KR100310947B1 - 로라카베프하이드로클로라이드c1-c3알콜용매화물및그의용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 결정성 하이드로클로라이드 C1-C3알콜 용매화물 형태의 하기 구조식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 제공한다.
구체적으로는, 결정성 하이드로클로라이드 에탄올, 메탄올 및 프로판올 용매화물을 개시하고 있다. 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 용도를 개시하고 있다.

Description

[발명의 명칭]
로라카베프 하이드로클로라이드 C1-C3알콜 용매화물 및 그의 용도
[발명에 상세한 설명]
본 발명은 결정성 로라카베프 하이드로클로라이드 C1-C3알콜 용매화물 및 그의 용도에 관한 것이다. 하기 구조식 (Ⅰ) 화합물 β-락탐 항생제는 로라카베프로 알려진 효능있는 경구용 활성 항생제이다. 상기 항생제는, 예를들면 1982년 6월 15일에 허여된 하시모또 등 (Hishimoto et al.)의 미합중국 특허 제 4,335,211호에 기재되어 있다.
상기 화합물은 1989년 4월 12일에 공개된 유럽 특허 공보 제 0,311,366 호에 개시된 결정성 일수화물 형태를 포함하여, 다양한 형태가 알려져 있다. 로라케베프에 결정성 이수화물 형태는 1990년 5월 23일에 공개된 유럽 특허 공보 제 0,369,686 호에 개시되어 있다.
상기 화합물의 다른 공지의 용매화물 형태는 1990년 12월 11일에 허여된 엑크리치 등(Eckrich et al.)의 미합중국 특허 제 4,977,257호 및 1991년 7월 31일에 공개된 파이페르 등(Pfeiffer et al.)의 유럽 특허 공보 제 0,439,353 호에 개시되어 있다. 파이페르 등의 상기 문헌은 로라카베프의 결정성 하이드로클로라이드 형태를 개시하고 있다.
가능한 총 수율을 증가시키기 위해 다른 방법으로 로라카베프를 단리, 정제 및 회수하려고 지속적인 시도를 하고 있다.
본 발명은 하기 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 결정성 하이드로클로라이드 C1-C3알콜 용매화물 형태를 제공한다:
구체적으로, 결정성 하이드로클로라이드 에탄올, 메탄올 및 프로판을 용매화물을 개시한다. 또한, 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 용도를 개시한다.
본 발명은 하기 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 결정성 하이드로클로라이드 C1-C3알콜 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 구조식 (Ⅰ)의 용매화물에서, C-2' 비대칭 중심은 R 절대 배위를 갖는다. 또한, 상기 용매화물은 구조식 (Ⅰ) 화합물의 쯔비터 이온 형태를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양은 표 1의 X선 분말 회절 패턴을 나타내는, 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 결정성 하이드로클로라이드 용매화물이다:
[표 1]
X선 결정 회절 패턴:
표 1의 회절 패턴은 파장=1.5406Å의 니켈-여과된 구리 방사 (Cu:Ni)로 수득되었고 보정되지 않았다. 결정면간 거리를 "d" (단위 옹스트롱)칼럼에 나타내고 상대 강도는 "I/I1" 칼럼에 나타내었다.
본 발명의 또다른 태양은 하기 표 2에서 제시되는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 결정성 하이드로클로라이드 메탄올 용매화물이다:
[표 2]
표 2의 X선 데이터는 표 1에서 데이터 수집에 사용한 것과 같은 동일한 기구 변수를 사용하여 수집하였다.
본 발명의 또다른 태양은 하기 표 3에서 제시되는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정성 로라카베프 하이드로클로라이드 1-프로판올 용매화물이다:
[표 3]
표 3의 X선 데이터는 표 1에서 데이터 수집에 사용한 것과 같은 동일한 기구변수를 사용하여 수집하였다.
로라카베프 하이드로클로라이드 C1-C3알콜 용매화물은 에탄올 및 농축 또는 무수 염산 중에서 상기 화합물의 임의의 형태, 예를 들면, 비스(DMF) 용매화물 형태를 현탁시키므로써 제조할 수 있다. 용매 및 산의 첨가 후, 혼합물을 약 0 내지 약 25℃의 온도에서 유지하여 침전을 촉진시킨다. 이어서, 침전물을 여과하고, 특정 알콜로 세척하고, 건조시켜 로라카베프 하이드로클로라이드 알콜 용매화물을 수득한다. 사용되는 알콜의 양은 로라카베프 그램 당 7 내지 약 14 ml의 양이어야 한다. 사용되는 염산의 양은 약간의 몰 과량이거나, 1 내지 약 1.2 당량의 양이어야 한다.
상기에 언급한 바와 같이, 로라카베프 하이드로클로라이드 알콜 용매화물은 로라카베프 일수화물의 중간 물질, 특히 정제화 도구로서 유용하다. 일수화물은 우선 화합물 중에 함유된 특정 알콜 용매 또는 디메틸포름아미드 및/또는 물에 임의의 알콜 용매화물을 현탁시키므로써 제조할 수 있다. 필요에 따라서, 염산, 황산 또는 브롬화수소산과 같은 적합한 산을 사용하여 혼합물의 pH를 낮춤으로써 용해를 유도한다. 이어서, 수산화 나트륨, 수산화 암모늄 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 첨가하여 혼합물의 pH를 상승시킨다. 생성물을 여과시키고, 특정 알콜 또는 DMF로 세척하고, 건조시키거나 또는 직접 일수화물 전환에 사용한다. 예를들면, 하이드로클로라이드 알콜 용매화물을 에탄올 중에 슬러리화한 후, 염기를 첨가하여 용해시킴으로써 로라카베프의 에탄올레이트 형태를 생성시킬 수 있다. 이후, 에탄올레이트를 약 50℃의 물중에 스러리화하여 일수화물을 형성시킬 수 있다.
상기 용매화물의 중요한 용도는 효소적 반응 혼합물을 정제화하는데 있다. 미합중국 특허 제 4,316,958호, 제 4,332,896호 또는 제 4,335,211호에 기재된 바에 따라 효소적 아실화 반응을 수행하면 반응에서 D-페닐글리신이 30 내지 25% 정도로 많이 남는다. 하이드로클로라이드 C1-C3알콜 용매화물을 침전시키므로써, 상기 양을 현저하게 감소시킬 수 있고, 하이드로클로라이드 에탄올 용매화물의 경우에는 D-페닐글리신을 완전히 제거할 수 있다.
[실험]
[실시예 1]
로라카베프 하이드로클로라이드 에탄올 용매화물
에탄올 120 ml 중에 7β-[2' -(R)-2' -페닐-2' -아미노아세트아미도]-3-클로로-3-(1-카바(데티아)세펨)-4-카복실산 (27.74 g, 18.84 bg(mw= 349.8), 53.9 밀리몰; 효능=67.9%, 디아조화가능한 아민=263 ppm)의 결정성 비스(N,N' -디메틸포름아미드)용매화물의 슬러리를 EtOH중의 2.63M HCl(g) 용액(21.7 ml, 57.1 밀리몰, 1.06 eq)으로 처리하였다. 생성된 투명한 노란색 용액을 2시간 동안 냉욕 온도로 냉각시키고 표제 생성물로 시딩하였다. 결정화가 즉시 시작되고 30분 후에, 여과시키고, 에탄올로 세척하고, 45℃의 공기 오븐에서 하룻밤 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다; 74.7%의 HPLC 효능을 기준으로 한 수율=23.46 g (93%); KF=0.85% 및 디아조화 가능한 아민=140 ppm.
융점 177℃ 분해;
연소 분석: 이론치 C16H17N3O4Cl12-1.3 C2H5OH:
C, 50.08; H, 5.60; N, 9.42;
설측치:C, 49.18; H, 5.67; M, 9.39;
UV(EtOH) 264nm(10,000);
IR(KBr) 3440(b), 3200(b), 2600, 1780, 1700, 1540, 1370, 1320, 1240 cm-1; [a]D(25℃, H2O, c=1.0) = + 32.92°; FAB(DMSO)M+=350,352;
X선 결정 회절 패턴:
회절 패턴은 파장=1.5406Å의 니켈-여과된 구리 방사(Cu:Ni)를 사용하여 수득하였다. 결정면간 거리를 "d" (단위 옹스트롱)컬럼에 나타내고 상대 강도는 "I/I1" 칼럼에 나타내었다.
[실시예 2]
결정성 로라카베프 일수화물
물 85 ml 중의 Na4EDTA (350 mg) 용액에 실시예 1에서 수득한 물질 (13.4 g, 10.0 bg(MW=349.8), 28.6 밀리몰)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 진한 HCl 1.0 ml를 첨가하여 용해를 완료했다 (pH = 1.37). 이것에 다코-지50(Darco-G50)(350 mg)을 첨가하고, 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 하이플로 패드(Hyflo pad)를 통해 여과하고 상기 패드를 물 15 ml로 헹궜다. 여액 및 세척액을 합하고, 교반하면서 50℃로 가열하고 트리에틸아민 (1.2 ml)을 3.9 ml/시의 속도로 첨가하여 pH=1.7을 만들었다. 용액을 로라카베프 일수화물로 시딩하고 다시 50℃에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물이 pH=4.7에 이를 때까지 대략 3.9 ml/시의 속도로 트리에틸아민을 다시 첨가하였다(트리에틸아민 3.6ml을 가했다). pH=4.7 및 50℃에서 다시 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 뷔흐너 깔때기로 여과하고 표제 생성물을 물 17 ㎖로 세척하였다. 젖은 케이크를 실온에서 물 100 ㎖ 중에 재슬러리화하고, 필터상에서 모으고, 45℃의 공기 오븐에서 하룻밤 건조시켜 표제 생성물 7.02 g(70.2%)을 수득하였다.
효능=100%: KF=4.09%; 트리에틸아민=0.01%, 디아조화가능한 아민=38; x선 회절 형태는 일수화물임을 확인하였다.
[실시예 3]
결정성 로라카베프 일수화물
A: 효소적 아실화의 단리
실질적으로 미합중국 특허 제4,316,958호, 제4,332,896호 및 제4,335,211호에 따라 진행하는 아실화 반응을 수행한 후 아실화 용액을 유리 스퍼저를 통한 진공에의해 플라스크로부터 제거하였다. 효소 비드를 밀리큐수(MilliQ water)로 세척했다. 이들 세척액을 아실화 용액과 합하고 CH2CL2로 2회 추출하였다. 수성상은 하이플로 여과하였다. 하이플로 필터 패드를 인산 염 완충액의 최소량으로 두 번 세척하였다. 추출된 아실화 용액과 세액의 결합된 양을 HPLC 분석을 위해 3개의 샘플로 나누었다.
수성층의 pH를 진한 HCl로 4.6 내지 4.9로 낮추었다. 동량의 에틸 알콜을 1.5 시간에 걸쳐서 적가하였다. 10분 후에 침전이 발생하고 농후해졌다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 몇시간동안 교반하고, 이어서 0 내지 5 ℃에서 몇시간 교반하였다. 생성물을 여과하고, 에틸 알콜로 세척하고, 45 ℃에서 하룻밤 건조시켰다. 생성물은 일수화물로서 약 62 내지 68 %의 로라카베프와 30 내지 35 %의 D-페닐글리신을 함유하였다. 효능은 HPLC 상에서 3개의 샘플에 대해 수행하므로써 수득하였다. K.F.는 5 내지 8 %이다. 출발 핵으로부터의 수율(%)은 73 내지 79%이다.
B. 로라카베프의 하이드로클로라이드 에탄올레이트 염
로라카베프의 HCl 염을 효소적 아실화로부터 단리된 로라카베프로부터 수득한다. 로라카베프 결정 (일수화물로서 60 내지 75 % 효능을 갖고, 22 내지 40 % D-페닐글리신을 함유함)을 10배 부피의 에탄올 중에 슬러리화하였다. 로라카베프의 효능 및 D-페닐글리신을 기준으로 계산한 진한 HCl 당량을 완전 용해시키기 위해 첨가하였다. 추가로 HCl(0.6 당량)을 첨가하였다. pH는 0.60 내지 0.80이었다. 투명한 용액을 로라카베프 하이드로클로라이드 에탄올레이트로 시딩하여 결정화를 개시하였다. HCl은 실온에서 수시간에 걸쳐 천천히 결정화하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 결정화 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 하룻밤 40 ℃에서 진공 하에 건조시켜 로라카베프 하이드로클로라이드 에탄올레이트로서 효능이 90 내지 99 %인 흰색의 결정성 고형물을 수득하였다. D-페닐 글리신은 HPLC에 의해 검출되지 않았다. 상기 절차에 의한 수율은 80 내지 95 %의 범위였다.
C. 로라카베프 하이드로클로라이드 에탄올 용매화합물을 로라카베프 에탄올레이트로 슬러리 전환
로라카베프 하이드로클로라이드 에탄올레이트(5.10 g)을 실온에서 75 ㎖ 에탄올 중에 슬러리화하였다. 트리에틸아민 (1.54 ㎖, 1.0 당량)을 적가하여 pH 4.6 내지 4.8을 수득하였다. 슬러리가 30분 이내에 농화되면 하이드로클로라이드 에탄올레이트 염이 로라카베프 에탄올레이트로 전환되고 있음을 나타내는 것이다. 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과시키고, 에탄올로 세척하고, 40 ℃에서 진공하에 건조시켰다.
실제 수율 - 4.10 g
이론 수율 - 4.06 g
% 수율 - 98.1 %
D. 로라카베프 에탄오레이트를 로라카베프 일수화물로 전환
로라카베프 에탄올레이트 (4.0 g, 97.1 % 효능)을 2시간동안 50 ℃에서 물 56 ㎖(0.04 당량 나트륨, 약 0.02 g 에디테이트 함유) 중에 슬러리화하였다. 30분 이내에 슬러리가 매우 농화되었으며, 이는 일수화물로의 전환을 나타낸다. 생성물을 진공 여과시키고, 최소량의 물로 세척하고, 40 ℃ 진공 오븐에서 건조시켰다. X선에 의해 일수화물을 확인하였다.
실제 수율 - 2.78 g
이론 수율 - 3.88 g
수율(%) - 72.4 %
[실시예 4]
로라카베프 하이드로크로라이드 에탄올 용매화물
로라카베프 DMF 이용매화물 (4.5 g, 68.7% 효능)을 45 ㎖ EtOH 중에 현탁시켰다. 0.80 ㎖ 농축 HCl을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 10 ℃로 냉각시켰다. 50분 이내에 생성물이 침전하기 시작하였다. 2시간 동안 10 ℃의 온도로 유지하며 교반하였다. 여과하고 EtOH로 세척하였다. 생성물을 40 ℃에서 진공하에 건조시켰다.
실제 수율 - 2.82 g
이론 수율 - 3.41 g
수율(%) - 82.7 %
[실시예 5]
로라카베프 하이드로클로라이드 에탄올 용매화물
로라카베프 DMF 이용매화물(1.0g)을 10 ㎖ EtOH 중에 현탁시켰다. 0.33 ㎖ 농축 HCl을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 30분이내에는 어떠한 결정화도 시작되지 않았다. 표제 생성물로 시딩하면 5분이내에 결정화가 시작하였다. 2시간동안 실온(20 내지 28 ℃)에서 교반하였다. (아주 과립상이기 때문에) 쉽게 여과되었다. 에탄올로 세척하였다. 40 ℃ 진공 오븐에서 건조시켰다.
실제 수율 - 0.52 g
이론 수율 - 0.75 g
수율(%) - 69.3 %
[실시예 6]
로라카베프 하이드로클로라이드 메탄올레이트
로라카베프 이수화물 (5g)을 실온에서 메탄올 20 ㎖ 및 농축 염산 1.34 ㎖에 첨가하였다. 용액을 대략 15분 동안 교반하고 질소 퍼지를 사용하여 밤새 용매를 증발시켰다. 생성물은 다음의 X선 회절 패턴을 가졌다.
[실시예 7]
로라카베프 하이드로클로라이드 1-프로판올 용매화물
로라카베프 메탄올레이트 (5 g)을 1-프로판을 50 ㎖ 및 진한 염산 1.34 ㎖에 첨가하였다. 용액을 대략 45분 동안 실온에서 교반하고, 고형물로 스트리핑하고, 냉동고에 넣어 커다란 사방 결정을 형성시켰다. 혼합물을 실온의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 노란색 결정을 수득하였다. 중량 수율은 5.16 그램이고 상기 표제 생성물의 X선 회절 패턴은 다음과 같다.
[실시예 8]
로라카베프 하이드로클로라이드 에탄올레이트
1 L 4 NK RB 플라스크에 pH 탐측기, 기체 첨가 표면관 온도계, N2퍼지 및 기체 배출구를 장착했다. 효소적 아실화로부터 얻은 로라카베프 (26.4 % D-PGOH 함유) 생성물 150 g(로라카베프 0.30 당량, D-PGOH 0.26 당량)을 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 2B-3 알콜 (750 ㎖)을 첨가하였다. 내용물을 10 내지 15분 동안 20 내지 25 ℃에서 교반하였다. 처음의 pH는 5.3이었다. pH를 무수 HCl 기체를 사용하여 20 내지 30분에 걸쳐 0.6 내지 0.8로 떨어뜨렸다. pH 0.95에서 슬러리가 HCl 염으로 전환되었다. 혼합물은 HCl 첨가 동안 44 ℃로 발열되었다. 이 때 HCl 기체를 천천히 첨가하므로써 조금씩 조정하였다. 최종 pH가 0.80이었다. 사용된 HCl의 총량은 19.9 G이었다. 이어서 슬러리를 -10 °내지 -5 ℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과시키고 2B-3 알콜로 세척하였다. 생성물을 18시간 동안 40℃진공 오븐에서 건조시켰다.
실제 수율 - 137.96 G, 로라카베프 일수화물로서의 효능 -79.6 %.
이론 수율 - 로라카베프 일수화물로서 111.6 g
% 수율 - 98.4 %
D-PGOH는 HPLC에 의해 검출되지 않았다.
[실시예 9]
로라카베프 에탄올레이트
로라카베프 하이드로클로라이드 에탄올레이트 (20 g, 0.044몰)을 실온에서 교반하면서 H2O (25 ㎖) 중에 용해시켰다. 진한 HCl을 교반하면서 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 연한 노란색 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 하이플로를 통해 여과시키고, H2O(25 ㎖)로 세척하였다. 에탄올 2B-3 (240 ㎖)을 1시간에 걸쳐서 실온에서 적가하였다. 10분 이내에 흰색 첨전물이 형성되었다. 트리에틸아민(1.0 당량, 6.18 ㎖)을 2B-3 에탄올(60 ㎖)중에 용해시키고 실온에서 1.5시간에 걸쳐 로라카베프 하이드로클로라이드 에탄올레이트 슬러리에 적가하였다. 트리에틸아민 또는 필요에 따라 진한 HCl pH를 4.6 내지 4.8로 조정하였다. 슬러리를 2시간동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 2B-3 에탄올 (50 내지 60 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 40 ℃에서 진공하에 건조시켰다. 수율은 98.2 %이었다.
실제 수율 - 16.84 G, 로라카베프 일수화물로서 95.2 % 효능, 로라카베프 일수화물로서 16.03 BG.
이론 수율 - 16.32 G(로라카베프 일수화물로서)
수율(%) - 98.2

Claims (3)

  1. 하기 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 결정성 하이드로클로라이드 에탄올 용매화물.
  2. 하기 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 결정성 하이드로클로라이드 메탄올 용매화물.
  3. 하기 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 결정성 하이드로클로라이드 프로판올 용매화물.
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