CN110669020A - 一种轮环藤宁的制备方法 - Google Patents

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邹鑫
陈群文
王小莉
李敏
丁亮
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明提供一种轮环藤宁的制备方法，属于精细化学品的生产制备技术领域。包括：1)向中间产物双咪唑啉中加入溶剂，扩环剂，缚酸催化剂，在惰性气体气氛下反应一段时间；2)反应结束后，抽真空去除轻组分，然后加入水、碱性催化剂，提升温度反应一段时间，抽真空去除轻组分；3)加入甲苯，并趁热过滤出产品液，最后通过水‑甲苯重结晶得到轮环藤宁终产品。所述中间产物双咪唑啉是以甲苯为溶剂，三乙烯四胺为底物，滴加N，N'‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛，待原料滴加完毕后，抽真空采出轻组分，得到悬浊液即为中间产物双咪唑啉。本发明轮环藤宁的制备过程，可采用单釜或多釜联用的形式，降低一次性投资成本；溶剂使用量少，并且循环使用，损耗低。

Description

一种轮环藤宁的制备方法
技术领域
本发明属于精细化学品的生产制备技术领域，具体为一种轮环藤宁的制备方法。
背景技术
轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷，Cyclen，CAS号294-90-6)是一种多氮杂大环烷烃，具有与多种金属离子强配位的能力，且可与酯、酰胺、吡啶等侧链基形成多种衍生物，能用于医药、酶模仿物和分子识别等不同领域。
目前轮环藤宁的工业化生产采用Richman-Atkins法和乙二醛缩合法，Richman-Atkins法以二乙三胺、二乙醇胺为原料，经过缩合、关环、碱化等工艺得到产品。该工艺步骤多，保护和去保护过程消耗溶剂量大，操作比较复杂。乙二醛缩合法的发展迅速，采用刚性中间体，然后经环化、去保护等步骤得到产品。其原料廉价，步骤少，产率也较高，但反应时间较长，且需要高压水解。
发明内容
本发明的目的在于提供一种轮环藤宁的制备方法。本发明采用缩醛法路线，以三乙烯四胺、N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、二溴乙烷为主要原料，采用亲核取代-扩环-水解工艺，制备轮环藤宁。本发明工艺过程可以逐步进行，反应条件温和，流程周期短，操作简便，能显著降低制备成本，适宜工业化生产。
本发明目的通过以下技术方案来实现：
一种轮环藤宁的制备方法，所述制备方法以双咪唑林为中间产物制备轮环藤宁。
一种轮环藤宁的制备方法，包括以下步骤：
1)向中间产物双咪唑啉中加入溶剂，扩环剂，缚酸催化剂，在惰性气体气氛下反应一段时间；
2)反应结束后，抽真空去除轻组分，然后加入水、碱性催化剂，提升温度反应一段时间，抽真空去除轻组分；
3)加入甲苯，并趁热过滤出产品液，最后通过水-甲苯重结晶得到轮环藤宁终产品。
本发明轮环藤宁的制备方法中，原料双咪唑啉与扩环剂(二溴乙烷)反应时，先进行分子间亲核取代反应，这需要适当的缚酸催化剂，然后发生分子内亲电加成。反应结束后，加入水和碱性催化剂水解，提升温度可以提高反应活性，加速反应，提高转化率。在反应过程中如果直接升温，在加速主反应的同时也提升了副反应物，也就是杂质，会降低产物的选择性。因此，反应中后期并没有直接升温，而是通过压力和真空控制反应温度，真空度越高温度越低，而且精准控制时间，可以提高反应收率。第三步中加入甲苯的目的有两个，一是将反应体系中的水带出，产品轮环藤宁在浓碱液中溶解度变差，会从反应液中析出，也就达到了和碱液分离的效果；二是将析出的产品溶解在甲苯中，以溶液的形式成为产品液，也就达到了和反应液下的固体分开。
本发明制备方法中，各原料的质量比为：中间产物双咪唑啉：溶剂：扩环剂：缚酸催化剂：碱性催化剂：水：甲苯＝1:10-50:0.5-1.5:0.2-0.8:1.2-1.5:1-7:2-5。
进一步，所述中间产物双咪唑啉的制备方法是以甲苯为溶剂，三乙烯四胺为底物，滴加N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在惰性气体气氛下反应一段时间，待原料滴加完毕后，抽真空采出轻组分，得到悬浊液即为中间产物双咪唑啉。中间产物双咪唑啉经固液分离，即可用于轮环藤宁的制备。
双咪唑啉(Cyclen)合成反应机理是三乙烯四胺(TETA)与N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)发生亲核反应，过程中有甲醇和二甲胺生成，通过工艺不断带出甲醇和二甲胺，这样可以提高反应温度，同时有利于反应向正方向进行，利于双咪唑啉生成。在此过程中，工艺采用了间歇真空带出轻组分，这样的好处是将轻组分带出，避免了将原料DMF-DMA带出来。反应物是比较活泼的，反应时间长会带来大量的副产，真空采集可以保证高效采出，缩短反应体系的不稳定时间。反应原料在氧气环境下不稳定，会发生反应，需要氮气保护。
中间产物双咪唑啉的制备方法中，各原料的质量比为：三乙烯四胺：N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛：甲苯＝1:1.2-2:4-12。
更进一步，中间产物双咪唑啉的制备过程中，所述反应温度为55℃-80℃，反应时间为0.5-2h。
更进一步，所述抽真空的真空度为0-0.05MPa；所述抽真空采出的轻组分循环使用，部分或全部用于下一次配料。
进一步，所述溶剂为乙腈，所述扩环剂为二溴乙烷，所述缚酸催化剂为碳酸钾/钠、甲酸钾/钠、乙酸钾/钠中的一种或多种；所述碱性催化剂为氢氧化钾/钠、甲醇钾/钠、乙醇钾/钠中的一种或多种。
进一步，步骤1)中，所述反应温度为70℃-80℃，反应时间为0.5-3h。反应温度，低于反应温度时，反应变慢甚至不反应，比如扩环反应在40℃下不反应，50-70℃反应缓慢，高于80℃后副反应太多，这个温度时间段内收率最高。
进一步，步骤2)中，所述提升反应温度为93℃-103℃，反应时间为1-3h。
进一步，步骤2)中，所述抽真空的真空度为0-0.05MPa；所述抽真空采出的轻组分循环使用，部分或全部用于下一次配料。
进一步，步骤3)中，加入甲苯后控制温度为70℃-105℃，趁热过滤出产品液。
本发明轮环藤宁的制备方法，包括：
将中间体双咪唑啉产品液分离，加入溶剂乙腈，扩环剂二溴乙烷，缚酸催化剂，反应温度70℃-80℃，反应气氛为氮气，反应时间0.5-3h。反应结束后，系统抽真空去除轻组分。然后加入水、碱性催化剂，继续提升温度至93℃-103℃，反应1-3h后，系统抽真空去除轻组分。之后加入甲苯，控制温度70℃-105℃，趁热过滤出产品液，最后通过水-甲苯重结晶得到白色针状晶体，即轮环藤宁终产品。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明轮环藤宁的制备过程中，反应装置采用机械搅拌式反应釜，可采用单釜或多釜联用的形式，单釜或多釜串、并联工艺，降低一次性投资成本；
2、溶剂使用量少，并且循环使用，减少物料出入釜次数，操作简便，损耗低；
3、反应周期在24h之内，生产效率高；
4、以抽真空的方式采出轻组分，效率更高，轻组分采出易于控制，降低了温度对于产品的影响。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
单釜反应：
1m3反应釜氮气置换后，加入55kg三乙烯四胺，甲苯250kg，升温至75℃，开始滴加N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛100kg，控制釜内温度78℃-80℃，计时开始。0.5h后，系统开始抽真空，真空度逐渐升至0.005MPa，持续采出0.5h后，逐步提升系统真空度至0.05MPa，将轻组分完全采出(采出液A)，采出液A收集后循环使用。继续将釜内液体排出，固体(中间产物双咪唑啉)留在釜内，排出液体与采出液A混合作为母液，替代本步骤中下一次配料中的部分甲苯。
然后，在釜内加入650kg乙腈，65kg二溴乙烷，30kg缚酸催化剂。其中，缚酸催化剂含碳酸钾27kg，乙酸钾3kg。控制釜内温度不超过80℃，计时1h后，系统抽真空采出轻组分(采出液B)，并逐步提升真空度至0.05MPa，采出液B收集后循环使用，替代本步骤中下一次配料中的部分乙腈。
不再有采出液出现时，向反应釜加入72kg碱性催化剂与300kg纯水配制成的水溶液，其中，碱性催化剂含氢氧化钾64kg，甲醇钾8kg。控制釜内温度不超过103℃，温度达到98℃后，计时2h。反应结束后系统抽真空去除轻组分(采出液C)，逐步提升真空度至0.05MPa，采出液C收集后循环使用，替代本步骤中下一次配料中的部分水。
不再有采出液出现时，向反应釜加入甲苯100kg，控制温度为105℃，计时0.5h后，从反应釜中放出产品液，趁热过滤。将过滤母液减压蒸馏，采出轻组分(采出液D)，采出液D收集后循环使用，替代本步骤中下一次配料中的部分甲苯。减压蒸馏后得到白色或略带黄色的针状晶体，再通过水-甲苯重结晶，得到白色针状轮环滕宁产品16.6kg。
当产能需求较低，项目可采用单釜运转，不需要多釜联用。虽然间接生产能力低，但降低了一次性投资，适用于需求量小的工艺。比起多釜联用，固定投资降低了50％以上。
实施例2
三釜串联：
2m3反应釜氮气置换后，加入110kg三乙烯四胺，甲苯600kg，升温至60℃。开始滴加N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛200kg，控制釜内温度70-75℃，计时开始。1h后，系统抽真空，真空度逐渐升至0.005MPa，持续采出。1h后，逐步提升系统真空度至0.05MPa，将轻组分完全采出(采出液A)，采出液A收集后循环使用。继续将釜内悬浊液(中间产物双咪唑啉)排出过滤，滤液与采出液A混合收集，替代本步骤中下一次配料中的部分甲苯。
得到的白色固体蒸干甲苯，再送入10m3反应釜，向釜内加入4.2t乙腈，130kg二溴乙烷，60kg缚酸催化剂。其中，缚酸催化剂含碳酸钾54kg，乙酸钾2kg，甲酸钾4kg。控制釜内温度不超过70℃，计时3h。反应停止后，将釜料全部排出，真空蒸馏，收集馏出液B循环使用，替代本步骤中下一次配料中的部分乙腈。
得到的半固体溶于120kg纯水后送入1m3反应釜，再加入140kg碱性催化剂与200kg纯水配制成的水溶液。其中，碱性催化剂含氢氧化钾124kg，甲醇钾10kg，乙醇钾6kg。控制釜内温度不超过100℃，温度达到93℃后，计时3h。反应结束后，系统抽真空去除轻组分(采出液C)，并逐步提升真空度至0.05MPa，采出液C收集后循环使用，替代本步骤中下一次配料中的部分水。
不再有采出液出现后，加入甲苯400kg，控制温度为100℃，计时0.5h，从反应釜中放出产品液，趁热过滤。将过滤母液减压蒸馏，采出轻组分(采出液D)，采出液D收集后循环使用，替代本步骤中下一次的部分甲苯。减压蒸馏后得到白色或略带黄色的针状晶体，再通过水-甲苯重结晶，得到白色针状轮环滕宁产品80.1kg(纯度>99.0％)。
本实施例工艺路线更加灵活，可以采用多釜联用，适合有连续生产需求的生产线，方便前后工段的连接。通过三釜，或者三釜以上的多釜联用，可以将生产周期降低至24h之内。提升生产能力的同时，也使工艺路线更容易实现自动化生产需求。
实施例3
多釜联用：
1m3反应釜氮气置换后，加入55kg三乙烯四胺，甲苯600kg，升温至55℃。开始滴加N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛110kg，控制釜内温度55-65℃。计时2h后，系统抽真空，真空度逐渐升至0.005MPa，持续采出。0.5h后，逐步提升系统真空度至0.05MPa，将轻组分完全采出(采出液A)，采出液A收集后循环使用。继续将釜内悬浊液排出过滤，滤液与采出液A混合收集，替代本步骤中下一次配料中的部分甲苯。
得到的白色固体蒸干甲苯，分别送入两个1m3反应釜，向釜内分别加入700kg乙腈，34kg二溴乙烷，16kg缚酸催化剂。其中，缚酸催化剂含碳酸钠为12kg，乙酸钠2kg，甲酸钠2kg。控制釜内温度不超过80℃，计时0.5h，反应停止后，将釜料全部排出，真空蒸馏，收集馏出液B循环使用，替代本步骤中下一次配料中的部分乙腈。
得到的半固体混合后，溶于60kg纯水，送入第四个1m3反应釜，再加入75kg碱性催化剂与300kg纯水配制成的水溶液。其中，碱性催化剂，含氢氧化钠65kg，甲醇钠6kg，乙醇钠4kg。控制釜内温度不超过103℃，温度达到93℃后，计时1h。反应结束后，系统抽真空去除轻组分(采出液C)，并逐步提升真空度至0.05MPa，采出液C收集后循环使用，替代本步骤中下一次配料中的部分水。
不再有采出液出现后，加入甲苯200kg，控制温度为70℃。计时0.5h，从反应釜中放出产品液，趁热过滤。将过滤母液减压蒸馏，采出轻组分(采出液D)，采出液D收集后循环使用，替代本步骤中下一次的部分甲苯。减压蒸馏后得到白色或略带黄色的针状晶体，再通过水-甲苯重结晶，得到白色针状轮环滕宁产品32.4kg(纯度>99.0％)。
本实施例工艺路线中，第二步反应的溶质比决定了整个工艺路线的生产能力，通过对第二步的扩能，就可以提升整个生产线的生产能力。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种轮环藤宁的制备方法，其特征在于，所述制备方法以双咪唑林为中间产物制备轮环藤宁。
2.如权利要求1所述一种轮环藤宁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)向中间产物双咪唑啉中加入溶剂，扩环剂，缚酸催化剂，在惰性气体气氛下反应一段时间；
2)反应结束后，抽真空去除轻组分，然后加入水、碱性催化剂，提升温度反应一段时间，抽真空去除轻组分；
3)加入甲苯，并趁热过滤出产品液，最后通过水-甲苯重结晶得到轮环藤宁终产品。
3.如权利要求2所述一种轮环藤宁的制备方法，其特征在于，所述中间产物双咪唑啉的制备方法是以甲苯为溶剂，三乙烯四胺为底物，滴加N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在惰性气体气氛下反应一段时间，待原料滴加完毕后，抽真空采出轻组分，得到悬浊液即为中间产物双咪唑啉。
4.如权利要求3所述一种轮环藤宁的制备方法，其特征在于，所述反应温度为
55℃-80℃，反应时间为0.5-2h。
5.如权利要求3所述一种轮环藤宁的制备方法，其特征在于，所述抽真空的真空度为0-0.05MPa；所述抽真空采出的轻组分循环使用，部分或全部用于下一次配料。
6.如权利要求2所述一种轮环藤宁的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈，所述扩环剂为二溴乙烷，所述缚酸催化剂为碳酸钾/钠、甲酸钾/钠、乙酸钾/钠中的一种或多种；所述碱性催化剂为氢氧化钾/钠、甲醇钾/钠、乙醇钾/钠中的一种或多种。
7.如权利要求2所述一种轮环藤宁的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述反应温度为70℃-80℃，反应时间为0.5-3h。
8.如权利要求2所述一种轮环藤宁的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述提升反应温度为93℃-103℃，反应时间为1-3h。
9.如权利要求2所述一种轮环藤宁的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述抽真空的真空度为0-0.05MPa；所述抽真空采出的轻组分循环使用，部分或全部用于下一次配料。
10.如权利要求2所述一种轮环藤宁的制备方法，其特征在于，步骤3)中，加入甲苯后控制温度为70℃-105℃，趁热过滤出产品液。
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