TW380139B - Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof - Google Patents

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Jane G Amos
Perry C Heath
Douglas E Prather
John E Toth
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Lilly Co Eli
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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 煩請委員明示，本衆修正後是否變更原實質内 第83105321號專利申請案 中IT說明喜修7FW(S5年ft月U7 B7 五、發明説明（) 熔點17 7 °C分解； 燃燒分析：理論資料CieH17N3〇4CU-1.3 C2H5〇H: C，50.08; H,5.60; H.9.42;結果發現 C, 49.18; H.5.67； H.9.39； UV(EtOH) 264nm (10,000)； IR(KBr) 3440(b), 3200(b), 2600, 1780, 1700, 1540, 1370，1320, 1240 cnT1 ; [ct]D(25C, H2〇，c = l.0)= + 32.92° ; FA B(DMS0)M+ = 350,352； -12 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ,} 种衣 . 訂 線 - , f ~ (請先閏讀背、面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（1 A7 B7 本發明關於羅拉卡巴夫之结晶型氫氯化物Ci-Cs醇溶劑 合物及其用法。具式（I)
Γβ Η
(I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部^央標準爲—工消费合作社印裝 之厶-内醯 抗生素。該 4,335,211 該上述化 歐洲專利公 已揭示。羅 公告0 , 3 6 9 , 其他已知 ，美國專利 Pfeiffer^ 1991年7月 夫之结晶型 已有很多 化與回收羅 本發明提 胺抗生素即名為羅拉卡巴夫之強力有效的口脹 抗生素（例如Hashimoto等人）在美國專.利 ，1982年6月15日簽發者中有所說明。 合物具多種型式，包括结晶型單水合型，此在 告0,31 1 ,366 ，公告日期為1989每4月12日中 拉卡巴夫之结晶一水合型式則揭示於歐洲專利 686 ，公告日期為1990年5月23日。 該化合物之溶劑合物型式揭示於Eckrich等人 號碼4,977,257 ，1990年12月11日簽發與 人歐洲專利公告滅碼0，439,353 ，^日_ 31日。Pfeiffer等人的參考資料掲示羅拉卡E 氫氯化物型式。 . 人做過不斷的努力尋找替代的方法M分離、& 拉卡巴夫Μ提升可能的總產率。 供具式（I )的化合物之結晶型氫氧化物Ci_c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 線 A7 B7 Τ2?\ Η
五、發明説明（2 ) 醇溶劑合物型式：
(I) 特別揭示结晶型氫氯化物乙醇、甲醇與丙醇溶劑合物。亦 揭示製備與使用上述化合物之方法。 本發明指出具式（I )的化合物之結晶型氫氯化合c i -C 3 醇溶劑合物： (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁)
η
(I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在本具式（I)之溶劑合物中，C-2’不對稱性中心具R的絕 對構型。甚且，該溶劑合物可能包括具式（I )化合物之兩 性離子型式。 本發明較佳具體實施例之一為展現表1之X -光粉末繞射 型態之具式（I)的化合物之結晶型氫氯化物乙醇溶劑合物 —— 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ d A7 B7 表 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 19.92 9.77 7.39 6.17 5.65 5.05 4.85 4.65 4.49 4.37 4.27 4.00 3.89 3.83 3.69 3.62 3.52 3.39 3.35 3.27 3.20 3.14 3.09 2.97 2.87 2.82 2.74 2.70 2.64 2.60 工/11 -2.0 100.0 58.8 16.3 40.9 58.9 21.2 0.7 66.4 1.5 13.2 10.2 3.1 0.8 38.4 0.7 .91.0 7.5 7.9 26.0 -0.6 13.9 12.7 6.4 5.6 6.1 6.2 6.4 10.1 2.3 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線 -6- 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 ' 五、發明説明（4 ) 表1之繞射型態乃Μ波長7 =1 . 5406埃且未經修正之鎳 -濾過的銅輻射（C U : Ν ί)取得。平面間的間隔列於標識為 ” d ”的襴內且以埃表示而相對強度列於標識為” I / I i "檷內 0 本發明的其他具體實施例為列於下表2展現X-光粉末繞 射型態之具式（I )的化合物之结晶型氫氛化物甲醇溶劑合 物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線 ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 表 2 d I/Il 17.9471 21.60 13.5209 100.00 9.4758 6.22 9.0915 6.69 9.0915 6.69 7.3142 3.87 7.1382 5.75 6.8539 18.54 6.6895 6.22 5.9775 5.63 5.7694 4.46 5.6608 5.40 5.5616 13.97 5.3491 7.16 5.1413 3.29 5.0208 6.10 4.7465 5.87 4.5602 4.46 4.4469 4.58 4.3384 5.05 4.3384 5.05 4.1200 10.80 3.8563 5.87 3.7084 7.98 3.6379 12.44 3.5872 13.38 3.5273 8.10 3.4491 12.91 3.3684 7.51 3.1719 7.98 3.1132 5.63 2.9748 5.16 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
C 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（6 ) 表2所示之X-光資料乃使用與收集表1資枓時枏同的儀 器參數收集而得。 本發明另一具體賁施例為列於下表3展現X -光粉末繞射 型態之結晶型羅拉卡巴夫氫氛化物卜丙醇溶劑合物。 表 3 d_ _ι/ΐι_ 10.0767 100.00 9.7099 7.75 8.1380 3.96 7.5370 42.41 6.2587 5.54 5.8976 7.91 5.7412 17.72 5.6398 11.23 5.4127 3.80 5.2174 5.54 5.1075 45.41 4.9370 7.59 4.8905 9.49 4.5360 37.03 4.3921 12.34 4.2845 7.7 5 4.Q913 11.55 3.7735 11.08 3.7132 16.46 3.6574 18.04 3.5853 ，. 21.36 3.5444 27.22 3.4696 7.59 3.3750 12.97 3.2862 14.72 3.2369 6.96 3-1533 10.76 -9- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4ii格（210X297公嫠） 五、發明説明（7 d 3.0222 2.9859 2.9624 2.8638 2.8268 2.7363 2.6960 2.6186 A7 B7 表 3 (績上） Ι/Ιτ_ 5.22 6.01 6.65 6.49 5.22 6.96 6.33 6.01 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表3 器參數 吾人 物型式 氯化物 於約0 Μ特定 合物。 。所用 當量。 如上 卡巴夫 何醇溶 甲醯胺 適合的 溶解。 所示之X -光資料乃使用與收集表1資料時相同的儀 收集而得。 可藉將任何型 懸浮於乙醇與 C i - C 3醇溶劑 至約25 Ό的溫 的醇洗之並乾 所用的醇應為 氫氯酸的量應 所述，羅拉卡 單水合物之中 劑合物懸浮於 與/或水中便 酸諸如氫氯酸 然後藉加入諸 式之該化合物，例 濃或無水氫氯酸Μ 合物。加入溶劑與 度Κ促進沈澱。然 燥Μ產生羅拉卡巴 每克羅拉卡巴夫約 是稍多莫耳數的或 巴夫氫氯化物醇溶 間產物尤其做純化 包含該化合物之特 *·· · 可製備該單水合物 、硫酸或氫溴酸降 如氫氧化納、氫氧 如雙（DMF)溶劑合 製備羅拉卡巴夫氫 酸後，保持混合物 後可過濾沈澱物， 夫氫氯化物醇溶劑 7至約14毫升的量 為1〜約1.2倍的 劑合物可用做羅拉 工具。藉首先將任 定醇溶劑、二甲基 。若有需要，可用 低混合物出Μ誘使 化銨或三乙胺以提 (請先閲旗背面之注意事項再填寫本頁} -裝. 0 -訂 線 © -10 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 高混合物pH。過漶產物，Μ特定醇或M DMF洗並乾燥或直 接製成單水合型式。例如可調製氫氯化物醇溶劑合物於乙 醇中成泥狀、隨之加鹼以誘使溶解Μ形成乙醇化型式之羅 拉卡巴夫。其後，可調該乙醇化物於水中成約50t：的泥漿 Μ形成單水合物。 本溶劑合物重要用途之一在純化酶反應混合物。當根據 美國專利 4, 3 1. 6,958 ，4,332,896 或 4,335, 211 所述進行 酶醯化反應時，仍剩餘30 _ 35% D-苯甘胺酸。藉沈澱該氫 氯化物Ca -C3醇溶劑合物可顧著降低其量，且在氫氯化物 乙醇溶劑合物的例子中，可完全除去D -苯甘胺酸。 啻驗 n m ι 羅拉卡R安氣氡彳h物7,酿溶割合物 以2.6 3莫耳湄度之11(：1(8)/^1:〇[1溶液（21.7奢升、57.1 毫莫耳、1.06當量）處理泥狀的溶於120毫升乙醇之7/3-[2'-(R)-2’_苯基- 2’-胺基乙醯基]-3-氯- 3-(1-碳化（得细 爾）塞分）（carba(dethia)cephera)-4-接酸（27.74克、 18.84 bg (分子量=349.8)，53.9 毫莫耳，效力=67.9% 、可重氮化胺=263 ppm)的结晶型雙（N，N’-二甲基-甲醯 胺）溶劑合物。將生成的透明黃色溶液冷卻至冰浴溫度2 小時並Μ標題產物種晶。结晶立刻形成且在30分鐘後Μ過 滹收集標題產物，乙醇洗之並Μ 45 υ烘箱隔夜乾燥，產率 =23.46克（93%)此乃以{1卩1^效力74.7%為準，1^ = 0.85%而可重氮化肢= 140 ppm 。 -11- 本紙張>^逋用中國國家揉準（€呢）入4規格（210父297公嫠) Γ C I-J ^ 裝—訂 線 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 煩請委員明示，本衆修正後是否變更原實質内 第83105321號專利申請案 中IT說明喜修7FW(S5年ft月U7 B7 五、發明説明（) 熔點17 7 °C分解； 燃燒分析：理論資料CieH17N3〇4CU-1.3 C2H5〇H: C，50.08; H,5.60; H.9.42;結果發現 C, 49.18; H.5.67； H.9.39； UV(EtOH) 264nm (10,000)； IR(KBr) 3440(b), 3200(b), 2600, 1780, 1700, 1540, 1370，1320, 1240 cnT1 ; [ct]D(25C, H2〇，c = l.0)= + 32.92° ; FA B(DMS0)M+ = 350,352； -12 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ,} 种衣 . 訂 線 - , f ~ (請先閏讀背、面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（1〇 d A7 B7 X-光晶體鐃射型態： I/I1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 19.92 9.77 7.39 6.17 5.65 5.05 4.85 4.65 4.49 4.37 4.27 4.00 3.89 3.83 3.69 3.62 3.52 3.39 3.35 3.27 3.20 3.14 3.09 2.97 2.87 2.82 2.74 2.70 2.64 2.60 -2.0 100.0 58.8 16.3 40.9 58.9 21.2 66.4 1.5 13.2 10.2 3.1 0.8 38.4 0.7 91.0 7.5 7.9 26.0 -0.6 13.9 12.7 6.4 5.6 6.16.2 6.410.1 2.3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（H ) 繞射型態Μ波長λ =1.5 406埃的鎳-遇濾銅輻射（Cu:Ni) 取得。平面間的間隔列於標識為”d”的檷内並K埃表示， 而相對強度列於標識為” IM t ”檷内。 當例2 结晶型羅泠卡R安蔑永会物 將由實例1所得的物質（13.4克，10.0 bg(分子量= 349.8)*28.6毫莫耳）加人溶於85毫升水之^|34£0丁八 (350毫克）溶液。攪拌15分鐘後，加入1.0毫升湄HC1至 完全解離（出=1.37)。再加入Darc〇-G50 (350毫克）並於攪 拌15分鐘後將反應混合物據過Hyflo濾片（pad)又M15毫 升水潤溼該濾片。將總合的澳液與洗出液加熱、攪拌至 5 0 TC並Μ 3 . 9毫升/小時速率加入三乙胺（1 . 2毫升）使pH =1 . 7。K羅拉卡巴夫單水合物結晶種晶該溶液並在5 0 °C進 一步攪拌30分鐘後持續Μ約3.9毫升/小時速率加入三乙 胺直至反應混合物達出=4. 7 (加入3 . 6毫升三乙胺）。進一 步在5011〇、出=4.7攪拌30分鐘後，以布氏漏斗（1)11讪11^ funnel)滹過該反應混合物並M17毫升水洗標題產物。再 M100毫升水於室溫下調該濕的餅狀物成泥狀、過滅收集 之並於45¾烘箱隔夜乾燥Μ生成7.02克（70.2%)標題產物 * 效力=100%，KF = 4.09%，三乙胺= 0.01%，可重氮化胺 =38，X-光繞射型態證實其為單水合物。 筲例3 结晶型羅抢卡R安Μ水合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ----------—^.------11—^-----^--Ί - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（I2 ) Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A. 酶醯化反應之分離 實質上根據美國專利4,316,958 、4,332,896 、與 4,335,211進行醯化反應並於其後經由玻璃分注器 (sparger) Μ真空將醸化溶液移出燒瓶。KMilliQ水洗酶 小珠子。收集這些洗液與醯化溶液並M CH2CU萃取2X。Μ HyFlo過滤水相層。以最少量之磷酸緩衝液洗HyFlo濾片 。總合萃取的醯化溶液與洗液成樣本並MHPLC，三重覆分 析之。 以湄H C 1降低水相層出至4 . 6 - 4 . 9 。Μ 1 . 5小時逐滴加 入等量乙酵。10分鐘後生成沈澱且為濃稠狀。添加完成後 於室溫下播拌混合物數小時然後再於〇 - 5 t搦拌數小時。 過滤產物並以乙醇洗再於45 Ό隔夜乾燥。產物含約62-6δ %羅拉卡巴夫單水合物與30 - 35%D-苯甘胺酸。效力經過 11PLC三重複測知。K.F.為5 - 8%。由起始核心算得的％產 率為 73 - 79%。 B . 羅拉卡巴夫之氫氯化物乙醇化鹽 羅拉卡巴夫的HC1鹽乃得自由酶醯化反應分離出之羅拉 卡巴夫。將羅拉卡巴夫结晶（60-75%效力之單水合物，含 22-40%D-苯基甘胺酸）K10倍體積乙醇調成泥狀。將Μ羅 拉卡巴夫與D-笨基甘胺酸效力為基準之等量濃HC1加入至 完全解離。加入額外的HCI (0.6當量）。出為0.6-0.8。Μ 羅拉卡巴夫氫氯化物乙醇化物種晶該澄清的溶液Μ起始結 晶作用。室溫下，H C 1會用去數小時緩慢形成结晶。室溫 攪拌2小時後，冷卻結晶混合物至〇 — 5它並攪拌1小時。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Α4规格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、νβ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 ~ ......... 丨丨丨 ----- Τ I , 五、發明説明（13 ) 過濾混合物，以乙醇洗並从4〇υ真空下隔夜乾燥W生成白 色、結晶狀固體，效力90 - 99%之羅拉卡巴夫氫氯化物乙 醇化物。經Η P L C偵測不到D -苯基甘胺酸。使用上述步驟產 率範圍由80-95%。 C. 羅拉卡巴夫氫氛化物乙醇溶劑合物泥狀轉化成羅拉卡 巴夫乙醇化物。 室溫下調羅拉卡巴夫氫氯化物乙醇化物（5 . 10克）成75毫 升乙醇泥狀物。逐滴加入三乙胺（1.54毫升，1.0當量）至 cH達4.6-4.8 。30分鐘由泥狀物轉成濃稠表示氫氯化物乙 酵化鹽已轉化成羅拉卡巴夫乙醇化物。室溫下攪拌泥狀物 2小時、過滹、Μ乙醇洗並M40°C真空下乾燥。 事實產率-4. 10克。 理論產率-4.06克。 % 產率-98 . 1% D. 羅拉卡巴夫乙醇化物轉化成羅拉卡巴夫單水合物 在50t：下將羅拉卡巴夫乙醇化物（4.0克，97.1%效力） (editcKte) M56毫升水（含0.004當量納，〜0.02克乙底酸鹽Λ)調2小 時成泥狀。30分鐘內泥狀物變非常濃稠表示轉化成單水合 物。真空過滹產物、Μ最少量的水洗並以40 °C真空烘箱乾 燥。X -光證實為單水合物。 事實產率-2.78克， <·. 理論產率-3.88克， % 產李-72 . 4% 甯例4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΊΙ—裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ----ϋ_— _ —五、發明説明（14) 羅拉卡Ρ,去氣氣化物乙酿浓_会物 將羅拉卡巴夫DMF溶解物（4. 5克，68. 7%效力）懸浮於 45毫升EtOH。加0.80毫升湄HC1 Μ得透明溶液。冷卻至 。50分鐘內產物即開始沈澱。維持溫度於10¾並播ί半 2小時。過濾並以EtOH洗。40¾真空乾燥產物。 事實產率-2 . 82克， 理論產率-3. 41克， % 產率-82.7% 實例5 羅柃卡R安氩氡彳h物7,醅浓挪仝物 將羅拉卡巴夫DMF溶解物（1.0克）懸浮於10毫升EtOH。 力Π入0. 33毫升濃HC1 。可得澄清溶液。30分鐘内迄未有结 晶作用。以標題產物種晶，5分鐘内即開始结晶。室溫 (20° -28¾ )下攪拌2小時。過濾（極似顆粒）輕鬆。Μ乙 醇洗。於40¾真空烘箱乾燥。 事實產率-0.52克 理論產率-0 . 75克 % 產率-69 . 3% 甯例fi 羅枪卡R去氩氡化物申醅化物 室溫下，將羅拉卡巴夫二水合物（5克）加至20毫升甲醇 與1.34毫升濃氫氯酸中。約攪拌溶液15分鐘並使用氮淨化 劑（Purge) Μ隔夜蒸發溶劑。標題化合物具下列X-光繞射 型態： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 -線· A7 B7 五、發明説明（l5 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d I/I1 17.9471 21.60 13.5209 100.00 9.4758 6.22 9.0915 6.69 9.0915 6.69 7.3142 3.87 7.1382 5.75 6.8539 18.54 6.6895 6.22 5.9775 5.63 5.7694 4.46 5.6608 5.40 5.5616 13.97 5.3491 7.16 5.1413 3.29 5.0208 6.10 4.7465 5.87 4.5602 4.46 4.4469 4.58 4.3384 5.05 4.3384 5.05 4.1200 10.80 3.8563 5.87 3.7084 7.98 3.6379 12.44 3.5872 13.38 3.5273 8.10 3.4491 12.91 3.3684 7.51 3.1719 7.98 3.1132 5.63 2.9748 5.16 -18- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7___ 五、發明説明（16 ) 啻例7 雜拉卡R去彳h物1-丙酿溶麵合物 將羅拉卡巴夫甲醇化物（5克）加入50毫升卜丙醇與 1.34毫升濃氫氮酸中。室溫下攪拌約45分鐘並汽提 (stripped)成固體且置於冷凍庫Μ形成大的菱形结晶。於 真空烘箱中以室溫隔夜乾燥混合物得黃色固體。產物重 5.16克而且上述標題產物之X -光繞射型態如下： d_ _I/Il 10.0767 100.00 9.7099 7.75 8.1380 3.96 7.5370 42.41 6.2587 5.54 5.8976 7.91 5.7412 17.72 5.6398 11.23 5.4127 3.80 5.2174 5.54 5.1075 45.41 4.9370 7.59 4.8905 9.49 4.5360 37.03 4.3921 12.34 4.2845 7.75 4.0913 11.55 3.7735 *- 11.08 3.7132 16.46 3.6574 18.04 3.5853 21.36 3.5444 27.22 3.4696 7.59 3.3750 12.97 3.2862 -19- 14.72 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) < 210X297公釐.) ^1- IT n 7 I - n n n - - ϋ - n n n τ I m I n n I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（17 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 d i/il 3.2369 6.96 3.1533 10.76 3.0222 5.22 2.9859 6.01 2.9624 6.65 2.8638 6.49 2.8268 5.22 2.7363 6.96 2.6960 6.33 2.6186 6.01 甯例8 蹯ΚΓ卡R去氫氡化物7,醸彳h物 在一支1升4 NK RB燒瓶裝上出採針、液面下器體添加 管、溫度計、淨化器與通氣口。將得自酶醯化反應之羅 拉卡巴夫（含26.4%D-PG0H) 150克（0.30當量羅拉卡巴夫 、0.26當量D-PGOH)加人燒瓶。再來，加入2B-3酒精 (750毫升）。於20〜25 °C、攒拌内含物10〜15分鐘。起始 出為5.3 。以無水HC1氣體以20〜30分鐘時間將pH降至 0.6〜0.8 。於出0.95時、會有泥狀物對泥狀物轉換成 HCI鹽。加HC1時，混合物會放熱成為44¾。此時期內， 小心地加入HC1氣體Μ稍微調出。终pH為0.8 。所用HC1 總量為19. 9克。然後冷卻該泥狀物至-10°〜_5t：並播拌 2小時。過濾產物並Μ 2B-3酒精洗之。M401C真空烘箱乾 燥產物1 8小時。 事實產率-137.96克、羅拉卡巴夫單水合物效力79.6% 理論產率-111.6克之羅拉卡巴夫單水合物 20- 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) © 裝- 訂 線 五、發明説明（I8 ) A7 B7 % 產率-98.4% 經Η P L C未偵測到D - P G Ο Η 苜例q 羅.1卡巴夫7,醅彳卜物 室溫下攪拌，將羅拉卡巴夫氫氛化物乙酵化物（20克， 0.044莫耳）溶於水（25毫升）。加入濃HCi (攪拌）以得澄清 溶液。室溫下攪拌淡黃溶液10分鐘、滤過hyflo並Μ水 (25毫升）洗。於室溫以超過1小時時間逐滴加入2Β-3乙醇 (240毫升）。10分鐘内使形成白色沈澱。溶三乙胺（1.〇當 量、6.18毫升）於2Β-3乙酵（60毫升）並於室溫Κ超過1.5 小時時間逐滴加至羅拉卡巴夫氫氯化物乙醇化物之泥狀物 。視需要，以三乙胺或濃HC1調pH至4.6〜4.8。室溫下攪 拌泥狀物2小時、過滹並Μ 2 B - 3乙醇（5 0〜6 0毫升）洗之。 於真空下，以40 °C乾燥產物。產率為98 . 2%。 事實產率-16.84克，95.2%效力之羅拉卡巴夫單水合物 ，16.03 bg之羅拉卡巴夫單水合物 理論產率-16.32克（羅拉卡巴夫單水合物型式） % 產率-98 . 2% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ -裝' 、?τ 線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 21 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 11

Claims (1)

  1. 第83105321號專利申請案*—--------- 中文補充説明書(85年8月） 羅拉卡巴夫可藉由前體核心化合物之酶醯化反應製備。在此種製備方 法中，羅拉卡巴夫會爲未反應之D-苯基甘胺酸污染。D-苯基甘胺酸必須 被移除，以使羅拉卡巴夫可作爲抗生素使用。羅拉卡巴夫氫氯化物乙醇 溶劑合物在D-苯基甘胺酸之移除上係一種有用之純化工具。純化之羅拉 卡巴夫氫氯化物乙醇溶劑可再轉化爲羅拉卡巴夫單水合物，其爲以抗生 素形式出售者。 在與D-苯基甘胺酸之移除相關的實驗中，羅拉卡巴夫以許多不同之形 式使用，但每種形式皆含D-苯基甘胺酸。兩個實驗使用自酶醯化反應溶 液中單離出之羅拉卡巴夫乙醇溶劑合物。其中，該等羅拉卡巴夫乙醇溶 劑合物皆受到超過30%之量的D-苯基甘胺酸污染。因此，羅拉卡巴夫乙 醇各劑合物並不能作爲移除D-苯基甘胺酸之純化工具。第三個實驗則使 用含有31.2%D-苯基甘胺酸之羅拉卡巴夫乙醇溶劑合物。 此等羅拉卡巴夫乙醇溶劑合物及其他形式含〇_苯基甘胺酸之羅拉卡巴 夫皆被贿製備羅拉卡巴夫氯氣化物合物之起始物質^ 一般而 言，該等起始之含D-苯基甘胺酸的羅拉卡巴夫皆被懸浮於乙醇中，再以 跃HC1處理；該等羅拉卡巴夫氫氣化物乙醇溶劑合物沈殿、分離並進行 D-苯基甘胺酸含量之分析。 … 6840.2C.D0C/HYC 5 第83105321號專利申請案*—--------- 中文補充説明書(85年8月） 羅拉卡巴夫可藉由前體核心化合物之酶醯化反應製備。在此種製備方 法中，羅拉卡巴夫會爲未反應之D-苯基甘胺酸污染。D-苯基甘胺酸必須 被移除，以使羅拉卡巴夫可作爲抗生素使用。羅拉卡巴夫氫氯化物乙醇 溶劑合物在D-苯基甘胺酸之移除上係一種有用之純化工具。純化之羅拉 卡巴夫氫氯化物乙醇溶劑可再轉化爲羅拉卡巴夫單水合物，其爲以抗生 素形式出售者。 在與D-苯基甘胺酸之移除相關的實驗中，羅拉卡巴夫以許多不同之形 式使用，但每種形式皆含D-苯基甘胺酸。兩個實驗使用自酶醯化反應溶 液中單離出之羅拉卡巴夫乙醇溶劑合物。其中，該等羅拉卡巴夫乙醇溶 劑合物皆受到超過30%之量的D-苯基甘胺酸污染。因此，羅拉卡巴夫乙 醇各劑合物並不能作爲移除D-苯基甘胺酸之純化工具。第三個實驗則使 用含有31.2%D-苯基甘胺酸之羅拉卡巴夫乙醇溶劑合物。 此等羅拉卡巴夫乙醇溶劑合物及其他形式含〇_苯基甘胺酸之羅拉卡巴 夫皆被贿製備羅拉卡巴夫氯氣化物合物之起始物質^ 一般而 言，該等起始之含D-苯基甘胺酸的羅拉卡巴夫皆被懸浮於乙醇中，再以 跃HC1處理；該等羅拉卡巴夫氫氣化物乙醇溶劑合物沈殿、分離並進行 D-苯基甘胺酸含量之分析。 … 6840.2C.D0C/HYC 5 第83105321號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（8δ年9月）
    f \ 申請專利範圍 1 . 一種具式（I )结晶型氫氯化物乙醇溶劑合‘物型式之化合 物：
    ⑴ 其具下列以鎳 X -光繞射型態 強度： 過濾之銅輻射且λ = 1 . 5 4 0 6埃所得之 其中d代表平面間的間隔而I / I i為相對 (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 羊 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 d Τ/Τι 19.92 -2.0 9.77 100.0 7.39 58.8 6.17 16.3 5.65 40.9 5.05 58.9 4.85 21.2 4.65 0.7 4.49 66.4 4.3 7 1.5 4.27 * 13.2 4.00 10.2 3.89 3.1 3.83 0.8 3.69 38.4 3.62 *· 0.7 3.52 91.0 3.39 7.5 3.35 7.9 3.27 26.0 3.20 -0.6 *tT 本纸琅尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 此等實驗之結果列於下表： 起始羅拉卡巴夫("1. ”)形式 - 及％0 -苯基甘胺酸 在羅拉卡巴夫氫氯化物乙 醇溶劑合物中之％ DPG 1.乙醇溶劑合物 32 0 1.乙醇溶劑合物 32.8 L乙醇溶劑合物 31.2 2.8 1.雙DMF溶劑合物 18.5 0 1.操水物 40 0 1 ^9.9 0 1. · 34.2 -- 7.3 由前述實.驗製得之1.氫氯 化物乙醇溶劑合物 7.3 ~~~ - 0 ------ 因此，羅拉卡巴夫乙醇溶劑合物並不能作爲移_苯基甘胺酸之純化 工具，但羅拉卡巴夫氫氣化物乙醇溶劑合崎減—目的而言則爲相當 有用者。 «84G.ZC.DOC/HYC 5 • 2 - 第83105321號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（8δ年9月）
    f \ 申請專利範圍 1 . 一種具式（I )结晶型氫氯化物乙醇溶劑合‘物型式之化合 物：
    ⑴ 其具下列以鎳 X -光繞射型態 強度： 過濾之銅輻射且λ = 1 . 5 4 0 6埃所得之 其中d代表平面間的間隔而I / I i為相對 (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 羊 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 d Τ/Τι 19.92 -2.0 9.77 100.0 7.39 58.8 6.17 16.3 5.65 40.9 5.05 58.9 4.85 21.2 4.65 0.7 4.49 66.4 4.3 7 1.5 4.27 * 13.2 4.00 10.2 3.89 3.1 3.83 0.8 3.69 38.4 3.62 *· 0.7 3.52 91.0 3.39 7.5 3.35 7.9 3.27 26.0 3.20 -0.6 *tT 本纸琅尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 d Γ/Τί 3 . 14 13.9 3.09 12.7 2 . 97 6.4 2.87 . 5.6 2.82 6.1 2.74' 6.2 2.70 ' 6.4 2.64 10.1 2.60 2.3 2 . 一種具式（I )的结晶型氫氯化物甲醇溶劑合物型式之化 合物：
    其具下列K鎳-過滹之銅輻射且λ = 1 . 5 4 0 6埃所得之 X -光繞射型態，其中d代表平面間的間隔而I / I i為相對 強度： -----------^------ΐτ--1----.VI - t -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d_ _I/I.1. 17.9471 21.60 13.5209 ； 100.00 9.4758 6.22 ’9.0915 6.69 9.0915 6.69 7.3142 3.87 7.1382 5.75 6.8539 18.54 6.6895 6.22 5.9775 5.63 5.7694 4.46 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 術i59 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 d -mi- 5.6608 5.5616 5.3491 5.1413 5.0208 4刀 465 4.5602 4.4469 4.3384 4.3384 4.1200 3.8563 3.7084 3.6379 3.5872. 3.5273 3.4491 3.3684 3.1719 3.1132 2.9748 5.^40 13.97 7.16 3.29 6.10 5.87 4.46 4.58 5.05 5.05 10.80 5.87 7.98 12.44 13.38 8.10 12.91 7.51 7.98 5.63 5.16 3 . —種具式（I )的结晶型氫氯化物丙醇溶劑合物型式之化 合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    其具下列Μ鎳-過濾之銅輻射且λ = 1 . 5406埃所得之 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八如見格（210Χ297公釐） &8ul〇9 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 而 隔 間 的 間 面 平 表 代 d 中 其 態 型 射 繞： 光度 X-強 對 相 為 --------1装-- ' ) THi* . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 申請專利範圍 d A8 B8 C8 D8 表 經濟部中央標準局5貝工消費合作社印製 10.0767 9.7099 8 .1380 7.5370 6.2587 5.8976 5.7412 5.6398 5 . 4127 5.2174 5.1075 4.9370 4.8905 4.5360 4.3921 4.2845 4.0913 3.7735 3.7132 3.6574 3 .5853 3 .5444 3 .4696 3.3750 3.2862 /3 .2369 3 .1533 3.0222 2.9859 2.9624 2.8638 2.8268 2.7363 2.6960 2.6186 IAll_ 100.00 7.75 3 .96 42.41 5.54 7.91 17.72 11.23 3.80 5.54 45 . 41 7.59 9.49 37.03 12.34 7.75 11.55 11.08 -16.46 18.04 21.36 27.22 Ί .59 12-.97 14.72 6.96 10.76 5.22 6.01 6.65 6.49 5.22 6.96 6.33 6.01 --；--'-----，装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *1T 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4現格（2Ι0Χ297公釐） nh2 ,,
    COOH U8QU9 B8 _§___ χ、申請專利範圍 4 . 一種分離氫氯化物溶劑合物型式之具式（I )化合物之方 法： (I) Cl 其包括將足量的鹼加至懸浮於適當溶劑與/或水中之具 式（I )的化合物之氫氯化物C i - C 3醇溶劑合物型式K沈 澱具式（I )的化合物。 根據申請專利範圍第4項的方法，其中之醇為乙醇，且 該结晶型氫氯化物乙醇溶劑合物型式具下列X -光繞射型 態： — . ---------!^.-- 5 1 .—— (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印I d ι/η 19. 92 -2.0 9 . 77 100.0 Ί · 39 _ 58.8 6 . 17 16.3 5 . 65 40.9 5. 05 58.9 4 . 85 21.2 4 . 65 . 0.7 4 . 49 66.4 4 . 37 1.5 '4 . 2Ί 13.2 4 . 00 10.2 3 - 89 3.1 3 · 83 0.8 3 _ 69 38.4 3 . 62 0.7 3 · 52 '91.0 3 · .39 7.5. 1" 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Μ- A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 d 3.35 3.27 3.20 3.14 3.09 2.97 2.37 2.82 2.74 2.70 2.64 2.60 7 26 -0 13 12 102. 6. —種純化包括羅拉卡巴夫（loracarbef)與D-苯基甘胺酸 的混合物之方法，其包括添加氫氯酸與一種Ci -C3醇至 該混合物，以由混合物中使氫氯化物C i - C 3醇溶调合物 型式之羅拉卡巴夫沈澱出來。 7 . 根據申請專利範圍第6項的方法*其中該醇為乙醇。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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