HU219484B - Biciklusos béta-laktám-komplexek és eljárás béta-laktámok előállítására e komplexekből - Google Patents

Biciklusos béta-laktám-komplexek és eljárás béta-laktámok előállítására e komplexekből Download PDF

Info

Publication number
HU219484B
HU219484B HU9401935A HU9401935A HU219484B HU 219484 B HU219484 B HU 219484B HU 9401935 A HU9401935 A HU 9401935A HU 9401935 A HU9401935 A HU 9401935A HU 219484 B HU219484 B HU 219484B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
loracarbef
paraben
cefaclor
methyl
formula
Prior art date
Application number
HU9401935A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401935D0 (en
HUT68087A (en
Inventor
Jane Goedde Amos
Joseph Michael Indelicato
Carol Elaine Pasini
Susan Marie Reutzel
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HU9401935D0 publication Critical patent/HU9401935D0/hu
Publication of HUT68087A publication Critical patent/HUT68087A/hu
Publication of HU219484B publication Critical patent/HU219484B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (V) általános képletű komplexek, ahol Phfenilcsoportot, X klór-, hidrogénatomot vagy –CH3 csoportot, Z -CH2csoportot vagy kénatomot jelent, n összértéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, R1és R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, azzal akikötéssel, hogy R1 és R2 mindketten nem jelentenek hidrogénatomot, ésR3 jelentése –CO2H, –COO–(1–4 szénatomos alkil)-, –NO2 csoportot vagy(1) általános képletű csoportot jelent, ahol R4 jelentése 1–4szénatomos alkilcsoport. E komplexek oldatából a (VI) általánosképletű ?-laktámok kicsapás útján izolálhatók. ŕ

Description

A találmány új cefalosporin- és carbacefalosporin-komplexekre vonatkozik. A találmány tárgya még komplexek felhasználása β-laktám-antibiotikumok izolálására és tisztítására.
A cefaclor, cefalexin, cefradin és loracarbef szerkezetét az (I), (II), (III), illetve (IV) képlet szemlélteti. A négy β-laktám-vegyület, melyekben a C-2 (*) aszimmetriacentrum R abszolút konfigurációjú, kereskedelmileg fontos, orális antibiotikum.
Különböző közlemények tárgyalják a β-laktám-vegyületek izolálási és/vagy tisztítási módszereit, így az 1989. november 15-én közzétett 0 341 991 számú európai szabadalmi bejelentés. Itt leírják az antrakinon-1,5diszulfonsav felhasználását az adott celfalosporinnal vagy carbacefalosporinnal képezett, gyógyszerészetileg elfogadható olyan só előállítására, amely kristályosítás után lehetővé teszi a β-laktám kinyerését az anyalúgokból.
Minthogy a fenti antibiotikumok előállítása költséges, az összhozam maximalizálása céljából állandóan új és tökéletesebb eljárásokat keresnek.
Megfigyelték, hogy a kereskedelmileg jelentős cefalexin, cefaclor, cefradin és loracarbef kristályos komplexeket képeznek parabénekkel és rokon vegyületekkel. A találmány az (V) általános képletű komplexekre vonatkozik, ahol
Ph fenilcsoport,
X klór-, hidrogénatomot, vagy -CH3 csoportot;
Z =CH2 csoportot vagy kénatomot jelent; n értéke 0,1,2,3,4 vagy 5;
R, és R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, azzal a kikötéssel, hogy Rt és R2 mindketten nem jelentenek hidrogénatomot, és
R3 -CO2H, -COO-(l-4 szénatomos alkil)-, vagy (1) általános képletű csoportot jelent, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány ezenfelül a fenti komplexek előállítására irányul antibiotikus anyagok kinyerése céljából.
A használt „komplex” és „együttkristályosodott termék” („cocrystal”) megnevezéseket egyetlen szilárd halmazállapotú fázis leírására használjuk, amely az antibiotikum és a parabén vagy rokon vegyület kombinációjából épül fel.
A cefalexin-, cefaclor-, cefradin- vagy loracarbefparabén-komplexek egyszerűen és közvetlenül előállíthatok. A β-laktám és a parabén vagy rokon vegyület vizes, vagy alapvetően vizes oldatait vagy szuszpenzióit összekeveqük, és a komponenseket együtt hagyjuk kikristályosodni 0-65 °C hőmérsékleten. A parabén vagy rokon vegyületek előnyös mennyisége 1-3 ekvivalens^-laktám ekvivalens.
Minden esetben az együttkristályosodott termék képződését a kristálypor sajátos röntgendiffrakciós mintázata támasztja alá, amely különbözik a cefalexinra [Marelli L. P., Analytical Profiles of Drug Substances 4, 21-46 (1975)]; a cefaclorra [Lorenz L. S., Analytical Profiles of Drug Substances 9, 107-123 (1980)]; a loracarbef-monohidrátra (Pasini, EP 0311366 Al számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve 1989. április 12-én) és a loracarbef-dihidrátra (Eckrich és munkatársai, 1990. május 23-án közzétett, 0369686 Al számú európai szabadalmi bejelentés); a metil-, etil- és propil-parabénre, metil-3-hidroxi-benzoátra és acetofenonokra megadott pordiagramok mintázatától.
Laboratóriumunkban sem a cefadroxil-, sem az arilglicin-penicillinek, mint amoxicillin és ampicillin jelentősebb mértékben nem képezett a metil- vagy propilparabénnel együttkristályosodott terméket.
A β-laktámok parabénekkel és rokon vegyületekkel alkotott kristályos komplexei a β-laktámok kinyerésére, izolálására és/vagy tisztítására használhatók. Az együttkristályosodott termékek a β-laktám híg oldatokból (például anyalúgokból vagy reakcióoldatokból) történő kicsapására alkalmazhatók. A β-laktám kinyerése céljából az együttkristályosodott termékek savas szerves oldószerben vagy savas vizes-szerves oldószerben oldhatók. Az alkalmas savak az irodalomból ismertek, közéjük tartozik például a hidrogén-klorid, kénsav és hidrogén-bromid. Alkalmas oldószer például az etanol, n-butanol, metil-izobutil-keton, dietil-éter, diizopropiléter, etil-acetát, metilén-klorid, tetrahidrofurán, dlmetil-formamid, dimetil-szulfoxid és vizes keverékeik. A kapott oldatból a β-laktámot a pH emelése útján izoláljuk, magasabb pH-értéken ugyanis a β-laktám kicsapódik, míg a parabén és rokon vegyületek oldatban maradnak. Az alkalmas bázisok is ismertek, közéjük tartozik az ammónium-hidroxid, nátrium-hidroxid és trietilamin. A β-laktámot 0-50 °C hőmérsékleten izoláljuk. Az együttkristályosodott termékek azonban bázikus szerves oldószerben vagy bázikus szerves-vizes oldószerrendszerben is feloldhatók, és a β-laktám a pH csökkentése útján csapható ki. Mindkét esetben a βlaktámot szűréssel összegyűjtjük, és a kapott formában, vagy előnyösebben kristályformává alakítva alkalmazzuk.
Általános eljárások
Az I. táblázat az 1-5. példa termékeinek kristályporával kapott röntgendiffrakciós képet mutatja be, ahol „d” a síkok közötti távköz angströmben kifejezve és „I/Io” a relatív intenzitás.
I. táblázat
Cefalexin: metil-parabén H2O Cefradin: metil-parabén H2O Loracarbef: propil-parabén Loracarbef: metil-parabén Cefaclor: metil-parabén 3H2O
d(A) vi. d(A) i/i„ d(A) I4„ d(A) d(A) i/i0
12,40 100 12,49 100 12,36 46 11,89 100 13,62 61
10,77 43 10,77 43 9,33 21 10,54 12 10,18 59
HU 219 484 Β
I. táblázat (folytatás)
Cefalexin: metil-parabén H20 Cefradín: metil-parabén H2O Loracarbcf: propi I-parabén Loracarbef: metil-parabén Cefaclor: metil-parabén 3 H2O
d(A) VI. d(A) π. d (A) vi. d(A) VI. d(A)
7,48 6 7,51 4 9,08 5 8,82 29 9,99 83
7,10 6 7,14 4 7,59 8 7,21 20 8,88 20
6,31 17 6,33 12 7,04 6 6,97 17 8,77 25
6,09 9 6,13 7 6,72 7 6,24 13 8,17 10
6,01 22 6,00 19 6,12 39 5,97 16 6,67 18
5,55 66 5,54 74 5,63 8 5,90 13 6,59 11
5,11 25 5,00 25 5,17 48 5,69 33 6,27 100
4,79 27 4,79 23 4,86 40 5,47 27 5,76 25
4,69 13 4,68 7 4,67 17 5,33 18 5,52 19
4,49 11 4,51 10 4,51 7 5,16 9 5,37 61
4,42 21 4,43 15 4,39 39 5,09 8 5,02 55
4,33 29 4,34 20 4,31 24 4,75 50 4,87 47
4,29 9 4,26 5 4,22 12 4,64 63 4,50 28
4,13 35 4,13 25 4,09 51 4,57 61 4,39 9
4,10 54 4,10 57 3,99 7 4,39 21 4,28 20
3,03 8 4,05 9 3,58 100 4,28 27 4,11 79
3,86 40 3,95 5 3,54 9 4,17 26 4,00 29
3,75 13 3,87 32 3,45 11 4,10 19 3,93 34
3,73 14 3,76 13 3,36 8 3,96 60 3,78 12
3,64 11 3,72 29 3,26 17 3,92 46 3,73 33
3,60 16 3,64 9 3,12 14 3,79 12 3,54 84
3,54 9 3,60 13 3,07 15 3,61 87 3,49 34
3,47 11 3,54 8 2,92 17 3,49 25 3,44 25
3,41 10 3,47 9 2,9 6 3,36 33 3,35 64
3,36 12 3,41 10 2,82 5 3,13 19 3,30 97
3,31 6 3,36 13 2,68 12 3,00 21 3,21 36
3,23 12 3,31 5 2,57 12 2,88 15 3,18 66
3,16 40 3,23 9 2,54 6 2,80 21 3,15 16
3,08 20 3,16 28 2,43 10 2,72 20 3,09 14
3,06 18 3,07 21 2,38 11 2,70 19 3,06 20
3,03 15 3,02 17 2,18 5 2,64 17 3,03 35
2,97 8 2,97 8 2,55 16 3,00 31
2,97 10 2,93 8 2,29 16 2,97 24
2,89 7 2,89 11 2,24 15 2,93 48
2,76 12 2,85 5 2,03 14 2,86 12
2,69 12 2,77 13 2,85 10
2,67 9 2,71 6 2,77 47
2,58 6 2,68 13 2,74 15
2,55 9 2,67 9 2,69 21
2,53 9 2,58 7 2,67 19
2,50 10 2,55 10 2,64 9
2,46 12 2,54 6 2,61 14
HU 219 484 Β
I. táblázat (folytatás)
Cefalexin: metil-parabén h2o Cefradin: metil-parabén H2O Loracarbef: propil-parabén Loracarbef: metil-parabén Cefaclor: metil-parabén 3H2O
d(A) FI0 d(A) d(A) IÁ, d(A) d (A) i/io
2,45 8 2,52 4 2,56 27
2,37 16 2,50 7 2,52 31
2,32 11 2,46 13 2,49 14
2,28 10 2,44 6 2,43 20
2,28 9 2,37 14 2,41 13
2,25 18 2,35 13 2,36 16
2,17 6 2,32 10 2,33 10
2,11 6 2,28 9 2,30 26
2,07 10 2,25 11 2,29 16
2,05 9 2,18 5 2,26 12
2,11 5 2,24 21
2,09 4 2,22 21
2,07 8 2,20 12
2,05 5 2,17 19
2,15 33
2,12 8
2,10 13
2,08 17
2,03 10
1. példa
Cefalexin: metil-parabén H20
150 ml vízben oldott metil-parabént (375 mg, 35
2,5 mmol) cefalexin-monohidráthoz (2,4 g, 6,6 mmol) adva szuszpenziót kapunk. 5 napon át 5 °C-on tartjuk, majd a kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és vízzel mosva 1,06 g (2,0 mmol) együttkristályosodott terméket kapunk. Olvadáspont: 168-169 °C.
Elemanalízis a C24H25N3O7S.H2O képlet alapján: számított: C: 55,70 H: 5,26 N: 8,12; talált: C: 55,65 H: 5,28 N: 8,13%.
HPLC-elemzés (számított), talált: (67,1), 67,1% cefalexin, (29,4), 28,7% metil-parabén.
Karl-Fischer-elemzés: (számított), talált: (3,5), 4,0% víz.
2. példa
Cefradin: metil-parabén H2O Metil-parabén (250 mg, 1,6 mmol) 100 ml vízzel készült oldatát cefradin-monohidráthoz (1,6 g, 4,4 mmol) adva szuszpenziót kapunk. 3 napon át 25 °C-on tartjuk, majd a kristályokat szűréssel összegyűjtve és vízzel mosva 1 mól kristályvizet tartalmazó, 0,609 g (1,2 mmol) együttkristályosodott terméket kapunk. Olvadáspont: 167-168 °C.
Elemanalízis a C24H27N3O7S.H2O képlet alapján: számított: C: 55,48 H: 5,63 N: 8,09;
talált: C: 55,58 H: 5,57 N: 8,08%.
HPLC-elemzés (számított), talált: (67,2), 67,7% cefradin, (29,3), 28,9% metil-parabén.
KF (számított), talált: (3,5), 3,7% víz.
3. példa
Cefaclor: metil-parabén · 3 H2O
Metil-parabén (250 mg, 1,6 mmol) 100 ml vízzel készült oldatát cefaclor-monohidráthoz (1,3 g, 3,4 mmol) adva szuszpenzió képződik. 5 napon át 5 °C-on tartjuk, majd a kristályokat szűréssel összegyűjtve és vízzel mosva 3 mól kristályvizet tartalmazó, együttkristályosodott terméket kapunk.
Olvadáspont: 142 °C (bomlás).
Elemanalízis a C23H22C1N3O7S.3 H2O képlet alapján: számított: C: 48,13 H: 4,92 N: 7,32;
talált: C: 48,01 H: 4,92 N: 6,99%.
HPLC-elemzés (számított), talált: (64,1), 65,0% cefaclor, (26,5), 25,4% metil-parabén.
KF (számított), talált: (9,4), 9,9% víz.
4. példa
Loracarbef: metil-parabén
230 ml vízben oldott metil-parabént (460 mg,
3,0 mmol) loracarbef-monohidráthoz (3,0 g, 8,2 mmol) adva szuszpenziót kapunk. 25 napon át 25 °C-on tartjuk, majd a kristályokat szűréssel izolálva és vízzel mosva 0,72 g (1,4 mmol) együttkristályosodott terméket kapunk. Olvadáspont: 191 °C (bomlás).
HU 219 484 Β
Elemanalízis a C24H24C1N3O7 képlet alapján: számított: C: 57,44 H: 4,82 N: 8,37;
talált: C: 57,16 H: 4,92 N: 8,59%.
HPLC-elemzés (számított), talált: (69,7), 70,6% loracarbef, (30,3), 30,0% metil-parabén.
5. példa
Loracarbef: propil-parabén
Propil-parabént (500 mg, 2,6 mmol) 500 ml vízben oldva loracarbef-monohidráthoz (5,5 g, 14,9 mmol) adunk. A kapott szuszpenziót 20 napon át 5 °C-on tartjuk, majd a kristályokat szűréssel összegyűjtve és vízzel mosva 1,31 g (2,5 mmol) együttkristályosodott terméket kapunk. Olvadáspont: 178 °C (bomlás). Elemanalízis a C26H28C1N3O7 képlet alapján: számított: C: 58,92 H: 5,32 N: 7,93;
talált: C: 58,69 H: 5,31 N: 7,90%.
HPLC-elemzés (számított), talált: (66,0), 64,31% loracarbef, (34,0), 33,3% propil-parabén.
6. példa
Loracarbef: etíl-parabén
A loracarbef-monohidrát vizes anyalúgjának (1000 ml, loracarbef-monohidrát-tartalma 9,23 mg per ml) pH-ját sósavoldattal 3,6-ra állítjuk be. Cseppenként, 15 perc alatt etanolban (36 ml) oldott etil-phidroxi-benzoátot (etil-parabén) (4,52 g) adunk hozzá. Mintegy 5 perc múlva kicsapódás következik be, és fehér kristályok képződnek. A keveréket éjszakán át (15 óra) szobahőmérsékleten keveijük, szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban, 40 °C-on megszárítjuk. A kitermelés 11,72 g, amely 73,5% loracarbefet tartalmaz; a loracarbef elméleti hozama 8,78 g (98,2%). A loracarbef : etil-parabén pormódszeres, röntgendiffrakciós képe az alábbi
d 7/70
12,03778 100,0
10,51978 2,7
8,87879 28,6
7,24748 4,0
6,04328 1,6
5,77434 39,3
5,27012 2,9
4,95456 3,6
4,80014 0,6
4,60833 2,7
4,50920 2,6
4,03255 38,1
3,57845 38,9
3,54171 4,3
3,35279 22,4
3,20988 1,4
3,16843 0,7
3,02715 4,6
2,89099 3,9
2,83791 0,5
2,80444 1,0
2,76760 1,9
2,69465 1,5
2,62614 1,6
7. példa
Loracarbef: metil-3-hidroxi-benzoát· 5 H2O
Metil-3-hidroxi-benzoátot (496 mg, 3,3 mmol) 3 ml 95% etanolban oldunk, és hozzáadjuk loracarbefmonohidrát (1,2 g, 3,3 mmol) 200 ml vízzel készült oldatához. 19 napon át 25 °C-on tartjuk, majd a kristályokat szűréssel összegyűjtve és vízzel mosva 576 mg (0,97 mmol) együttkristályosodott terméket kapunk. Elemanalízis a C24H24C1N3O7.5 H2O képlet alapján: számított: C: 48,69 H: 5,79 N: 7,10;
talált: C: 48,84 H: 5,56 N: 7,23%.
8. példa
Loracarbef: metil-parabén
Loracarbef-etanolátot (2,55 g, 74,7% loracarbef) 100 ml vízben szuszpendálunk. Nátrium-hidroxidoldatot (1 n, 1,08 ml) adunk hozzá, és a pH 8,9-ig emelkedik. A keveréket a loracarbef csaknem teljes feloldódásáig keveijük. 7 ml etanolban oldott metil-p-hidroxibenzoátot (metil-parabén) (0,83 g) adunk hozzá, és a pH néhány perc alatt 8,1-re csökken. A keverék zavarossá válik, amikor megkezdődik a szilárd anyag kiválása. A keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, átszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban, 40 °C-on megszárítjuk. A loracarbef kitermelése 1,92 g, az együttkristályosodott termék elméleti kitermelése 2,83 g, ami 67,8% loracarbefhozamnak felel meg.
9. példa
Loracarbef: butil-parabén
Loracarbef-etanolátot (2,55 g, 74,6% loracarbef) adunk 100 ml vízhez. Nátrium-hidroxid-oldattal (1 M, 1,08 ml) a pH-t 8,4-re állítjuk be. 30 percen át szobahőmérsékleten keverve csaknem áttetsző oldatot kapunk. A keverékhez 7 ml etanolban oldott butil-p-hidroxi-benzoátot (butil-parabén) (1,06 g) adunk. A keveréket néhány órán át szobahőmérsékleten keveijük, átszűijük, vízzel mossuk és vákuumban, 40 °C-on megszárítjuk. A címben megadott termék fehér. A loracarbef tényleges kitermelése 1,78 g, az együttkristályosodott termék elméleti kitermelése 3,06 g, melynek 58,2%-a loracarbef.
10. példa
Loracarbef: etil-parabén
Loracarbef-etanolátot (2,55 g, 74,7% loracarbef) 100 ml vízben szuszpendálunk. Moláris feleslegben nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, a pH 8,4-ig emelkedik, és áttetsző keverék képződik. A keverékhez 7 ml etanolban oldott etil-p-hidroxi-benzoátot (0,90 g, 5,44 mmol) adunk, és néhány percen belül sűrű csapadék képződik. A pH 9,95. A keveréket szobahőmérsékleten, néhány órán át keverjük, szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban, 40 °C-on megszárítjuk. A loracarbef tényleges kitermelése 2,08 g, az együttkristályosodott termék elméleti kitermelése 2,90 g (71,7% loracarbefhozam).
11. példa
Loracarbef: propil-parabén
Loracarbef-etanolátot (2,55 g, 74,7% loracarbef) 100 ml vízben szuszpendálunk. Nátrium-hidroxid-oldat
HU 219 484 Β (1 η, 1,08 ml) hozzáadása után a pH 7,2-ig emelkedik. További 1 n nátrium-hidroxid-oldattal a pH-t 8,2-re állítjuk be. A keverékhez 7 ml etanolban oldott propil-phidroxi-benzoátot (0,90 g, 5,44 mmol) adunk, és azonnal fehér csapadék válik ki. A keveréket leszűijük, vízzel mossuk és vákuumban, 40 °C-on szárítjuk. A szűrlet pH-ját 4,9-ig csökkentjük, de további kiválás nem figyelhető meg. A loracarbef tényleges kitermelése 0,9 g, az együttkristályosodott termék elméleti kitermelése 2,98 g (30,2% loracarbefhozam).
12. példa
Loracarbef: etil-parabén
Acilezőreakciót végzünk a 4,316,958; 4,332,896 és 4,335,211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. Az acilező reakciókeveréket metilén-kloriddal extraháljuk, és a vizes fázist szűréssel elválasztjuk. 3 ml etanolban etil-parabént (3,82 g) oldunk fel, és hozzáadjuk a 4,23 g loracarbef-monohidrátot tartalmazó vizes oldathoz. Az oldat kristályosodni kezd, és a pH-t sósavoldattal 4,3-ig csökkentjük. A keveréket néhány órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd éjszakán át hűtőszekrényben hűtjük, szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban, 45 °C-on megszárítjuk. A tényleges kitermelés 8,37 g, melynek 39%-a loracarbef; a loracarbef elméleti hozama 3,99 g (81,2%).
13. példa
Loracarbef: etil-parabén
Etil-parabént (3,50 g) 30 ml etanolban oldunk, és vizes loracarbef-monohidráthoz (3,88 g, 10,55 mmol) adjuk. A pH-t sósavoldattal 3,5-ig csökkentjük, és a szuszpenziót néhány órán át szobahőmérsékleten keveijük. A szuszpenziót néhány órán át 5 °C-on tartjuk, leszűrjük és vákuumban, 55 °C-on szárítjuk. A tényleges kitermelés 6,35 g (55,3% loracarbeftartalom), az elméleti loracarbefkitermelés 3,69 g (95,1%).
14. példa
Loracarbef-DMF-diszolvát
Loracarbef: etil-parabén komplexhez (1,34 g, 65,5% loracarbeftartalom) 18 ml dimetil-formamidot és 1,8 ml vizet adunk, és a keverékhez áttetsző oldat képződéséhez szükséges mennyiségű tömény sósavoldatot adunk. Trietil-aminnal az oldat pH-ját lassan 6,9ig növeljük, és a címben megadott termék gyorsan kikristályosodik. A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük, DMF:H2O (10:1) eleggyel mossuk, és vákuumban, 40 °C-on megszárítjuk. HPLCanalízis szerint a termék nem tartalmaz etilén-parabént. A tényleges kitermelés 1,01 g, melynek 73,9%-a loracarbef; az elméleti loracarbefhozam 0,87 g (85,3%).
75. példa
Loracarbef-DMF-diszolvát
Loracarbef: etil-parabén komplexét (15,0 g 49,1% loracarbef) 150 ml DMF és 15 ml víz elegyében oldjuk, és az oldathoz cseppenként tömény sósavoldatot (2,53 ml) adunk. Az oldatot 45 °C-on melegítjük, és trietil-amin segítségével 45 perc alatt a pH-t 1,84-ről
4,0-ig emeljük. A kristályosodás megindulása után pH 6,7 eléréséig lassan trietil-amint adunk a keverékhez, majd 1 órán át 45 °C-on keveijük, átszűijük, dimetil-formamiddal és etanollal mossuk, és vákuumban 40 °C-on megszárítjuk. HPLC-elemzés alapján a termék nem tartalmaz etil-parabént. A tényleges kitermelés 10,07 g, melynek 72%-a loracarbef; a loracarbef elméleti hozama 7,37 g (98,4%).
76. példa
Loracarbef
Loracarbef: etil-parabén komplexet (3,0 g, 49,1% loracarbef) 30 ml acetonitril/víz (1:1) keverékben szuszpendálunk. A keverék pH-ját tömény sósavoldattal 1,9-ig csökkentjük. A képződött áttetsző oldat pHját trietil-aminnal 4,9-ig emeljük és gyorsan fehér csapadék képződik. A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szüljük, acetonitril/víz (1:1) eleggyel mossuk, és vákuumban 45 °C-on megszárítjuk. A tényleges kitermelés 1,36 g, melynek 98,1%-a loracarbef; az elméleti loracarbefhozam 1,47 g (90,3%).
7. példa
Loracarbef-etanolát
Loracarbef: etil-parabén komplexet (11,26 g, 72,9% loracarbef) 90 ml etanol és 9 ml víz elegyében szuszpendálunk. Sósavoldatot (3,5 ml) hozzáadva tiszta oldatot kapunk, melynek pH-ja körülbelül 0,80. A keverékhez 30 ml etanolban oldott trietil-amint adunk. A keveréket 2 órán át keveijük, szűrjük, etanollal mossuk, és vákuumban 40 °C-on megszáritjuk. A tényleges kitermelés 8,22 g, melynek 94,8%-a loracarbef; az elméleti loracarbefhozam 8,21 g (95,0%).
18. példa
Loracarbef-monohidrát
Loracarbef: etil-parabén komplexet (30,0 g, 72,7% loracarbef) 240 ml etanol és 24 ml víz elegyében szuszpendálunk. 9,0 ml tömény sósavoldat hozzáadása után áttetsző oldat képződik. A keverékhez 15 ml trietilamint és 84 ml etanolt adunk. A keveréket szobahőmérsékleten keverve, átszűrve, etanollal mosva és vákuumban, 40 °C-on szárítva loracarbef-etanolát képződik. A loracarbef-etanolát tényleges kitermelése 22,59 g, melynek 86,2%-a loracarbef; az elméleti loracarbefkitermelés 21,81 g (89,3% hozam).
A fenti loracarbef-etanolátot (5,0 g, 86,2% loracarbef) 70 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 50 °C-on melegítjük. A szuszpenzió nagyon sűrű lesz, ami a monohidráttal való átalakulásra utal. A szuszpenziót 50 °C-on 1 órán át keverjük, szűqük, vízzel mossuk és vákuumban, 40 °C-on szárítjuk. A loracarbef-monohidrát tényleges kitermelése 3,06 g (102,8% loracarbefmonohidrát), az elméleti kitermelés 4,53 g (69,3%).
19. példa
Cefaclor: 4-hídroxi-acetofenon ml etanolban oldott 265 mg (1,94 mmol) 4hidroxi-acetofenont 81 ml vízben feloldott 750 mg (1,94 mmol) cefaclor-monohidráthoz adunk. A zavaros
HU 219 484 Β oldatot lefedjük és szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd a nagy, halványsárga kristályokat szűrés útján izoláljuk. Olvadáspont: 198-203 °C (bomlás).
Elemanalízis a C23H22C1N3O6S képlet alapján: számított: C: 54,81 H: 4,36 N: 8,34;
talált: C: 54,95 H: 4,51 N: 8,63%.
A cefaclor:4-hidroxi-acetofenon komplex pormódszerrel kapott, röntgendiffrakciós mintázata az alábbi:
d ///„
11,4958 100,00
10,1960 10,80
8,7598 16,87
7,3321 10,70
6,9139 8,61
6,8571 6,32
6,4493 7,76
5,6711 89,55
5,5743 30,10
5,1132 10,55
4,9524 11,19
4,8824 13,13
4,7479 63,18
4,5850 26,57
4,5361 45,42
4,3973 27,41
4,3076 17,56
4,1818 5,97
4,1310 7,86
4,0050 41,00
3,9243 30,40
3,8845 37,66
3,6794 14,88
3,5963 22,29
3,5070 42,29
3,4101 11,74
3,3658 14,28
3,3072 46,17
3,2420 49,50
3,1725 13,58
3,1421 14,48
3,0758 10,95
3,0452 11,29
2,9962 13,28
2,9223 59,60
2,8845 15,67
2,8232 14,38
2,7527 14,63
2,7286 7,46
2,6418 21,14
2,5815 14,73
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (V) általános képletű biciklusos β-laktám-komplexek, ahol Ph fenilcsoportot,
    X klór-, hidrogénatomot vagy -CH3 csoportot,
    Z -CH2 csoportot vagy kénatomot jelent, n értéke 0,1,2, 3,4 vagy 5,
    Rí és R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, azzal a kikötéssel, hogy R[ és R2 mindketten nem jelentenek hidrogénatomot, és
    R3 jelentése -CO2H, -COO-(l-4 szénatomos alkil)csoportot vagy (1) általános képletű csoportot jelent, ahol
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti cefradin: metil-parabén-H2O, cefaclor: metil-parabén-3 H2O, cefaclor:etil-parabén, cefaclor:4-hidroxi-acetofenon, cefalexin: metil-parabén Ή2Ο, loracarbef:metil-parabén, loracarbef:etil-parabén, loracarbef:propil-parabén, loracarbef: 3-hidroxi-benzoesav metil-észter.
  3. 3. Eljárás (VI) általános képletű biciklusos β-laktám-vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű komplexet ahol
    Ph fenilcsoportot,
    X klór-, hidrogénatomot vagy -CH3 csoportot,
    Z = CH2- csoportot vagy kénatomot jelent, n értéke 0,1,2, 3,4 vagy 5,
    Rj és R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, azzal a kikötéssel, hogy Rj és R2 mindketten nem jelentenek hidrogénatomot, és
    R3 -CO2H, -COO-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot vagy (1) általános képletű csoportot jelent, ahol
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport savas szerves oldószerben vagy savas vizes-szerves oldószerkeverékben oldunk, majd annyi bázist adunk hozzá, hogy a (VI) általános képletű termék kicsapódjon.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a komplex cefradin: metil-parabén Ή2Ο, cefaclor: metil-parabén-3 H2O, cefaclor:etil-parabén, cefaclor: 4-hidroxi-acetofenon, cefalexin: metil-parabén · H2O, loracarbef:metil-parabén, loracarbef:etil-parabén, loracarbef: propil-parabén, loracarbef: 3-hidroxi-benzoesav metil-észter.
  5. 5. Eljárás a 3. igénypont szerinti (VI) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű komplexet bázikus, szerves oldószerrendszerben vagy bázikus vizes-szerves oldószerelegyben oldunk, majd az oldathoz annyi savat adunk, hogy a (VI) általános képletű vegyület kicsapódjon.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű komplex cefradin: metilparabén H2O, cefaclor: metil-parabén-3 H2O, cefaclor: etil-parabén, cefaclor:4-hidroxi-acetofenon, cefalexin: metil-parabén Ή2Ο, loracarbef: metil-parabén, loracarbef: etil-parabén, loracarbef: propil-parabén, loracarbef : 3-hidroxi-benzoesav metil-észter.
HU9401935A 1993-06-28 1994-06-28 Biciklusos béta-laktám-komplexek és eljárás béta-laktámok előállítására e komplexekből HU219484B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/084,651 US5412094A (en) 1993-06-28 1993-06-28 Bicyclic beta-lactam/paraben complexes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401935D0 HU9401935D0 (en) 1994-09-28
HUT68087A HUT68087A (en) 1995-05-29
HU219484B true HU219484B (hu) 2001-04-28

Family

ID=22186328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401935A HU219484B (hu) 1993-06-28 1994-06-28 Biciklusos béta-laktám-komplexek és eljárás béta-laktámok előállítására e komplexekből

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5412094A (hu)
EP (1) EP0637587B1 (hu)
JP (1) JPH0748383A (hu)
KR (1) KR950000707A (hu)
CN (1) CN1044246C (hu)
AT (1) ATE159942T1 (hu)
AU (1) AU674226B2 (hu)
BR (1) BR9402561A (hu)
CA (1) CA2126401A1 (hu)
CO (1) CO4230098A1 (hu)
CZ (1) CZ285452B6 (hu)
DE (1) DE69406607T2 (hu)
DK (1) DK0637587T3 (hu)
ES (1) ES2110185T3 (hu)
FI (1) FI106460B (hu)
GR (1) GR3025563T3 (hu)
HU (1) HU219484B (hu)
IL (1) IL110103A (hu)
NO (1) NO305480B1 (hu)
NZ (1) NZ260791A (hu)
PE (1) PE57294A1 (hu)
PL (1) PL177317B1 (hu)
RU (1) RU2134265C1 (hu)
YU (1) YU40694A (hu)
ZA (1) ZA944376B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5550231A (en) * 1993-06-15 1996-08-27 Eli Lilly And Company Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof
US6001996A (en) * 1995-05-11 1999-12-14 Eli Lilly And Company Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
WO2003074474A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20070059356A1 (en) * 2002-05-31 2007-03-15 Almarsson Oern Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
IL165383A0 (en) * 2002-06-21 2006-01-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US9173391B2 (en) * 2009-11-06 2015-11-03 Basf Se Crystalline complexes of 4-hydroxy benzoic acid and selected pesticides
CN105997931A (zh) * 2016-07-19 2016-10-12 南京正宽医药科技有限公司 一种头孢克肟胶囊及其制备方法
CN113845529B (zh) * 2021-10-15 2024-02-27 东南大学 一种头孢氨苄共晶化合物及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3531481A (en) * 1969-04-21 1970-09-29 Lilly Co Eli Method for manufacture of crystalline cephalosporin
GB1510794A (en) * 1974-08-06 1978-05-17 Univ Kingston 1-oxacephems and intermediates therefor
AT363594B (de) * 1978-02-01 1981-08-10 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung eines neuen formamidkomplexes von 7-beta-(d-2-amino-2-phenylacetamido)-3-methylceph-3-emcarbonsaeure
US4534898A (en) * 1982-07-23 1985-08-13 Merck & Co., Inc. 1-Oxa-1-dethia-cephalosporin derivatives
US4782144A (en) * 1987-09-14 1988-11-01 Eli Lilly And Company 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof
CA1334970C (en) * 1987-10-06 1995-03-28 Carol Elaine Pasini Crystalline .beta.-lactam hydrate
EP0341991A3 (en) * 1988-05-13 1991-08-28 Eli Lilly And Company Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof
US4977257A (en) * 1988-11-14 1990-12-11 Eli Lilly And Company DMF solvates of a β-lactam antibiotic
CA2002596A1 (en) * 1988-11-14 1990-05-14 Thomas M. Eckrich Hydrates of b-lactam antibiotic
US5142042A (en) * 1989-01-23 1992-08-25 Purzer Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing well crystallized alkali metal salts of 3, 7-substituted 7-aminocephalosporanic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES2110185T3 (es) 1998-02-01
NO942364L (no) 1994-12-29
FI943081A (fi) 1994-12-29
CO4230098A1 (es) 1995-10-19
BR9402561A (pt) 1995-03-28
HU9401935D0 (en) 1994-09-28
NO305480B1 (no) 1999-06-07
PL303977A1 (en) 1995-01-09
ATE159942T1 (de) 1997-11-15
PE57294A1 (es) 1995-02-07
YU40694A (sh) 1996-10-18
DE69406607D1 (de) 1997-12-11
NZ260791A (en) 1997-01-29
FI106460B (fi) 2001-02-15
AU6595094A (en) 1995-01-05
CZ151994A3 (en) 1995-01-18
IL110103A0 (en) 1994-10-07
PL177317B1 (pl) 1999-10-29
RU2134265C1 (ru) 1999-08-10
HUT68087A (en) 1995-05-29
JPH0748383A (ja) 1995-02-21
CZ285452B6 (cs) 1999-08-11
DK0637587T3 (da) 1997-12-15
EP0637587B1 (en) 1997-11-05
CA2126401A1 (en) 1994-12-29
FI943081A0 (fi) 1994-06-27
NO942364D0 (hu) 1994-06-21
CN1044246C (zh) 1999-07-21
CN1106410A (zh) 1995-08-09
AU674226B2 (en) 1996-12-12
KR950000707A (ko) 1995-01-03
ZA944376B (en) 1995-12-20
IL110103A (en) 1999-04-11
GR3025563T3 (en) 1998-03-31
EP0637587A1 (en) 1995-02-08
DE69406607T2 (de) 1998-03-26
US5412094A (en) 1995-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6350869B1 (en) Crystalline amine salt of cefdinir
HU219484B (hu) Biciklusos béta-laktám-komplexek és eljárás béta-laktámok előállítására e komplexekből
AU2002223943B2 (en) Coupling process and intermediates useful for preparing cephalosphorins
US6001996A (en) Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens
US6825345B2 (en) Process for purification of a cephalosporin derivative
AU2002223943A1 (en) Coupling process and intermediates useful for preparing cephalosphorins
HU213267B (en) Process for producing stereospecific cefepime-dihydrochloride-hydrate at ph 5-7,5
KR20050035178A (ko) 알킬- 또는 아릴-술포네이트를 경유한 세픽심의 제조방법
US4659812A (en) Cephalosporin intermediates
EP0791597B1 (en) Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof
EP0166580A2 (en) Improvements in or relating to ceftazidime
US4959495A (en) Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins
KR100310947B1 (ko) 로라카베프하이드로클로라이드c1-c3알콜용매화물및그의용도
KR100472048B1 (ko) 아즈트레오남의 신규제조방법
CA1334590C (en) Crystalline antibiotic intermediate
US4237280A (en) Intermediate for cephalosporin type compound
EP0341991A2 (en) Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof
KR960011778B1 (ko) 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법
KR830001970B1 (ko) 세파로스포린 유도체의 제조방법
KR960011779B1 (ko) 세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법
KR960011777B1 (ko) 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법
KR860000345B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
HU195225B (en) Process for producing crystalline monohydrate of cefem compound
JPH0578371A (ja) ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム誘導体の製法
HU184748B (en) Process for preparing phenyl-glycyl-chloride-hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee