KR20190108383A - 옥사미드 및 수소화알루미늄리튬을 이용한 시클렌의 신규 합성법 - Google Patents

옥사미드 및 수소화알루미늄리튬을 이용한 시클렌의 신규 합성법 Download PDF

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KR20190108383A
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Abstract

본 발명은 시클렌의 신규한 합성법에 관한 것으로서, 기존에 디티오옥사미드를 이용하여 중간체 화합물 제조시에 황화수소를 발생시키는 문제가 있던 시클렌 합성법 대신 옥사미드를 이용하여 유해물질을 발생하지 않는 방법으로 시클렌을 합성하는 방법을 제공할 수 있으며, 중간체 화합물로부터 시클렌의 합성시에 수소화알루미늄리튬의 이용함으로 인해 기존에 DIBAL-H를 사용하던 방법에 비해 반응시간이 현저하게 단축시킬 수 있다.

Description

옥사미드 및 수소화알루미늄리튬을 이용한 시클렌의 신규 합성법 {NOVEL SYNTHESIS OF CYCLEN USING OXAMIDE AND LITHIUM ALUMINIUM HYDRIDE}
본 발명은 하기 반응식 1에 따른 옥사미드 및 수소화알루미늄리튬을 이용한 시클렌의 신규 합성법에 관한 것이다.
[반응식 1]
Figure pat00001
보다 더 자세하게는 본 발명은 기존에 시클렌 합성을 위한 중간체의 제조과정 중에 사용하던 디티오옥사미드 대신 옥사미드를 이용하여 황화수소(H2S)가 발생하던 문제를 해소하고, 중간체로부터 시클렌을 합성할 때, DIBAL-H 대신 LiAlH4를 이용하여 제조시간을 단축시킬 수 있는 시클렌의 신규합성법에 관한 것이다.
시클렌(cyclen)은 crown ether 12-crown-4의 aza analogue인 macrocycle 화합물이다. Ethylenamine의 반복된 구조를 가지는 cyclic polyamines이며, crown ether와 같이 선택적으로 양이온 금속과의 배위화합물을 형성하는 성질을 갖는다. 이 특성을 이용하여 오래전부터 MRI 조영제를 만드는 key 중간체로써 이용되어 왔다. 최근에는 양이온 금속으로 Gadolinium(Gd)을 이용한 MRI 조영제 개발이 이루어지고 있다. 그러나 현재 국내에서의 시클렌의 합성기술 자체에 대한 개발은 거의 수행되지 않으며, 시클렌의 유도체를 이용한 신규 MRI 조영제 유도체 기술 등만이 진행되고 있을 뿐이다. 외국에서는 국내에 비해 일부 연구가 진행되고 있는데, 브라코 컴퍼니(BRACCO S.P.A)에서 발표한 합성법(국제공개특허 제1997-049691호)은 트리에틸렌테트라아민(TETA)과 글리옥살의 축합으로 시작하는 시클렌을 제조하는 직접적인 접근법을 사용하고 있다. 그러나 이 기술은 반응물로 사용하는 수산화칼륨의 정량적 분리가 불가능하고, 발생되는 다량의 물을 증류 제거하는 문제를 가지고 있다. 또한 사용하는 오토클레이브 반응은 pH 14.0 및 185℃의 조건하에 수행되어지기 때문에 추후 만들어진 생성물의 결정화는 불량하고 반응 용액으로부터 크게 오염되는 문제점을 가지고 있다. 니코메드 컴퍼니(NYCOMED IMAGING A/S)에서 발표한 합성법(국제공개특허 제1996-028432호)은 모든 합성 단계에서 장시간 교반을 요구하며, 컬럼크로마토그래피로 정제를 해야 하기 때문에 대량 생산이 어렵고 원하는 순도로 생성물을 얻기 어렵다는 단점이 있다.
이 외, 하기의 반응과 같이 시클렌의 합성을 위해, 중간체 1로 표시되는 화합물로의 합성 시, 일반적으로 dithiooxamide/EtOH에서 가열환류 시키는 방법이 알려져 있다[Organic synthesis, 10 (2004), 667]. 그러나 이 방법은 부산물로 다량의 H2S를 발생시키는 문제를 포함하고 있다.
[반응식 2]
Figure pat00002
게다가 이 방법에서는 하기 반응과 같이 상기 중간체(1)로 표시되는 화합물(2,3,5,6,8,9-헥사히드로디이미다조[1,2-a:2',1'-c]피라진)로부터 환원반응을 통해 cyclen을 합성할 때에 환원제로서 DIBAL-H를 사용하는데[Organic synthesis, 78 (2002), 73], 이 경우, 16시간 가열환류를 실시해야 반응이 완결되며, 시클렌을 물층에서 추출하는 정제법을 이용하게 되는데, 시클렌이 물에 잘 녹는 성질을 가지고 있어 이러한 정제방법으로는 시클렌을 높은 수율로 정제하기가 용이하지 않다는 단점이 발생한다.
[반응식 3]
Figure pat00003
이에, 본 발명자들은 유해물질을 발생하지 않은 시클렌의 합성법에 대해 연구하던 중 기존에 시클렌 합성을 위한 중간체의 제조과정 중에 사용하던 디티오옥사미드 대신 옥사미드를 이용하여 황화수소(H2S)가 발생하던 문제를 해소하고, 중간체로부터 시클렌을 합성할 때, DIBAL-H 대신 LiAlH4를 이용하여 제조시간을 단축시키고 합성수율을 높임으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
대한민국 등록특허 제10-0639270호 (발명의 명칭 : 시클렌의 제조 방법, 특허권자 : 쉐링 악티엔게젤샤프트, 등록일 : 2006년10월20일) 미국등록특허 제5587451호 (발명의 명칭 : Process for preparing polyazamacrocycles, 특허권자 : The Dow Chemical Company, 등록일 : 1996년12월24일) 대한민국 공개특허 제10-0639270호 (발명의 명칭 : 시클렌 유도체의 합성법, 출원인 : 지이 헬스케어 에이에스, 공개일 : 2008년01월08일) 국제공개특허 제1997-049691호 (발명의 명칭 : A PROCESS FOR THE PREPARATION OF TETRAAZAMACROCYCLES, 출원인 : BRACCO S.P.A, 공개일 : 1997년12월31일) 국제공개특허 제1996-028432호 (발명의 명칭 : PROCESS FOR TETRAAZACYCLOALKANE PREPARATION, 출원인 : NYCOMED IMAGING A/S, 공개일 : 1996년09월19일)
1,4,7,10-TETRAAZACYCLODODECANE, Organic synthesis, 10 (2004), 667.
본 발명의 목적은 옥사미드 및 수소화알루미늄리튬을 이용한 시클렌의 신규 합성법을 제공하는 데에 있다.
보다 더 자세하게는 본 발명의 목적은 기존에 시클렌 합성을 위한 중간체의 제조과정 중에 사용하던 디티오옥사미드 대신 옥사미드를 이용하여 황화수소(H2S)가 발생하던 문제를 해소하고, 중간체로부터 시클렌을 합성할 때, DIBAL-H 대신 LiAlH4를 이용하여 제조시간을 단축시킬 수 있는 시클렌의 신규합성법을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 하기 반응식 1에 따른 시클렌의 신규 합성법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00004
상기 시클렌의 신규 합성법은, 자세하게는,
N 1,N 1'-(에탄-1,2-디일)비스(에탄-1,2-디아민)과 옥사미드를 반응시켜 중간체 화합물로서 2,3,5,6,8,9-헥사히드로디이미다조[1,2-a:2',1'-c]피라진을 합성하고,
상기 중간체 화합물과 수소화알루미늄리튬을 반응시켜 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 합성하는 방법을 포함할 수 있다.
상기 방법에서, N 1,N 1'-(에탄-1,2-디일)비스(에탄-1,2-디아민)과 옥사미드의 반응 시, 에탄올, t-부탄올, DMF(dimethylformamide) 및 DMSO(dimethyl sulfoxide)로 이루어진 군 중에서 선택되는 용매 하에서 반응할 수 있다. 상기 용매는 수분이 포함되면 반응이 잘 진행되지 않을 수 있기에, 무수 용매를 사용하는 것이 더 적합하다. 또한 상기 방법에서, N 1,N 1'-(에탄-1,2-디일)비스(에탄-1,2-디아민)과 옥사미드의 반응 시, 20~28시간 동안 가열환류할 수 있다. 이 반응은 부산물로 암모니아가 발생하기 때문에 황화수소를 발생시키던 기존 방법과 달리 반응 후 처리 방법이 간결하다.
상기 중간체 화합물과 수소화알루미늄리튬의 반응 시, 중간체 화합물은 톨루엔 용매에 녹여 사용할 수 있다.
상기 중간체 화합물과 수소화알루미늄리튬의 반응 시, 0.5~3시간 동안 가열환류 반응하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 시클렌의 신규 합성법에 관한 것으로서, 자세하게는,
N 1,N 1'-(에탄-1,2-디일)비스(에탄-1,2-디아민)(N 1,N 1'-(ethane-1,2-diyl)bis(ethane-1,2-diamine))과 옥사미드(oxamide)를 반응시켜 중간체 화합물로서 2,3,5,6,8,9-헥사히드로디이미다조[1,2-a:2',1'-c]피라진(2,3,5,6,8,9-hexahydrodiimidazo[1,2-a:2',1'-c]pyrazine)을 합성(제1단계)하고,
상기 2,3,5,6,8,9-헥사히드로디이미다조[1,2-a:2',1'-c]피라진(2,3,5,6,8,9-hexahydrodiimidazo[1,2-a:2',1'-c]pyrazine)과 수소화알루미늄리튬(LiAlH4)을 반응시켜 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane)을 합성(제2단계)하는 방법을 포함할 수 있다.
상기 방법의 (제1단계)에서, N 1,N 1'-(에탄-1,2-디일)비스(에탄-1,2-디아민)과 옥사미드의 반응 시, 에탄올, t-부탄올, DMF(dimethylformamide) 및 DMSO(dimethyl sulfoxide)로 이루어진 군 중에서 선택되는 용매 하에서 12~48시간 동안 가열환류 반응하는 것이 바람직하다.
또한 가열환류 반응 후에는 사용된 용매 기준 2~4배 부피의 클로로포름을 가한 후 얻은 여과액의 농축액을 얻고, 상기 농축액에 톨루엔을 클로로포름 대비 1~2배 부피로 추가하여 얻은 여과액을 농축 및 건조하여 중간체 화합물을 얻을 수 있다. 이 때 클로로포름과 톨루엔 추가 후 생성되는 불용성 성분들이 여과 과정을 통해 제거될 수 있다.
이 때 N 1,N 1'-(에탄-1,2-디일)비스(에탄-1,2-디아민)과 옥사미드는 1:1 내지 1:2의 몰(mol)비로 반응시키는 것이 좋다. 더 바람직하게는 1:1.2 내지 1:1.5의 몰(mol)비로 반응시킬 수 있다.
N 1,N 1'-(에탄-1,2-디일)비스(에탄-1,2-디아민)과 옥사미드가 상기 몰 비의 범위를 벗어날 경우 미반응물이 과하게 생성되어 이를 정제하는 과정이 더 추가될 수 있고, 또는 중간체 화합물의 합성이 거의 되지 않을 수 있어 바람직하지 않다.
상기 방법의 (제2단계)에서, 중간체 화합물은 톨루엔 용매에 녹여 사용하는 것이 바람직하며, 중간체 화합물과 수소화알루미늄리튬의 반응 시, 0.5~2시간 동안 가열환류 반응하는 것이 바람직하다.
또한 중간체 화합물과 수소화알루미늄리튬의 반응 시, 가열환류 반응 후에는 반응물을 냉각한 후, 물, 수산화나트륨 10~20%(w/v) 수용액 및 물을 순차적으로 첨가하여 겔을 형성시킨 후, 상기 겔을 여과하여 제거한 뒤 남은 여과액을 농축 및 건조하여 중간체 화합물을 얻을 수 있다.
보다 더 자세하게는 가열환류 반응 후 얻은 반응물을 0~4℃로 냉각한 후, 반응에 사용한 LiAlH4 용액을 기준으로, 1/20 내지 1/5 부피의 물; 1/20 내지 1/5 부피의 수산화나트륨 10~20%(w/v) 수용액; 및, 1/7 내지 1/2 부피의 물을 순차적으로 첨가하여 20~40분 동안 20~30℃에서 반응시켜 겔을 형성시키고, 상기 겔을 여과하여 제거하고, 여과액만을 농축 및 감압하에 건조하여 시클렌으로 불리는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 얻을 수 있다. 이 때 겔 여과 시, 겔에 잔존하는 시클렌의 수득을 위해 반응에 사용한 LiAlH4 용액 기준, 100~200 배 부피의 클로로포름으로 세척할 수 있다.
이 때, 중간체 화합물과 수소화알루미늄리튬은 1:4 내지 1:7의 몰(mol)비로 반응하는 것이 좋고, 더 바람직하게는 1:5 내지 1:6의 몰(mol)비로 반응하는 것이 더 좋다. 중간체 화합물과 수소화알루미늄리튬이 상기 몰 비를 벗어나서 반응할 경우, 미반응물이 과하게 생성되어 이를 제거하는 과정이 더 추가될 수 있고 반응 수율이 낮아질 수 있어 바람직하지 않으며, 또한 시클렌 합성이 거의 이루어지 않을 수 있다. 상기 수소화알루미늄리튬은 테트라히드로푸란 용액 상태로 반응에 이용될 수 있으며, 바람직하게는 1.0 M 내지 3.0 M 수소화알루미늄리튬의 테트라히드로푸란 용액을 사용하는 것이 좋다.
본 발명은 하기의 반응식 1에 따른 시클렌의 합성법에 관한 것으로서, 기존에 디티오옥사미드를 이용하여 중간체 화합물 제조시에 황화수소를 발생시키는 문제가 있던 시클렌 합성법 대신 옥사미드를 이용하여 유해물질을 발생하지 않는 방법으로 시클렌을 합성하는 방법을 제공할 수 있으며, 중간체 화합물로부터 시클렌의 합성시에 수소화알루미늄리튬의 이용함으로 인해 기존에 DIBAL-H를 사용하던 방법에 비해 반응시간이 현저하게 단축시킬 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00005
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지도록, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
이를 위해, 하기 반응식 4에 따른 시클렌의 합성을 실시예 1 및 2의 반응단계를 거쳐 수행하는 방법을 제시한다.
[반응식 4]
Figure pat00006
<실시예 1. 2,3,5,6,8,9-hexahydrodiimidazo[1,2-a:2',1'-c]pyrazine의 합성>
[반응식 4-1]
Figure pat00007
TETA (500 mg, 3.42 mmol)와 oxamide (361 mg, 4.1 mmol)를 반응용기에 넣고 무수 EtOH (34 mL)을 가하고 150 ℃의 열을 외부에서 가하여 24시간 가열환류하였다.
환류반응 후에는 solvent(무수 EtOH)를 감압 증류하여 제거하고, chloroform을 80 mL 가한 뒤 불용성 물질들을 glass wool(KANTO Chemical, Cat.No 17018-01)로 filter해서 제거하고 여과액을 농축하였다. 농축한 crude mixture에 끓인 toluene (100 mL)를 가하여 녹인 뒤, 불용성 물질(암모니아와 물 등이 혼합된 타르형태)를 glass wool로 filter 하여 제거하고 농축하여, 중간체 1번 화합물 (230 mg, yellow solid)을 41%의 수율로 얻었다.
중간체 1번 화합물 : 1H NMR (CDCl3,400MHz)δ 3.87 (t, J = 9.5 Hz, 4H), 3.34 (t, J =9.5 Hz, 4H), 3.26 (s, 4H).
<실시예 2. 1,4,7,10-tetraazacyclododecane의 합성>
[반응식 4-2]
Figure pat00008
실시예 1에서 합성한 1번 화합물 (100 mg, 0.61 mmol)을 anhydrous toluene (5.2 mL)에 녹인 뒤, 0 ℃로 냉각시켰다. 동일한 온도에서 LiAlH4(1.83mL, 3.65 mmol, 2.0 M THF[(Tetrahydrofuran)] solution)을 가하고 한 시간 동안 외부에서 130℃의 열을 가하여 가열환류하였다.
가열환류 반응 후에는 반응물을 0℃로 냉각한 후 LiAlH4를 quenching 하기 위해, 반응에 사용한 LiAlH4(1.83mL, 0.14 g, 3.65 mmol)을 기준으로, 물 (0.14 mL)을 천천히 첨가한 후, 무수 sodium hydroxide 15%(w/v) 수용액 (0.14 mL)을 다시 동일부피로 첨가하였다. 다음으로는 3배 부피의 물 (0.42 mL)을 넣고 30분 동안 실온에서 반응시켰다. 형성된 겔은 celite 545를 사용하여 필터 후 제거하되, chloroform (200 mL)으로 세척하였다.
그리고 필터된 여과액을 농축한 뒤 감압하에 건조시켜 1,4,7,10-tetraazacyclododecane(일반명 : cyclen, white solid, 74 mg)을 70%의 수율로 얻었다.
cyclen : 1H NMR (CDCl3,400MHz)δ 2.68 (s, 16H), 1.94 (brs, 4H).
이상과 같이 실시예 1 및 2를 통해 황화수소의 발생없이 단시간 내에 시클렌을 합성하는 방법이 가능함을 제시하였다.

Claims (5)

  1. 하기 반응식 1에 따라, N 1,N 1'-(에탄-1,2-디일)비스(에탄-1,2-디아민)과 옥사미드를 반응시켜 중간체 화합물로서 2,3,5,6,8,9-헥사히드로디이미다조[1,2-a:2',1'-c]피라진을 합성하고,
    상기 중간체 화합물과 수소화알루미늄리튬을 반응시켜 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 합성하는 방법.
    [반응식 1]
    Figure pat00009
  2. 제1항에 있어서,
    N 1,N 1'-(에탄-1,2-디일)비스(에탄-1,2-디아민)과 옥사미드의 반응은 에탄올 용매 하에서 반응되는 것을 특징으로 하는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 합성하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    N 1,N 1'-(에탄-1,2-디일)비스(에탄-1,2-디아민)과 옥사미드의 반응 시, 12~48시간 동안 가열환류하는 것을 특징으로 하는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 합성하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    중간체 화합물과 수소화알루미늄리튬의 반응 시, 중간체 화합물은 톨루엔 용매에 녹여 사용하는 것을 특징으로 하는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 합성하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 중간체 화합물과 수소화알루미늄리튬의 반응 시, 0.5~3시간 동안 가열환류하는 것을 특징으로 하는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 합성하는 방법.
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