HUT72671A - Process for preparing polyazamacrocycles - Google Patents

Process for preparing polyazamacrocycles Download PDF

Info

Publication number
HUT72671A
HUT72671A HU9502025A HU9502025A HUT72671A HU T72671 A HUT72671 A HU T72671A HU 9502025 A HU9502025 A HU 9502025A HU 9502025 A HU9502025 A HU 9502025A HU T72671 A HUT72671 A HU T72671A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
derivative
imidazoline
group
Prior art date
Application number
HU9502025A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502025D0 (en
Inventor
Phillip S Athey
Garry E Kiefer
Original Assignee
Dow Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/320,620 external-priority patent/US5587451A/en
Application filed by Dow Chemical Co filed Critical Dow Chemical Co
Publication of HU9502025D0 publication Critical patent/HU9502025D0/hu
Publication of HUT72671A publication Critical patent/HUT72671A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás poliaza-makrociklikus vegyületek előállítására.
A poliaza-makrociklikus vegyületek szerepe az utóbbi pár évben jelentős mértékben megnőtt a különböző biogyógyászati alkamazások miatt. A tetraaza-makrociklikus szerkezet új gyógyszerhatóanyagok egyik jelentős elemévé vált. Emellett, a poliaza-makrociklikus vegyületek kiváló kelátképzők, amelyek olcsó hozzáférhetőségük esetén különböző területeken, így a vízkezelés területén alkalmazhatók lennének. Ez azt jelenti, hogy a tetraaza-makrociklikus szerkezet az ilyen vegyületek alapvető építőelemévé vált. Különösen az 1,4,7,10-tetraazaciklododekánt (más néven ciklén) bizonyult az egyik leghasznosabb intermediernek, amely lantanid-specifikus kelátképzőként használható, és így diagnosztikában és terápiában használható vegyületek kiinduló anyaga. így például, az elmúlt években a mágneses rezonancia leképezésnél (MRI) kontrasztanyagként alkalmazható paramágneses lantanid-kelátok fontosságának növekedésével két ciklén-alapú termék jelent meg a kereskedelemben (Dotarem a Guerbet cégtől és Prohance a Squibb cégtől). Emellett, számos cég foglalkozik olyan MRI kontrasztanyagként alkalmazható vegyületek klinikai vizsgálatával, amelyek a ciklén-szerkezeten alapulnak. Az MRI kontrasztanyagok forgalmazásának értéke 1998-ban mintegy 700 millió dollár lesz (Frost and Sullivan (1994)), és ezen a piacon jelentős szerepet töltenek be a ciklén-alapú vegyületek.
A ciklént pillanatnyilag csak a Parrish Chemical Co.
forgalmazza (tetraaza-hidroklorid só formájában), és ára 6800 dollár/font (mintegy 0,45 kg). Ez az ár visszatükrözi a ciklén előállításával kapcsolatos jelenlegi nehézségeket.
A ciklén előállítását J.E. Richman, T.J. Atkins: J. Am. Chem. Soc. 2268-2270 (1974); és T.J. Atkins, J.E.
Richman, W.F. Oettle: Org. Synth. VI (collective volume) , 58, 86-97 (1978) ismerteti. A ciklén jelenleg alkalmazott szintézise (J.E. Richman, T.J. Atkins: J. Am. Chem. Soc. 96. 2268-2270 (1974)) védőcsoportok sorozatos felviteléből és eltávolításából álló reakciósorból áll, amit az A reakcióvázlat mutat.
Ennek során az (1) képletu DETA nevű vegyületet három-ekvivalens tozil-kloriddal reagáltatják piridinben 50-60 °C hőmérsékleten másfél órán keresztül, majd vízzel egy éjszakán keresztül kevertetik, szűrik, és szárítják. így 75-85 %-os kitermeléssel (2) képletü 3Ts-DETA-t kapnak, amit l,5n, etanolos NaOEt oldattal forralnak, majd a dinátriumsót nitrogén atmoszférában szűrik, és szárítják. így mintegy 85-90 %-os kitermeléssel (3) képletü 3TS-DETA 2Na+-t kapnak. Emellett, a (4) képletü dietanolamint három-ekvivalens tozil-kloriddal és két-ekvivalens trietilén-aminnal reagáltatják CH2C12-ben 24 órán keresztül, amelynek során mintegy 75 %-os kitermeléssel (5) képletü 3Ts-dietanolamint kapnak. Az (5) képletü vegyület DMF-ben felvett 0,1 mól/1 koncentrációjú oldatát 100 °C hőmérsékleten a (3) képletü vegyület 0,2 mól/1 koncentrációjú oldatával elegyítik. Mintegy 52 %-os kitermeléssel a kívánt makrociklikus vegyület védett származékát kapjuk. A védőcsoportokat 97 tömeg%-os kénsawal 100 °C hőmérsékleten 48 órán keresztül forralva, majd semlegesítve mintegy 60 %-os kitermeléssel kapjuk a (6) képletü ciklént. A fenti eljárásban tehát a cél makrociklikus vegyületet két megfelelő szegmens reakciójával kapjuk. Az egyik prekurzor tritozilamid só, a másik prekurzor lehasadó csoportként szulfonát észtercsoportokat tartalmaz. A 3-12 nitrogénatomos poliaza-makrociklikus vegyületek előállításához ez az eljárás a legelterjedtebb.
A makrociklikus vegyület izolálásához szigorú körülmények szükségesek a védőcsoportok (például tozilcsoportok vagy metán-szulfonil-csoportok) eltávolításához. Ehhez például 97 tömeg%-os kénsavra vagy 33 tömeg%-os hidrogén-bromidra, ecetsavra és fenolra van szükség.
Az eljárás megfelelően alkalmazható, feltéve, ha ügyelnek arra, hogy nagyon tiszta és száraz kiindulási anyagokat alkalmazzanak. Az eljárás összességében bonyolult, időigényes, kitermelése alacsony (a kiindulási aminra vonatkoztatva mintegy 20-30 %), és szennyezőanyagként nagy mennyiségű tozilátsó vagy mezilátsó keletkezik. Az eljárás tehát kereskedelmi mennyiségű vegyületek előállításához idő- és költségigényes .
Nagyméretű (vagyis legalább 14 tagból álló gyűrűvel rendelkező) poliaza-makrociklikus vegyületek előállításának másik lehetősége a korai 1960-as években kifejlesztett fémionnal elősegített (templát) reakció. Különböző, komplex formájú poliaza-makrociklikus vegyületek állíthatók elő glioxál és egy poliamin fémion, így Ni(II) és Cu(II) jelenlétében történő kondenzálásával. A fémion a reakciót két módon segítheti elő:
(1) komplex formában megköti és kiválasztja a poliaza-makrociklikus vegyületet az egyensúlyi reakcióelegyből (ilyenkor a makrociklikus vegyületet fémkomplex formájában kapjuk), vagy (2) a fémion befolyásolja a kondenzáció szférikus lefolyását, amelynek során elősegíti a ciklikus termék kialakulását (A. Bianchi, M. Micheloni, P. Paoletti: Coor. Chem. Rév. 110, 17 (1991)).
A fémion funkciójától függetlenül, 14-tagú (vagy ennél kisebb) poliaza-makrociklikus vegyületek ezzel az eljárással nem állíthatók elő, feltehetően azért, mert a fémion mérete nincs összhangban a kívánt makrociklikus vegyület belső üregének méretével.
Az 1,1'-(1,2-etán-diil)-bisz[4,5-dihidro-lH]-imidazol-származékainak előállítását ismerteti a Chem. Abst.
110(13). 102774f (RO 79 987 számú irat), amely alkil-származékokat ír le, a Chem. Abstr. 58, 2456a (BE 613 063 számú irat), amely további alkil-származékokat ír le, és a
WO 92/22535 számú irat, amely további alkil-származékokat ír le.
A Chem. Abst. 119 (18). 194377x tévesen l,l'-(l,2-etán-diil)-bisz(4,5-dihidro-lH]-imidazolról számol be, míg a Z. Anorg. Alg. Chem. 619 (7), 1183-1195 (1993) cikkben, amelyről a referendum készült, a legközelebbi leírt és előállított vegyület az 1,2-bisz(2-imidazolin-2-il)-etán.
Szükség van tehát egy olcsó és kevesebb időt igénylő eljárás kidolgozására megfelelő poliaza-makrociklikus vegyületek előállítására. Ez elérhető például olyan olcsóbb kiindulási anyagok alkalmazásával, amelyeknél nincs szükség a Richman-Atkins-féle megoldásra (J. Am. Chem. Soc. 96. 2268-2270 (1974) ; Org. Synth. VI (collective volume), 58. 86-97 (1978)), és az általános kitermelés növelésével.
A találmány tárgya új eljárás poliaza-makrociklikus vegyületek előállítására imidazolin-származékokból kiindulva. Az eljárás során új imidazolin köztitermékeket alkalmazunk, ilyen például az 1,1'-(1,2-etán-diil)-bisz[4,5-dihidro-lH]-imidazol. A találmány szerinti eljárásban úgy alkalmazzuk az imidazolin-származékokat, hogy lehetővé válik olcsó és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagok felhasználása, nincs szükség a védőcsoportok Richman-Atkins-féle felvitelére és eltávolítására (J. Am. Chem. Soc. 96, 2268-2270 (1974); Org. Synth. VI (collective volume), 58., 86-97 (1978)), és megnő a poliaza-makrociklikus vegyület kitermelése.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű poliaza-makrociklikus vegyületek előállítására, a képletben
n értéke egymástól függetlenül
m értéke 0, 1, 2, vagy 3,
s értéke 0 vagy 1,
y értéke 0 vagy 1,
z értéke 0 vagy 1,
azzal a megszorítással, hogy s, y és z közül legalább kettő értéke 1,
Q jelentése -CH2-, -CO- vagy -CHR- képletű csoport, R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -COOH képletű csoport, -C00(l-6 szénatomos alkil) képletű csoport vagy fenilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, -COOH képletű csoport, -COO(l-6 szénatomos alkil) képletű csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal, nitrocsoporttal, izotiocianátocsoporttal, szemikarbazidocsoporttal, tioszemikarbazidocsoporttal, maleimidocsoporttal, brómacetamidocsoporttal vagy -0R2 képletű csoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal, nitrocsoporttal, izotiocianátocsoporttal, szemikarbazidocsoporttal, tioszemikarbazidocsoporttal, maleimidocsoporttal, brómacetamidocsoporttal vagy -0R2 képletű csoporttal szubsztituálva lehet, vagy
R és R1 együtt fenilcsoportot képez, amely adott esetben aminocsoporttal, nitrocsoporttal, izotiocianátocsoporttal, szemikarbazidocsoporttal, tioszemikarbazidocsoporttal, maleimidocsoporttal, brómacetamidocsoporttal vagy -0R2 képletű csoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport , olymódon, hogy egy alkilén-poliamint egy-ekvivalens formil8
-származékkal, így dimetil-formamiddal vagy dimetil-acetállal reagáltatunk önmagában vagy nem-vizes oldószerben, és a kapott (9) képletú szubsztituálatlan imidazolin-származékot, a képletben q értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3, p értéke 0 vagy 1, t értéke 0, 1 vagy 2, az alábbiak szerint reagáltatjuk:
(A) egy-ekvivalens etilén-oxiddal vagy etilén-karbonáttal reagáltatjuk szerves oldószerben, amelynek során (16) általános képletű alkohol-származékot kapunk, a képletben
Q, s, R és R1 jelentése a fenti, a szaggatott vonal adott esetben előforduló kötést jelent, és ha a kötés jelen van, akkor
t értéke 0,
q értéke 2 vagy 3 és
P értéke 1,
ha a kötés hiányzik, akkor
t értéke 0,
q értéke 4 vagy ennél több és
P értéke 1,
illetve, ha
t értéke 1 vagy több,
q értéke 2 vagy több és
P értéke 1,
ezt intramolekuláris aminálással (17) általános képletú vegyületté alakítjuk, ahol a szubsztituensek jelentése a (16) képletnél megadott,
X jelentése anion, például halogenidion, és ezt lúgos vagy savas hidrolízissel (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy (B) egy elektrofil szubsztrátummal reagáltatjuk poláros oldószerben adott esetben nem-nukleofil bázis, így kálium-karbonát jelenlétében, amelynek során (17) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
Q, s, R és R1 jelentése a fenti,
X jelentése anion, a szaggatott vonal jelentése kémiai kötés, t értéke0, q értéke 2 vagy3, p értéke1, és ezt lúgos hidrolízissel (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy (C) egy elektrofil szubsztrátummal reagáltatjuk poláros oldószerben adott esetben nem-nukleofil bázis, így kálium-karbonát jelenlétében, amelynek során (17) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
Q, s, R és R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott,
X jelentése anion, a szaggatott vonal jelentése kémiai kötés, t értéke0, q értéke 2 vagy3 és p értéke1, majd ezt poláros oldószerben melegítjük vagy peroxid oldattal kezeljük, és így (18) általános képletü vegyületté alakítjuk, ahol
Q, s, R és R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott, a szaggatott vonalak kettős kötést jelentenek, t értéke0, q értéke 2 vagy3 és p értéke1, és ezt lúgos hidrolízissel (19) általános képletü karbamid-származékká alakítjuk, ahol
Q, s, R és R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott, t értéke0, q értéke 2 vagy3, p értéke1, és ezt lúgos hidrolízissel nyomás alatt (I) általános képletü vegyületté alakítjuk, és a kívánt poliaza-makrociklikus vegyületet elválasztjuk, például vizes-lúgos oldatból átkristályosítjuk.
A találmány szerinti eljárásban az adott esetben funkciós csoportokat hordozó (I) általános képletü poliaza-makrociklikus vegyületeket etilénamidból származó imidazolin-származékokból, például ciklénből (1,4,7,10-tetraazaciklododekánból) állítjuk elő 1,1'-(1,2-etán-diil)-bisz [4,5-dihidro-ΙΗ]-imidazol (előállítható TETA-ból) megfelelő elektrofil szubsztrátummal történő alkilezésével, majd lúgos hid• · ·
- 11 rolízisével, amelynek során a kívánt (I) általános képletű ciklént kapjuk. Ez a kémiai megoldás felhasználható az (I) általános képletű poliaza-makrociklikus vegyületek előállítására a következő általános eljárás szerint.
A leírásban alkalmazott különböző kifejezéseket az aalábbiak szerint definiáljuk:
A savas hidrolízis vizes rendszerben mintegy pH = 6,5 érték alatt végzett szokásos hidrolízist jelent. A vizes közeg lehet például ecetsav, foszforsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy kénsav (általában 10-20 ekvivalens mennyiségben). Az eljárást általában megemelt hőmérsékleten, például mintegy 50-120 °C közötti, előnyösen mintegy 80-120 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, terc-butilcsoport és n-hexilcsoport, és ugyanez érvényes az
1- 4 szénatomos alkilcsoport kifejezésre.
Az alkilén-poliamin 2-18 szénatomos és 2-6 nitrogénatomos alkilén-poliamint jelent, amelyen belül előnyösek a
2- 10 szénatomos és 2-4 nitrogénatomos alkilén-poliaminok, különösen előnyösen a 6 szénatomos és 4 nitrogénatomos alkilén-poliaminok, amelyekre példaként említhető az EDA, trietilén-tetramin (TETA), N,N'-bisz(2-amino-etil)-1,3-propán-diamin, Ν,Ν'-bisz(3-amino-propil)-etilén-diamin, dietilén-triamin (DETA), pentaetilén-hexamin vagy tetraetilén-pentamin.
·· « ·
A környezeti hőmérséklet szobahőmérsékletet vagy mintegy 20-26 °C közötti hőmérsékletet jelent.
Az aprotikus oldószer nem-nukleofil oldószert jelent, amelynek forráspontja környezeti hőmérséklet feletti, előnyösen mintegy 25-190 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 80-160 °C közötti, elsősorban mintegy 80-150 °C közötti légköri nyomáson. Az ilyen oldószerekre példaként említhető az acetonitril, DMF, diglime, THF vagy DMSO.
A lúgos hidrolízis vizes rendszerben mintegy pH = 7,5 érték felett végzett szokásos hidrolízist jelent. A vizes rendszer lehet például vizes nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid oldat (általában 3-20 ekvivalens). A hidrolízist általában mintegy 0-200 °C közötti, előnyösen mintegy 25-105 °C közötti, az A és B eljárásban előnyösen mintegy 90-100 °C közötti, és a C eljárásban előnyösen mintegy szobahőmérséklet, előnyösen mintegy 25 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A nyomás alatti lúgos hidrolízis megvalósítható a fent ismertetett lúgos hidrolízis megvalósítására alkalmas nyomásálló berendezésekben (így autoklávban mintegy 8,3 x x 105 nyomáson vagy Paar-bombában), ahol a hidrolízis hőmérséklete előnyösen mintegy 150-210 °C közötti, elősorban mintegy 190-210 °C közötti.
A DETA rövidítés jelentése dietilén-triamin.
A diglime jelentése 2-metoxi-etil-éter.
A DMF rövidítés jelentése Ν,Ν-dimetil-formamid.
Az EDB rövidítés jelentése etilén-dibromid vagy 1,213 ·«·««···« · ··· · • · · · · · ··· ♦ · · ·
-dibróm-etán.
Az EDC rövidítés jelentése etilén-diklorid vagy 1,2-diklór-etán.
Az elektrofil szubsztrátum olyan szerves vegyületet jelent, amelynek egy vagy két elektrofil centruma van (a szénatomokon), amely nukleofil szerekkel (így primer-, szekunder- vagy tercieraminnal) képes reagálni, és amely tartalmazza az R, R1 és X szubsztituenseket. Az ilyen elektrofil széncentrumokat tartalmazó szubsztrátumokra példaként említhetők vicinális szubsztrátumok, vagyis amelyekben a 2-4 szénatomos alkilidén legalább két elektrofil csoporttal van szubsztituálva, amely lehet halogénatom (klór-, bróm- vagy jódatom), szulfonátcsoport, így toluol-szulfonát-csoport, metán-szulfonát-csoport vagy trifluor-metán-szulfonát-csoport, epihalohidrin, így epiklórhidrin vagy epibrómhidrin, 1,3-dihaloaceton, így 1,3-diklóraceton, oxid, így etilén-oxid vagy etilén-karbonát vagy etilén-glikol tozilátja, mezilátja vagy triflátja. Az ilyen szubsztrátumra előnyös példaként említhető a 2-4 szénatomos alkilidén, például 1,1vagy 1,2-etilidin vagy etilén-oxid, amely két dielektrofil csoporttal (például dibróm- vagy diklórcsoporttal) van szubsztituálva, így az 1,2-dibróm-etilidin.
Megemelt hőmérsékleten környezeti hőmérsékletnél nagyobb hőmérsékletet, előnyösen mintegy 30-150 °C közötti, különösen előnyösen mintegy 60-125 °C közötti hőmérsékletet értünk.
Az EO rövidítés etilén-oxidot jelent.
Az ekvivalens formil-származék olyan vegyületet jelent, amely a formilcsoporthoz (-CO-H) hasonlóan képes viselkedni az előírt eljárási körülmények között. Az ilyen vegyületekre példaként említhető a DMF, hangyasav, hangyasav-észter, N, N-dimetil-formamidin-dialkil-acetál, trialkil-orto-formiát, bromoform, kloroform, jodoform, N,N-dialkil-formamid vagy trihalometil-acetaldehid. A dialkilcsoport 1-6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, amelyek lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok. Ekvivalens formil-származékként előnyösen alkalmazható a DMF és az alkilrészében 1-6 szénatomos dialkil-acetál.
Az intramolekuláris aminálás szén-nitrogén közötti kötés kialakulását jelenti, amikoris a szénatom és a nitrogénatom ugyanabban a molekulában található (J. March: Advánced Organic Chemistry, 3. kiadás, John Wiley and Sons, 423 (1985)) .
A nem-vizes oldószer olyan szerves oldószert jelent, amely legfeljebb 3 tömeg% vizet tartalmaz, példaként említhető a DMF, diglime és acetonitril.
A nem-nukleofil bázis olyan bázist jelent, amely a találmány szerinti reagenssel vagy vegyülettel végzett reakcióban nem nukleofil vegyületként viselkedik. Példaként említhetők az alkálifém-karbonátok, így kálium-karbonát, cézium-karbonát vagy nátrium-karbonát, valamint az alkálifém-hidrogén-karbonátok, így nátrium-hidrogén-karbonát. Előnyösen alkalmazható a kálium-karbonát.
A PEHA rövidítés pentaetilén-hexamin izomerek elegyét jelenti, amely legalább 30 tömeg% lineáris izomert tartalmaz .
A peroxid oldat kifejezés hígított (mintegy 1-10 tömeg%-os) vizes hidrogén-peroxid oldatot, vagy vizes persav oldatot, így vizes perecetsav oldatot vagy ennek származékának vizes oldatát jelenti, amely a reakció körülmények között képes peroxid felszabadítására. Előnyösen alkalmazható a 10 tömeg%-os vizes hidrogén-peroxid oldat.
A poláros oldószer legalább 2,9 értékű dipólus momentummal rendelkező oldószert jelent. Példaként említhető a DMF, THF, etilén-glikol-dimetil-éter, DMSO, aceton, acetonitril, metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, terc-butenol vagy 2-metoxi-etil-éter. Előnyösen alkalmazható a DMF, diglime és acetonitril.
A poláros aprodiktus oldószer olyan fent említett poláros oldószert jelent, amely nem tartalmaz olyan kicserélhető hidrogénatomot, amely a találmány szerinti reakció során reakcióba léphet. Példaként említhető a DMF, acetonitril, diglime, DMSO vagy THF.
A poliaza-makrociklikus vegyület olyan makrociklikus vegyületet jelent, amelynek gyűrűjében 3-6 nitrogénatom található, a gyűrű több tagja lehet szénatom, oxigénatom, kénatom vagy szilícium, előnyösen szénatom.
A hosszú időn keresztül melegítjük kifejezés azt jelenti, hogy az elegyet mintegy 80-200 °C közötti hőmérsékleten mintegy 4-48 órán keresztül melegítjük.
A ΤΕΡΑ rövidítés tetraetilén-pentamin izomerek elegyét » · • · 9 jelenti, amely legalább 40 tömeg* lineáris izomert tartalmaz .
A TETA rövidítés trietilén-tetramin izomerek elegyét jelenti, amely legalább 50 tömeg* lineáris izomert tartalmaz, ami (7) képletü trietilén-tetramin.
A ciklén jelentése (6) képletü 1,4,7,10-tetraazaciklododekán, és az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képezi.
Az EDA rövidítés (8) képletü etilén-diamint jelent.
Az 1,1'-(1,2-etán-diil)-bisz[4,5-dihidro-lH]-imidazol-t a (9a) képlet ábrázolja.
Az 1,2-etanil-2-[4,5-dihidro-lH]-imidazol-t a (10) képlet ábrázolja.
A DETA rövidítés (1) képletü dietilén-triamint jelent.
A ΤΕΡΑ rövidítés (11) képletü tetraetilén-pentamint jelent.
Az 1,1'-(2,2'-dietil-amin)-bisz[4,5-dihidro-lH]-imidazol-t a (12) képlet ábrázolja.
A PEHA rövidítés (13) képletü pentaetilén-hexamint jelent.
Az 1,2-etán-diil-bisz(1,2-etanil-2-[4,5-dihidro-lH]-imidazol)11-t a (14) képlet ábrázolja.
A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletü poliaza-makrociklikus vegyületek előállításához alapvető kiindulási anyagként imidazolin-származékot alkalmazunk. Ezek az imidazolin-származékok két okból alkalmasak a találmány szerinti eljárás megvalósítására:
·««·«· · ·*·· • « ·· t * · » ···· • · ·«·· · · • · · « ♦· 9
Egyrészt, a kettős kötést hordozó nitrogénatom fokozott nukleofil jelleggel rendelkezik. Ez közvetlenül a szomszédos nitrogénatomon található magányos elektronpár eredménye (felhívjuk a figyelmet a TETA-ból származó bisz-imidazolin-származék lehetséges rezonancia-szerkezetére).
Másodszor, a kiindulási (7) képletű TETA szekunderaminja védve van az elektrofil szubsztrátummal történő reakciótól.
A találmány értelmében az (I) általános képletú poliaza-makrociklikus vegyületek előállításához egy (9) képletú imidazolin-származékot egy elektrofil szubsztrátummal reagáltatunk. A (9) általános képletú imidazolin-származékok előállításához egy alkilén-poliamint ekvivalens formil-származékkal (például N,N-dimetil-formamid-dimetoxi-acetállal) reagáltatunk, amelynek során melegítés hatására (mintegy 50-100 °C) önmagában vagy szerves oldószerben (például toluolban, diglimeben, xilolban, DMF-ben, THF-ben, acetonitrilben, 1,4-dioxá/iban, dietil-éterben, hexánban, heptánban vagy oktánban) (9) általános képletű imidazolin- származék keletkezik. A formamid-acetál reagensből keletkező melléktermék a megfelelő alkohol (például CH3OH) és dimetil-amin.
Ciklizálás után a szekunderamin védőcsoportjait (lásd II. reakcióvázlat) lúgos hidrolízissel könnyen eltávolíthatjuk. így elkerülhető a technika állásából ismert költséges védőcsoportok alkalmazása, szigorú reakciókörülmények igénybevétele és a melléktermékként keletkező sók költséges tárolása. Ennek eredményeként, a poliaza-makrociklikus ve<· ·« <
• · · * · * • * · · 9 · » “ *·· ·»»· « · ·· « « 4«4«·
- 18 gyületek a találmány értelmében (a szokásos aza-makrociklikus szintézissel szemben) minimális művelettel előállíthatók.
Az imidazolin-származék előállítása különböző módszerekkel megvalósítható. Eljárhatunk például úgy, hogy a megfelelő 2-6 szénatomos alkilénamint (például etilénamint) ekvivalens formil-származékkal (így DMF-fel) kezeljük autoklávban (150 °C feletti hőmérsékleten).
A kapott (9) általános képletű imidazolin-származékot elektrofil szubsztrátummal reagáltatva (17) általános képletű poliaza-makrociklikus intermediert kapunk. Feltételezzük, hogy az elektrofil szubsztrátum alkalmazása esetén a nukleofil imidazolin nitrogénatomok kiszorítják az elektrofil csoportokat, és közvetlenül (17) általános képletű vegyületet eredményeznek. Lúgos hidrolízissel a (17) általános képletű vegyület (I) általános képletű poliaza-makrociklikus vegyületté, például (6) képletű ciklénné alakítható. Ennél az eljárásnál jelentős mennyiségű melléktermék nem mutatható ki. Csak az (I) általános képletű poliaza-makrociklikus vegyület és a kiindulási anyagként alkalmazott feltárt alkilén-poliamin izolálható.
Etilén-oxid alkalmazásakor a nukleofil imidazolin nitrogénatom felnyitja az etilén-oxidot, és (16) általános képletű vegyület keletkezik. Intramolekuláris aminálással a (16) általános képletű vegyület (17) általános képletű vegyületté alakítható, amiből lúgos hidrolízissel (6) képletű ciklén keletkezik.
* · · 99· · · · «· ·· • 9 · 4*«a 4·
9· · « ·4· «9
- 19 Anélkül, hogy egy adott elmélethez akarnánk kötni magunkat, feltételezzük, hogy a találmány szerinti megoldás előnyei a következő reakcióvázlatokban bemutatott intramolekuláris reakciókból származnak. Az I., II. és III. reakcióvázlatokban az (I) általános képletű vegyületek reprezentatív képviselőit mutatjuk be, de ezekkel az eljárásokkal az (I) általános képletű vegyületek más képviselői is előállíthatók.
Az I. reakcióvázlatban nukleofil intermedierek előállítását, a II. reakcióvázlatban 3-6 nitrogénatomos aza-makrociklikus vegyületek előállítását és a III. reakcióvázlatban tiszta TETA előállítását mutatjuk be.
Q helyén -C0- képletű csoportot tartalmazó poliaza-makrociklusos vegyületek előállítását a IV. reakcióvázlat mutatja. Ebben a reakcióvázlatban csak egy (I) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be, de hasonló módon állíthatók elő a többi (I) általános képletű vegyületek is.
Az egyes reakcióvázlatokban a különböző szubsztituensek jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Az I. reakcióvázlat a kiindulási anyagok előállítását mutatja be, és (9a), (10), (12) és (15) képletű imidazolin-származékok előállításával indul. A megfelelő alkilén-amin- származékokat (trietilén-tetramin a (9a) képletű vegyülethez, dietilén-triamin a (10) képletű vegyülethez, ΤΕΡΑ a (12) képletű vegyülethez, ΡΞΗΑ a (14) képletű vegyülethez és etilén-diamin a (15) képletű vegyülethez) oldószerben oldjuk, ahol az oldószer lehet például toluol, benzol, hexán, #*·* * « ««te4 • · ♦ *· * • · · 4 · ··* • · · «9·· · · ·♦ « · ·<*· ·· diglime, dietil-éter, THF, acetonitril, dimetil-formamid (DMF) vagy önmagában reagáltatjuk. A két-ekvivalens N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált szobahőmérsékleten adjuk az oldathoz. Az oldatot ezután mintegy 50-110 °C közötti, előnyösen mintegy 60-100 °C közötti hőmérsékletre melegítjük (A-D reakció). 15-30 perc elteltével a melegítést megszüntetjük, és az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre (mintegy 20-25 °C hülni). Az adott esetben alkalmazott oldószert vákuumdesztillálással távolítjuk el. A kapott imidazolin-származékot szokásos módon, például átkristályosítással vagy desztillálással tisztítjuk.
Az imidazolin-származékok előállítására más ismert eljárások is alkalmazhatók. így például, az ekvivalens formil-származékot a II. reakcióvázlatban bemutatott módon kondenzálva szintén imidazolin-származékot kapunk.
A (9) képletü vegyületet egy-ekvivalens etilén-oxiddal (vagy az ezzel ekvivalens etilén-karbonáttal) poláros, aprotikus oldószerben, például DMF-ben vagy diglimeben 4-10 órán keresztül 120-160 °C közötti hőmérsékleten melegítve (16a) általános képletü vegyületet kapunk (F reakció), amit további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
A II. reakcióvázlatban poliaza-makrociklikus vegyűleteket állítunk elő poláros, aprotikus oldószerben, például az I. reakcióvázlat ismertetetésénél említett oldószerben, előnyösen DMF-ben, diglimeben vagy acetonitrilben. A reakció során nukleofil reagensként (9a), (10), (12), (14) vagy (15) képletü vegyületet, elektrofil szubsztrátumként etilén-oxi* · 9 ·»··
- 21 dót vagy etilén-karbonátot használunk. A reakció során egy intermedier (az I. reakcióvázlat szerinti (16a) általános képletű vegyület) keletkezik. Ez az intermedier intramolekuláris aminálással poliaza-makrociklikus vegyületté alakul, a II. reakcióvázlatban (lásd a C reakciót), amelynek során (17a) általános képletü vegyület keletkezik. Ezt hidrolizálva, például 3-15-ekvivalens vizes nátrium-hidroxid oldattal hidrolizálva szabad poliaza-makrociklikus vegyületet kapunk (A, H, J, K, L, Μ, N és 0 reakció).
Elektrofil szubsztrátűmként alkalmazható vicinális 1,2-dihalogén-szubsztrátum is. így például a (9) képletü vegyület 1,2-dibróm-etánnal vagy 1,2-diklór-etánnal reagáltatható poláros oldószerben nem-nukleofil bázis jelenlétében (B reakció). Az elegyet 0,5-5 órán keresztül mintegy 60-120 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az oldószert ledesztillálva poliaza-makrociklikus intermediert, például (17) általános képletü vegyületet kapunk, amit 3-8 ekvivalens vizes, 10-50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal refluxálás közben hidrolizálunk. így (I) általános képletü poliaza-makrociklikus amin-származékot kapunk (G, H, J, K, L és M reakció). A kapott tetraaza-makrociklikus vegyületet a szokásos módon, például a vizes-lúgos oldatból történő átkristályosítással izoláljuk.
A (17) általános képletü vegyület szintézisénél alkalmazott előnyős adagolási sorrend szerint az EDB-t és a (9) képletü vegyületet tartalmazó DMF vagy acetonitril oldatot adagoljuk szobahőmérsékleten a kálium-karbonát DMF-ben vagy acetonitrilben felvett és felmelegített oldatához. A hidrolízist ezután a fent leírt módon végezzük. Ennek a változatnak az előnye, hogy a (9) képletű vegyület nagyobb konverzióval alakítható (17) általános képletű vegyületté. Bár nem ilyen előnyös változat, de eljárhatunk úgy is, hogy az összes reagenst egyesítjük egyszerre DMF vagy acetonitril oldatban, és a kapott oldatot ezután felmelegítjük.
Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a (17) általános képletű vegyületet (18) általános képletű vegyületté alakítjuk hosszabb időn keresztül végzett melegítéssel vagy peroxid oldattal történő kezeléssel (D reakció). A (18a) képletű vegyületet lúgos hidrolízissel alakítjuk (19a) képletű vegyületté (G reakció). A (6) képletű ciklént a (19a) képletű vegyületből nyomás alatt végzett lúgos hidrolízissel kapj uk.
A IV. reakcióvázlat szerint a (25) képletű intermedier előállításához egyidejűleg 1,3-diklór-acetont és (9a) képletü vegyületet adagolunk acetonitril/l^COg szuszpenzióhoz. A kapott ciklizált terméket ezután lúgos körülmények között hidrolizálva (26) képletű vegyületet kapunk.
Az 1,1'-(1,2-etán-diil)-bisz [4,5-dihidro-lH]-imidazol dialkil-származékai az irodalom szerint (Chem. Abst.
100(13), 102774f (RO 79 987 számú irat) és Chem. Abst. 2456a (BE 613 063 számú irat)) előállíthatok, ha TETA-t hosszúláncú zsírsavval kezelünk nagy hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárással először állítható elő (9a) képletű szubsztituálatlan 1,1'-(1,2-etán-diil)-bisz [4,5-dihidro-lH]-imi dazol TETA és Ν,Ν-dimetil-formamid-dialkil-acetál kvantitatív reakciójával.
A többi kiindulási anyag a kereskedelmi forgalomban beszerezhető, vagy ismert eljárásokkal előállítható.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű poliaza-makrociklikus vegyületek értékes intermedierek különböző gyógyszer hatóanyagok, így mágneses rezonancia leképező szerek (diagnosztikumok) előállításához, amelyre példaként említhető a ciklén Gd^+ származéka. Eljárhatunk úgy is, hogy a ciklén hidrogénatomját (NH) metilén-karboxiláttal (például 1,4,7,10-tetraazaciklododekán 1,4,7,10-tetraecetsawal, DOTA, US 4 639 365 számú irat) helyettesítjük. További felhasználási területet képeznek a terápiás nukleáris hatóanyagok, ahol az 1,4,7,10-tetraazaciklododekán 1,4,7,10-tetrametilén-foszfonsavat (DOTMP) ritka földfém-nukliddal komplexáljuk, amely alkalmas arra, hogy a nuklidot a csontokhoz szállítsa, és ott csökkenti a csontfájdalmat, tumor kialakulását vagy csontvelő betegség kialakulását (például US 4 976 950 számú irat). Felhasználhatók továbbá fémion-kelát formájában antitestek (például monoklonális antitestek szállítórendszereként (J. Am. Chem. Soc. 110 6266-6267 (1988)), és in vivő és in vitro szállítórendszerként a diagnosztikában vagy terápiában.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű poliaza-makrociklikus vegyületek kelátképzőként alkalmazhatók továbbá víz kezeléshez felhasználható kelátok kialakí fásához. Ezek a poliaza-makrociklikus vegyületek felhasz nálhatók továbbá nem-hipoklorit alapú fehérítőszerként (például EP 0 458 397 számú irat).
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A reakciók analizálására gázkromatográfiás (GC) eljárást alkalmazunk HP-5890A berendezésen. Az oszlop HP-Ultra 1 oszlop, mérete 50 x 33 m. A temperálást 60 °C hőmérsékletről indítjuk, majd 10 perc elteltével 10 °C/perc növekedéssel 270 °C hőmérsékletre növeljük, amit 15 percen keresztül tartunk.
Az alkalmazott TETA-t a Dow Chemical Company által forgalmazott etilén-amin TETA izomerelegyből állítjuk elő. A többi reagenst a kereskedelmi forgalomban szerezzük be, és további tisztítás nélkül használjuk.
Az NMR spektrumot Bruker AC-250 MHz spektrométeren vesszük fel multinukleáris mintával (-*-H és 13C) ellenkező értelmű megjelölés hiányában 297 °K hőmérsékleten és az adatokat ppm egységben adjuk meg.
A kiindulási anyagok előállítása
A példa l,2-Etanil-2-[4,5-dihidro-lH]-imidazolin, (10) képlet
1,0 g (0,0097 mól) dietilén-triamin (DETA) oldatához kevertetés közben egy részletben 1,25 g (0,0097 mól) N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk 20-25 °C hőmérsékleten. Az oldatot ezután felforraljuk (60-65 °C), majd a le hűtött oldatból a metanolt és a dimetil-amint forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. A kapott halványsárga olajat desztillálva 0,84 g (73 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
B példa
1,1'-(1,2-Etán-diil)-bisz[4,5-dihidro-lH]-imidazolin, (9a) képlet
500 ml toluol és 100 g (0,68 mól) lineáris TETA elegyéhez kevertetés közben 173,37 g (1,36 mól) 94 tömeg%-os tiszta N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk. Az elegyet 30 percen keresztül refluxáljuk, majd a toluolt forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot szűrjük, és THF-nal mossuk. A kapott fehér szilárd anyagot izolálva 104 g (0,63 mól, 92 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 107-109 °C.
iH-NMR (CDC13) : Ő = 6,7 (s, 2H) , 3,7 (t, 4H), 3,1-3,2 (átfedő jelek, 8H).
13C-NMR (CDCI3): δ = 157,2 (CH), 55,0 (CH2), 48,4 (CH2), 46,4 (CH2).
MS: m/e 167 (M+l, 1), 166 (6), 83 (100), 56 (89).
C példa
1,1'-(1,2-Etán-diil)-bisz[4,5-dihidro-lH]-imidazolin, (9a) képlet
a. ι. ι' - (1.2-Etán-diil) -bisz [4.5-dihidro-lH].-imidassl előállítása TETA-ból (9a) képlet
253 g (1,73 mól) TETA-t adagolunk 307,03 g (2,42 mól) 94 tömeg%-os tisztaságú Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetil-acetálhoz. Az oldatot kevertetés közben 65 °C hőmérsékletre melegítjük, amikoris beindul a metanol felszabadulása. Az oldatot 20 percen keresztül 65 °C hőmérsékleten melegítjük, majd a metanolt és a dimetil-amint forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. A bisz-imidazolin-származékot a kapott olajból etil-acetát /ciklohexán 50:50 arányú elegyéből kristályosítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, a szürletet bepároljuk, és a fenti folyamatot megismételjük addig, ameddig további bisz-imidazolin csapadék nem válik le. így összesen 133 g (a DMF-acetálra vonatkoztatva 66 %) cím szerinti vegyületet kapunk .
B. (17a) képletü ciklizált intermedier előállítása
0,72 mól kálium-karbonát 1 liter DMF-ben felvett elegyét 100 °C hőmérsékleten intenzíven kevertetjük, és 104 g (0,63 mól) (9) képletü vegyület és 165 g (0,88 mól) 1,2-dibróm-etán 1,3 liter DMF-ben felvett oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után (mintegy 30 perc) a kapott oldatot további 30 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután 50 °C hőmérsékletre hütjük, a kálium-karbonátot szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A nyers, ciklizált sót acetonnal mosva eltávolítjuk a szennyező anyagokat, így 171 g (0,62 mól, 99 %) (17a) képletü vegyületet kapunk.
13C-NMR (CDC13): δ = 162,0 (C), 72,7 (CH), 54,2 (CH2),
52,4 (CH2), 45,5 (CH2), 44,3 (CH2).
D példa (18a) képletű vegyület
A (17a) képletű vegyület előállításánál ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 1,14 g (6,8 mmól) (9) képletű vegyületet alkalmazunk, és a DMF oldatot 12-14 órán keresztül melegítjük 100 °C hőmérsékleten. A lehűlt oldatot szárazra párolva sárgás-barna szinü szilárd anyagot kapunk.
ÍH-NMR (D2O) : δ = 4,3 (s) , 4,0 (s) .
13C-NMR (D2O): Ö = 46,3 (CH2), 54,3 (CH2),
150,6 (C) .
E példa (18a) képletű vegyület előállítása hidrogén-peroxid alkalmazásával lg (3,6 mmól) (17a) képletű ciklizált intermediert 10 ml vízben oldunk, és 10 tőmeg%-os hidrogén-peroxiddal elegyítjük. Az oldatot felforraljuk, majd 30 perc elteltével a melegítést megszüntetjük, és az oldatot óvatosan szárazra pároljuk. A kapott vegyület további tisztítás nélkül felhasználható .
F példa
4,5-Dihidro-lH-imidazol, (15) képlet g (0,83 mól) EDA-t és 52,8 g (0,42 mól) DMF-dimetoxi-acetált helyezünk egy gömblombikba, és 65-70 °C hőmérsékletre melegítjük. 30 perc elteltével a melegítést megszüntetjük, és a metanolt és dimetil-amint forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. Az EDA feleslegét desztillálással távolítjuk el. A maradékot 62-64 °C hőmérsékleten és 2,66 χ 102 Pa nyomáson desztillálva 20,5 g (70 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
G példa
1,1'-(1,2-Etán-diil)-bisz[4,5-dihidro-lH]-imidazolin, (9a) képlet
0,5 g (7,1 mmól) F példa szerinti 4,5-dihidro-lH-imidazolt, 1,48 g (11 mmól) kálium-karbonátot és 10 ml DMF-t gömblombikba helyezünk, és nitrogén atmoszférában 90 °C hőmérsékletre melegítjük. 20 perc alatt 0,67 g (3,57 mmól) EDB 5 ml DMF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá, és további 30 percen keresztül melegítjük. A kálium-karbonátot kiszűrjük, és a kapott szürletet szárazra pároljuk. A fehér, félig szilárd anyagot THF-ból kristályosítva 0,45 g (75 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
H példa (17a) képletű ciklizált intermedier
0,5 g (7,1 mmól) G példa szerinti 4,5-dihidro-lH-imidazolt és 1,8 g (9,6 mmól) EDB-t 10 ml DMF-ben oldunk. Az oldatot 20 perc alatt DMF/K2CO3 90-100 °C hőmérsékletű oldatához csepegtetjük kevertetés közben. Az elegyet további 1 órán keresztül melegítjük, majd a kálium-karbonátot kiszűrjük, és az oldatot szárazra pároljuk. A kapott félig szilárd anyagot acetonnal mosva cím szerinti vegyületet kapunk.
I példa (25) képletű ciklizált intermedier g (30 mmól) (9a) képletű imidazolt és 4,2 g (33 mmól)
1,3-diklór-acetont külön 50 ml acetonitrilben oldunk. Az oldatokat egyszerre 5 g kálium-karbonát 50 ml acetonitrilben felvett szuszpenziójához adagoljuk 10 perc alatt 25 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után az oldatot szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így barna, félig szilárd cím szerinti vegyületet kapunk.
A végtermékek előállítása
1, péi<la
Clklén, (6) képlet
113 g (0,41 mól) C példa B része szerinti (17a) képletú ciklikus intermediert összesen 450 ml vízben oldunk, és 129 g (3,3 mól, 8 ekvivalens) nátrium-hidroxid 400 ml vízben felvett oldatához csepegtetjük refluxálás közben. Az oldatot további 30 percen keresztül melegítjük, majd forrón szűrjük, és a szürletet szobahőmérsékletre hütjük. A vizes szürletet forgó vákuumbepárlóban kristályos szilárd anyag megjelenéséig bepároljuk. Lehűtés után a ciklént kiszűrjük, és a folyamatot addig ismételjük, amíg további kristályosodás nem érhető el. A vizes oldatot ezután szárazra pároljuk, és a maradék csapadékot forró toluollal extraháljuk. így összesen 62 g (0,36 mól, 88 %) (6) képletű vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13): δ = 2,54.
Í3c-NMR (CDCI3): δ = 45,9.
MS: m/e 173 (M+l), 173 (2), 128 (8), 104 (45), 85 (100), (80) .
2. példa (19a) képletű vegyület lg (5,2 mmól) D példa szerinti (18a) képletű ciklizált intermediert 15 ml vízben oldunk. A vizes oldatot 1,04 g (25 mmól, 5 ekvivalens) nátrium-hidroxid forró oldatához cse31 pegtetjük. Az elegyet 60 percen keresztül tovább melegíítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, és négyszer 20 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyag további tisztítás nélkül felhasználható.
l-H-NMR (CDC13) : δ = 2,4 (br S, 2NH) , 2,6 (m, 2H) , 2,9 (m, 6H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,0 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3) : δ = 42,0 (CH2), 44,9 (CH2) , 45,8 (CH2), 49,6
IR (CHCI3): 2998, 1265 cm-1.
MS: m/e 199 (M+l,
126 (18), 113 (CH2), 165,9 (C) .
2932, 2895, 1675,
2), 198 (12), 155 (53), 99 (33), 85
1496, 1455, (100), 142 (37), (45), 70 (25), (73) .
3. példa (16a) képletű vegyület
1,12 g (6,8 mmól) B példa szerinti (9a) képletű bisz-imidazolin és 0,6 g (6,8 mmól) etilén-karbonát 50 ml vízmentes DMF-ben felvett oldatát 5 órán keresztül 140 °C hőmérsékleten melegítjük. A fűtést ezután megszüntetjük, és a kapott oldatot szárazra pároljuk. A kapott vegyület további tisztítás nélkül felhasználható.
13C-NMR (CDCI3): δ = 42,9 (CH2), 44,9 (CH2), 48,4 (CH2), 50,6 (CH2), 51,4 (CH2), 52,7 (CH2),
58,3 (CH2), 60,1 (CH2), 75,1 (CH), 165,6 (C).
··· · • · • ·♦
MS: m/e 211 (M+l)(3), 210 (21), 180 (32), 138 (100), 124 (26), 97 (25), 83 (12), 56 (31) .
4. példa (6) képletü ciklén előállítása n-propanolban
A C példa B részében ismertetett eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 0,52 ml (6 mmól) EDB és 4,5 mmól C példa A része szerint előállított (9a) képletü vegyület n-propanolban felvett oldatát adagoljuk 0,62 g kálium-karbonát 70 ml vízmentes n-propanolban felvett oldatához refluxálás közben. Az adagolás befejezése után az elegyet 18 órán keresztül refluxáljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A sárgás-barna maradékot vízben oldjuk, és 13C-NMR vizsgálattal analizáljuk. A mérések szerint a termék fő tömege (17a) képletü vegyület. Lúgos hidrolízissel ebből 55 %-os kitermeléssel kapjuk a (6) képletü vegyületet, amely fizikai adatok szerint azonos az 1. példa szerint DMF-ben előállított termékkel.
5. példa (6) képletü ciklén előállítása etilén-glikol-dimetil-éterben
A C példa B részében leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 0,52 ml (6 mmól) EDB és 4,5 mmól C példa A része szerint előállított (9a) képletü vegyület e• · • · · · ···· ··· ·*·♦ · · •· · · ·····*
- 33 tilén-glikol-dimetil-éterben felvett oldatát adagoljuk 0,62 g kálium-karbonát 70 ml etilén-glikol-dimetil-éterben felvett oldatához refluxálás közben. A kapott elegyet 24 órán keresztül refluxáljuk, majd az oldószert dekantálással eltávolítjuk. A sárgás-barna szinü maradékot vízben oldjuk, és 13C-NMR vizsgálattal analizáljuk. A mérések szerint a termék fő tömege (17a) képletű vegyület. Ebből lúgos hidrolízissel 50 %-os kitermeléssel kapjuk a (6) képletű vegyületet, amely a fizikai adatok szerint azonos az 1. példa szerint DMF-ben előállított termékkel.
6. példa (6) képletű ciklén előállítása acetonitrilben
A C példa B részében leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 7,7 g (41 mmól) EDB és 30 mmól C példa A része szerint előállított (9a) képletű vegyület 60 ml acetonitrilben felvett oldatát adagoljuk 4,0 g kálium-karbonát 61 ml acetonitrilben felvett oldatához refluxálás közben. A kapott elegyet 2 órán keresztül refluxáljuk, majd az oldószert dekantáljuk, a sárgás-barna szinü maradékot vízben oldjuk, és I^c-nmr vizsgálattal analizáljuk. A mérések szerint a termék fő tömege (17a) képletű vegyület. Ebből lúgos hidrolízissel 85 %-os kitermeléssel kapjuk a (6) képletű vegyűletet, amely a fizikai adatok szerint azonos az 1. példa szerint DMF-ben előállított termékkel.
• ·· ♦ • ·
7. példa (6) képletű ciklén előállítása diglimeben
A C példa B részében leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 0,52 ml (6 mmól) EDB és 4,5 mmól C példa A része szerint előállított (9a) képletű vegyület diglimeben felvett oldatát adagoljuk 0,62 g kálium-karbonát 61 ml diglimeben felvett oldatához refluxálás közben. A kapott elegyet 9 órán keresztül refluxáljuk, majd az oldószert dekantáljuk, a sárgás-barna szinü maradékot vízben oldjuk, és 13C-NMR vizsgálattal analizáljuk. A mérések szerint a termék fő tömege (17a) képletű vegyület. Ebből lúgos hidrolízissel 85 %-os kitermeléssel kapjuk a (6) képletű vegyületet, amely a fizikai adatok szerint azonos az 1. példa szerint DMF-ben előállított termékkel.
8. példa
1,4,7-Triazaciklononán előállítása DMF-ben
A C példa B lépésében leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy A példa szerinti (10) képletű vegyületet használunk, és az alkilezést vicinális dihalogén-etánnal (EDB vág EDC) végezzük. Lúgos hidrolízis után (22) képletű 1,4,7-triazaciklononánt kapunk.
9. példa
2,3-Dikarboxil-tetraazaciklododekán
A C példa B részében leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy C példa szerinti (9a) képletü vegyületet használunk, és az alkilezést 2,3-dibróm-szukcinsawal végezzük. így (24) képletü 2,3-dikarboxil-tetraazaciklododekánt kapunk.
10. példa (6) képletü ciklén előállítása (19a) képletü vegyületből
0,5 g (2,53 mmól) (19a) képletü karbamid-származékot 50 ml vízben oldunk. Az oldathoz 0,8 g (4 ekvivalens) nátrium-hidroxid 50 tömeg%-os oldatát adjuk. Az elegyet 300 ml-es Paar-bombába töltjük, és kevertetés közben 200 °C hőmérsékletre melegítjük. 3 óra elteltével az elegyet hagyjuk lehűlni. A vizes oldatot ezután a ciklén kristályosodásáig bepároljuk. A terméket szűrve és szárítva (6) képletü ciklént kapunk, amely a fizikai adatok szerint azonos az 1. példa szerinti termékkel.
11. példa (21a) képletü vegyület előállítása (9) képletü vegyületből ml DMF-t adunk 100 °C hőmérsékleten lg (6,0 mmól) (9) képletü bisz-imidazolin-származék és 0,9 g (6,54 mmól) (23) képletü epibróm-hidrin egyenként 15 ml DMF-ben felvett oldatához. Az adagolás befejezése után (mintegy 15 perc) a kapott oldatot további 45 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 50 °C hőmérsékletre hütjűk, és szárazra pároljuk. így 1,78 g (99 %) (20a) képletű nyers intermediert kapunk racém elegy formájában.
13C-NMR (D2O): <5 = 166,0; 165,8; 67,5; 67,3; 62,5;
61,6; 54,9; 54,7; 54,0; 53,8; 53,2; 53,1; 52,8; 52,7; 48,5; 47,9; 45,2; 44,2.
A (20a) képletű intermediert lúgos körülmények között hidrolizálva (21a) képletű vegyületet kapunk.
12. példa (26) képletű vegyület előállítása (25) képletű vegyületből
Az I példa szerint előállított (25) képletű ciklizált intermediert 20 ml vízben oldjuk, majd 10 ml 50 tömeg%-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. így (26) képletű vegyületet kapunk viszkózus, sárga olaj formájában.
A találmány szerinti megoldást az előnyös megvalósítási mód alapján ismertettük, de szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány megfelelő változtatásokkal és módosításokkal is megvalósítható, amelyek nem térnek el a találmány lényegétől, ezért az oltalmi körhöz tartoznak.

Claims (21)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű poliaza-makrociklikus vegyületek előállítására, a képletben
    n értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3, m értéke 0, 1, 2, vagy 3, s értéke 0 vagy 1, y értéke 0 vagy 1, z értéke 0 vagy 1,
    azzal a megszorítással, hogy s, y és z közül legalább kettő értéke 1,
    Q jelentése -(¾-CO- vagy -CHR- képletű csoport,
    R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -COOH képletű csoport, -COO(l-6 szénatomos alkil) képletű csoport vagy fenilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, -COOH képletű csoport, -C00(l-6 szénatomos alkil) képletű csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal, nitrocsoporttal, izotiocianátocsoporttal, szemikarbazidocsoporttal, tioszemikarbazidocsoporttal, maleimidocsoporttal, brómacetamidocsoporttal vagy -OR2 képletű csoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal, nitrocsoporttal, izotiocianátocsoporttal, szemikarbazidocsoporttal, tioszemikarbazidocsoporttal, maleimidocsoporttal, brómacetamidocsoporttal vagy -OR2 képletű csoporttal szubszti··· *
    - 38 tuálva lehet, vagy \
    R és R1 együtt fenilcsoportot képez, amely adott esetben aminocsoporttal, nitrocsoporttal, izotiocianátocsoporttal, szemikarbazidocsoporttal, tioszemikarbazidocsoporttal, maleimidocsoporttal, brómacetamidocsoporttal vagy -0R2 képletü csoporttal szubsztituálva lehet,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy alkilén-poliamint formil ekvivalenssel, így dimetil-formamiddal vagy dimetil-acetállal reagáltatunk önmagában vagy nem-vizes oldószerben, majd a kapott (9) általános képletü szubsztituálatlan imidazolin-származékot tovább reagáltatjuk, a képletben q értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3, p értéke 0 vagy 1, t értéke 0, 1 vagy 2, (A) egy-ekvivalens etilén-oxiddal vagy etilén-karbonáttal aprotikus oldószerben, amelynek során (16) általános képletü alkoholt kapunk, a képletben
    Q, s, R és R1 jelentése a fenti, a szaggatott vonal jelentése adott esetben előforduló
    kötés, és ha a kötés jelen van, akkor t értéke 0, q értéke 2 vagy 3 és p értéke 1,
    ha a kötés hiányzik, akkor ««b · »»· ···« ♦· · · ···
    - 39 - t értéke 0, q értéke 4 vagy ennél több és P értéke 1,
    illetve t értéke 1 vagy több, q értéke 2 vagy több és p értéke 1, amit intramolekuláris aminálással (17) általános képletű vegyűletté alakítunk, a képletben az egyes szubsztituensek jelentése a (16) képletnél megadott ,
    X jelentése anion, például halogenidion, és ezt lúgos vagy savas hidrolízissel (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy (B) egy elektrofil szubsztrátummal reagáltatjuk poláros oldószerben adott esetben nem-nukleofil bázis, így kálium-karbonát jelenlétében, amelynek során (17) általános képletü sót kapunk, a képletben
    Q, s, R és R1 jelentése a fenti,
    X jelentése anion, a szaggatott vonal jelentése kémiai kötés, t értéke0, q értéke 2 vagy3, p értéke1, és ezt lúgos hidrolízissel (I) általános képletú vegyületté alakítjuk, vagy (C) egy elektrofil szubsztrátummal reagáltatjuk poláros
    - 40 oldószerben adott esetben nem-nukleofil bázis jelenlétében, amelynek során (17) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
    Q, s, R és R1 jelentése a fenti,
    X jelentése anion, a szaggatott vonal jelentése kémiai kötés, t értéke0, q értéke 2 vagy 3és p értéke1, és ezt poláros oldószerben melegítve vagy peroxid oldattal kezelve (18) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben
    Q, s, R és R1 jelentése a fenti, a szaggatott vonalak jelentése kettős kötés, t értéke0, q értéke 2 vagy3 és p értéke1, ezt lúgos hidrolízissel (19) általános képletű karbamid-származékká alakítjuk, a képletben
    Q, s, R és R1 jelentése a fenti, t értéke0, q értéke 2 vagy3, p értéke1, és ezt lúgos hidrolízissel nyomás alatt (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és a kívánt poliaza-makrociklikus vegyületet elválasztjuk.
  2. 2. Az 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (9) általános képletű szubsztituálatlan imidazolin-
    - származékként olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében p értéke1, q értéke2 és t értéke0, amely a (9a) képlet.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (A) lépésében olyan (9) általános képletű szubsztituálatlan imidazolin-származékot alkalmazunk, amelynek képletében
    P értéke 1, q értéke 2 és t értéke 0,
    (16a) általános képletű alkoholt képezünk, a képletben
    R és RÍ jelentése hidrogénatom, és az intramolekuláris aminálással (17a) általános képletű vegyületet képezünk, a képletben
    R és RÍ jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (B) lépésben olyan (9) általános képletű szubsztituálatlan imidazolin-származékot alkalmazunk, amelynek képletében p értéke 1, q értéke 2 és t értéke 0, (17a) általános képletü sót képezünk, a képletben
    R és R1 jelentése a fenti,
    X jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, és (I) általános képletü vegyűletként (6) képletü vegyületet kapunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (A) lépésben aprotikus oldószerként dimetil-formamidot vagy diglimet használunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (A) lépésben a reakciót mintegy 100-200 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (A) vagy (B) lépésben a lúgos hidrolízist vizes nátrium- hidroxiddal végezzük mintegy 25-200 °C hőmérsékleten.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy imidazolként 1,1'-(1,2-etán-diil)-bisz[4,5-dihidro-lH]-imidazolint használunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy imidazolként 1,2-etanil-2-[4,5-dihidro-lH]-imidazolint használunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofil szubsztrátumként 1,2-dibróm-etánt, 1,2-diklór-etánt vagy etilénglikol tozilát-származékát, mezilát-származékát vagy triflát-származékát használjuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofil szubsztrátumként etilén-oxidot és imidazolként 1,1'-(1,2-etán-diil)-bisz[4,5-dihidro-lH]-imidazolint alkalmazunk, amelynek során (16a) általános képletű vegyületet állítunk elő.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofil szubsztrátumként 1,2-dibróm-etánt és imidazolként 1,1'-(1,2-etán-diil)-bisz [4,5-dihidro-lH]-imidazolint használunk, és 1,4,7,10-tetraciklo-dodekánt állítunk elő.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem-vizes oldószerként toluolt, diglimet, tetrahidrofuránt, dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, n-propanolt, acetonitrilt, izopropanolt, terc-butanolt vagy acetont használunk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofil szubsztrátumként 1,2-dibróm-etánt, 1,2-diklór-etánt vagy etilén-glikol tozilát-származékát, mezilát-származékát vagy triflát-származékát és imidazolként di44 etilén-triamint használunk, és triaza-makrociklo-1,4,7-triaza-ciklononánt állítunk elő.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofil szubsztrátűmként 2,3-dibróm-szukcinsavat és imidazolinként (9) képletü vegyületet használunk, és 2,3-dikarboxil-tetraazaciklododekánt állítunk elő.
  16. 16. Eljárás (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (9) általános képletü szubsztituálatlan imidazolinon-származékot, a képletben p értéke1, q értéke 2és t értéke0, egy elektrofil szubsztrátummal reagáltatunk poláros oldószerben megemelt hőmérsékleten, adott esetben nem-nukleofil bázis jelenlétében, amelynek során (17a) általános képletü vegyületet kapunk, a képletben
    R és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott,
    X jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, majd ezt poláros oldószerben melegítve vagy peroxid oldattal kezelve (18a) általános képletü vegyületté alakítjuk, a képletben
    R és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott, ezt lúgos hidrolízissel (19a) általános képletü karbamid- származékká alakítjuk, a képletben
    R és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott, és ezt lúgos hidrolízissel nyomás alatt (6) képletű vegyűletté alakítjuk, majd a kívánt poliaza-makrociklikus vegyületet elválasztjuk.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poláros oldószerként dimetil-formamidot, etilénglikol-dimetil-étert, dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt, izopropanolt, n-propanolt, terc-butanolt vagy diglimet használunk.
  18. 18. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mintegy 60-160 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
  19. 19. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lúgos hidrolízist vagy a nyomás alatti lúgos hidrolízist vizes nátrium-hidroxiddal végezzük mintegy 100-200 °C hőmérsékleten.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (B) lépésben elektrofil szubsztrátumként 1,2-dibróm-etánt (10) képletű imidazolin-származékkal reagáltatunk, és a kapott vegyületet lúgos hidrolízissel (22) képletű 1,4,7-triazaciklononánná alakítjuk.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elektrofil szubsztrátumként 1,3-diklór-acetont (9a) képletű imidazolin-származékkal reagáltatunk, a kapott (25) képletű ciklikus keton-származékot lúgos hidrolízissel (26)
    - 46 képletű vegyületté alakítjuk.
    22 . A (9a) képletú vegyület. 23. A (12) képletű vegyület. 24. A (14) képletű vegyület. 25. A (20) képletű vegyület. 26 . A (17a) képletű vegyület. 27. A (18a) képletű vegyület. 28. A (19a) képletű vegyület. 29. A (21a) képletű vegyület. 30. A (25) képletű vegyület. 31. A (26) képletű vegyület.
    32. Eljárás (7) képletű lineáris TETA előállítására, azzal jellemezve, hogy a (9a) képletű vegyületet vízzel reagáltatjuk 0 °C és forráspont közötti hőmérsékleten, légI
    - 47 köri nyomáson.
HU9502025A 1993-11-26 1994-11-18 Process for preparing polyazamacrocycles HUT72671A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15865493A 1993-11-26 1993-11-26
US08/320,620 US5587451A (en) 1993-11-26 1994-10-07 Process for preparing polyazamacrocycles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502025D0 HU9502025D0 (en) 1995-09-28
HUT72671A true HUT72671A (en) 1996-05-28

Family

ID=26855246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502025A HUT72671A (en) 1993-11-26 1994-11-18 Process for preparing polyazamacrocycles

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0730616B1 (hu)
JP (1) JPH09507837A (hu)
AT (1) ATE232220T1 (hu)
AU (1) AU679140B2 (hu)
CA (1) CA2176595A1 (hu)
DE (1) DE69432105T2 (hu)
ES (1) ES2191044T3 (hu)
HU (1) HUT72671A (hu)
IL (1) IL111754A0 (hu)
WO (1) WO1995014726A1 (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5834456A (en) * 1996-02-23 1998-11-10 The Dow Chemical Company Polyazamacrocyclofluoromonoalkylphosphonic acids, and their complexes, for use as contrast agents
IT1293777B1 (it) * 1997-07-25 1999-03-10 Bracco Spa Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli
IT1297034B1 (it) * 1997-12-30 1999-08-03 Bracco Spa Acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico
US6685914B1 (en) 1999-09-13 2004-02-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals
FR2830253B1 (fr) * 2001-09-28 2005-02-04 Air Liquide Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus
CN104387336B (zh) * 2014-10-24 2016-04-27 上海应用技术学院 1,4,7,10-四氮杂环十二烷及其纳滤膜的制备方法
CN108794416B (zh) * 2018-07-02 2021-09-28 成都药云科技有限公司 一种轮环藤宁生产纯化方法
CN110669020A (zh) * 2019-10-28 2020-01-10 西南化工研究设计院有限公司 一种轮环藤宁的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2614020B1 (fr) * 1987-04-14 1989-07-28 Guerbet Sa Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands.
DE3713842A1 (de) * 1987-04-22 1988-11-17 Schering Ag Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL111754A0 (en) 1995-01-24
JPH09507837A (ja) 1997-08-12
ES2191044T3 (es) 2003-09-01
WO1995014726A1 (en) 1995-06-01
EP0730616A4 (en) 1997-02-26
EP0730616B1 (en) 2003-02-05
EP0730616A1 (en) 1996-09-11
HU9502025D0 (en) 1995-09-28
DE69432105T2 (de) 2003-10-09
AU679140B2 (en) 1997-06-19
ATE232220T1 (de) 2003-02-15
AU1258095A (en) 1995-06-13
DE69432105D1 (de) 2003-03-13
CA2176595A1 (en) 1995-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6841678B2 (en) Preparation of 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-amines via novel 1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-cyano and 1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-carboxamide intermediates
US5587451A (en) Process for preparing polyazamacrocycles
HU196382B (en) Process for preparing 2,5-diketopiperazine derivatives
EP2920156B9 (en) Process for the preparation of macrocyclic polyazacarboxylate ligands and chelates
HU199413B (en) Process for producing 3-pyrrolidinols
HUT72671A (en) Process for preparing polyazamacrocycles
JP2004509951A (ja) Ｎ−１保護したｎ環窒素含有環式ポリアミンの調製のためのプロセスおよびその生成物
JP3471836B2 (ja) モノ−ｎ−置換されたテトラアザシクロドデカン誘導体および−テトラデカン誘導体の製造方法、ならびに診断および治療用の金属錯体の製造方法
EP0545983B1 (en) Intermediates for chelating agents with prefixed symmetry and process for their preparation
US5631368A (en) Polyazacycloalkane compounds
CZ285411B6 (cs) Způsob výroby kovových komplexů N-beta-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanových a N-beta-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1, 4,8,11-tetraazacyklotetradekanových derivátů
US7884213B2 (en) Process for the preparation of anastrozole
US7312327B2 (en) Method of preparing nitrogen macrocycles
CA2491673A1 (en) Naphthalimide synthesis including amonafide synthesis and pharmaceutical preparations thereof
JP4140066B2 (ja) 場合により２−置換されている５−クロロイミダゾール−４−カルボアルデヒドの製造方法
US3450709A (en) Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles
US6316629B1 (en) Process for the preparation of 2,3-pyridinedicarboximides
US5849916A (en) Process for the preparation of 2,3-pyridinedicarboximides
RU2185382C2 (ru) Способ получения 2,3-пиридиндикарбоксимида и промежуточное вещество для его получения
EP0630889A1 (en) Pharmacologically active derivatives of 2-(benzimidazol-2-yl)-1,3-diaminopropane
CZ288287B6 (en) Process for preparing 5-(alkoxymethyl)-2,3-pyridine dicarboximide compounds
Salvador et al. Spirocyclic tetrahydropyrimidines derived from pentaerythritol
FR2499993A1 (fr) Sels de 2, 4, 8-triazaphenalenium et procede pour leur preparation
KR20010077046A (ko) 피롤의 새로운 알킬화 반응

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal