JPH09507837A - ポリアザ大環状化合物の製造法 - Google Patents

ポリアザ大環状化合物の製造法

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JPH09507837A JP7515162A JP51516295A JPH09507837A JP H09507837 A JPH09507837 A JP H09507837A JP 7515162 A JP7515162 A JP 7515162A JP 51516295 A JP51516295 A JP 51516295A JP H09507837 A JPH09507837 A JP H09507837A
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Abstract

(57)【要約】 求核性イミダゾリンを(A)非プロトン性溶媒中でエチレンオキシド又はエチレンカーボネートと用い、続いて分子内アミノ化を行い、次いで塩基性又は酸性加水分解を行うか;あるいは(B)極性溶媒中で、場合により非−求核性塩基の存在下で求電子性基質と用い、中間体を生成せしめ、続いて塩基性加水分解を行うか;あるいは(C)極性溶媒中で、場合により非−求核性塩基の存在下で求電子性基質と用い、続いて極性溶媒中における長時間の加熱、又は過酸化物溶液を用いた処理を行い、続いて塩基性加水分解を行ってウレアを生成せしめ、次いで加圧下で塩基性加水分解を行い;所望のポリアザ大環状化合物を分離するポリアザ大環状化合物の製造法。そのようにして製造される化合物は製薬学的用途において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリアザ大環状化合物の製造法 本発明はポリアザ大環状化合物の製造のための新規な方法に関する。発明の背景 種々の生物医学的用途におけるポリアザ大環状化合物の役割は過去数年にわた って劇的に増加し、テトラアザ大環状構造は新規な製薬学的試薬の重要な構築単 位となりつつある。さらにポリアザ大環状化合物は、安い経費で得られれば、水 処理系などの場合のキレート類形成のために種々の用途で用いることができる優 れたキレート化剤である。結果としてテトラアザ大環状構造はこれらの化合物に おける基礎的構築単位となりつつある。特に1,4,7,10−テトラアザシク ロドデカン(「サイクレン(Cyclen)」) は、診断及び治療医学で用いられる化合物において重要になりつつあるランタニ ド−特異的キレート化剤において用いられる最も多様な中間体の1つであること が証明された。例えば近年、磁気共鳴画像法(「MRI」)のための造影強化剤 (又は造影剤)としての常磁性ランタニドキレート化剤の増加しつつある重要性 がサイクレンに基づく2種の化合物 (GuerbetによるDotaremTM及びSquibbによるProhan ceTM)の商業的導入を生じた。さらに多数の会社が、やはりサイクレン構造に 基づくMRIのための可能な造影強化剤を含む臨床的試みに携わっている。MR I造影剤のための市場は1998年までに約7億USドルになるともくろまれ( Frost & Sullivan,1994)、サイクレンに基づく生成物は この市場において重要な位置を占めると予測される。 現在、Parrish Chemical Co.が唯一の公示されている、 サイクレン(テトラアザヒドロクロリド塩として)の大量の供給者であり、現在 1ポンド当たり6,800USドルの価格をつけている。この価格はサイクレン の製造のために現在行われている合成法に伴う困難さを反映している。 サイクレンの合成のための現在の方法は: J.E.Richman,T.J.Atkins,J.Am.Chem.So c.96,2268−2270(1974);及び T.J.Atkins,J.E.Richman,W.F.Oettle,O rg.Synth.VI(集合巻),58,86−97(1978)を含む。 サイクレンの合成のだめに現在行われている方法[J.E.Richman, T.J.Atkins,J.Am.Chem.Soc.96,2268−227 0(1974)]は、以下の案Aに示される通り多段階の保護−脱保護戦術を含 む。 テトラアザ大環状リガンド類の従来の合成は、極性非プロトン性溶媒中におけ る標的大環の2つの部分の反応を含み、最も用いられる方法はRichman及 びAtkinsの合成である[J.E.Richman,T.J.Atkins ,J.Am.Chem.Soc.96,2268−2270(1974)]。こ の方法の場合、1つの前駆体は予備生成されたトリトシルアミドの塩であり、他 の前駆体は脱離基としてスルホネートエステル類を含む(上記の案Aを参照され たい)。この方法は3〜12個の窒素原子を含む飽和ポリアザ大環状化合物の製 造のために文献において最も引用される1つであった。 大環状物の最終的単離は保護基(例えばトシル又はメタンスルホニル基)の除 去のために苛酷な条件を必要とする。これらの条件は97%硫酸又は33%HB r、酢酸及びフェノールのいずれかの使用を含む。 この方法は非常に純粋な乾燥出発材料を用いることに大きな注意はらわれれば 、妥当である。全体的過程は冗長であり、時間がかかり、低収率(出発アミンに 基づいて約20〜30%)であり、多量のトシレート又はメシレート塩類が廃棄 物として生成される。明らかに、記載のこの 方法は所望の化合物の商業的量の製造には時間がかかり、経費がかかる。 大きなポリアザ大環状化合物(少なくとも14員環を有するものを意味する) の合成に向けて試みられてきた他の方法は、金属イオン促進(鋳型)反応の使用 であり、1960年代の始めに開発された。その錯体の形態における多くのポリ アザ大環状化合物が、グリオキサル及びポリアミンを金属イオン、主にNi(I I)及びCu(II)の存在下で縮合させることにより得られた。金属イオンは 2つの方法の1つで補助することができる:(1)反応平衡混合物からポリアザ 大環状生成物を錯体化し、封鎖する(この方法で大環状物の生成がその金属錯体 として促進される);あるいは(2)環状生成物の生成が促進されるように金属 イオンが縮合の立体的経路に影響を与える[A.Bianchi,M.Mich eloni,P.Paoletti,Coor.Chem.Rev.110,1 7(1991)]。金属イオンがどのように機能するかにかかわらず、13員( 又はそれ未満)ポリアザ大環状化合物の合成へのそのような化学の適用は、おそ らく金属の寸法及び所望の大環状物に結果として生ずる穴の寸法の不適合の故に 、成功しなかった。 1,1’−(1,2−エタンジイル)−ビス[4,5−ジヒドロ−1H]−イ ミダゾールの誘導体の以前の合成は: アルキル誘導体を開示しているChem.Abst.100(13):102 774f(ローマ特許、RO79987B,1982年9月30日); 他のアルキル誘導体を開示しているChem.Abst.58:2456a Armour & Co.のベルギー特許613,063、1962年2月15 日;及び さらに別のアルキル誘導体を開示している1992年12月12日公開のWO 92/22535 を含む。 1,1’−(1,2−エタンジイル)−ビス[4,5−ジヒドロ−1H]−イ ミダゾールが製造されたと誤って示している引用文献は: Chem.Abst.119(18):194377x;であるが、抄録が作 られた引用文献、Z.Anorg.Allg.Chem.619(7),118 5−95(1993)において記載され、製造された最も近い化合物は、実際は 1,2−ビス(2−イミダゾリン−2−イル)エタンであった。 明らかに、所望のポリアザ大環状化合物を製造するための安価であまり時間の かからない方法を有することは有利である。これらの結果を得ることができるい くつかの方法は、Richman−Atkins保護−脱保護法[J.Am.C hem.Soc.96,2268−2270(1974)及びOrg.Synt h.VI(集合巻),58,86−97(1978)]を必要としないあまり経 費のかからない出発材料の使用、ならびに方法の全体的収率を向上させることに よる。 本発明はイミダゾリン類からのポリアザ大環状化合物の製造のための新規な方 法に関する。本方法は1,1’−(1,2−エタンジイル)−ビス−[4,5− ジヒドロ−1H]−イミダゾールなどの新規なイミダゾリン中間化合物を用いる 。本発明の方法は安価な、又は入手の容易な出発材料の使用を可能にし、Ric hman−Atkins保護−脱保護法[J.Am.Chem.Soc.96, 2268−2270(1974)及びOrg.Synth.VI(集合巻), ,86−97(1 978)]を必要とせず、ポリアザ大環状生成物の全体的収率を向上させる方法 でイミダゾリン類を用いる。特に本発明は式 [式中、 それぞれのnは独立して2又は3であり; mは0又は1〜3の整数であり; sは0又は1であり; yは0又は1であり; zは0又は1であり、 但しs、y及びzの少なくとも2つは1でなければならず; Qは−CH2−、−C(O)−又は−CHRであり; Rは水素、C1−C6アルキル、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)又はフ ェニルであり; R1は水素、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、N H2、NO2、イソチオシアナート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレ イミド、ブロモアセトアミドもしくはOR2により置換されたC1−C6アルキル 、フェニル、又はNH2、NO2、イソチオシ アナート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトア ミドもしくはOR2により置換されたフェニルであるか、あるいは R及びR1は一緒になってフェニル、又はNH2、NO2、イソチオシアナート、 セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミド又はO R2により置換されたフェニルを形成することができ; R2は水素又はC1−C4アルキルである] のポリアザ大環状化合物の製造のための方法に関し、その方法はアルキレンポリ アミンをホルミル同等物、例えばDMFジメチルアセタールと、ニート(nea t)で又は非水性溶媒中で反応させて式 [式中、qは独立して2又は3であり; pは0又は1であり; tは0、1又は2である] の非置換イミダゾリン()を生成せしめ、続いて()を: (A)非プロトン性溶媒中で1当量のエチレンオキシド又はエチレンカーボネー トと反応させて式 [式中、Q、S、R及びR1は式(I)の場合の通りに定義され、点線は場合に より結合が存在し得ることを示し、結合が存在する場合、tは0であり、qは2 〜3であり、pは1であり;結合が不在の場合、tが0であるときqは4又はそ れ以上であり且つpは1であり、tが1又はそれ以上であるときqは2又はそれ 以上であり且つpは1である] のアルコール(16)を生成せしめ、続いて分子内アミノ化を行って式 [式中、種々の用語(tertm)は(16)の場合の通りに定義され、Xはア ニオン、例えばハライドイオンである] の(17)を生成せしめ、次いで塩基性又は酸性加水分解を行って式(I)の化 合物を生成せしめるか;あるいは (B)極性溶媒中で、場合により非−求核性塩基、例えば炭酸カリウムの存在下 で求電子性基質と反応させて式 [式中、Q、s、R及びR1は式(I)の場合の通りに定義され、Xはアニオン であり、点線は結合の存在を示し、tは0であり、qは2〜3であり、pは1で ある] の(17)を生成せしめ、次いで塩基性加水分解を行って式(I)の化合物を生 成せしめるか;あるいは (C)極性溶媒中で、場合により非−求核性塩基、例えば炭酸カリウムの存在下 で求電子性基質と反応させて式 [式中、Q、S、R及びR1は式(I)の場合の通りに定義され、Xはアニオン であり、点線は結合の存在を示し、tは0であり、qは2〜3であり、pは1で ある] の(17)を生成せしめ、続いて極性溶媒中における長時間の加熱により、又は 過酸化物溶液を用いた処理により式 [式中、Q、S、R及びR1は式(I)の場合の通りに定義され、点線は二重結 合の存在を示し、tは0であり、qは2〜3であり、pは1である] の(18)を生成せしめ、続いて塩基性加水分解を行って式 [式中、Q、s、R及びR1は式(I)の場合の通りに定義され、tは0であり 、qは2〜3であり、pは1である] のウレア(19)を生成せしめ、続いて加圧下で塩基性加水分解を行って式(I )の化合物を生成せしめ;そして たとえば塩基性水溶液から再結晶により所望のポリアザ大環状化合物を分離する ことを含む。 エチレンアミン由来イミダゾリン類から式(I)の官能基化又は非官 能基化ポリアザ大環状化合物を合成するための本方法において、例えばサイクレ ン(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン)が、最初に1,1’−(1 ,2−エタンジイル)−ビス[4,5−ジヒドロ−1H]−イミダゾール(TE TAから誘導)を適した求電子性基質を用いてアルキル化し、続いて塩基性加水 分解を行って所望の式(I)のサイクレンを得ることにより製造された。この化 学の応用は、以下の一般的方法により式(I)のポリアザ大環状化合物を合成す るために用いることができる。定義 本出願において用いられる種々の用語は以下の通りに定義される。「酸性加水 分解」は約6.5より低いpHにおける水性系、例えば酢酸、リン酸、HCI、 HBr又はH2SO4(通常10〜20当量)中の、通常高温、例えば約50〜約 120℃、好ましくは約80〜約120℃における標準的加水分解条件を意味す る。 「C1−C6アルキル」は直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、例えばメチル、エチ ル、プロピル、イソ−プロピル、tert−ブチル(t−ブチル)、n−ヘキシ ルを意味し、C1−C4アルキルを含む。 「アルキレンポリアミン」はC2−C18アルキレンN2−N6ポリアミンを意味し 、好ましいのはC2−C10アルキレンN2−N4ポリアミンであり、より好ましい のはC6アルキレンN4ポリアミン、例えばEDA、トリエチレンテトラアミン( TETA)、N,N’−ビス(2−アミノエチル)−1,3−プロパンジアミン 、N,N’−ビス(3−アミノプロピル)−エチレンジアミン、ジエチレントリ アミン(DETA)、ペンタエチレンヘキサアミン又はテトラエチレンペンタア ミンである。 「周囲温度」は室温又は約20〜26℃の温度を意味する。 「非プロトン性溶媒」は周囲圧力において周囲温度より高い、好ましくは約25 〜約190℃、より好ましくは約80〜約160℃、最も好ましくは約80〜1 50℃の沸点を有する非求核性溶媒を意味する。そのような溶媒の例はアセトニ トリル、DMF、ジグライム、THF又はDMSOである。 「塩基性加水分解」は、約7.5より高いpHにおける、例えばNaOH又はK OH水溶液(通常3〜20当量)における、通常約0〜約200℃、好ましくは 約25〜約105℃、上記の方法段階(A)及び(B)の場合は好ましくは約9 0〜約100℃、ウレア(19)への方法段階(C)の場合は大体周囲温度、好 ましくは約25〜約100℃における標準的加水分解条件を意味する。 「加圧下における塩基性加水分解」は、上記で定義された塩基性加水分解に関す る他の条件下において耐圧容器(例えば約120psiにおけるオートクレーブ 又はPaarボンベ)を使用し、加水分解のための温度が高温、例えば約150 〜約210℃、好ましくは約190〜210℃に保持されるようにすることを意 味する。 「DETA」はジエチレントリアミンを意味する。 「ジグライム」は2−メトキシエチルエーテルを意味する。 「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味する。 「EDB」はエチレンジブロミド又は1,2−ジブロモエタンを意味する。 「EDC」はエチレンジクロリド又は1,2−ジクロロエタンを意味する。 「求電子性基質」は、求核性試薬類(アミン;第1、第2又は第3)が反応する ことができる1又は2個の求電子性中心(炭素原子上)、ならびにR、R1及び X項を含む有機化合物を意味する。基質のためのそのような求電子性炭素中心の 例は、C2−C4アルキリジンがハロゲン(Cl、Br、I)、スルホン酸塩類、 例えばトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩又はトリフルオロメタンスル ホン酸塩、エピハロヒドリン、例えばエピクロロヒドリン又はエピブロモヒドリ ン、1,3−ジハロアセトン、例えば1,3−ジクロロアセトン、オキシド類、 例えばエチレンオキシド又はエチレンカーボネート、あるいはエチレングリコー ルのトシレート類、メシレート類又はトリフレート類から選ばれる少なくとも2 個の求電子性基で置換されている場合のような近接基質である。基質として好ま しい化合物は2個の二求電子性(dielectrophlic)部分(例えば ジブロモ又はジクロロ基)で置換されているC2−C4アルキリジン(例えば1, 1−又は1,2−エチリジン又はエチレンオキシド)、例えば1,2−ジブロモ エチリジンを含む。 「高温」は周囲温度より高い温度、例えば約30〜約150℃、好ましくは約6 0〜約125℃を意味する。 「EO」はエチレンオキシドを意味する。 「ホルミル同等物」は記載の方法の条件下でホルミル部分[−C(O)−H]に ように挙動することができるいずれの化合物をも意味し、そのような化合物の例 はDMF、蟻酸、蟻酸エステル類、N,N−ジメチルホルムアミドジアルキルア セタール類、トリアルキルオルトホルメート類、ブロモホルム、クロロホルム、 ヨードホルム、N,N−ジアルキルホルムアミド類又はトリハロメチルアセトア ルデヒドである。「ジアル キル」という用語は直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基であるC1−C6アルキル 基を含む。好ましいホルミル同等化合物はDMF及びジ(C1−C6アルキル)ア セタール類である。 「分子内アミノ化」は炭素及び窒素が同一分子内にある場合の炭素から窒素への 結合の生成を意味する[たとえばJ.March,Advanced Orga nic Chemistry,3rd ed.,John Wiley & S ons,(1985),p423]。 「非−水性溶媒」は3%未満の水を含むいずれかの有機溶媒、例えばDMF、ジ グライム及びアセトニトリルを意味する。 「非−求核性塩基」は本発明の試薬又は化合物との反応において求核性試薬とし て作用しない塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムなどの アルカリ金属炭酸塩類、あるいは重炭酸ナトリウムなどの重炭酸塩類を意味する 。好ましい塩基は炭酸カリウムである。 「PEHA」は30%より多量の直鎖状異性体を含むペンタエチレンヘキサアミ ン異性体の混合物を意味する。 「過酸化物溶液」は、反応条件下で過酸化物を放出することができる過酸化水素 あるいは過酸類、例えば過酢酸又は誘導体の希(約1〜10%w/w)水溶液、 例えば10%H22水溶液を意味する。 「極性溶媒」は2.9又はそれ以上の双極子モーメント(ε)を有する溶媒、例 えばDMF、THF、エレチングリコールジメチルエーテル、DMSO、アセト ン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパ ノール、t−ブタノール又は2−メトキシエチルエーテルを意味する。好ましい 溶媒はDMF、ジグライム及びアセトニトリルである。 「極性非プロトン性溶媒」は反応の間に本発明の化合物と交換するために利用で きる水素を有していない上記で定義された極性溶媒、例えばDMF、アセトニト リル、ジグライム、DMSO又はTHFを意味する。 「ポリアザ大環」は環の主鎖中に存在する3〜6個の窒素を有し、環の他のメン バーは炭素、酸素、硫黄及びケイ素であるが、好ましくは炭素である大環状環を 意味する。 「長時間加熱」は約80〜約200℃の温度範囲を約4〜約48時間保持するこ とを意味する。 「TEPA」は40%より多量の直鎖状異性体を含むテトラエチレンペンタアミ ン異性体の混合物を意味する。 「TETA」はトリエチレンテトラアミン、()であり、構造 を有する直鎖状異性体を50%より多量に含むトリエチレンテトラアミン異性体 の混合物を意味する。 以下の化合物及び式を定義する: 「サイクレン」は1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン、()、式( I)の化合物を意味し、構造 を有する。 「EDA」はエチレンジアミン、()を意味し、構造 を有する。 「1,1’−(1,2−エタンジイル)−ビス[4,5−ジヒドロ−1H]−イ ミダゾール」、(9a)は構造 を有する。 「1,2−エタニル−2−[4,5−ジヒドロ−1H]−イミダゾール、(10 )は構造 を有する。 「DETA」はジエチレントリアミン、()を意味し、構造 を有する。 「TEPA」はテトラエチレンペンタアミン、(11)を意味し、構造 を有する。 「1,1’−(2,2’−ジエチルアミン)−ビス[4,5−ジヒドロ−1H] −イミダゾール」、(12)は構造 を有する。 「PEHA」はペンタエチレンヘキサアミン、(13)を意味し、構造 を有する。 「1,2−エタンジイル−ビス(1,2−エタニル−2−[4,5−ジ ヒドロ−1H]−イミダゾール)、(14)は構造 を有する。 式(I)の化合物の製造のための本発明は、式(I)のポリアザ大環の生成の 前の重要決定的基質としてイミダゾリン類を用いる。これらのイミダゾリン類が この化学に十分に適している理由は二重である。1度生成されると、二重結合を 有する窒素の求核性が強まる。この寄与は隣接窒素上に存在する電子の孤立電子 対の直接の結果である(TETAから誘導されるビス−イミダゾリンの、可能な 共鳴構造に注意)。第2に、出発TETA()の第2アミン類が今や求電子性 基質との反応から保護される。 本明細書において報告される、この種の式(I)のポリアザ大環状化合物の合 成を目的とする本発明の方法は、求電子性基質とのイミダゾリン、()の反応 である。これらのイミダゾリン()はホルミル同等物、(すなわちN,N−ジ メチルホルムアミドジメトキシアセタール)とのアルキレンポリアミンの反応に より生成され、それらは純物質として、又は有機溶媒(例えばトルエン、ジグラ イム、キシレン、DMF、THF、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、ジエ チルエーテル、ヘキサン、ヘプタン又はオクタン)中で加熱すると(約50〜約 100℃)イミダゾリン()を与える。このホルムアミドアセタール試薬から の 副生成物は相当するアルコール(すなわちCH3OH)及びジメチルアミンであ る。 環化、第2アミン上の保護基の除去(例えば案II)は塩基性加水分解により 容易に行われる。かくして先行技術の方法からの高価な保護基の使用、苛酷な脱 保護条件及び副生成塩類の高価な廃棄処理を避けることができる。結果として、 本発明の方法がポリアザ大環状化合物の合成のために必要とする操作の数は(従 来のアザ大環合成に対して)最少である。 イミダゾリン類の生成は多様な方法で、例えば適したC2−C6アルキレンアミ ン(すなわちエレチンアミン)をホルミル同等物で処理することにより[例えば オートクレーブ条件下(t=>150℃)におけるDMF]行うことができる。 得られるイミダゾリン()を求電子性基質で処理するとポリアザ大環状中間 体、すなわち(17)を与える。例えば求電子性基質を用いると、求核性イミダ ゾリン窒素が求電子性部分を直接置換し、例えば(17)を与えると思われる。 例えば(17)を塩基性加水分解すると、式(I)のポリアザ大環状化合物、例 えばサイクレン()を与える。この方法がとられると、副生成物は認められな い。式(I)のポリアザ大環及び回収される出発材料、アルキレンポリアミンの みが単離される。 エチレンオキシドを用いると、この場合も求核性イミダゾリン窒素がエチレン オキシドを開環し、(16)を与える。(16)の分子内アミノ化は(17)を 与え、それが次いで塩基性条件下で加水分解されてサイクレン、()を与える 。 理論に縛られることは望まないが、本発明の有利な結果は以下の案に 示される分子内反応の故に得られると思われる。スキームI、II及びIは式( I)の化合物の代表的例のものであり、そのような化合物の1つの群のみに向け られているが、式(I)内の他の群の製造に用いることができる。 式のポリアザ大環が−C(O)−に等しいQを有する場合、化合物は一般に下 記のスキームIVにおける通りに製造される。式(I)の化合物の1つの群のみ がこのスキームIVにおいて示されているが、式(I)の化合物の他の群を類似 の方法で製造することができる。 上記のスキームにおいて種々の用語は上記の式(I)の場合の通りに定義され る。スキームI及びIIの詳細な説明 上記のスキームにおいて、一般的方法の記載は所望の反応段階を行うのに用い ることができる特定の段階を示している。これらの方法段階の一般的説明は以下 である。 上記の合成スキームIは出発材料の合成を描いており、イミダゾリン類(9a )、(10)、(12)、(14)及び(15)の生成で始まる。適したアルキ レンアミン[すなわち(9a)の場合トリエチレンテトラアミン、(10)の場 合ジエチレントリアミン、(12)の場合TEPA、(14)の場合PEHA、 及び(15)の場合エチレンジアミン]が溶媒[例えばトルエン、ベンゼン、ヘ キサン、ジグライム、ジエチルエーテル、THF、アセトニトリル、ジメチルホ ルムアミド(DMF)]に溶解されるか、又はニートで次の試薬と反応させられ る。N,N−ジメチルホルムミドジメチルアセタール[2当量(eqs)]が室 温で溶液に加えられる。次いで溶液が約50〜約110℃、好ましくは約60〜 100℃において加熱される(式A〜D)。高温において15〜30分(min s)後、熱が除去され、溶液は室温にされる(約20〜約25℃)。次いで存在 する場合は溶媒が真空蒸留により除去される。得られるイミダゾリン類は標準的 方法を用いて、例えば再結晶又は蒸留を介して精製することができる。 当該技術分野において既知のイミダゾリン類の合成のための他の方法も用いる ことができる。例えばスキームIIにおける反応条件下におけるホルミル同等物 の縮合もイミダゾリン類を与えるであろう。 ()を極性非プロトン性溶媒(例えばDMF、ジグライム)中で、120〜 160℃において4〜10時間(hrs)、1当量のエチレンオキシド(又はエ チレンオキシド同等物であるエチレンカーボネート)でさらに処理すると(16 )を与える(式E)。これ以上の精製は行われない。 スキームIIにおいて、ポリアザ大環状化合物は:極性非プロトン性溶媒、例 えばスキームIに関して概述されているもの(例えばDMF)ジグライム、アセ トニトリル);求核性化学種としての(9a)、(10)、(12)、(14) 又は(15)の化合物;及び求電子性基質としてのエチレンオキシド又はエチレ ンカーボネートを用いて製造される。この方法は中間体の生成を生ずる[すなわ ち(16a)スキームI、式E]。この中間体の分子内アミノ化はポリアザ大環 、すなわちスキームII、式C、(17a)の生成の結果を与える。この中間体 、すなわち(17a)を3〜15当量のNaOH水溶液を用いて加水分解すると 、「遊離の」ポリアザ大環を与える(式A、H、J、K、L、M、N及びO)。 ポリアザ大環の生成における求電子性基質としての近接1,2−ジハロ基質の 使用は、例えば()を極性溶媒中において、非求核性塩基の存在下で1,2− ジブロモエタン(又は1,2−ジクロロエタン)を用いて処理することにより行 われる(式B)。約60〜120℃において0.5〜5時間後、蒸留により溶媒 を除去してポリアザ大環状中間体、すなわち(17)を得、それを3〜8当量の 還流NaOH水溶液(10〜50%w/w)中で加水分解し、式(I)の遊離の ポリアザ大環状アミンを得る(式G、H、J、K、L及びM)。得られるテトラ アザ大環 は標準的方法、すなわち塩基性水溶液からの再結晶により単離される。 (17)の合成の場合の添加の好ましい順序は、室温においてEDB及び( )を含むDMF又はアセトニトリル溶液をDMF又はアセトニトリル中のK2C O3の加熱溶液に加えることを含む。次いで前記の通りに加水分解を行う。この 修正の利点は、()から(17)への高い変換率が達成されることである。望 ましくはないが、すべての反応物をDMF又はアセトニトリル中で一度に合わせ 、次いで加熱することができる。 別の場合、(17)を長時間の加熱により、又は過酸化物溶液を用いた処理に より(18)に変換することができる(式D)。(18a)から(19a)への 変換は、塩基性加水分解条件における処理により行われる(式G)。サイクレン ()は(19a)から加圧下における塩基性加水分解により生成される。スキームIVの詳細な説明 スキームIVにおいて、環状ケトン中間体(25)がアセトニトリル/K2C O3スラリへの1,3−ジクロロアセトン及び(9a)の同時の添加により製造 される。得られる環状生成物を次いで塩基性加水分解条件下で加水分解し、( )を得ることができる。 TETAを高温において長鎖脂肪酸で処理することによる1,1’−(1,2 −エタンジイル)−ビス[4,5−ジヒドロ−1H]−イミダゾールのジアルキ 誘導体の合成は報告されている[Chem.Abst.100(13):10 2774f(ローマ特許、RO79987B、1982年12月30日);Ch em.Abst.:2456a Armour & Co.へのベルギー特許6 13,063、1962年2 月15日]。本発明はTETA及びN,N−ジメチルホルムアミドジアルキルア セタール類の定量的反応からの非置換1,1’−(1,2−エタンジイル)−ビ ス[4,5−ジヒドロ−1H]−イミダゾール(9a)の初めての製造を提供す る。 他の出発材料はすべて商業的に購入するか、又は既知の方法により製造する。 本発明の方法により製造される式(I)のポリアザ大環状化合物は種々の医学 的用途で有用な誘導体の製造のための中間体として重要であり、医学的用途とし て、例えばGd+3と共に、例えばサイクレンの水素(N−H)がメチレンカルボ キシレート類で置換されている(例えば1,4,7,10−テトラアザシクロド デカン−1,4,7,10−テトラ酢酸(DOTA)、米国特許第4,639, 365号)サイクレンの誘導体が用いられる磁気共鳴画像法;骨痛の軽減、腫瘍 の後退(tumorregression)又は骨髄抑制(bone marr ow supression)のために骨に核種をデリバーするために1,4, 7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラメチレンホス ホン酸(DOTMP)が希土類核種と錯体化される治療的核医学(例えば米国特 許第4,976,950号);金属イオンのためのキレートとしての抗体(例え ばモノクローナル抗体)デリバリー系における[J.Am.Chem.Soc.110 ,6266−6267(1988)];及び診断又は治療的用途のための 生体内及び試験管内デリバリー系における用途がある。 式(I)の本ポリアザ大環状化合物は、水処理のために用いられるとキレート 類を生成することができるキレート化剤でもある。これらのポ リアザ大環状化合物は非−次亜塩素酸塩漂白剤として用いることもできる(例え ばヨーロッパ特許0 458 397を参照されたい)。 純粋に本発明の例であることが意図されている以下の実施例を考慮することに より、本発明がさらに明きらかになるであろう。 一般的実験 反応はHP−5890A装置上におけるガスクロマトグラフィー(GC)によ り分析した。用いられたカラムはHP−Ultra−1、50mx33mであっ た。温度プログラムは:初期温度60℃で10分間、温度上昇速度は10℃/分 で最高270℃までであった。最終温度は15分間保持した。 パーセンテージは他に記載がなければすべて重量パーセントによる。 TETAはDow Chemical CompanyのエチレンアミンTE TA異性体流から得た。 他のすべての反応試薬は商業的供給者から得、さらに精製せずに受け取ったま ま用いるか、又は使用前に精製した。 NMRスペクトルは多核クアドプローブ(quad probe)(1H及び 13C)を備えたBruker AC−250MHzスペクトロメーターにおい て、他に指示がなければ297°Kにおいて記録し、パーツパーミリオン(pp m)として測定した。 出発材料の製造 実施例A:1,2−エタニル−2−[4,5−ジヒドロ−1H]−イミダゾリン 、(10)の製造 1.0g(0.0097モル)のジエチレントリアミン(DETA)の撹拌溶 液に1.25g(0.0097モル)のN,N−ジメチルホル ムアミドジメチルアセタールを20〜25℃において一度に加えた。次いで溶液 を還流させた(60〜65℃)。冷却された溶液から回転蒸発器を介してメタノ ール及びジメチルアミンをとばし、明黄色の油を残した。油をさらに蒸留すると 0.84g、収率73%の所望の生成物を与え、それは式 により示される。 実施例B:溶媒を用いた1,1’−(1,2−エタンジイル)−ビス[4,5− ジヒドロ−1H]−イミダゾリン、(9a)の製造 500mLのトルエン及び直鎖状TETA(100g、0.68モル)の撹拌 溶液に純度が94%のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(17 3.37g、1.36モル)を加えた。溶液を30分間還流した。回転蒸発器を 介してトルエンを除去した。得られる明黄色固体を濾過し、THFで濯いだ。得 られる白色固体を92%の収率で単離し、融点は107〜9℃であり、さらに 1H NMR(CDCl3) δ6.7(s,2H)、3.7(t,4H)、3.1−3.2(オーバーラップ シグナル,8H); 13C NMR(CDCl3) δ157.2(CH)、55.0(CH2)、48.4(CH2)、46.4( CH2);及び 質量スペクトル m/e 167(M+1,1)、166(6,83(100)、56(8 9) により特性化した。 生成物は式 により示される。 実施例C:溶媒を用いないTETAからの1,1’−(1,2−エタンジイル) −ビス[4,5−ジヒドロ−1H]−イミダゾリン、(9a)の製造 A:TETAからの1,1’−(1,2−エタンジイル)−ビス[4,5−ジヒ ドロ−1H]−イミダゾール、(9a)の製造 TETA(253g、1.73モル)を純度が94%のN,N−ジメチルホル ムアミドジメチルアセタール(307.03g、2.42モル)に加えた。溶液 を撹拌しながら65℃に加温するとメタノールが遊離された。溶液を65℃にお いて20分間加熱した。メタノール及びジメチルアミンを回転蒸発器を用いてと ばした。酢酸エチル及びシクロヘキサンの50:50(v/v)混合物を用いて 油を処理することによりビス−イミダゾリンを油から結晶化した。得られる沈澱 を濾過した。濾液を再濃縮し、ビス−イミダゾリンが溶液から沈澱しなくなるま で上記の方法を繰り返した。ビス−イミダゾリン(9a)の合計収量は133g (DMFアセタールに基づいて66%)であった。生成物は式: により示される。 B:環状中間体(17a)の製造 100℃において激しく撹拌された1LのDMF中のK2CO3(0.72モ ル)の溶液に、(9)(104g、0.63モル)及び1,2−ジブロモエタン (165g、0.88モル)の両方を含む1.3LのDMF溶液を加えた。添加 が完了したら(30分)、得られる溶液を100℃でさらに30分間加熱した。 50℃に冷却後、K2CO3を濾過し、得られる濾液を濃縮乾固させた。粗環状 塩をアセトンで洗浄して微量の不純物を除去した。単離された(17a)の収率 は99%(171g、0.62モル)であり、 13C NMR(CDCl3) δ162.0(C)、72.7(CH)、54.2(CH2)、52.4(CH 2)、45.5(CH2)、44.3(CH2) により特性化された。 生成物は式: により示される。 実施例D:(18a)の製造 DMF溶液を100℃において12〜14時間加熱する以外は、1.14g( 6.8ミリモル)の(9)を用いて(17a)の合成の場合に用いられた方法に 従った。冷却された溶液をストリッピングして乾固させ、琥珀色の固体を残した 。これ以上の材料の精製は行わなかった。化合物は 1H NMR(D2O) δ4.3(s)、4.0(s);及び 13C NMR(D2O) δ46.3(CH2)、54.3(CH2)、150.6(C) により特性化される。 生成物は式: により示される。 実施例E:過酸化水素を介した(18a)の製造 環状中間体、(17a)、(1g、3.6ミリモル)を10mLの水に溶解し た。10%のH2O2を溶液に加えた。溶液を加熱還流した。30分後、熱源を 除去し、溶液を注意深くストリッピングして乾固させた。材料のこれ以上の精製 は行わなかった。生成物は式: により示される。 実施例F:4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、(15)の製造 EDA(50g、0.83モル)及びDMF−ジメトキシアセタール(52. 8g、0.42モル)を丸底フラスコ中に入れ、65〜70℃に加温した。30 分後、熱源を除去し、メタノール及びジメチルアミンを回転蒸発器により除去し た。過剰のEDAを次いで蒸留により除去した。4,5−ジヒドロ−1H−イミ ダゾールの最終的精製は蒸留(62〜64℃、2mmHg)により行った。単離 材料は20.5g(70%)の収量で得られ、式: により示される。 実施例G:1,1’−(1,2−エタンジイル)−ビス[4,5−ジヒドロ−1 H]−イミダゾリン、(9a)の製造 実施例Fで製造された4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(0.5g、7 .1ミリモル)、1.48g(11ミリモル)のK2CO3、及び10mLのD MFを窒素下で丸底フラスコに入れる。混合物を90℃に加熱し、次いで5mL のDMF中の0.67g(3.57ミリモル) のEDBの溶液を20分かけて滴下した。加熱をさらに30分間続けた。K2C O3を溶液から濾過し、得られる濾液を濃縮乾固させた。得られるオフホワイト 色の半−固体をTHFから再結晶し、0.45g(75%)の標題化合物を得、 それは式: により示される。 実施例H:環状中間体、(17a)の製造 実施例Gで製造された4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(0.5g、1 ミリモル)及び1.8g(9.6ミリモル)のEDBを10mLのDMFに溶解 した。この溶液を次いで90〜100℃におけるDMF/K2CO3の撹拌溶液 に約20分かけて滴下した。加熱をさらに1時間続けた。次いで濾過によりK2 CO3を除去し、得られる濾液を濃縮乾固させた。得られる半固体をアセトンで 濯ぎ、次式: により示される(17a)を得た。 実施例I:環状中間体、(25)の製造 イミダゾール(9a)(5g、30ミリモル)及び4.2g(33ミリモル) の1,3−ジクロロアセトンを別々の50mLのアセトニトリルのアリコートに 溶解した。これらの溶液を次いで50mLのアセトニトリル中の5gのK2CO 3のスラリに25℃において10分かけ、同時に加えた。添加の完了後、溶液を 濾過し、真空中で濃縮し、次式: により示される(25)を褐色の半−固体として得た。 最終生成物の製造 実施例1:サイクレン(6)の製造 実施例C、B部の方法により製造された環状中間体[(17a)、113g、 0.41モル)を水に溶解して450mlの合計体積を得、それを400mLの NaOH(8当量、129g、3.3モル)の還流溶液に滴下した。環状中間体 の滴下の完了後、溶液をさらに30分間加熱した。苛性アルカリ水溶液を熱時に 濾過し、次いで濾液を室温に冷却した。次いで水性濾液を、溶液中に結晶性の固 体が観察されるまで濃縮した(回転蒸発器)。冷却後、サイクレンを濾過し、結 晶化が起こらなくなるまで濾液に関して方法を繰り返した。水溶液を次いで濃縮 乾固し、熱トルエンを用いた固体残留物の抽出により残った沈澱を除去した。( 6 )の合計収率は88%(66g、0.36モル)であり: 1H NMR(CDCl3) δ2.54; 13C NMR(CDCl3) δ45.9;及び 質量スペクトル m/e173(M+1)、173(2)、128(8)、104(45)、85 (100)、56(80) により特性化された。 生成物は式: により示される。 実施例2:(19a)の製造 実施例Dの方法により製造された環状中間体(18a)(1g、5.2ミリモ ル)を15mLの水に溶解した。水溶液をNaOH(5当量、1.04g、25 ミリモル)の還流溶液に滴下した。60分間加熱した後、溶液を室温に冷却し、 クロロホルム(4x20mL)で抽出した。得られるクロロホルム溶液をK2C O3上で乾燥し、濾過し、ストリッピングにより乾固させた。得られる固体は精 製せず: 1H NMR(CDCl3) δ2.4(br s,2NH)、2.6m,2H)、2.9(m,6H)、3. 1(m,2H)、3.6(m,4H)、4.0(m,2H); 13C NMR(CDCl3) δ42.0(CH2)、44.9(CH2)、45.8(CH2)、49.6( CH2)、165.9(C); IR(CHCl3) 2998、2932、2895、1675、1496、1455、1265cm-1 ;及び 質量スペクトル m/e199(M+1,2)、198(12)、155(100)、142(3 7)、126(18)、113(53)、99(33)、85(45)、70( 25)、56(73) により特性化した。 生成物は式: により示される。 実施例3:(16a)の製造 実施例Bの方法により製造されたビス−イミダゾリン(9a)(1.12g、 6.8ミリモル)及びエチレンカーボネート(0.6g、6.8ミリモル)を5 0mLの無水DMFに溶解した。得られる溶液を14 0℃に5時間加熱した。熱源を除去し、得られる溶液をストリッピングにより乾 固させた。材料に関するそれ以上の精製は行わなかった。生成物は: 13C NMR(CDCl3) δ42.9(CH2)、44.9(CH2)、48.4(CH2)、50.6( CH2)、51.4(CH2)、52.7(CH2)、58.3(CH2)、6 0.1(CH2)、75.1(CH)、165.6(C);及び 質量スペクトル m/e211(M+1)(3)、210(21)、180(32)、138(1 00)、124(26)、97(25)、83(12)、56(31) により特性化される。 生成物は式: により示される。 実施例4:n−プロパノール中におけるサイクレン、(6)の製造 0.52mL(6ミリモル)のEDB及び実施例C、A部の方法により製造さ れた4.5ミリモルの(9a)を含むn−プロパノール溶液を、 0.62gのK2CO3を含む70mLの還流無水n−プロパノールの溶液に加 え、18時間還流することにより実施例C、B部の方法を繰り返すと、溶媒の除 去の後に琥珀色の残留物が残り、それを水に溶解し、13C NMRにより分析 し、主生成物が(17a)であることが示された。(17a)の塩基性加水分解 は55%の収率の(6)を与え、それは実施例1においてDMFを用いて得られ る(6)と同一であった。生成物は式: により示される。 実施例5:エチレングリコールジメチルエーテル中におけるサイクレン、(6) の製造 0.52mL(6ミリモル)のEDB及び実施例C、A部の方法により製造され た4.5ミリモルの(9a)を含むエチレングリコールジメチルエーテル溶液を 、0.62gのK2CO3を含む70mLの還流エチレングリコールジメチルエ ーテルの溶液に加え、24時間還流することにより実施例C、B部の方法を繰り 返すと、デカンテーションによる溶媒の除去の後に琥珀色の残留物が残り、それ を水に溶解し、13C NMRにより分析し、主生成物が(17a)であることが 示された。(17a)の塩基性加水分解は50%の収率の(6)を与え、それは 実施例1においてDMFを用いて得られる(6)と同一であった。生成物は式: により示される。 実施例6:アセトニトリル中におけるサイクレン、(6)の製造 7.7g(41ミリモル)のEDB及び実施例C、A部の方法により製造され た30ミリモルの(9a)を含む60mLのアセトニトリル溶液を、4.0gの K2CO3を含む61mLの還流アセトニトリルの溶液に加え、2時間還流する ことにより実施例C、B部の方法を繰り返すと、デカンテーションによる溶媒の 除去の後に琥珀色の残留物が残り、それを水に溶解し、13C NMRにより分 析し、主生成物が(17a)であることが示された。(17a)の塩基性加水分 解は85%の収率を与え、それは実施例1においてDMFを用いて得られる(6 )と同一であった。生成物は式: により示される。 実施例7:ジグライム中におけるサイクレン、(6)の製造 0.52mL(6ミリモル)のEDB及び実施例C、A部の方法によ り製造された4.5ミリモルの(9a)を含むジグライム溶液を、0.62gg のK2CO3を含む61mLの還流ジグライムの溶液に加え、9時間還流するこ とにより実施例C、B部の方法を繰り返すと、デカンテーションによる溶媒の除 去の後に琥珀色の残留物が残り、それを水に溶解し、13C NMRにより分析 し、主生成物が(17a)であることが示された。(17a)の塩基性加水分解 は85%の収率を与え、それは実施例1においてDMFを用いて得られる(6) と同一であった。生成物は式: により示される。 実施例8:DMF中における1,4,7−トリアザシクロノナンの製造 実施例Aの方法により製造された(10)を用い、近接ジハロゲン化エタン( EDB又はEDC)を用いてアルキル化することにより実施例C、B部の方法を 繰り返し、続いて塩基性加水分解を行うと、次式: により示される1,4,7−トリアザシクロノナンが得られた。 実施例9:2,3−ジカルボキシテトラアザシクロドデカンの製造 実施例Cの方法により製造された(9a)を用い、2,3−ジブロモコハク酸 を用いてアルキル化することにより実施例C、B部の方法を繰り返すと、次式: により示される2,3−ジカルボキシテトラアザシクロドデカンが得られた。 実施例10:(19a)からのサイクレン(6)の製造 ウレア(19a)、0.5g(2.53ミリモル)を50mLの水に溶解した 。この溶液に4当量のNaOH(0.8g、50%w/w溶液)を加えた。溶液 を次いで300mLのPaarボンベに入れ、撹拌しながら200℃に加熱した 。3時間後、反応物を冷ました。次いで水溶液をサイクレンの結晶化の点まで濃 縮した。次いで生成物を濾過し、乾燥して実施例1におけるデータと同じ特性化 データを有するサイクレン(6)を得た。生成物は式: により示される。 実施例11:(9)からの(21a)の製造 100℃におけるDMF(10mL)の撹拌混合物に、1g(6.0ミリモル )のビス−イミダゾリン(9)及び0.9g(6.54ミリモル)のエピブロモ ヒドリン(23)の両方を含む15mLのDMFの溶液を加えた。添加が完了し たら(約15分)得られる溶液を100℃においてさらに45分間加熱した。5 0℃に冷却後、溶液を濃縮乾固した。ラセミ混合物としての粗中間体(20a) の単離収量は1.78g、99%であった。中間体は 13C NMR(D2O) δ166.0、165.8、67.5、67.3、62.5、61.6、54. 9、54.7、54.0、53.8、53.2、53.1、52.8、52.7 、48.5、47.9、45.2、44.2 により特性化される。 中間体は式: により示される。 中間体(20a)を塩基性加水分解により生成物(21a)に加水分解した。材 料に関するそれ以上の精製は行わなかった。生成物は式: により示される。 実施例12:(25)からの(26)の製造 実施例Iの方法により製造された環状中間体(25)を20mLの水に溶解し 、次いで10mLの50%NaOHを加えた。溶液を90に1時間加熱し、次い で冷却し、真空中で濃縮して(26)を粘性の黄色油として得、それは式: により示される。 本発明をその好ましい実施態様に言及しながら説明してきたが、当該技術分野 における通常の熟練者はこの開示を読み、理解すると、上記の、又は後文におい て特許請求される本発明の範囲及び精神から逸脱しない適した変更及び修正を行 うことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG ,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN, TD,TG),AP(KE,MW,SD,SZ),AM, AT,AU,BB,BG,BR,BY,CA,CH,C N,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,GE ,HU,JP,KE,KG,KR,KZ,LK,LR, LT,LU,LV,MD,MG,MN,MW,NL,N O,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SI ,SK,TJ,TT,UA,UZ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.アルキレンポリアミンをホルミル同等物、例えばDMFジメチルアセター ルと、ニート(neat)で又は非水性溶媒中で反応させて式 [式中、qは独立して2又は3であり; pは0又は1であり; tは0、1又は2である] の非置換イミダゾリン()を生成せしめ、続いて()を: (A)非プロトン性溶媒中で1当量のエチレンオキシド又はエチレンカーボネー トと反応させて式 [式中、 Qは−CH2−、−C(O)−又は−CHRであり; sは0又は1であり; Rは水素、C1−C6アルキル、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)又はフ ェニルであり; R1は水素、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、N H2、NO2、イソチオシアナート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレ イミド、ブロモアセトアミドもしくはOR2により置換されたC1−C6アルキル 、フェニル、又はNH2、NO2、イソチオシアナート、セミカルバジド、チオセ ミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドもしくはOR2により置換され たフェニルであるか、あるいは R及びR1は一緒になってフェニル、又はNH2、NO2、イソチオシアナート、 セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミド又はO R2により置換されたフェニルを形成することができ; R2は水素又はC1−C4アルキルであり; 点線は場合により結合が存在し得ることを示し、結合が存在する場合、tは0で あり、qは2〜3であり、pは1であり;結合が不在の場合、tが0であるとき qは4又はそれ以上であり且つpは1であり、tが1又はそれ以上であるときq は2又はそれ以上であり且つpは1である]のアルコール(16)を生成せしめ 、続いて分子内アミノ化を行って式 [式中、種々の用語は(16)の場合の通りに定義され、Xはアニオン、例えば ハライドイオンである] の(17)を生成せしめ、次いで塩基性又は酸性加水分解を行って式(I)の化 合物を生成せしめるか;あるいは (B)極性溶媒中で、場合により非−求核性塩基の存在下で求電子性基質と反応 させて式 [式中、Q、s、R及びR1は(16)の場合の通りに定義され、Xはアニオン であり、点線は結合の存在を示し、tは0であり、qは2〜3であり、pは1で ある] の塩(17)を生成せしめ、次いで塩基性加水分解を行って式(I)の化合物を 生成せしめるか;あるいは (C)極性溶媒中で、場合により非−求核性塩基の存在下で求電子性基質と反応 させて式 [式中、Q、S、R及びR1は(16)の場合の通りに定義され、Xはアニオン であり、点線は結合の存在を示し、tは0であり、qは2〜3であり、pは1で ある] の(17)を生成せしめ、続いて極性溶媒中における長時間の加熱により、又は 過酸化物溶液を用いた処理により式 [式中、Q、S、R及びR1は(16)の場合の通りに定義され、点線は二重結 合の存在を示し、tは0であり、qは2〜3であり、pは1である] の(18)を生成せしめ、続いて塩基性加水分解を行って式 [式中、Q、S、R及びR1は(16)の場合の通りに定義され、tは0であり 、qは2〜3であり、pは1である] のウレア(19)を生成せしめ、続いて加圧下で塩基性加水分解を行っ て式(I)の化合物を生成せしめ;そして 所望のポリアザ大環状化合物を分離する ことを含む式 [式中、 それぞれのnは独立して2又は3であり; mは0又は1〜3の整数であり; sは0又は1であり; yは0又は1であり; zは0又は1であり、 但しs、y及びzの少なくとも2つは1でなければならず; Qは−CH2−、−C(O)−又は−CHRであり; Rは水素、C1−C6アルキル、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)又はフ ェニルであり; R1は水素、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、N H2、NO2、イソチオシアナート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレ イミド、ブロモアセトアミドもしくはOR2により置 換されたC1−C6アルキル、フェニル、又はNH2、NO2、イソチオシアナート 、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドもし くはOR2により置換されたフェニルであるか、あるいは R及びR1は一緒になってフェニル、又はNH2、NO2、イソチオシアナート、 セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミド又はO R2により置換されたフェニルを形成することができ; R2は水素又はC1−C4アルキルである] のポリアザ大環状化合物の製造法。 2.式()の非置換イミダゾリンのpが1であり、qが2であり、tが0で あり、式(9a)である請求の範囲第1項の方法。 3.式()の非置換イミダゾリンのpが1であり、qが2であり、tが0で あり、生成されるアルコールが式 [式中、R及びR1は水素である] の化合物であり、分子内アミノ化が式 [式中、R及びR1は水素である] の化合物を生成する請求の範囲第1項、段階(A)の方法。 4.式()の非置換イミダゾリンのpが1であり、qが2であり、tが0で あり、生成される塩が式 [式中、R及びR1は上記で定義された通りであり、XはOH又はハロゲンであ る] の化合物であり、得られる式(I)の生成物が式()の化合物である請求の範 囲第1項、段階(B)の方法。 5.非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド又はジグライムである請求の範 囲第1項、段階Aの方法。 6.反応を約100〜約200℃で行う請求の範囲第1項、段階Aの方法。 7.塩基性加水分解を水酸化ナトリウム水溶液を用い、約25〜約200℃の 温度で行う請求の範囲第1項、段階A又はBの方法。 8.イミダゾールが1,1’−(1,2−エタンジイル)−ビス[4,5−ジ ヒドロ−1H]−イミダゾリンである請求の範囲第1項の方法。 9.イミダゾールが1,2−エタニル−2−[4,5−ジヒドロ−1H]−イ ミダゾリンである請求の範囲第1項の方法。 10.求電子性基質が1,2−ジブロモエタン、1,2−ジクロロエタン、あ るいはエチレングリコールのトシレート、メシレート又はトリフレートである請 求の範囲第1項の方法。 11.求電子性基質がエチレンオキシドであり、イミダゾールが1,1’−( 1,2−エタンジイル)−ビス[4,5−ジヒドロ−1H]−イミダゾリンであ り、製造される生成物が である請求の範囲第1項の方法。 12.求電子性基質が1,2−ジブロモエタンであり、イミダゾールが1,1 ’−(1,2−エタンジイル)−ビス[4,5−ジヒドロ−1H]−イミダゾリ ンであり、製造される生成物が1,4,7,10−テトラシクロドデカンである 請求の範囲第1項の方法。 13.非−水性溶媒がトルエン、ジグライム、テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、n−プロパノール、アセトニト リル、イソプロパノール、t−ブタノール又はアセトンである請求の範囲第12 項の方法。 14.求電子性基質が1,2−ジブロモエタン又は1,2−ジクロロエタン、 あるいはエチレングリコールのトシレート、メシレート又はトリフレートであり 、イミダゾールがジエチレントリアミンから誘導され、製造される生成物がトリ アザ大環状−1,4,7−トリアザシクロノナンである請求の範囲第1項の方法 。 15.求電子性基質が2,3−ジブロモコハク酸であり、イミダゾリンが であり、製造される生成物が2,3−ジカルボキシテトラアザシクロドデカンで ある請求の範囲第1項の方法。 16.pが1に等しく、qが2に等しく、tが0に等しい式()の非置換イ ミダゾリン及び求電子性基質を極性溶媒中で、高められた温度において、場合に より非−求核性塩基の存在下で反応させて式 [式中、R及びR1は請求の範囲第1項における通りに定義され、XはOH又は ハロゲンである] の化合物を生成せしめ、続いて極性溶媒中における長時間の加熱又は過酸化物溶 液中における処理により式 [式中、R及びR1は請求の範囲第1項における通りに定義される] の化合物を生成せしめ、続いて塩基性加水分解を行って式 [式中、R及びR1は請求の範囲第1項における通りに定義される] のウレアを生成せしめ、次いで加圧下において塩基性加水分解を行って式() の化合物を生成せしめ、そして 所望のポリアザ大環状化合物を分離する、式 の化合物の製造法。 17.極性溶媒がジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテ ル、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、イソプロパノール、n−プロパノ ール、t−ブタノール又はジグライムである請求の範囲第16項の方法。 18.温度が約60〜約160℃である請求の範囲第16項の方法。 19.塩基性加水分解又は加圧下における塩基性加水分解を水酸化ナトリウム を用いて約100〜約200℃の温度で行う請求の範囲第16項の方法。 20.求電子性基質が1,2−ジブロモエタンであり、それを式 のイミダゾリン(10)と反応させ、続いて塩基性加水分解を行って式(I)の 化合物である式 の1,4,7−トリアザシクロノナン(22)を得る請求の範囲第1項、段階( B)の方法。 21.求電子性基質が1,3−ジクロロアセトンであり、それをイミダゾリン (9a)と反応させて式 の環状ケトン(25)を得、続いて塩基性加水分解を行って式(I)の化合物で ある式 の(26)を得る請求の範囲第1項の方法。 22.式 を有する化合物。 23.式 を有する化合物。 24.式 を有する化合物。 25.式 を有する化合物。 26.式 を有する化合物。 27.式 を有する化合物。 28.式 を有する化合物。 29.式 を有する化合物。 30.式 を有する化合物。 31.式 を有する化合物。 32.式 の化合物を0℃ないし還流温度において、周囲圧力下で水と反応させることを含 む式 の線状TETAの製造法。
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