JPH09507837A

JPH09507837A - ポリアザ大環状化合物の製造法

Info

Publication number: JPH09507837A
Application number: JP7515162A
Authority: JP
Inventors: フイリツプ・エスアシー，; ゲイリー・イーキーフアー，
Original assignee: ザ・ダウ・ケミカル・カンパニー
Priority date: 1993-11-26
Filing date: 1994-11-18
Publication date: 1997-08-12
Also published as: ES2191044T3; DE69432105D1; IL111754A0; HUT72671A; AU1258095A; CA2176595A1; AU679140B2; ATE232220T1; HU9502025D0; DE69432105T2; EP0730616B1; WO1995014726A1; EP0730616A4; EP0730616A1

Abstract

(57)【要約】求核性イミダゾリンを（Ａ）非プロトン性溶媒中でエチレンオキシド又はエチレンカーボネートと用い、続いて分子内アミノ化を行い、次いで塩基性又は酸性加水分解を行うか；あるいは（Ｂ）極性溶媒中で、場合により非−求核性塩基の存在下で求電子性基質と用い、中間体を生成せしめ、続いて塩基性加水分解を行うか；あるいは（Ｃ）極性溶媒中で、場合により非−求核性塩基の存在下で求電子性基質と用い、続いて極性溶媒中における長時間の加熱、又は過酸化物溶液を用いた処理を行い、続いて塩基性加水分解を行ってウレアを生成せしめ、次いで加圧下で塩基性加水分解を行い；所望のポリアザ大環状化合物を分離するポリアザ大環状化合物の製造法。そのようにして製造される化合物は製薬学的用途において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ポリアザ大環状化合物の製造法本発明はポリアザ大環状化合物の製造のための新規な方法に関する。発明の背景種々の生物医学的用途におけるポリアザ大環状化合物の役割は過去数年にわたって劇的に増加し、テトラアザ大環状構造は新規な製薬学的試薬の重要な構築単位となりつつある。さらにポリアザ大環状化合物は、安い経費で得られれば、水処理系などの場合のキレート類形成のために種々の用途で用いることができる優れたキレート化剤である。結果としてテトラアザ大環状構造はこれらの化合物における基礎的構築単位となりつつある。特に１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（「サイクレン（Ｃｙｃｌｅｎ）」）は、診断及び治療医学で用いられる化合物において重要になりつつあるランタニド−特異的キレート化剤において用いられる最も多様な中間体の１つであることが証明された。例えば近年、磁気共鳴画像法（「ＭＲＩ」）のための造影強化剤（又は造影剤）としての常磁性ランタニドキレート化剤の増加しつつある重要性がサイクレンに基づく２種の化合物（ＧｕｅｒｂｅｔによるＤｏｔａｒｅｍ^TM及びＳｑｕｉｂｂによるＰｒｏｈａｎｃｅ^TM）の商業的導入を生じた。さらに多数の会社が、やはりサイクレン構造に基づくＭＲＩのための可能な造影強化剤を含む臨床的試みに携わっている。ＭＲＩ造影剤のための市場は１９９８年までに約７億ＵＳドルになるともくろまれ（Ｆｒｏｓｔ＆Ｓｕｌｌｉｖａｎ，１９９４）、サイクレンに基づく生成物はこの市場において重要な位置を占めると予測される。現在、ＰａｒｒｉｓｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．が唯一の公示されている、サイクレン（テトラアザヒドロクロリド塩として）の大量の供給者であり、現在１ポンド当たり６，８００ＵＳドルの価格をつけている。この価格はサイクレンの製造のために現在行われている合成法に伴う困難さを反映している。サイクレンの合成のための現在の方法は：Ｊ．Ｅ．Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｔ．Ｊ．Ａｔｋｉｎｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９６，２２６８−２２７０（１９７４）；及びＴ．Ｊ．Ａｔｋｉｎｓ，Ｊ．Ｅ．Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｗ．Ｆ．Ｏｅｔｔｌｅ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．ＶＩ（集合巻），５８，８６−９７（１９７８）を含む。サイクレンの合成のだめに現在行われている方法［Ｊ．Ｅ．Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｔ．Ｊ．Ａｔｋｉｎｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９６，２２６８−２２７０（１９７４）］は、以下の案Ａに示される通り多段階の保護−脱保護戦術を含む。テトラアザ大環状リガンド類の従来の合成は、極性非プロトン性溶媒中における標的大環の２つの部分の反応を含み、最も用いられる方法はＲｉｃｈｍａｎ及びＡｔｋｉｎｓの合成である［Ｊ．Ｅ．Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｔ．Ｊ．Ａｔｋｉｎｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９６，２２６８−２２７０（１９７４）］。この方法の場合、１つの前駆体は予備生成されたトリトシルアミドの塩であり、他の前駆体は脱離基としてスルホネートエステル類を含む（上記の案Ａを参照されたい）。この方法は３〜１２個の窒素原子を含む飽和ポリアザ大環状化合物の製造のために文献において最も引用される１つであった。大環状物の最終的単離は保護基（例えばトシル又はメタンスルホニル基）の除去のために苛酷な条件を必要とする。これらの条件は９７％硫酸又は３３％ＨＢｒ、酢酸及びフェノールのいずれかの使用を含む。この方法は非常に純粋な乾燥出発材料を用いることに大きな注意はらわれれば、妥当である。全体的過程は冗長であり、時間がかかり、低収率（出発アミンに基づいて約２０〜３０％）であり、多量のトシレート又はメシレート塩類が廃棄物として生成される。明らかに、記載のこの方法は所望の化合物の商業的量の製造には時間がかかり、経費がかかる。大きなポリアザ大環状化合物（少なくとも１４員環を有するものを意味する）の合成に向けて試みられてきた他の方法は、金属イオン促進（鋳型）反応の使用であり、１９６０年代の始めに開発された。その錯体の形態における多くのポリアザ大環状化合物が、グリオキサル及びポリアミンを金属イオン、主にＮｉ（ＩＩ）及びＣｕ（ＩＩ）の存在下で縮合させることにより得られた。金属イオンは２つの方法の１つで補助することができる：（１）反応平衡混合物からポリアザ大環状生成物を錯体化し、封鎖する（この方法で大環状物の生成がその金属錯体として促進される）；あるいは（２）環状生成物の生成が促進されるように金属イオンが縮合の立体的経路に影響を与える［Ａ．Ｂｉａｎｃｈｉ，Ｍ．Ｍｉｃｈｅｌｏｎｉ，Ｐ．Ｐａｏｌｅｔｔｉ，Ｃｏｏｒ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１１０，１７（１９９１）］。金属イオンがどのように機能するかにかかわらず、１３員（又はそれ未満）ポリアザ大環状化合物の合成へのそのような化学の適用は、おそらく金属の寸法及び所望の大環状物に結果として生ずる穴の寸法の不適合の故に、成功しなかった。１，１’−（１，２−エタンジイル）−ビス［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾールの誘導体の以前の合成は：アルキル誘導体を開示しているＣｈｅｍ．Ａｂｓｔ．１００（１３）：１０２７７４ｆ（ローマ特許、ＲＯ７９９８７Ｂ，１９８２年９月３０日）；他のアルキル誘導体を開示しているＣｈｅｍ．Ａｂｓｔ．５８：２４５６ａＡｒｍｏｕｒ＆Ｃｏ．のベルギー特許６１３，０６３、１９６２年２月１５日；及びさらに別のアルキル誘導体を開示している１９９２年１２月１２日公開のＷＯ９２／２２５３５を含む。１，１’−（１，２−エタンジイル）−ビス［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾールが製造されたと誤って示している引用文献は：Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．１１９（１８）：１９４３７７ｘ；であるが、抄録が作られた引用文献、Ｚ．Ａｎｏｒｇ．Ａｌｌｇ．Ｃｈｅｍ．６１９（７），１１８５−９５（１９９３）において記載され、製造された最も近い化合物は、実際は１，２−ビス（２−イミダゾリン−２−イル）エタンであった。明らかに、所望のポリアザ大環状化合物を製造するための安価であまり時間のかからない方法を有することは有利である。これらの結果を得ることができるいくつかの方法は、Ｒｉｃｈｍａｎ−Ａｔｋｉｎｓ保護−脱保護法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９６，２２６８−２２７０（１９７４）及びＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．ＶＩ（集合巻），５８，８６−９７（１９７８）］を必要としないあまり経費のかからない出発材料の使用、ならびに方法の全体的収率を向上させることによる。本発明はイミダゾリン類からのポリアザ大環状化合物の製造のための新規な方法に関する。本方法は１，１’−（１，２−エタンジイル）−ビス−［４，５− ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾールなどの新規なイミダゾリン中間化合物を用いる。本発明の方法は安価な、又は入手の容易な出発材料の使用を可能にし、Ｒｉｃｈｍａｎ−Ａｔｋｉｎｓ保護−脱保護法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９６，２２６８−２２７０（１９７４）及びＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．ＶＩ（集合巻），５８，８６−９７（１９７８）］を必要とせず、ポリアザ大環状生成物の全体的収率を向上させる方法でイミダゾリン類を用いる。特に本発明は式［式中、それぞれのｎは独立して２又は３であり；ｍは０又は１〜３の整数であり；ｓは０又は１であり；ｙは０又は１であり；ｚは０又は１であり、但しｓ、ｙ及びｚの少なくとも２つは１でなければならず；Ｑは−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨＲであり；Ｒは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）又はフェニルであり；Ｒ¹は水素、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＨ₂、ＮＯ₂、イソチオシアナート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドもしくはＯＲ²により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、又はＮＨ₂、ＮＯ₂、イソチオシアナート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドもしくはＯＲ²により置換されたフェニルであるか、あるいはＲ及びＲ¹は一緒になってフェニル、又はＮＨ₂、ＮＯ₂、イソチオシアナート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミド又はＯＲ²により置換されたフェニルを形成することができ；Ｒ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］のポリアザ大環状化合物の製造のための方法に関し、その方法はアルキレンポリアミンをホルミル同等物、例えばＤＭＦジメチルアセタールと、ニート（ｎｅａｔ）で又は非水性溶媒中で反応させて式［式中、ｑは独立して２又は３であり；ｐは０又は１であり；ｔは０、１又は２である］の非置換イミダゾリン（９）を生成せしめ、続いて（９）を：（Ａ）非プロトン性溶媒中で１当量のエチレンオキシド又はエチレンカーボネートと反応させて式［式中、Ｑ、Ｓ、Ｒ及びＲ¹は式（Ｉ）の場合の通りに定義され、点線は場合により結合が存在し得ることを示し、結合が存在する場合、ｔは０であり、ｑは２〜３であり、ｐは１であり；結合が不在の場合、ｔが０であるときｑは４又はそれ以上であり且つｐは１であり、ｔが１又はそれ以上であるときｑは２又はそれ以上であり且つｐは１である］のアルコール（１６）を生成せしめ、続いて分子内アミノ化を行って式［式中、種々の用語（ｔｅｒｔｍ）は（１６）の場合の通りに定義され、Ｘはアニオン、例えばハライドイオンである］の（１７）を生成せしめ、次いで塩基性又は酸性加水分解を行って式（Ｉ）の化合物を生成せしめるか；あるいは（Ｂ）極性溶媒中で、場合により非−求核性塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で求電子性基質と反応させて式［式中、Ｑ、ｓ、Ｒ及びＲ¹は式（Ｉ）の場合の通りに定義され、Ｘはアニオンであり、点線は結合の存在を示し、ｔは０であり、ｑは２〜３であり、ｐは１である］の（１７）を生成せしめ、次いで塩基性加水分解を行って式（Ｉ）の化合物を生成せしめるか；あるいは（Ｃ）極性溶媒中で、場合により非−求核性塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で求電子性基質と反応させて式［式中、Ｑ、Ｓ、Ｒ及びＲ¹は式（Ｉ）の場合の通りに定義され、Ｘはアニオンであり、点線は結合の存在を示し、ｔは０であり、ｑは２〜３であり、ｐは１である］の（１７）を生成せしめ、続いて極性溶媒中における長時間の加熱により、又は過酸化物溶液を用いた処理により式［式中、Ｑ、Ｓ、Ｒ及びＲ¹は式（Ｉ）の場合の通りに定義され、点線は二重結合の存在を示し、ｔは０であり、ｑは２〜３であり、ｐは１である］の（１８）を生成せしめ、続いて塩基性加水分解を行って式［式中、Ｑ、ｓ、Ｒ及びＲ¹は式（Ｉ）の場合の通りに定義され、ｔは０であり、ｑは２〜３であり、ｐは１である］のウレア（１９）を生成せしめ、続いて加圧下で塩基性加水分解を行って式（Ｉ）の化合物を生成せしめ；そしてたとえば塩基性水溶液から再結晶により所望のポリアザ大環状化合物を分離することを含む。エチレンアミン由来イミダゾリン類から式（Ｉ）の官能基化又は非官能基化ポリアザ大環状化合物を合成するための本方法において、例えばサイクレン（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）が、最初に１，１’−（１，２−エタンジイル）−ビス［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾール（ＴＥＴＡから誘導）を適した求電子性基質を用いてアルキル化し、続いて塩基性加水分解を行って所望の式（Ｉ）のサイクレンを得ることにより製造された。この化学の応用は、以下の一般的方法により式（Ｉ）のポリアザ大環状化合物を合成するために用いることができる。定義本出願において用いられる種々の用語は以下の通りに定義される。「酸性加水分解」は約６．５より低いｐＨにおける水性系、例えば酢酸、リン酸、ＨＣＩ、ＨＢｒ又はＨ₂ＳＯ₄（通常１０〜２０当量）中の、通常高温、例えば約５０〜約１２０℃、好ましくは約８０〜約１２０℃における標準的加水分解条件を意味する。「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」は直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−ブチル）、ｎ−ヘキシルを意味し、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを含む。「アルキレンポリアミン」はＣ₂−Ｃ₁₈アルキレンＮ₂−Ｎ₆ポリアミンを意味し、好ましいのはＣ₂−Ｃ₁₀アルキレンＮ₂−Ｎ₄ポリアミンであり、より好ましいのはＣ₆アルキレンＮ₄ポリアミン、例えばＥＤＡ、トリエチレンテトラアミン（ＴＥＴＡ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−エチレンジアミン、ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）、ペンタエチレンヘキサアミン又はテトラエチレンペンタアミンである。「周囲温度」は室温又は約２０〜２６℃の温度を意味する。「非プロトン性溶媒」は周囲圧力において周囲温度より高い、好ましくは約２５〜約１９０℃、より好ましくは約８０〜約１６０℃、最も好ましくは約８０〜１５０℃の沸点を有する非求核性溶媒を意味する。そのような溶媒の例はアセトニトリル、ＤＭＦ、ジグライム、ＴＨＦ又はＤＭＳＯである。「塩基性加水分解」は、約７．５より高いｐＨにおける、例えばＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液（通常３〜２０当量）における、通常約０〜約２００℃、好ましくは約２５〜約１０５℃、上記の方法段階（Ａ）及び（Ｂ）の場合は好ましくは約９０〜約１００℃、ウレア（１９）への方法段階（Ｃ）の場合は大体周囲温度、好ましくは約２５〜約１００℃における標準的加水分解条件を意味する。「加圧下における塩基性加水分解」は、上記で定義された塩基性加水分解に関する他の条件下において耐圧容器（例えば約１２０ｐｓｉにおけるオートクレーブ又はＰａａｒボンベ）を使用し、加水分解のための温度が高温、例えば約１５０〜約２１０℃、好ましくは約１９０〜２１０℃に保持されるようにすることを意味する。「ＤＥＴＡ」はジエチレントリアミンを意味する。「ジグライム」は２−メトキシエチルエーテルを意味する。「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。「ＥＤＢ」はエチレンジブロミド又は１，２−ジブロモエタンを意味する。「ＥＤＣ」はエチレンジクロリド又は１，２−ジクロロエタンを意味する。「求電子性基質」は、求核性試薬類（アミン；第１、第２又は第３）が反応することができる１又は２個の求電子性中心（炭素原子上）、ならびにＲ、Ｒ¹及びＸ項を含む有機化合物を意味する。基質のためのそのような求電子性炭素中心の例は、Ｃ₂−Ｃ₄アルキリジンがハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、スルホン酸塩類、例えばトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩、エピハロヒドリン、例えばエピクロロヒドリン又はエピブロモヒドリン、１，３−ジハロアセトン、例えば１，３−ジクロロアセトン、オキシド類、例えばエチレンオキシド又はエチレンカーボネート、あるいはエチレングリコールのトシレート類、メシレート類又はトリフレート類から選ばれる少なくとも２個の求電子性基で置換されている場合のような近接基質である。基質として好ましい化合物は２個の二求電子性（ｄｉｅｌｅｃｔｒｏｐｈｌｉｃ）部分（例えばジブロモ又はジクロロ基）で置換されているＣ₂−Ｃ₄アルキリジン（例えば１，１−又は１，２−エチリジン又はエチレンオキシド）、例えば１，２−ジブロモエチリジンを含む。「高温」は周囲温度より高い温度、例えば約３０〜約１５０℃、好ましくは約６０〜約１２５℃を意味する。「ＥＯ」はエチレンオキシドを意味する。「ホルミル同等物」は記載の方法の条件下でホルミル部分［−Ｃ（Ｏ）−Ｈ］にように挙動することができるいずれの化合物をも意味し、そのような化合物の例はＤＭＦ、蟻酸、蟻酸エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール類、トリアルキルオルトホルメート類、ブロモホルム、クロロホルム、ヨードホルム、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類又はトリハロメチルアセトアルデヒドである。「ジアルキル」という用語は直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基であるＣ₁−Ｃ₆アルキル基を含む。好ましいホルミル同等化合物はＤＭＦ及びジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アセタール類である。「分子内アミノ化」は炭素及び窒素が同一分子内にある場合の炭素から窒素への結合の生成を意味する［たとえばＪ．Ｍａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄｅｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，（１９８５），ｐ４２３］。「非−水性溶媒」は３％未満の水を含むいずれかの有機溶媒、例えばＤＭＦ、ジグライム及びアセトニトリルを意味する。「非−求核性塩基」は本発明の試薬又は化合物との反応において求核性試薬として作用しない塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、あるいは重炭酸ナトリウムなどの重炭酸塩類を意味する。好ましい塩基は炭酸カリウムである。「ＰＥＨＡ」は３０％より多量の直鎖状異性体を含むペンタエチレンヘキサアミン異性体の混合物を意味する。「過酸化物溶液」は、反応条件下で過酸化物を放出することができる過酸化水素あるいは過酸類、例えば過酢酸又は誘導体の希（約１〜１０％ｗ／ｗ）水溶液、例えば１０％Ｈ₂Ｏ₂水溶液を意味する。「極性溶媒」は２．９又はそれ以上の双極子モーメント（ε）を有する溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、エレチングリコールジメチルエーテル、ＤＭＳＯ、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノール又は２−メトキシエチルエーテルを意味する。好ましい溶媒はＤＭＦ、ジグライム及びアセトニトリルである。「極性非プロトン性溶媒」は反応の間に本発明の化合物と交換するために利用できる水素を有していない上記で定義された極性溶媒、例えばＤＭＦ、アセトニトリル、ジグライム、ＤＭＳＯ又はＴＨＦを意味する。「ポリアザ大環」は環の主鎖中に存在する３〜６個の窒素を有し、環の他のメンバーは炭素、酸素、硫黄及びケイ素であるが、好ましくは炭素である大環状環を意味する。「長時間加熱」は約８０〜約２００℃の温度範囲を約４〜約４８時間保持することを意味する。「ＴＥＰＡ」は４０％より多量の直鎖状異性体を含むテトラエチレンペンタアミン異性体の混合物を意味する。「ＴＥＴＡ」はトリエチレンテトラアミン、（７）であり、構造を有する直鎖状異性体を５０％より多量に含むトリエチレンテトラアミン異性体の混合物を意味する。以下の化合物及び式を定義する：「サイクレン」は１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、（６）、式（Ｉ）の化合物を意味し、構造を有する。「ＥＤＡ」はエチレンジアミン、（８）を意味し、構造を有する。「１，１’−（１，２−エタンジイル）−ビス［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾール」、（９ａ）は構造を有する。「１，２−エタニル−２−［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾール、（１０）は構造を有する。「ＤＥＴＡ」はジエチレントリアミン、（１）を意味し、構造を有する。「ＴＥＰＡ」はテトラエチレンペンタアミン、（１１）を意味し、構造を有する。「１，１’−（２，２’−ジエチルアミン）−ビス［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］ −イミダゾール」、（１２）は構造を有する。「ＰＥＨＡ」はペンタエチレンヘキサアミン、（１３）を意味し、構造を有する。「１，２−エタンジイル−ビス（１，２−エタニル−２−［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾール）、（１４）は構造を有する。式（Ｉ）の化合物の製造のための本発明は、式（Ｉ）のポリアザ大環の生成の前の重要決定的基質としてイミダゾリン類を用いる。これらのイミダゾリン類がこの化学に十分に適している理由は二重である。１度生成されると、二重結合を有する窒素の求核性が強まる。この寄与は隣接窒素上に存在する電子の孤立電子対の直接の結果である（ＴＥＴＡから誘導されるビス−イミダゾリンの、可能な共鳴構造に注意）。第２に、出発ＴＥＴＡ（７）の第２アミン類が今や求電子性基質との反応から保護される。本明細書において報告される、この種の式（Ｉ）のポリアザ大環状化合物の合成を目的とする本発明の方法は、求電子性基質とのイミダゾリン、（９）の反応である。これらのイミダゾリン（９）はホルミル同等物、（すなわちＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメトキシアセタール）とのアルキレンポリアミンの反応により生成され、それらは純物質として、又は有機溶媒（例えばトルエン、ジグライム、キシレン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン又はオクタン）中で加熱すると（約５０〜約１００℃）イミダゾリン（９）を与える。このホルムアミドアセタール試薬からの副生成物は相当するアルコール（すなわちＣＨ₃ＯＨ）及びジメチルアミンである。環化、第２アミン上の保護基の除去（例えば案ＩＩ）は塩基性加水分解により容易に行われる。かくして先行技術の方法からの高価な保護基の使用、苛酷な脱保護条件及び副生成塩類の高価な廃棄処理を避けることができる。結果として、本発明の方法がポリアザ大環状化合物の合成のために必要とする操作の数は（従来のアザ大環合成に対して）最少である。イミダゾリン類の生成は多様な方法で、例えば適したＣ₂−Ｃ₆アルキレンアミン（すなわちエレチンアミン）をホルミル同等物で処理することにより［例えばオートクレーブ条件下（ｔ＝＞１５０℃）におけるＤＭＦ］行うことができる。得られるイミダゾリン（９）を求電子性基質で処理するとポリアザ大環状中間体、すなわち（１７）を与える。例えば求電子性基質を用いると、求核性イミダゾリン窒素が求電子性部分を直接置換し、例えば（１７）を与えると思われる。例えば（１７）を塩基性加水分解すると、式（Ｉ）のポリアザ大環状化合物、例えばサイクレン（６）を与える。この方法がとられると、副生成物は認められない。式（Ｉ）のポリアザ大環及び回収される出発材料、アルキレンポリアミンのみが単離される。エチレンオキシドを用いると、この場合も求核性イミダゾリン窒素がエチレンオキシドを開環し、（１６）を与える。（１６）の分子内アミノ化は（１７）を与え、それが次いで塩基性条件下で加水分解されてサイクレン、（６）を与える。理論に縛られることは望まないが、本発明の有利な結果は以下の案に示される分子内反応の故に得られると思われる。スキームＩ、ＩＩ及びＩは式（Ｉ）の化合物の代表的例のものであり、そのような化合物の１つの群のみに向けられているが、式（Ｉ）内の他の群の製造に用いることができる。式のポリアザ大環が−Ｃ（Ｏ）−に等しいＱを有する場合、化合物は一般に下記のスキームＩＶにおける通りに製造される。式（Ｉ）の化合物の１つの群のみがこのスキームＩＶにおいて示されているが、式（Ｉ）の化合物の他の群を類似の方法で製造することができる。上記のスキームにおいて種々の用語は上記の式（Ｉ）の場合の通りに定義される。スキームＩ及びＩＩの詳細な説明上記のスキームにおいて、一般的方法の記載は所望の反応段階を行うのに用いることができる特定の段階を示している。これらの方法段階の一般的説明は以下である。上記の合成スキームＩは出発材料の合成を描いており、イミダゾリン類（９ａ）、（１０）、（１２）、（１４）及び（１５）の生成で始まる。適したアルキレンアミン［すなわち（９ａ）の場合トリエチレンテトラアミン、（１０）の場合ジエチレントリアミン、（１２）の場合ＴＥＰＡ、（１４）の場合ＰＥＨＡ、及び（１５）の場合エチレンジアミン］が溶媒［例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン、ジグライム、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）］に溶解されるか、又はニートで次の試薬と反応させられる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムミドジメチルアセタール［２当量（ｅｑｓ）］が室温で溶液に加えられる。次いで溶液が約５０〜約１１０℃、好ましくは約６０〜１００℃において加熱される（式Ａ〜Ｄ）。高温において１５〜３０分（ｍｉｎｓ）後、熱が除去され、溶液は室温にされる（約２０〜約２５℃）。次いで存在する場合は溶媒が真空蒸留により除去される。得られるイミダゾリン類は標準的方法を用いて、例えば再結晶又は蒸留を介して精製することができる。当該技術分野において既知のイミダゾリン類の合成のための他の方法も用いることができる。例えばスキームＩＩにおける反応条件下におけるホルミル同等物の縮合もイミダゾリン類を与えるであろう。（９）を極性非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ、ジグライム）中で、１２０〜１６０℃において４〜１０時間（ｈｒｓ）、１当量のエチレンオキシド（又はエチレンオキシド同等物であるエチレンカーボネート）でさらに処理すると（１６ａ）を与える（式Ｅ）。これ以上の精製は行われない。スキームＩＩにおいて、ポリアザ大環状化合物は：極性非プロトン性溶媒、例えばスキームＩに関して概述されているもの（例えばＤＭＦ）ジグライム、アセトニトリル）；求核性化学種としての（９ａ）、（１０）、（１２）、（１４）又は（１５）の化合物；及び求電子性基質としてのエチレンオキシド又はエチレンカーボネートを用いて製造される。この方法は中間体の生成を生ずる［すなわち（１６ａ）スキームＩ、式Ｅ］。この中間体の分子内アミノ化はポリアザ大環、すなわちスキームＩＩ、式Ｃ、（１７ａ）の生成の結果を与える。この中間体、すなわち（１７ａ）を３〜１５当量のＮａＯＨ水溶液を用いて加水分解すると、「遊離の」ポリアザ大環を与える（式Ａ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ及びＯ）。ポリアザ大環の生成における求電子性基質としての近接１，２−ジハロ基質の使用は、例えば（９）を極性溶媒中において、非求核性塩基の存在下で１，２− ジブロモエタン（又は１，２−ジクロロエタン）を用いて処理することにより行われる（式Ｂ）。約６０〜１２０℃において０．５〜５時間後、蒸留により溶媒を除去してポリアザ大環状中間体、すなわち（１７）を得、それを３〜８当量の還流ＮａＯＨ水溶液（１０〜５０％ｗ／ｗ）中で加水分解し、式（Ｉ）の遊離のポリアザ大環状アミンを得る（式Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭ）。得られるテトラアザ大環は標準的方法、すなわち塩基性水溶液からの再結晶により単離される。（１７）の合成の場合の添加の好ましい順序は、室温においてＥＤＢ及び（９）を含むＤＭＦ又はアセトニトリル溶液をＤＭＦ又はアセトニトリル中のＫ₂ＣＯ₃の加熱溶液に加えることを含む。次いで前記の通りに加水分解を行う。この修正の利点は、（９）から（１７）への高い変換率が達成されることである。望ましくはないが、すべての反応物をＤＭＦ又はアセトニトリル中で一度に合わせ、次いで加熱することができる。別の場合、（１７）を長時間の加熱により、又は過酸化物溶液を用いた処理により（１８）に変換することができる（式Ｄ）。（１８ａ）から（１９ａ）への変換は、塩基性加水分解条件における処理により行われる（式Ｇ）。サイクレン（６）は（１９ａ）から加圧下における塩基性加水分解により生成される。スキームＩＶの詳細な説明スキームＩＶにおいて、環状ケトン中間体（２５）がアセトニトリル／Ｋ₂ＣＯ₃スラリへの１，３−ジクロロアセトン及び（９ａ）の同時の添加により製造される。得られる環状生成物を次いで塩基性加水分解条件下で加水分解し、（２６）を得ることができる。ＴＥＴＡを高温において長鎖脂肪酸で処理することによる１，１’−（１，２ −エタンジイル）−ビス［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾールのジアルキル誘導体の合成は報告されている［Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．１００（１３）：１０２７７４ｆ（ローマ特許、ＲＯ７９９８７Ｂ、１９８２年１２月３０日）；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．：２４５６ａＡｒｍｏｕｒ＆Ｃｏ．へのベルギー特許６１３，０６３、１９６２年２月１５日］。本発明はＴＥＴＡ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール類の定量的反応からの非置換１，１’−（１，２−エタンジイル）−ビス［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾール（９ａ）の初めての製造を提供する。他の出発材料はすべて商業的に購入するか、又は既知の方法により製造する。本発明の方法により製造される式（Ｉ）のポリアザ大環状化合物は種々の医学的用途で有用な誘導体の製造のための中間体として重要であり、医学的用途として、例えばＧｄ⁺³と共に、例えばサイクレンの水素（Ｎ−Ｈ）がメチレンカルボキシレート類で置換されている（例えば１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、米国特許第４，６３９，３６５号）サイクレンの誘導体が用いられる磁気共鳴画像法；骨痛の軽減、腫瘍の後退（ｔｕｍｏｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）又は骨髄抑制（ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｓｕｐｒｅｓｓｉｏｎ）のために骨に核種をデリバーするために１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラメチレンホスホン酸（ＤＯＴＭＰ）が希土類核種と錯体化される治療的核医学（例えば米国特許第４，９７６，９５０号）；金属イオンのためのキレートとしての抗体（例えばモノクローナル抗体）デリバリー系における［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０，６２６６−６２６７（１９８８）］；及び診断又は治療的用途のための生体内及び試験管内デリバリー系における用途がある。式（Ｉ）の本ポリアザ大環状化合物は、水処理のために用いられるとキレート類を生成することができるキレート化剤でもある。これらのポリアザ大環状化合物は非−次亜塩素酸塩漂白剤として用いることもできる（例えばヨーロッパ特許０４５８３９７を参照されたい）。純粋に本発明の例であることが意図されている以下の実施例を考慮することにより、本発明がさらに明きらかになるであろう。一般的実験反応はＨＰ−５８９０Ａ装置上におけるガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により分析した。用いられたカラムはＨＰ−Ｕｌｔｒａ−１、５０ｍｘ３３ｍであった。温度プログラムは：初期温度６０℃で１０分間、温度上昇速度は１０℃／分で最高２７０℃までであった。最終温度は１５分間保持した。パーセンテージは他に記載がなければすべて重量パーセントによる。ＴＥＴＡはＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙのエチレンアミンＴＥＴＡ異性体流から得た。他のすべての反応試薬は商業的供給者から得、さらに精製せずに受け取ったまま用いるか、又は使用前に精製した。ＮＭＲスペクトルは多核クアドプローブ（ｑｕａｄｐｒｏｂｅ）（１Ｈ及び１３Ｃ）を備えたＢｒｕｋｅｒＡＣ−２５０ＭＨｚスペクトロメーターにおいて、他に指示がなければ２９７°Ｋにおいて記録し、パーツパーミリオン（ｐｐｍ）として測定した。出発材料の製造実施例Ａ：１，２−エタニル−２−［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾリン、（１０）の製造１．０ｇ（０．００９７モル）のジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）の撹拌溶液に１．２５ｇ（０．００９７モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを２０〜２５℃において一度に加えた。次いで溶液を還流させた（６０〜６５℃）。冷却された溶液から回転蒸発器を介してメタノール及びジメチルアミンをとばし、明黄色の油を残した。油をさらに蒸留すると０．８４ｇ、収率７３％の所望の生成物を与え、それは式により示される。実施例Ｂ：溶媒を用いた１，１’−（１，２−エタンジイル）−ビス［４，５− ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾリン、（９ａ）の製造５００ｍＬのトルエン及び直鎖状ＴＥＴＡ（１００ｇ、０．６８モル）の撹拌溶液に純度が９４％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１７３．３７ｇ、１．３６モル）を加えた。溶液を３０分間還流した。回転蒸発器を介してトルエンを除去した。得られる明黄色固体を濾過し、ＴＨＦで濯いだ。得られる白色固体を９２％の収率で単離し、融点は１０７〜９℃であり、さらに１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ６．７（ｓ，２Ｈ）、３．７（ｔ，４Ｈ）、３．１−３．２（オーバーラップシグナル，８Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ１５７．２（ＣＨ）、５５．０（ＣＨ２）、４８．４（ＣＨ２）、４６．４（ＣＨ２）；及び質量スペクトルｍ／ｅ１６７（Ｍ＋１，１）、１６６（６，８３（１００）、５６（８９）により特性化した。生成物は式により示される。実施例Ｃ：溶媒を用いないＴＥＴＡからの１，１’−（１，２−エタンジイル） −ビス［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾリン、（９ａ）の製造Ａ：ＴＥＴＡからの１，１’−（１，２−エタンジイル）−ビス［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾール、（９ａ）の製造ＴＥＴＡ（２５３ｇ、１．７３モル）を純度が９４％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０７．０３ｇ、２．４２モル）に加えた。溶液を撹拌しながら６５℃に加温するとメタノールが遊離された。溶液を６５℃において２０分間加熱した。メタノール及びジメチルアミンを回転蒸発器を用いてとばした。酢酸エチル及びシクロヘキサンの５０：５０（ｖ／ｖ）混合物を用いて油を処理することによりビス−イミダゾリンを油から結晶化した。得られる沈澱を濾過した。濾液を再濃縮し、ビス−イミダゾリンが溶液から沈澱しなくなるまで上記の方法を繰り返した。ビス−イミダゾリン（９ａ）の合計収量は１３３ｇ（ＤＭＦアセタールに基づいて６６％）であった。生成物は式：により示される。Ｂ：環状中間体（１７ａ）の製造１００℃において激しく撹拌された１ＬのＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３（０．７２モル）の溶液に、（９）（１０４ｇ、０．６３モル）及び１，２−ジブロモエタン（１６５ｇ、０．８８モル）の両方を含む１．３ＬのＤＭＦ溶液を加えた。添加が完了したら（３０分）、得られる溶液を１００℃でさらに３０分間加熱した。５０℃に冷却後、Ｋ２ＣＯ３を濾過し、得られる濾液を濃縮乾固させた。粗環状塩をアセトンで洗浄して微量の不純物を除去した。単離された（１７ａ）の収率は９９％（１７１ｇ、０．６２モル）であり、１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１６２．０（Ｃ）、７２．７（ＣＨ）、５４．２（ＣＨ２）、５２．４（ＣＨ２）、４５．５（ＣＨ２）、４４．３（ＣＨ２）により特性化された。生成物は式：により示される。実施例Ｄ：（１８ａ）の製造ＤＭＦ溶液を１００℃において１２〜１４時間加熱する以外は、１．１４ｇ（６．８ミリモル）の（９）を用いて（１７ａ）の合成の場合に用いられた方法に従った。冷却された溶液をストリッピングして乾固させ、琥珀色の固体を残した。これ以上の材料の精製は行わなかった。化合物は１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ４．３（ｓ）、４．０（ｓ）；及び１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ４６．３（ＣＨ２）、５４．３（ＣＨ２）、１５０．６（Ｃ）により特性化される。生成物は式：により示される。実施例Ｅ：過酸化水素を介した（１８ａ）の製造環状中間体、（１７ａ）、（１ｇ、３．６ミリモル）を１０ｍＬの水に溶解した。１０％のＨ２Ｏ２を溶液に加えた。溶液を加熱還流した。３０分後、熱源を除去し、溶液を注意深くストリッピングして乾固させた。材料のこれ以上の精製は行わなかった。生成物は式：により示される。実施例Ｆ：４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、（１５）の製造ＥＤＡ（５０ｇ、０．８３モル）及びＤＭＦ−ジメトキシアセタール（５２．８ｇ、０．４２モル）を丸底フラスコ中に入れ、６５〜７０℃に加温した。３０分後、熱源を除去し、メタノール及びジメチルアミンを回転蒸発器により除去した。過剰のＥＤＡを次いで蒸留により除去した。４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールの最終的精製は蒸留（６２〜６４℃、２ｍｍＨｇ）により行った。単離材料は２０．５ｇ（７０％）の収量で得られ、式：により示される。実施例Ｇ：１，１’−（１，２−エタンジイル）−ビス［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾリン、（９ａ）の製造実施例Ｆで製造された４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（０．５ｇ、７．１ミリモル）、１．４８ｇ（１１ミリモル）のＫ２ＣＯ３、及び１０ｍＬのＤＭＦを窒素下で丸底フラスコに入れる。混合物を９０℃に加熱し、次いで５ｍＬのＤＭＦ中の０．６７ｇ（３．５７ミリモル）のＥＤＢの溶液を２０分かけて滴下した。加熱をさらに３０分間続けた。Ｋ２ＣＯ３を溶液から濾過し、得られる濾液を濃縮乾固させた。得られるオフホワイト色の半−固体をＴＨＦから再結晶し、０．４５ｇ（７５％）の標題化合物を得、それは式：により示される。実施例Ｈ：環状中間体、（１７ａ）の製造実施例Ｇで製造された４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（０．５ｇ、１ミリモル）及び１．８ｇ（９．６ミリモル）のＥＤＢを１０ｍＬのＤＭＦに溶解した。この溶液を次いで９０〜１００℃におけるＤＭＦ／Ｋ２ＣＯ３の撹拌溶液に約２０分かけて滴下した。加熱をさらに１時間続けた。次いで濾過によりＫ２ＣＯ３を除去し、得られる濾液を濃縮乾固させた。得られる半固体をアセトンで濯ぎ、次式：により示される（１７ａ）を得た。実施例Ｉ：環状中間体、（２５）の製造イミダゾール（９ａ）（５ｇ、３０ミリモル）及び４．２ｇ（３３ミリモル）の１，３−ジクロロアセトンを別々の５０ｍＬのアセトニトリルのアリコートに溶解した。これらの溶液を次いで５０ｍＬのアセトニトリル中の５ｇのＫ２ＣＯ３のスラリに２５℃において１０分かけ、同時に加えた。添加の完了後、溶液を濾過し、真空中で濃縮し、次式：により示される（２５）を褐色の半−固体として得た。最終生成物の製造実施例１：サイクレン（６）の製造実施例Ｃ、Ｂ部の方法により製造された環状中間体［（１７ａ）、１１３ｇ、０．４１モル）を水に溶解して４５０ｍｌの合計体積を得、それを４００ｍＬのＮａＯＨ（８当量、１２９ｇ、３．３モル）の還流溶液に滴下した。環状中間体の滴下の完了後、溶液をさらに３０分間加熱した。苛性アルカリ水溶液を熱時に濾過し、次いで濾液を室温に冷却した。次いで水性濾液を、溶液中に結晶性の固体が観察されるまで濃縮した（回転蒸発器）。冷却後、サイクレンを濾過し、結晶化が起こらなくなるまで濾液に関して方法を繰り返した。水溶液を次いで濃縮乾固し、熱トルエンを用いた固体残留物の抽出により残った沈澱を除去した。（６）の合計収率は８８％（６６ｇ、０．３６モル）であり：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２．５４；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ４５．９；及び質量スペクトルｍ／ｅ１７３（Ｍ＋１）、１７３（２）、１２８（８）、１０４（４５）、８５（１００）、５６（８０）により特性化された。生成物は式：により示される。実施例２：（１９ａ）の製造実施例Ｄの方法により製造された環状中間体（１８ａ）（１ｇ、５．２ミリモル）を１５ｍＬの水に溶解した。水溶液をＮａＯＨ（５当量、１．０４ｇ、２５ミリモル）の還流溶液に滴下した。６０分間加熱した後、溶液を室温に冷却し、クロロホルム（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。得られるクロロホルム溶液をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、ストリッピングにより乾固させた。得られる固体は精製せず：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２．４（ｂｒｓ，２ＮＨ）、２．６ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，６Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，４Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ４２．０（ＣＨ２）、４４．９（ＣＨ２）、４５．８（ＣＨ２）、４９．６（ＣＨ２）、１６５．９（Ｃ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９９８、２９３２、２８９５、１６７５、１４９６、１４５５、１２６５ｃｍ^-1 ；及び質量スペクトルｍ／ｅ１９９（Ｍ＋１，２）、１９８（１２）、１５５（１００）、１４２（３７）、１２６（１８）、１１３（５３）、９９（３３）、８５（４５）、７０（２５）、５６（７３）により特性化した。生成物は式：により示される。実施例３：（１６ａ）の製造実施例Ｂの方法により製造されたビス−イミダゾリン（９ａ）（１．１２ｇ、６．８ミリモル）及びエチレンカーボネート（０．６ｇ、６．８ミリモル）を５０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。得られる溶液を１４０℃に５時間加熱した。熱源を除去し、得られる溶液をストリッピングにより乾固させた。材料に関するそれ以上の精製は行わなかった。生成物は：１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ４２．９（ＣＨ２）、４４．９（ＣＨ２）、４８．４（ＣＨ２）、５０．６（ＣＨ２）、５１．４（ＣＨ２）、５２．７（ＣＨ２）、５８．３（ＣＨ２）、６０．１（ＣＨ２）、７５．１（ＣＨ）、１６５．６（Ｃ）；及び質量スペクトルｍ／ｅ２１１（Ｍ＋１）（３）、２１０（２１）、１８０（３２）、１３８（１００）、１２４（２６）、９７（２５）、８３（１２）、５６（３１）により特性化される。生成物は式：により示される。実施例４：ｎ−プロパノール中におけるサイクレン、（６）の製造０．５２ｍＬ（６ミリモル）のＥＤＢ及び実施例Ｃ、Ａ部の方法により製造された４．５ミリモルの（９ａ）を含むｎ−プロパノール溶液を、０．６２ｇのＫ２ＣＯ３を含む７０ｍＬの還流無水ｎ−プロパノールの溶液に加え、１８時間還流することにより実施例Ｃ、Ｂ部の方法を繰り返すと、溶媒の除去の後に琥珀色の残留物が残り、それを水に溶解し、１３ＣＮＭＲにより分析し、主生成物が（１７ａ）であることが示された。（１７ａ）の塩基性加水分解は５５％の収率の（６）を与え、それは実施例１においてＤＭＦを用いて得られる（６）と同一であった。生成物は式：により示される。実施例５：エチレングリコールジメチルエーテル中におけるサイクレン、（６）の製造０．５２ｍＬ(６ミリモル)のＥＤＢ及び実施例Ｃ、Ａ部の方法により製造された４．５ミリモルの（９ａ）を含むエチレングリコールジメチルエーテル溶液を、０．６２ｇのＫ２ＣＯ３を含む７０ｍＬの還流エチレングリコールジメチルエーテルの溶液に加え、２４時間還流することにより実施例Ｃ、Ｂ部の方法を繰り返すと、デカンテーションによる溶媒の除去の後に琥珀色の残留物が残り、それを水に溶解し、１３ＣＮＭＲにより分析し、主生成物が(１７ａ)であることが示された。（１７ａ）の塩基性加水分解は５０％の収率の（６）を与え、それは実施例１においてＤＭＦを用いて得られる（６）と同一であった。生成物は式：により示される。実施例６：アセトニトリル中におけるサイクレン、（６）の製造７．７ｇ（４１ミリモル）のＥＤＢ及び実施例Ｃ、Ａ部の方法により製造された３０ミリモルの（９ａ）を含む６０ｍＬのアセトニトリル溶液を、４．０ｇのＫ２ＣＯ３を含む６１ｍＬの還流アセトニトリルの溶液に加え、２時間還流することにより実施例Ｃ、Ｂ部の方法を繰り返すと、デカンテーションによる溶媒の除去の後に琥珀色の残留物が残り、それを水に溶解し、１３ＣＮＭＲにより分析し、主生成物が（１７ａ）であることが示された。（１７ａ）の塩基性加水分解は８５％の収率を与え、それは実施例１においてＤＭＦを用いて得られる（６）と同一であった。生成物は式：により示される。実施例７：ジグライム中におけるサイクレン、（６）の製造０．５２ｍＬ（６ミリモル）のＥＤＢ及び実施例Ｃ、Ａ部の方法により製造された４．５ミリモルの（９ａ）を含むジグライム溶液を、０．６２ｇｇのＫ２ＣＯ３を含む６１ｍＬの還流ジグライムの溶液に加え、９時間還流することにより実施例Ｃ、Ｂ部の方法を繰り返すと、デカンテーションによる溶媒の除去の後に琥珀色の残留物が残り、それを水に溶解し、１３ＣＮＭＲにより分析し、主生成物が（１７ａ）であることが示された。（１７ａ）の塩基性加水分解は８５％の収率を与え、それは実施例１においてＤＭＦを用いて得られる（６）と同一であった。生成物は式：により示される。実施例８：ＤＭＦ中における１，４，７−トリアザシクロノナンの製造実施例Ａの方法により製造された（１０）を用い、近接ジハロゲン化エタン（ＥＤＢ又はＥＤＣ）を用いてアルキル化することにより実施例Ｃ、Ｂ部の方法を繰り返し、続いて塩基性加水分解を行うと、次式：により示される１，４，７−トリアザシクロノナンが得られた。実施例９：２，３−ジカルボキシテトラアザシクロドデカンの製造実施例Ｃの方法により製造された（９ａ）を用い、２，３−ジブロモコハク酸を用いてアルキル化することにより実施例Ｃ、Ｂ部の方法を繰り返すと、次式：により示される２，３−ジカルボキシテトラアザシクロドデカンが得られた。実施例１０：（１９ａ）からのサイクレン（６）の製造ウレア（１９ａ）、０．５ｇ（２．５３ミリモル）を５０ｍＬの水に溶解した。この溶液に４当量のＮａＯＨ（０．８ｇ、５０％ｗ／ｗ溶液）を加えた。溶液を次いで３００ｍＬのＰａａｒボンベに入れ、撹拌しながら２００℃に加熱した。３時間後、反応物を冷ました。次いで水溶液をサイクレンの結晶化の点まで濃縮した。次いで生成物を濾過し、乾燥して実施例１におけるデータと同じ特性化データを有するサイクレン（６）を得た。生成物は式：により示される。実施例１１：（９）からの（２１ａ）の製造１００℃におけるＤＭＦ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、１ｇ（６．０ミリモル）のビス−イミダゾリン（９）及び０．９ｇ（６．５４ミリモル）のエピブロモヒドリン（２３）の両方を含む１５ｍＬのＤＭＦの溶液を加えた。添加が完了したら（約１５分）得られる溶液を１００℃においてさらに４５分間加熱した。５０℃に冷却後、溶液を濃縮乾固した。ラセミ混合物としての粗中間体（２０ａ）の単離収量は１．７８ｇ、９９％であった。中間体は１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ１６６．０、１６５．８、６７．５、６７．３、６２．５、６１．６、５４．９、５４．７、５４．０、５３．８、５３．２、５３．１、５２．８、５２．７、４８．５、４７．９、４５．２、４４．２により特性化される。中間体は式：により示される。中間体（２０ａ）を塩基性加水分解により生成物（２１ａ）に加水分解した。材料に関するそれ以上の精製は行わなかった。生成物は式：により示される。実施例１２：（２５）からの（２６）の製造実施例Ｉの方法により製造された環状中間体（２５）を２０ｍＬの水に溶解し、次いで１０ｍＬの５０％ＮａＯＨを加えた。溶液を９０に１時間加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮して（２６）を粘性の黄色油として得、それは式：により示される。本発明をその好ましい実施態様に言及しながら説明してきたが、当該技術分野における通常の熟練者はこの開示を読み、理解すると、上記の、又は後文において特許請求される本発明の範囲及び精神から逸脱しない適した変更及び修正を行うことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ

Claims

【特許請求の範囲】１．アルキレンポリアミンをホルミル同等物、例えばＤＭＦジメチルアセタールと、ニート（ｎｅａｔ）で又は非水性溶媒中で反応させて式［式中、ｑは独立して２又は３であり；ｐは０又は１であり；ｔは０、１又は２である］の非置換イミダゾリン（９）を生成せしめ、続いて（９）を：（Ａ）非プロトン性溶媒中で１当量のエチレンオキシド又はエチレンカーボネートと反応させて式［式中、Ｑは−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨＲであり；ｓは０又は１であり；Ｒは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）又はフェニルであり；Ｒ¹は水素、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＨ₂、ＮＯ₂、イソチオシアナート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドもしくはＯＲ²により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、又はＮＨ₂、ＮＯ₂、イソチオシアナート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドもしくはＯＲ²により置換されたフェニルであるか、あるいはＲ及びＲ¹は一緒になってフェニル、又はＮＨ₂、ＮＯ₂、イソチオシアナート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミド又はＯＲ²により置換されたフェニルを形成することができ；Ｒ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；点線は場合により結合が存在し得ることを示し、結合が存在する場合、ｔは０であり、ｑは２〜３であり、ｐは１であり；結合が不在の場合、ｔが０であるときｑは４又はそれ以上であり且つｐは１であり、ｔが１又はそれ以上であるときｑは２又はそれ以上であり且つｐは１である］のアルコール（１６）を生成せしめ、続いて分子内アミノ化を行って式［式中、種々の用語は（１６）の場合の通りに定義され、Ｘはアニオン、例えばハライドイオンである］の（１７）を生成せしめ、次いで塩基性又は酸性加水分解を行って式（Ｉ）の化合物を生成せしめるか；あるいは（Ｂ）極性溶媒中で、場合により非−求核性塩基の存在下で求電子性基質と反応させて式［式中、Ｑ、ｓ、Ｒ及びＲ¹は（１６）の場合の通りに定義され、Ｘはアニオンであり、点線は結合の存在を示し、ｔは０であり、ｑは２〜３であり、ｐは１である］の塩（１７）を生成せしめ、次いで塩基性加水分解を行って式（Ｉ）の化合物を生成せしめるか；あるいは（Ｃ）極性溶媒中で、場合により非−求核性塩基の存在下で求電子性基質と反応させて式［式中、Ｑ、Ｓ、Ｒ及びＲ¹は（１６）の場合の通りに定義され、Ｘはアニオンであり、点線は結合の存在を示し、ｔは０であり、ｑは２〜３であり、ｐは１である］の（１７）を生成せしめ、続いて極性溶媒中における長時間の加熱により、又は過酸化物溶液を用いた処理により式［式中、Ｑ、Ｓ、Ｒ及びＲ¹は（１６）の場合の通りに定義され、点線は二重結合の存在を示し、ｔは０であり、ｑは２〜３であり、ｐは１である］の（１８）を生成せしめ、続いて塩基性加水分解を行って式［式中、Ｑ、Ｓ、Ｒ及びＲ¹は（１６）の場合の通りに定義され、ｔは０であり、ｑは２〜３であり、ｐは１である］のウレア（１９）を生成せしめ、続いて加圧下で塩基性加水分解を行って式（Ｉ）の化合物を生成せしめ；そして所望のポリアザ大環状化合物を分離することを含む式［式中、それぞれのｎは独立して２又は３であり；ｍは０又は１〜３の整数であり；ｓは０又は１であり；ｙは０又は１であり；ｚは０又は１であり、但しｓ、ｙ及びｚの少なくとも２つは１でなければならず；Ｑは−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨＲであり；Ｒは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）又はフェニルであり；Ｒ¹は水素、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＨ₂、ＮＯ₂、イソチオシアナート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドもしくはＯＲ²により置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、又はＮＨ₂、ＮＯ₂、イソチオシアナート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドもしくはＯＲ²により置換されたフェニルであるか、あるいはＲ及びＲ¹は一緒になってフェニル、又はＮＨ₂、ＮＯ₂、イソチオシアナート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミド又はＯＲ²により置換されたフェニルを形成することができ；Ｒ²は水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］のポリアザ大環状化合物の製造法。２．式（９）の非置換イミダゾリンのｐが１であり、ｑが２であり、ｔが０であり、式（９ａ）である請求の範囲第１項の方法。３．式（９）の非置換イミダゾリンのｐが１であり、ｑが２であり、ｔが０であり、生成されるアルコールが式［式中、Ｒ及びＲ¹は水素である］の化合物であり、分子内アミノ化が式［式中、Ｒ及びＲ¹は水素である］の化合物を生成する請求の範囲第１項、段階（Ａ）の方法。４．式（９）の非置換イミダゾリンのｐが１であり、ｑが２であり、ｔが０であり、生成される塩が式［式中、Ｒ及びＲ¹は上記で定義された通りであり、ＸはＯＨ又はハロゲンである］の化合物であり、得られる式（Ｉ）の生成物が式（６）の化合物である請求の範囲第１項、段階（Ｂ）の方法。５．非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド又はジグライムである請求の範囲第１項、段階Ａの方法。６．反応を約１００〜約２００℃で行う請求の範囲第１項、段階Ａの方法。７．塩基性加水分解を水酸化ナトリウム水溶液を用い、約２５〜約２００℃の温度で行う請求の範囲第１項、段階Ａ又はＢの方法。８．イミダゾールが１，１’−（１，２−エタンジイル）−ビス［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾリンである請求の範囲第１項の方法。９．イミダゾールが１，２−エタニル−２−［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾリンである請求の範囲第１項の方法。１０．求電子性基質が１，２−ジブロモエタン、１，２−ジクロロエタン、あるいはエチレングリコールのトシレート、メシレート又はトリフレートである請求の範囲第１項の方法。１１．求電子性基質がエチレンオキシドであり、イミダゾールが１，１’−（１，２−エタンジイル）−ビス［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾリンであり、製造される生成物がである請求の範囲第１項の方法。１２．求電子性基質が１，２−ジブロモエタンであり、イミダゾールが１，１ ’−（１，２−エタンジイル）−ビス［４，５−ジヒドロ−１Ｈ］−イミダゾリンであり、製造される生成物が１，４，７，１０−テトラシクロドデカンである請求の範囲第１項の方法。１３．非−水性溶媒がトルエン、ジグライム、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ｎ−プロパノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ｔ−ブタノール又はアセトンである請求の範囲第１２項の方法。１４．求電子性基質が１，２−ジブロモエタン又は１，２−ジクロロエタン、あるいはエチレングリコールのトシレート、メシレート又はトリフレートであり、イミダゾールがジエチレントリアミンから誘導され、製造される生成物がトリアザ大環状−１，４，７−トリアザシクロノナンである請求の範囲第１項の方法。１５．求電子性基質が２，３−ジブロモコハク酸であり、イミダゾリンがであり、製造される生成物が２，３−ジカルボキシテトラアザシクロドデカンである請求の範囲第１項の方法。１６．ｐが１に等しく、ｑが２に等しく、ｔが０に等しい式（９）の非置換イミダゾリン及び求電子性基質を極性溶媒中で、高められた温度において、場合により非−求核性塩基の存在下で反応させて式［式中、Ｒ及びＲ¹は請求の範囲第１項における通りに定義され、ＸはＯＨ又はハロゲンである］の化合物を生成せしめ、続いて極性溶媒中における長時間の加熱又は過酸化物溶液中における処理により式［式中、Ｒ及びＲ¹は請求の範囲第１項における通りに定義される］の化合物を生成せしめ、続いて塩基性加水分解を行って式［式中、Ｒ及びＲ¹は請求の範囲第１項における通りに定義される］のウレアを生成せしめ、次いで加圧下において塩基性加水分解を行って式（６）の化合物を生成せしめ、そして所望のポリアザ大環状化合物を分離する、式の化合物の製造法。１７．極性溶媒がジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノール又はジグライムである請求の範囲第１６項の方法。１８．温度が約６０〜約１６０℃である請求の範囲第１６項の方法。１９．塩基性加水分解又は加圧下における塩基性加水分解を水酸化ナトリウムを用いて約１００〜約２００℃の温度で行う請求の範囲第１６項の方法。２０．求電子性基質が１，２−ジブロモエタンであり、それを式のイミダゾリン（１０）と反応させ、続いて塩基性加水分解を行って式（Ｉ）の化合物である式の１，４，７−トリアザシクロノナン（２２）を得る請求の範囲第１項、段階（Ｂ）の方法。２１．求電子性基質が１，３−ジクロロアセトンであり、それをイミダゾリン（９ａ）と反応させて式の環状ケトン（２５）を得、続いて塩基性加水分解を行って式（Ｉ）の化合物である式の（２６）を得る請求の範囲第１項の方法。２２．式を有する化合物。２３．式を有する化合物。２４．式を有する化合物。２５．式を有する化合物。２６．式を有する化合物。２７．式を有する化合物。２８．式を有する化合物。２９．式を有する化合物。３０．式を有する化合物。３１．式を有する化合物。３２．式の化合物を０℃ないし還流温度において、周囲圧力下で水と反応させることを含む式の線状ＴＥＴＡの製造法。