu dodano do monohydratu loracarbefu (1,2 g, 3,3 mmola) w 200 ml wody. Po 19 dniach w 25°C kryształy odsączono i przemyto wodą otrzymując 576 mg (0,97 mmola).
Analiza dla C24I logClNA-SlbO:
Obliczono: C 49,69 H 5,59, N7,10.
Stwierdzono C48,84, H 5,55, N7,23.
Przykład VIII. Loracarbef:metyloparaben
Etanolan loracarbefu (2,55 g, 74,7% loracarbefu) zawieszono w 100 ml wody. Dodano NaOH (1,0N, 1,08 ml), na skutek czego pH wzrosło do 8,9. Mieszaninę reakcyjną mieszano aż do prawie całkowitego rozpuszczenia loracarbefu. Dodano p-hydroksybenzoesan metylu (metyloparaben) (0,83 g) w 7 ml etanolu; pH spadło do 8,1 w ciągu kilku minut. Mieszanina zmętniała i zaczął wytrącać się osad. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, przesączono , przemyto wodą i wysuszono przez noc pod mnniejszonym ciśnieniem w 40°C. Uzyskano 1,92 g produktu, co przy wydajności izozetąszzej kokryształów 2,83 g odpowiada wydajności procentowej 67,8%.
Przykład IX. Loracarbef:butyloparaben
Etanolan loracarbefu (2,55 g, 74,7% loracarbefu) zawieszono w 100 ml wody. pH doprowadzono do 8,4 dodając NaOH (1,0N, 1,08 ml). Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej uzyskano prawie klarowny roztwór. Do mieszaniny dodano' phydroksybenzoesan butylu (butyloparaben) (1,06 g) w 7 ml alkoholu etylowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez kilka godzin w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Uzyskano tytułowy produkt o barwie białej w ilości 1,78 g, co przy wydajności teoretycznej kokryształów 3,06 g odpowiada wydajności procentowej 58,2%
Przykład X. Loracarbef:etyloparaben
Etanolan loracarbefu (2,55 g, 74,7% loracarbefu) zawieszono w 100 ml wody. Dodano nadmiar molowy NaOH, tak że pH wzrosło do 8,4, uzyskując klarowny roztwór. Do mieszaniny dodano p-hydroksybenzoesan etylu (0,90 g, 5,44 mmola) w 7 ml alkoholu etylowego; w ciągu kilku minut wytrącił się gęsty osad. pH wzrosło do 9,95. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez szereg godzin w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Uzyskano 2,08 g produktu, co przy wydajności teoretycznej kokryształów 2,90 g odpowiada wydajności procentowej 71,7%.
Przykład XI. Loracarbef.propyloparaben
Etanolan loracarbefu (2,55 g, 74,7% loracarbefu) zawieszono w 100 ml wody. Dodano NaOH (1,0N, 1,08 ml), na skutek czego pH wzrosło do 8,2. Dodano więcej 1N NaOH w celu podwyższenia pH do 8,2. Do mieszaniny dodano p-hydroksybenzoesan propylu (0,90 g, 5,44 mmola) w 7 ml alkoholu etylowego; natychmiast wytrącił się biały osad. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez szereg godzin w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. pH przesączu obniżono do 4,9, ale nie zaobserwowano wytrącania się dodatkowego osadu. Uzyskano 0,90 g produktu, co przy wydajności teoretycznej kokryształów 2,98 g odpowiada wydajności procentowej 30,2%.
Przykład XII. Loracarbef:etyloparaben
Reakcję acylowania przeprowadzono w sposób ujawniony w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 316 958, 4 332 896 i 4 335 211. Mieszaninę z reakcji acylowania wyekstrahowano chlorkiem metylenu i fazę wodną przesączono. Etyloparaben (3,82 g) rozpuszczono w 3 ml alkoholu etylowego i dodano do wodnego roztworu zawierającego 4,23 g loracarbefu w postaci monohydratu. Gdy roztwór zaczął krystalizować, jego pH obniżono do 4,3 kwasem solnym. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez szereg godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę schłodzono przez noc w lodówce, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C. Uzyskano 8,37 g produktu o aktywności loracarbefu 39%, co przy wydajności teoretycznej laracarbefu 3,99 g odpowiada wydajności procentowej 81,2%.
Przykład XIII. Loracarbef:etyloparaben
Etyloparaben (3,50 g) rozpuszczono w 30 ml alkoholu etylowego i dodano do wodnego roztworu monohydratu loracarbefu (3,88 g, 10,55 mmola). pH obniżono do 3,5 kwasem solnym i zawiesinę mieszano przez szereg godzin w temperaturze pokojowej. Zawiesinę schłodzono do 5°C na kilka godzin, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 55°C. Uzyskano 6,35 g produktu o aktywności loracarbefu 55,3%, co przy wydajności teoretycznej laracarbefu 3,69 g odpowiada wydajności procentowej 95,1%.
Przykład XIV. Disolwat DMF loracarbefu
Do mieszaniny kompleksu loracarbef:etyloparaben (1,34 g, aktywność loracarbefu 65,5%) w 18 ml DMF i 1,8 ml wody dodano stężony kwas solny w ilości wystarczającej do uzyskania klarownego roztworu. pH roztworu powoli podwyższono do 6,9 dodając trietyloaminę, tak że szybko wystąpiła krystalizacja tytułowego produktu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto roztworem DMF/H2O 10:1 i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Analiza HPLC wykazała, że produkt nie zawiera etyloparabenu. Uzyskano 1,01 g produktu o aktywności loracarbefu 73,9%, co przy wydajności teoretycznej loracarbefu 0,87 g odpowiada wydajności procentowej 85,3%.
177 317
Przykład XV. Disolwat DMF loracarbefu
Do kompleksu loracarbef:etyloparaben (15,0 g, 49,1% aktywności loracarbefu) rozpuszczonego w 150 ml DMF i 15 ml wody wkroplono stężony kwas solny (2,53 ml). Roztwór ogrzano do 45°C i pH podwyższono z 1,84 do 4,0 w ciągu 45 minut za pomocą trietyloaminy. Po zapoczątkowaniu krystalizacji dodawanie trietyloaminy kontynuowano powoli aż do uzyskania pH 6,7. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 45°C przez 1 godzinę, przesączono, przemyto DMF i etanolem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Analiza HPLC wykazała, że produkt nie zawiera etyloparabenu. Uzyskano 10,07 g produktu o aktywności loracarbefu 72%, co przy teoretycznej wydajności loracarbefu 7,37 g odpowiada wydajności procentowej 98,4%.
Przykład XVI. Loracarbef
Kompleks loracarbef:etyloparaben (3,0 g, 49,1% aktywności loracarbefu) zawieszono w 30 ml mieszaniny 1:1 acetonitryl:woda. pH mieszaniny obniżono do 1,9 stężonym kwasem solnym uzyskując klarowny roztwór. pH mieszaniny podwyższono do 4,9 za pomocą trietyloaminy, na skutek czego szybko wytrącił się osad o białym zabarwieniu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto mieszaniną 1:1 acetonitryl/woda i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C. Uzyskano 1,36 g produktu o aktywności loracarbefu 98,1%, co przy teoretycznej wydajności loracarbefu 1,47 g odpowiada wydajności procentowej 90,3%.
Przykład XVII. Etanolan loracarbefu
Kompleks loracarbef:etyloparaben (11,26 g, 72,9% aktywności loracarbefu) zawieszono w 90 ml alkoholu etylowego i 9 ml wody. Dodano kwas solny (3,5 ml) uzyskując klarowny roztwór o pH mieszaniny około 0,80. Do mieszaniny dodano 5,0 ml trietyloaminy w 30 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, przesączono, przemyto etanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Uzyskano 8,22 g produktu o aktywności loracarbefu 94,8%, co przy teoretycznej wydajności loracarbefu 8,21 g odpowiada wydajności procentowej 95,0%.
Przykład XVIII. Monohydrat loracarbefu
Kompleks loracarbef:etyloparaben (30,0 g, 72,9% aktywności loracarbefu) zawieszono w 240 ml alkoholu etylowego i 24 ml wody. Do mieszaniny tej dodano 9,0 ml stężonego kwasu solnego uzyskując klarowny roztwór. Następnie do mieszaniny dodano 15 ml trietyloaminy i 84 ml alkoholu etylowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, przesączono, przemyto etanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C otrzymując etanolan loracarbefu. Uzyskano 22,59 g produktu o aktywności loracarbefu 86,2 %, co przy teoretycznej wydajności loracarbefu 21,81 g odpowiada wydajności procentowej 89,3%.
Powyższy etanolan loracarbefu (5,0 g o aktywności loracarbefu 86,2%) zawieszono w 70 ml wody i zawiesinę ogrzano do 50°C. Zawiesina bardzo zgęstniała, co świadczyło o przekształceniu w monohydrat. Zawiesinę ogrzewano w 50°C przez 1 godzinę, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Uzyskano 3,06 g produktu o aktywności monohydratu loracarbefu 102,8%, co przy teoretycznej wydajności 4,53 g odpowiada wydajności procentowej 69,3%.
Przykład XIX. Cefaclor:4-hydroksyacetofenon
Roztwór 265 mg (1,94 mmola) 4-hydroksyacetofenonu w 1 ml etanolu dodano do 750 mg (1,94 mmola) monohydratu cefacloru rozpuszczonego w 81 ml wody. Mętny roztwór przykryto i odstawiono na noc w temperaturze pokojowej; następnie wydzielone bardzo duże kryształy o barwie bladożółtej odsączono; temperatura topnienia 198-203°C (rozkład).
% CHN obliczony dla C23H22ON3O6S: C 54,81, H4,36, N 8,34.
Stwierdzono: C 54,95, H4,51, N 8,63,
Cefaclor:4-hydroksyacetofenon wykazuje proszkowe dyfrakcyjne widmo rentgenowskie przedstawione w tabeli 3.
177 317
Tabela 3
d (nm) (I/Io) d (nm) (I/Io)
1,14958 100,00 0,38845 37,66
1,01960 10,80 0,36794 14,88
0,87598 16,87 0,35963 22,29
0,73321 10,70 0,35070 42,29
0,69139 8,61 0,34101 11,74
0,68571 6,32 0,33658 14,28
0,64493 7,76 0,33072 46,17
0,56711 89,55 0,32420 49,50
0,55743 30,10 0,31725 13,58
0,51132 10,55 0,31421 14,48
0,49524 11,19 0,30758 10,95
0,48824 13,13 0,30452 11,29
0,47479 63,18 0,29962 13;28
0,45850 26,57 0,29223 59,60
0,45361 45,42 0,28845 15,67
0,43973 27,41 0,28232 14,38
0,43076 17,56 0,27527 14,63
0,41818 5,97 0,27286 7,46
0,41310 7,86 0,26418 21,14
0,40050 41,00 0,25815 14,73
0,39243 30,40
177 317
Wzór 3
177 317
Wzór A
Wzór 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe kompleksy β-laktamów o wzorze ogólnym 5, w którym X oznacza atom chloru lub CH3, Z oznacza grupę CH2 albo atom siarki, n wynosi od 0 do 5, Y oznacza grupę fenylową lub 1,4-cykloheksadien-1-ylową, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru lub grupy hydroksylowe, z tym że R1 i R2 nie oznaczają równocześnie atomów wodoru, a R3 oznacza grupę COO(C1-C4 alkil) lub -C(=O)-R4, gdzie R4 oznacza grupę C1-C4 alkilową.
2. Kompleksy według zastrz. 1, znamienne tym, że kompleks stanowi cephradine:metyloparaben-H2O, cefaclor:metyloparaben-3H2O, cefaclor:4-hydroksyacetofenon, cephalexin:metyloparaben-H2O, loracarbef:metyloparaben, loracarbef:etyloparaben, loracarbef:propyloparaben, loracarbef-3-hydroksybenzoesan metylu-5 H2O.
3. Sposób wytwarzania β-laktamów o wzorze 6, w którym X oznacza atom chloru lub CH3, Z oznacza grupę CH2 albo atom siarki, n wynosi od 0 do 5, Y oznacza grupę fenylową lub 1,4-cykloheksadien-1-ylową znamienny tym, że rozpuszcza się kompleks o wzorze 5, w którym X, Z, n i Y mają wyżej podane znaczenia, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru lub grupy hydroksylowe, z tym, że R1 i R2 nie oznaczają równocześnie atomów wodoru, a R3 oznacza grupę -COO(CpC4 alkil) lub -C(=O)-R4, gdzie R4 oznacza grupę C1-C4 alkilową, w kwaśnym rozpuszczalniku organicznym lub w kwaśnej mieszaninie wody z rozpuszczalnikiem organicznym, po czym dodaje się zasadę do wytrącenia związku o wzorze 6.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako kompleks stosuje się cephradine:metyloparaben-H2O, cefaclor:metyloparaben-3H2O, cefaclor:4-hydroksyacetofenon, cephalexin:metyloparaben-H2O, loracarbef:metyloparaben, loracarbef:etyloparaben, loracarbef:propyloparaben, loracarbef-3-hydroksybenzoesan metylu-5 H2O.
PL94303977A 1993-06-28 1994-06-24 Nowe kompleksy beta-laktamów i sposób wytwarzania beta-laktamów PL177317B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/084,651 US5412094A (en) 1993-06-28 1993-06-28 Bicyclic beta-lactam/paraben complexes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL303977A1 PL303977A1 (en) 1995-01-09
PL177317B1 true PL177317B1 (pl) 1999-10-29

Family

ID=22186328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94303977A PL177317B1 (pl) 1993-06-28 1994-06-24 Nowe kompleksy beta-laktamów i sposób wytwarzania beta-laktamów

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5412094A (pl)
EP (1) EP0637587B1 (pl)
JP (1) JPH0748383A (pl)
KR (1) KR950000707A (pl)
CN (1) CN1044246C (pl)
AT (1) ATE159942T1 (pl)
AU (1) AU674226B2 (pl)
BR (1) BR9402561A (pl)
CA (1) CA2126401A1 (pl)
CO (1) CO4230098A1 (pl)
CZ (1) CZ285452B6 (pl)
DE (1) DE69406607T2 (pl)
DK (1) DK0637587T3 (pl)
ES (1) ES2110185T3 (pl)
FI (1) FI106460B (pl)
GR (1) GR3025563T3 (pl)
HU (1) HU219484B (pl)
IL (1) IL110103A (pl)
NO (1) NO305480B1 (pl)
NZ (1) NZ260791A (pl)
PE (1) PE57294A1 (pl)
PL (1) PL177317B1 (pl)
RU (1) RU2134265C1 (pl)
YU (1) YU40694A (pl)
ZA (1) ZA944376B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5550231A (en) * 1993-06-15 1996-08-27 Eli Lilly And Company Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof
US6001996A (en) * 1995-05-11 1999-12-14 Eli Lilly And Company Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US20070059356A1 (en) * 2002-05-31 2007-03-15 Almarsson Oern Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
EP1515703A1 (en) * 2002-06-21 2005-03-23 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
KR20120115492A (ko) * 2009-11-06 2012-10-18 바스프 에스이 ４―히드록시 벤조산 및 선택된 살충제의 결정질 복합체
CN105997931A (zh) * 2016-07-19 2016-10-12 南京正宽医药科技有限公司 一种头孢克肟胶囊及其制备方法
CN113845529B (zh) * 2021-10-15 2024-02-27 东南大学 一种头孢氨苄共晶化合物及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3531481A (en) * 1969-04-21 1970-09-29 Lilly Co Eli Method for manufacture of crystalline cephalosporin
GB1510794A (en) * 1974-08-06 1978-05-17 Univ Kingston 1-oxacephems and intermediates therefor
AT363594B (de) * 1978-02-01 1981-08-10 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung eines neuen formamidkomplexes von 7-beta-(d-2-amino-2-phenylacetamido)-3-methylceph-3-emcarbonsaeure
US4534898A (en) * 1982-07-23 1985-08-13 Merck & Co., Inc. 1-Oxa-1-dethia-cephalosporin derivatives
US4782144A (en) * 1987-09-14 1988-11-01 Eli Lilly And Company 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof
DD273634A5 (de) * 1987-10-06 1989-11-22 ����@�����@�����@����k�� Verfahren zur herstellung eines kristallinen monohydrats eines 1-carbacephalosporins
EP0341991A3 (en) * 1988-05-13 1991-08-28 Eli Lilly And Company Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof
CA2002596A1 (en) * 1988-11-14 1990-05-14 Thomas M. Eckrich Hydrates of b-lactam antibiotic
US4977257A (en) * 1988-11-14 1990-12-11 Eli Lilly And Company DMF solvates of a β-lactam antibiotic
US5142042A (en) * 1989-01-23 1992-08-25 Purzer Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing well crystallized alkali metal salts of 3, 7-substituted 7-aminocephalosporanic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI943081A (fi) 1994-12-29
GR3025563T3 (en) 1998-03-31
HUT68087A (en) 1995-05-29
NO305480B1 (no) 1999-06-07
US5412094A (en) 1995-05-02
CO4230098A1 (es) 1995-10-19
RU2134265C1 (ru) 1999-08-10
CZ285452B6 (cs) 1999-08-11
EP0637587B1 (en) 1997-11-05
NO942364D0 (pl) 1994-06-21
NO942364L (no) 1994-12-29
CN1106410A (zh) 1995-08-09
IL110103A (en) 1999-04-11
DK0637587T3 (da) 1997-12-15
PE57294A1 (es) 1995-02-07
NZ260791A (en) 1997-01-29
KR950000707A (ko) 1995-01-03
AU6595094A (en) 1995-01-05
HU9401935D0 (en) 1994-09-28
CZ151994A3 (en) 1995-01-18
YU40694A (sh) 1996-10-18
IL110103A0 (en) 1994-10-07
BR9402561A (pt) 1995-03-28
ES2110185T3 (es) 1998-02-01
HU219484B (hu) 2001-04-28
FI106460B (fi) 2001-02-15
CA2126401A1 (en) 1994-12-29
FI943081A0 (fi) 1994-06-27
CN1044246C (zh) 1999-07-21
EP0637587A1 (en) 1995-02-08
DE69406607T2 (de) 1998-03-26
DE69406607D1 (de) 1997-12-11
JPH0748383A (ja) 1995-02-21
ZA944376B (en) 1995-12-20
ATE159942T1 (de) 1997-11-15
AU674226B2 (en) 1996-12-12
PL303977A1 (en) 1995-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL177317B1 (pl) Nowe kompleksy beta-laktamów i sposób wytwarzania beta-laktamów
US3864340A (en) Process for producing 7-aclamida-3-cephem-4-carboxylic acids
US4714760A (en) Cephalosporin intermediates
US6001996A (en) Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens
SU845789A3 (ru) Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы
US4148997A (en) 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
US4331597A (en) Penicillin compounds
US20050032771A1 (en) Process for the preparation of cefixime via alkyl-or aryl-sulfonates
US3284451A (en) Activated esters of 7-amino-cephalosporanic acid
US4124762A (en) 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives
US4927964A (en) Method for production of 2-oxyimino-3-oxobutyric acids
US4124761A (en) 7-[(substituted-thiomethyl)phenyl] acetamidocephalosporin derivatives
US4150224A (en) 7[[(1-Pyrrollyl)7 acetyl]amino]cephalosporin derivatives
KR830001969B1 (ko) 6―｛D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법
US4659812A (en) Cephalosporin intermediates
US4172942A (en) 7-[(Substituted-thiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
NO763602L (pl)
DE69011702T2 (de) Derivate von Aminocarboxylsäure.
US4226806A (en) 7-[(Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
US4237280A (en) Intermediate for cephalosporin type compound
JP2661810B2 (ja) ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製法
US5589593A (en) Crystalline form of a cephalosporin antibiotic
US4436904A (en) Cephalosporins
KR830001970B1 (ko) 세파로스포린 유도체의 제조방법
US4171434A (en) 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives