CZ285411B6 - Způsob výroby kovových komplexů N-beta-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanových a N-beta-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1, 4,8,11-tetraazacyklotetradekanových derivátů - Google Patents
Způsob výroby kovových komplexů N-beta-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanových a N-beta-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1, 4,8,11-tetraazacyklotetradekanových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285411B6 CZ285411B6 CZ932374A CZ237493A CZ285411B6 CZ 285411 B6 CZ285411 B6 CZ 285411B6 CZ 932374 A CZ932374 A CZ 932374A CZ 237493 A CZ237493 A CZ 237493A CZ 285411 B6 CZ285411 B6 CZ 285411B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- groups
- tetraazacyclododecane
- compound
- optionally
- Prior art date
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 31
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- -1 phenylene, phenyleneoxy Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- JZNZSKXIEDHOBD-UHFFFAOYSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-(1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OCC(O)C(CO)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JZNZSKXIEDHOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N H3HP-DO3A Chemical compound CC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000000914 Dysprosium Chemical class 0.000 claims 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 claims 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 3
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 3
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920003228 poly(4-vinyl pyridine) Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFFXYLYACPOCSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-(oxiran-2-yl)-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(C)(C)OCC1C1OC1 VFFXYLYACPOCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDLOGHYCUQYEKA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCNCCNCC1 XDLOGHYCUQYEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKMJVFRMDSNFRT-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)oxirane Chemical compound COCC1CO1 LKMJVFRMDSNFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNYBOILAKBSWFG-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound C1OC1COCC1=CC=CC=C1 QNYBOILAKBSWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWLUZGJDEZBBRH-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CC(C)OCC1CO1 NWLUZGJDEZBBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQBMCJDOYVNMA-UHFFFAOYSA-N 2-(propoxymethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound CCCOCC1OCCO1 RLQBMCJDOYVNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOQZJFZKZXPULR-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-(2-hydroxy-3-methoxypropyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound COCC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 QOQZJFZKZXPULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAFZIOBSPGWZJC-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(O)COC1=CC=CC=C1 BAFZIOBSPGWZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHGWDNUZOIXBNI-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-(2-hydroxy-3-phenylmethoxypropyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(O)COCC1=CC=CC=C1 XHGWDNUZOIXBNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORIKEYVNMFVNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-(2-hydroxy-3-propan-2-yloxypropyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)OCC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WORIKEYVNMFVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHHZGQBMLNJUQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OCC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 OHHZGQBMLNJUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOOUEAPFRTZTO-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OCC(O)COCC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 UCOOUEAPFRTZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEKNCWQQNMEIMS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octane Chemical compound C1OC(C)(C)OCC2OC21 GEKNCWQQNMEIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZNYRFEPBTVGZDN-UHFFFAOYSA-N 5S,6S-epoxy-15R-hydroxy-ETE Chemical compound COCCOCCOCCOCCO ZNYRFEPBTVGZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- JOJMQRPFXIKGJG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;carbonic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(O)=O JOJMQRPFXIKGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Inorganic materials [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby kovových komplexů N-.beta.-hydroxyalkyl-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanových a N-.beta.-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanových derivátů kovových komplexů obecného vzorce I, při kterém se z 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu nebo 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu získaná sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s odpovídajícím epoxidem, získaná sloučenina se zmýdelní a nechá se reagovat s karboxysloučeninou a získaný produkt se nechá reagovat s oxidem nebo solí odpovídajícího kovu.
ŕ
Description
7.10- tetraazacyklododekanových a Ν-β-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1,4,
8.11- tetraazacyklotetradekanových derivátů (57) Anotace:
Řešení se týká způsobu výroby kovových komplexů N-b-hydroxyalkyl-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanových a N-b-hydroxyalkyltriN-karboxyalkyl-1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekano vých derivátů kovových komplexů obecného vzorce I, při kterém se z 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu nebo
1.4.8.11- tetraazacyklotetradekanu získaná sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s odpovídajícím epoxidem, získaná sloučenina se zmýdelní a nechá se reagovat s karboxysloučenlnou a získaný produkt se nechá reagovat s oxidem nebo solí odpovídajícího kovu.
n
Způsob výroby kovových komplexů Ν-β-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekanových a Ν-β-hydroxyalkyltri—N-karboxyalkyl—1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanových derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby kovových komplexů Ν-β-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-
I, 4,7,10-tetraazacyklododekanových a Ν-β-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-l ,4,8,11-tetraazacyklotetradekanových derivátů, popsaných v patentových nárocích.
Dosavadní stav techniky
Výroba kovových komplexů Ν-β-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl—1,4,7,10-tetraazacyklododekanových a N-(3-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-l,4,8,l 1-tetraazacyklotetradekanových derivátů, které mají význam jako diagnostické prostředky vytvářející obraz (DE OS 36 25 417), zvláště NMR diagnostické prostředky, se zkoušela různými způsoby, aniž by až dosud byla nalezena uspokojivá cesta pro jejich syntézu, zvláště při výrobě těchto sloučenin v provozním měřítku.
V německém zveřejňovacím spise DE 36 25 417 Al je popsán způsob výroby kovových komplexů N-substituovaných tri-N-karboxyalkyl-1,4,7,1O-tetraazacyklododekanových derivátů, na které se převádějí tri-N-ethoxykarbonylmethyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekanové deriváty, které nesou na čtvrtém atomu dusíku substituent, po odštěpení ještě přítomných skupin chránících karboxyskupinu v kovovém komplexu. Cyklická výchozí látka, potřebná pro tento způsob, se získá cílenou syntézou kruhu. Přitom se vychází ze dvou reakčních složek, které se cyklizují způsoby známými z literatury (například B. Richman, Org. Synthesis 58, /1978/ nebo
J. Atkins, Amer. Chem. Soc. 96, 2268 /1974/). Jedna z obou reakčních složek obsahuje chráněný atom dusíku a nese na konci řetězce dvě odštěpitelné skupiny (například atom bromu, mesyloxyskupinu, tosyloxyskupinu, triflátovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu), které jsou nukleofilně vytěsněny koncovými atomy dusíku druhé reakční složky, chráněné triazasloučeniny, jež je jiná než první reakční složka.
Chemické reakce chránících skupin, použitých při způsobu, popsaném vDE 36 25 417 Al, vedou stále k dodatkovým reakčním krokům, při kterých se chránící skupiny musí znovu odstranit. Kromě toho při odštěpování odpadají veliká množství solí, kterých je nakonec zapotřebí se zbavit. Tudíž je žádoucí přímo se vyvarovat chránících skupin při způsobu, který má být použitelný v provozním měřítku.
Tweedle a kol. popisuje v evropské patentové přihlášce č. 292 689 Al, stejně jako v Veroffentlichung Inorg. Chem. 30, 1265-1269 /1991/, že pokud se vychází z nesubstituovaná makrocyklické sloučeniny 1,4,7,10-tetraazacyklododekan, může se přes tricyklický meziprodukt získat N-formylová sloučenina. Sloučenina, nesoucí ještě tři nechráněné atomy dusíku, se může v této chvíli trialkylovat derivátem esteru kyseliny halogenoctové, deformylovat a převést na tetrasubstituovaný tetraazamakrocyklus. Po odštěpení skupin, chránících karboxyskupinu, se získá tetrasubstituovaná látka, tvořící komplex, která se může nechat reagovat na komplex. Tweedlem a kol. popsaný způsob syntézy kovových komplexů N-substituovaných tri-Nkarboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanových derivátů má nejen nevýhodou v neuspokojivě vysokém počtu stupňů, nýbrž i pro vysoké náklady na čištění meziproduktů, stejně jako vysoké výlohy za velké množství potřebného iontoměniče pro provedení v provozním měřítku. Dále je sice možná reakce tri-N-karboxyalkyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu (DO3A, sloučenina (2) v Inorg. Chem. 30, č. 6, 1267 /1991/) s primárními epoxidy, avšak
- 1 CZ 285411 B6 výtěžky při reakci se sekundárními epoxidy jsou zřetelně špatné a těžko vhodné pro použití v provozním měřítku.
Existuje tudíž nadále úkol, aby byl vypracován způsob výroby kovových komplexů Ν-βhydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanových a Ν-β-hydroxyalkyltriN-karboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanových derivátů, které potom možno neomezí volbu elektrofilních látek, potřebných při způsobu reakce, a které jsou především určeny pro reakce větších množství látek.
Tento úkol je vyřešen tímto vynálezem.
Podstata vynálezu
Bylo nalezeno, že výroba kovových komplexů N-P-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-l,4,7,10tetraazacyklododekanových a Ν-β-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-l ,4,8,11-tetraazacyklotetradekanových derivátů obecného vzorce I
n (I), ve kterém
R* představuje skupinu vzorce -CH2-COOY,
Y znamená atom vodíku, ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým číslem 21 až 32, 37 až 39, 42 až 51 nebo 57 až 83 s podmínkou, že alespoň dva substituenty Y představují ekvivalenty kovu, n znamená číslo 2 nebo 3,
R2 znamená skupinu vzorce
OH
I
-CH-CH-R5,
I R4 kde R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, popřípadě 1 až 10 atomy kyslíku, fenylovou skupinou, fenylenoxyskupinou nebo fenylendioxyskupinou přerušený alkylový zbytek s 1 až 20 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až 3 trifluormethylovými skupinami, 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku nebo aralkoxyskupinami, 1 nebo 2 zbytky vzorce CO2R6,
-2 CZ 285411 B6 přičemž R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, a/nebo 1 nebo 2 popřípadě atomem chloru nebo bromu, nitroskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanými fenoxyskupinami nebo fenylovými skupinami, jakož i jejich solí s anorganickými a/nebo organickými bázemi, aminokyselinami nebo amidy aminokyselin, spočívá vtom, že se z 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu nebo 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu získaná sloučenina obecného vzorce II
(II), ve kterém n představuje číslo 2 nebo 3, nechá reagovat s epoxidem obecného vzorce III
O
(ΠΙ), ve kterém
R4 a R5 mají významy uvedené výše, přičemž popřípadě přítomné hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny jsou případně chráněné, na meziprodukt obecného vzorce IV
ve kterém
R2 má význam uvedený výše, (IV),
-3 CZ 285411 B6 přičemž popřípadě přítomné hydroxyskupiny a/nebo karboxyskupiny jsou případně chráněné, tato sloučenina se zmýdelní přídavkem anorganické báze nebo kyseliny na meziprodukt obecného vzorce V
(V), ve kterém
R2 a n mají významy uvedené výše, a tato sloučenina se nechá reagovat v přítomnosti akceptoru kyseliny se sloučeninou obecného vzorce VI
X-CHr-COOZ (VI), ve kterém
X znamená odštěpitelnou skupinu, a
Z znamená atom vodíku, skupinu chránící karboxyskupinu nebo kationt kovu, popřípadě po ochraně hydroxyskupin nebo karboxyskupin, popřípadě přítomných ve sloučenině obecného vzorce V, se v polárním rozpouštědle za teploty od -10 do 170 °C v průběhu 1 až 100 hodin popřípadě chránící skupiny karboxylové skupiny nebo hydroxyskupiny odštěpí a takto získaná látka, tvořící komplex obecného vzorce VII
COOH (CH
(VII), ve kterém
R2 a n mají významy uvedené výše, se nechá reagovat s oxidem kovu nebo kovovou solí prvku s pořadovým číslem 21 až 32, 37 až
39, 42 až 51 nebo 57 až 83 a popřípadě se přítomné atomy vodíku pomocí tvorby solí substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin.
-4 CZ 285411 B6
Způsob podle tohoto vynálezu projevuje tyto překvapující účinky:
1) Požadovaný kovový komplex obecného vzorce I se dostává „reakcí v jediné nádobě“ za technických podmínek příznivých pro provoz ve vyšším výtěžku než při způsobu podle dosavadního stavu techniky.
2) Meziprodukty se mohou získat v tak překvapivě vysoké čistotě, že se může upustit od jejich izolace a čištění.
3) V protikladu ke způsobu, který zveřejnil Tweedle a kol., probíhá reakce dokonce se sekundárními epoxidy s dobrým výtěžkem.
4) Ve srovnání se stavem techniky zahrnuje způsob podle tohoto vynálezu menší počet stupňů.
5) Použití chránících skupin je pro způsob podle tohoto vynálezu sice možné, ale není nutné. Výhodný je způsob, který se vyznačuje tím, že se získá sloučenina obecného vzorce I
(I), ve kterém
R1 představuje skupinu vzorce -CH2-COOY,
Y znamená ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým číslem 21 až 32, 37 až 39, 42 až 51 nebo 57 až 83, n znamená číslo 2,
R2 znamená skupinu vzorce
OH
I -CH-CH-R5,
R4
R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, popřípadě 1 až 5 atomy kyslíku, fenylenovou skupinou, fenylenoxyskupinou nebo fenylendioxyskupinou přerušený alkylový zbytek s 1 až 20 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až 3 trifluormethylovými skupinami, 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxy skupinám i s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo 1 nebo 2 zbytky vzorce CO2R6, a/nebo je popřípadě substituován 1 nebo 2 nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanými fenoxyskupinami nebo fenylovými skupinami, přičemž R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu.
- 5 CZ 285411 B6
Způsob je zvláště výhodný pro výrobu kovových komplexů 10-(l-hydroxymethyl—2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7-tris(karboxymethyl)-l,4,7,l 0-tetraazacyklododekanu a kovových komplexů
10-(2-hydroxypropyl)-l ,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Způsob je zcela mimořádně výhodný pro výrobu gadolinitých a dysprositých komplexů 10-(1hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l ,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu a gadolinitých a disprositých komplexů 10-(2-hydroxypropyl)-l,4,7-tris(karboxymethyl)-
1.4.7.10- tetraazacyklododekanu.
Výhodnými zbytky R4 a R5 jsou atom vodíku, methylová, ethylová, 2-hydroxyethylová, 2hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethylová, l-(hydroxymethyl)ethylová, propylová, izopropylová, izopropenylová, 2-hydroxypropylová, 3-hydroxypropylová, 2,3-dihydroxypropylová, butylová, izobutylová, izobutenylová, 2-hydroxybutylová, 3-hydroxybutylová, 4-hydroxybutylová, 2hydroxy-2-methylbutylová, 3-hydroxy-2-methylbutylová, 4-hydroxy-2-methylbutylová, 2hydroxyizobutylová, 3-hydroxyizobutylová, 2,3,4-trihydroxybutylová, 1,2,4-trihydroxybutylová, pentylová, cyklopentylová, 2-methoxyethylová, hexylová, decylová, tetradecylová, triethylenglykolmethylová, tetraethylenglykolmethyletherová a methoxybenzylová skupina, jakož i
-CH2-O-ChH22-OH-,
-CH2-0-C6H4-0-(CH2CH20)2-CH3-, -CH2-O-C6H4-O-(CH2CH2O)3-C5H1,-, -CH2-O-C6H4-O-C4H8-OH-,
-ÍCH2CH2O)5-CH3-c9h18-cooh—C9H i 8—OH—,
-CH2-O-C6H4-O-C6HI2-COOH-, -CH2-O-O6H4-O-C4H8-O-CH2-CHOH-CH2OH-ÍCH2CH2O)3-C5Hh-,
-CH2-O-Ci0H20-COOH_,
-CH2-O-C6H4-C1-, -CH2-O-C6H4-NO2-, -CHZ-O-C6H4-C12-, -CH2-O-C6H4-O-CH2-COOH- a —CH2-O—CůH}—C5H1 j—skupiny.
Alkoxylovými substituenty v R4 a R5 se rozumí zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku nebo 1 až 7 atomů uhlíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a izopropoxyskupina.
Jako alkylová skupina R6 s 1 až 6 atomy uhlíku přichází v úvahu alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl a terc.-butyl. Zvláště výhodný je methyl, ethyl a terc.-butyl.
Výhodné arylové skupiny a aralkylové skupiny R6 jsou fenylová, naftylová a benzylová skupina.
Zvláště výhodné zbytky R6 jsou atom vodíku, methylový zbytek a zbytek benzylový.
Tetraazatricyklotridekany nebo tetraazatricyklopentadekany obecného vzorce II, používané jako adukty, jsou sloučeniny dostupné způsoby známými z literatury, pokud se nechá reagovat
1.4.7.10- tetraazacyklododekan nebo 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan s dimethylacetalem dimethylformamidu (US patentové spisy č. 4 085 106 a 4 130 715). Při způsobu podle tohoto vynálezu se výhody vztahují k dále popsaným reakčním krokům.
-6CZ 285411 B6
Reakční podmínky pro kroky způsobu
1) (II) + (III) —> (IV)-» (V)
Reakce tricyklických meziproduktů obecného vzorce II s epoxidem obecného vzorce III se provádí s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla za teploty od 0 do 220 °C, s výhodou při teplotě mezi teplotou místnosti a 210 °C, v průběhu 1 až 48 hodin, s výhodou po dobu od 5 do 12 hodin, popřípadě za tlaku až do 10 MPa.
Reakční směs, obsahující sloučeninu obecného vzorce IV, se po ochlazení na teplotu -20 až 80 °C, s výhodou 0 až 30 °C, uvede do styku se směsí vody a organického rozpouštědla a míchá po dobu 30 minut až 12 hodin, s výhodou 30 minut až 3 hodin, za teploty od -20 °C do teploty místnosti, výhodně za teploty od 0 °C do teploty místnosti.
Přidáním anorganické báze nebo kyseliny za teploty od 0 do 150 °C, s výhodou od teploty místnosti do 120 °C, po dobu od 1 do 72 hodin, s výhodou od 65 do 24 hodin, se provede reakce, vedoucí k získání meziproduktu obecného vzorce V, popřípadě provázená odstraněním chránících skupin o sobě známým způsobem. Tento meziprodukt se může také v případě potřeby izolovat jako sůl, s výhodou jako hydrochlorid.
Jako rozpouštědla jsou pro reakci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III vhodná především aprotická rozpouštědla, jako například benzen, toluen, dichlormethan, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, hexan nebo diethylether. Rozpouštědla, používaná ve směsi s vodou, mohou být například methanol, ethanol, izopropanol, tetrahydrofuran nebo dioxan.
Jako báze nebo kyseliny jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo minerální kyseliny, jako například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina methansulfonová.
2) (V) + (VI) -> (VII)
Bázemi, které se používají jako akceptor kyseliny při další reakci meziproduktu obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI, mohou být terciární aminy (například triethylamin, trimethylamin, Ν,Ν-dimethylaminopyridin, l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN), 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en (DBU), uhličitany alkalických kovů nebo alkalických zemin, hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo alkalických zemin nebo hydroxidy alkalických kovů nebo alkalických zemin (například uhličitan, hydroxid nebo hydrogenuhličitan lithný, sodný, hořečnatý, vápenatý, bamatý nebo draselný).
Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, jako například ve vodě, acetonitrilu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethylamidu kyseliny fosforečné nebo tetrahydrofuranu, stejně jako v alkoholech s délkou řetězce až do 8 atomů uhlíku, jako je methanol, ethanol, propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol nebo terc.-butanol. Reakce se provádí za teplot od -10 do 170 °C, s výhodou od 0 do 120 °C a zvláště výhodně od 40 do 100 °C, během 30 minut až 48 hodin, s výhodou během 3 až 24 hodin.
Popřípadě prováděné zavádění nebo odštěpení chránících skupin karboxyskupiny nebo hydroxyskupiny se provádí způsoby známými z literatury.
Jako kyselinu chránící skupiny přicházející v úvahu alkylové, arylové a aralkylové skupiny, například methylová, ethylová, propylová, n-butylová, terc.-butylová, fenylová, benzylová,
- 7 CZ 285411 B6 difenylmethylová, trifenylmethylová nebo bis-(p-nitrofenyl)methylová skupina, stejně jako trialkylsilylové skupiny.
Odštěpení chránících skupin se provádí způsobem známým odborníkovi, například hydrolýzou, hydrogenolýzou, alkalickým zmýdelněním esteru alkalickou sloučeninou ve vodně alkoholickém roztoku za teploty od 0 do 50 °C, kyselým zmýdelněním minerálními kyselinami nebo v případě například terč.-butylesterů pomocí kyseliny trifluoroctové. Jako kovové kationty Z jsou možné kovové kationty prvků, zvolených z alkalických kovů a kovů alkalických zemin.
Jako skupiny chránící hydroxyskupinu přicházejí v úvahu například benzylová, 4-methoxybenzylová, 4-nitrobenzylová, tritylová, difenylmethylová, trimethylsilylová, dimethyl-tercbutylsilylová a difenyl-terc.-butylsilylová skupina.
Hydroxyskupiny se mohou také předkládat například jako THP-ether, a-alkoxyethylether, MEM-ether nebo jako estery s aromatickými nebo alifatickými karboxylovými kyselinami, například s kyselinou octovou nebo kyselinou benzoovou. V případě polyolů mohou být hydroxyskupiny chráněny také ve formě ketalů, například s acetonem, acetaldehydem, cyklohexanonem nebo benzaldehydem.
Skupiny chránící hydroxyskupinu se mohou uvolnit podle způsobů odborníkovi známých z literatuiy, například hydrogenolýzou, reduktivním štěpením s lithiem a amoniakem, zpracováním etherů a ketalů s kyselinou nebo zpracováním esterů s alkalickou látkou (viz například T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley and Sons /1981/).
Intermediámě získané látky, tvořící komplex obecného vzorce VII, se mohou výhodným způsobem vyčistit zpracováním s iontoměničem. K tomu se hodí zvláště kationtoměniče (v IT formě), které se nejprve promyjí vodou a poté eluováním vodným roztokem amoniaku poskytnou požadovanou sloučeninu. Jako zvláště výhodné iontoměniČe se ukazují IR 120 (H*), stejně jako AMB 252c (ΕΓ), jakož i Reillex®. Použije-li se Reillex®, eluuje se látka, tvořící komplex s vodou nebo vodnými alkoholy.
3) (VII) —> (I)
Výroba kovových komplexů obecného vzorce I se provádí o sobě známým způsobem tím, že se látka, tvořící komplex obecného vzorce VII, nechá reagovat s oxidem kovu nebo kovovou solí prvku s pořadovým číslem 21 až 32, 37 až 39, 42 až 51 nebo 57 až 83, s výhodou ve vodě nebo vodném roztoku nižšího alkoholu (například methanolu, ethanolu nebo izopropanolu) za teplot od 20 do 110 °C, s výhodou od 80 do 100 °C. Jako zvláště příznivý se ukazuje přídavek 0,1 až 4 ekvivalentů, s výhodou 0,5 až 2 ekvivalentů, anorganické nebo organické kyseliny, s výhodou kyseliny octové.
Takto získaný roztok kovového komplexu se může s výhodou čistit zpracováním na iontoměničové kaskádě nebo v šarži, které sestávají z kyselého kationtoměniče (ΕΓ forma) a bazického aniontoměniče (OH' forma), s výhodou IR 120 (IT) nebo AMB 252c/IRA 67.
Konečné čištění se s výhodou provádí krystalizaci z nižšího alkoholu nebo směsi alkoholu s vodou. Jako alkoholy se jmenují methanol a izopropanol, přednostně se pak jmenuje ethanol.
Použitými kovovými solemi může být například dusičnan, octan uhličitan, chlorid nebo síran. Kov, obsažený v použitém oxidu kovu nebo kovové soli, může být prvek s pořadovým číslem 21 až 32, 37 až 39, 42 až 51 nebo 57 až 83.
- 8 CZ 285411 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsob výroby gadolinitého komplexu 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu
a) K. 20 kg (116,10 mol) cyklenu (= 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu) ve 140 litrech toluenu se pod dusíkovou atmosférou přidá 20 litrů (150,55 mol) dimethylacetalu dimethylformamidu. Reakční směs se pomalu zahřívá na vysokou teplotu a oddestiluje se azeotrop, sestávající z methanolu, dimethylaminu a toluenu. Nakonec se zapojením vakua zcela oddestiluje rozpouštědlo. Zbývající olej se nechá ochladit na teplotu 50 °C a poté se pod dusíkovou atmosférou přikape 18,7 kg (asi 95%) (123,22 mol) 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyklo[5,1,0]oktanu. Vše se poté míchá za teploty 120 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přikape se směs, sestávající ze 100 litrů vody a 150 litrů methanolu. Vše se míchá po dobu 1 hodiny za teploty 50 °C a poté se přidá 13,93 kg (348,3 mol) hydroxidu sodného. Nakonec se reakční směs vaří pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Roztok se jak nejvíce je možné odpaří dosucha, ještě jednou se přidá 200 litrů vody a znovu se provede oddestilování přibližně 100 litrů vody. Ještě jednou se přidá 100 litrů vody a tento roztok se jednou extrahuje 200 litry n-butanolu a nakonec 50 litry n-butanolu. Spojené butanolové fáze se odpaří za sníženého tlaku dosucha a odparek se vyjme 300 litry vody. Poté se provede dvojnásobná extrakce vždy 50 litry ethylacetátu. Vodná fáze se oddělí a odpaří se objem přibližně 200 litrů.
b) 43,84 kg (464,4 mol) kyseliny chloroctové se rozpustí ve 150 litrech vody a hodnota pH 7 se nastaví 50% vodným roztokem hydroxidu sodného. K tomuto roztoku se přidá vodná fáze, odpařená na objem 200 litrů, a ohřeje se na teplotu 80 °C. Hodnota pH se upraví na 9,5 až 10 přídavkem 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 10 hodinách se přidá dalších 10,96 kg (116,1 mol) kyseliny chloroctové (především se jak popsáno výše neutralizuje v 35 litrech vody přídavkem 50% vodného roztoku hydroxidu sodného). Reakční směs se míchá za teploty 80 °C po dobu 12 hodin a potom se hodnota pH nastaví na 9,5 až 10. Vše se ochladí na teplotu místnosti a hodnota pH se upraví na 0,8 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se potom míchá za teploty 60 °C po dobu 2 hodin. Roztok se odpaří dosucha jak nejvíce je možné. Odparek se dvakrát uvede do styku se směsí 200 litrů methanolu a 200 litrů ethanolu a poté odpaří dosucha. Nato se odparek míchá za teploty 50 °C po dobu 1 hodiny se 400 litry methanolu. Z reakční směsi se odfiltruje vysrážený chlorid sodný, poté promyje dvakrát vždy 100 litry methanolu a spojené filtráty se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 200 litrech vody a vnese na iontoměničový sloupec, který je naplněn AMB 252c. Sloupec se promyje dostatečným množstvím vody a nato se sloučenina eluuje 10% vodným roztokem amoniaku. Frakce obsahující produkt se odpaří za sníženého tlaku jak nejvíce je možné dosucha.
c) Odparek se rozpustí ve 200 litrech vody a přidá se 16,31 kg (45 mol) oxidu gadolinitého. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Nakonec se přidají 2 litry kyseliny octové a vše se dále vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Poté se přidá 5 kg aktivního uhlí a reakční směs se míchá za teploty 90 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se filtruje a filtrát se několikrát vede kaskádou iontoměničových sloupců (obsahujících IRA 67 (OH' forma), AMB 252c (FT forma)), při kontrole vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii. Eluát se odpaří na objem 300 litrů a pomalu míchá se 2 litry kyselého iontoměniče IRA 120 (FT forma), stejně jako bazického iontoměniče IRA 67 (OH‘ forma) po dobu 3 hodin. Iontoměnič se odfiltruje a dvakrát promyje vždy 10 litry vody. K filtrátu se přidá 5 kg aktivního uhlí a vše se míchá za
-9CZ 285411 B6 teploty 80 °C po dobu 2 hodin. Roztok se filtruje a filtrát odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje z přibližně 400 litrů 95% vodného ethanolu. Sraženina se odsaje, dvakrát promyje vždy 80 litry čistého ethanolu a suší v sušárně za teploty 70 °C po dobu 48 hodin. Výtěžek bezbarvého krystalického prášku činí 47,6 kg (to znamená 65,0 % teorie) (korigováno na vodu, vztaženo na cyklen).
Obsah vody: 4,1 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku): vypočteno: 35,75 % C, 5,17 % H, 9,27 % N, 26,00 % Gd, nalezeno: 35,92 % C, 5,24 % H, 9,20 % N, 25,83 % Gd.
Příklad 2
Způsob výroby dysprositého komplexu 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Analogickým způsobem se může vyrobit odpovídající dysprositý komplex, pokud se místo oxidu gadolinitého nechá odpovídajícím způsobem reagovat 16,78 kg (45 mol) oxidu dysprositého.
Výtěžek odpovídá 46,36 kg (to znamená 62,7 % teorie) (korigováno na vodu, vztaženo na cyklen).
Obsah vody: 3,9 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku): vypočteno 35,44 % C, 5,12 % H, 9,19 % N, 26,64 % Dy, nalezeno: 35,35 % C, 5,21 % H, 9,11 % N, 26,57 % Dy.
Příklad 3
Způsob výroby gadolinitého komplexu 10-(2-hydroxypropyl)-l,4,7—tris(karboxymethyl)-
1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
a) K. 20 kg (116,10 mol) cyklenu (= 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu) ve 140 litrech toluenu se pod dusíkovou atmosférou přidá 20 litrů (150,55 mol) dimethylacetalu dimethylformamidu. Reakční směs se pomalu zahřeje na vysokou teplotu a oddestiluje se azeotrop, sestávající z methanolu, dimethylaminu a toluenu. Nakonec se zapojením vakua zcela oddestiluje rozpouštědlo. Zbývající olej se nechá ochladit na teplotu 50 °C a poté se pod dusíkovou atmosférou přikape 10,11 kg (174,15 mol) propylenoxidu. Potom se reakční směs vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin a nakonec se propylenoxid oddestiluje za sníženého tlaku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přikape se směs, sestávající ze 100 litrů vody a 150 litrů methanolu. Vše se míchá po dobu 1 hodiny za teploty 50 °C a poté se přidá 13,93 kg (348,3 mol) hydroxidu sodného. Nakonec se reakční směs vaří pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Roztok se jak nejvíce je možné odpaří dosucha, přidá se 200 litrů vody a ještě jednou se provede oddestilování přibližně 100 litrů vody. Znovu se přidá 100 litrů vody a tento roztok se jednou extrahuje 200 litry n-butanolu a nakonec 50 litry n-butanolu. Spojené butanolové fáze se odpaří za sníženého tlaku dosucha a odparek se vyjme 300 litry vody a poté se provede dvojnásobná extrakce vždy 50 litry ethylacetátu. Vodná fáze se oddělí a odpaří na objem přibližně 200 litrů.
-10CZ 285411 B6
b) 43,84 kg (464,4 mol) kyseliny chloroctové se rozpustí ve 150 litrech vody a hodnota pH se upraví na 7 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. K vzniklému roztoku se přidá vodná fáze, odpařená na objem přibližně 200 litrů, a ohřeje se na teplotu 80 °C. Hodnota pH se upraví na 9,5 až 10 přídavkem 50% vodného roztoky hydroxidu sodného. Po 10 hodinách se přidá dalších 10,96 kg (116,1 mol) kyseliny chloroctové (předtím se jak popsáno výše neutralizuje v 35 litrech vody 50% vodným roztokem hydroxidu sodného). Reakční směs se míchá za teploty 80 °C po dobu 12 hodin a hodnota pH se nastaví na 9,5 až 10. Vše se nechá ochladit na teplotu místnosti a hodnota pH se upraví na 0,8 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok se odpaří dosucha jak nejvíce je možné. Odparek se dvakrát uvede do styku se směsí 200 litrů methanolu a 200 litrů ethanolu a poté odpaří dosucha. Nato se odparek míchá za teploty 50 °C po dobu 1 hodiny s 400 litry methanolu. Z reakční směsi se odfiltruje vysrážený chlorid sodný, promyje dvakrát vždy 100 litry methanolu a spojené filtráty se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 200 litrech vody a vnese na iontoměničový sloupec, který je naplněn AMB 252c. Ten se promyje dostatečným množstvím vody a sloučenina se poté eluuje 10% vodným roztokem amoniaku. Frakce, obsahující produkt, se odpaří za sníženého tlaku jak nejvíce je možné dosucha.
c) Odparek se rozpustí ve 200 litrech vody a přidá se 17,62 kg (48,6 mol) oxidu gedolinitého. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Nakonec se přidají 2 litry ledové kyseliny octové a vše se dále vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Poté se přidá 5 kg aktivního uhlí a reakční směs se míchá za teploty 90 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se filtruje a filtrát se několikrát vede kaskádou iontoměničových sloupců (obsahujících IRA 67 (OH' forma), AMB 252c (iT forma)), při kontrole vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii. Eluát se odpaří na objem 300 litrů a pomalu míchá vždy se 2 litry kyselého iontoměniče IR 120 (H+ forma), stejně jako bazického iontoměniče IRA 67 (OH' forma) po dobu 3 hodin. Iontoměnič se odfiltruje a dvakrát promyje vždy 10 litry vody. K filtrátu se přidá 5 kg aktivního uhlí a vše se míchá za teploty 80 °C po dobu 2 hodin. Roztok se filtruje a filtrát odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje z přibližně 300 litrů ethanolu. Sraženina se odsaje, jednou promyje 50 litry čistého ethanolu a suší v sušárně za teploty 70 °C po dobu 48 hodin. Výtěžek bezbarvého krystalického prášku činí 45,22 kg (to znamená 67,2 % teorie) (korigováno na vodu, vztaženo na cyklen).
Obsah vody: 3,5 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku): vypočteno: 36,55 % C, 5,23 % H, 10,03 %N, 28,15 % Gd, nalezeno: 36,68 % C, 5,31 % H, 9,91 % N, 28,03 % Gd.
Příklad 4
Způsob výroby dysprositého komplexu 10-(2-hydroxypropyl)-l,4,7-tris(karboxymethyl)-
1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Analogickým způsobem jako v příkladu 3c) se může vyrobit odpovídající dysprositý komplex, pokud se místo oxidu gadolinitého nechá reagovat 18,13 kg (48,6 mol) oxidu dysprositého.
Výtěžek odpovídá 47,14 kg (to znamená 65,3% teorie) (korigováno na vodu, vztaženo na cyklen).
Obsah vody: 4,1 %.
-11CZ 285411 B6
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku): vypočteno: 36,20 % C, 5,18 % H, 9,94 % N, 28,82 % Dy, nalezeno: 36,32 % C, 5,27 % H, 9,87 % N, 28,69 % Dy.
Příklad 5
Způsob výroby gadolinitého komplexu 10-(2-hydroxy-3-methoxypropyl)-l,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Obdobným způsobem se může nechat reagovat 2,3-epoxypropylmethylether místo propylenoxidu, jak je popsáno v příkladu 3. Tak se například ze 100 g (0,58 mol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu získá 216,7 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, jako bezbarvého prášku. (Krystalizace z vodného acetonu.) Výtěžek odpovídá 61 % teorie.
Obsah vody: 3,8 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku): vypočteno: 36,72 % C, 5,72 % H, 9,52 % N, 26,71 % Gd, nalezeno: 36,51 % C, 5,83 % H, 9,39 % N, 21,57 % Gd.
Příklad 6
Způsob výroby gadolinitého komplexu 10-(2-hydroxy-3-benzyloxypropyl)-l,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Obdobným způsobem se nechá reagovat 2,3-epoxypropylbenzylether místo propylenoxidu, jak je popsáno v příkladu 3. Použije se 1,1 ekvivalentu epoxidu, vztaženo na 1,4,7,10-tetraazacyklododekan a reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 16 hodin (namísto 24 hodin, jak je popsáno v příkladu 3). Tak se ze 100 g (0,58 mol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu získá 249,2 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, ve formě bezbarvého prásku. (Sloučenina se krystaluje z izopropanolu.) Výtěžek odpovídá 62 % teorie.
Obsah vody: 4,2 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku): vypočteno: 43,36 % C, 5,31 % H, 8,43 % N, 23,65 % Gd, nalezeno: 43,21 % C, 5,40 % H, 8,32 % N, 23,48 % Gd.
Příklad 7
Způsob výroby gadolinitého komplexu 10-(2,3,4-trihydroxybutyl)-l,4,7-tris(karboxymethyl)-
1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Obdobným způsobem se nechá reagovat místo 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyklo[5,l,0]oktanu 2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)ethylenoxid, jak je popsáno v příkladu 1. Použije se 1,1 ekvivalentu epoxidu, vztaženo na 1,4,7,10-tetraazacyklododekan, a reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 16 hodin (namísto 24 hodin, jak je popsáno v příkladu 1). Tak se ze lOOg (0,58 mol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu získá 232,8 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, jako bezbarvého krystalického prášku. (Sloučenina se krystaluje z 90% vodného ethanolu.) Výtěžek odpovídá 64 % teorie.
-12CZ 285411 B6
Obsah vody: 3,5 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku): vypočteno: 35,75 % C, 5, 17 % H, 9,26 % N, 26,00 % Gd, nalezeno: 35,55 % C, 5,23 % H, 9,14 % N, 25,87 % Gd.
Příklad 8
Způsob výroby gadolinitého komplexu 10-(2-hydroxy-3-terc.-butoxypropyl)-l,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Obdobným způsobem se nechá reagovat 2,3-epoxypropyl-terc.-butylester místo propylenoxidu, jak je popsáno v příkladu 3. Použije se 1,1 ekvivalentu epoxidu, vztaženo na 1,4,7,10tetraazacyklododekan, a reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 16 hodin (namísto 24 hodin, jak je popsáno v příkladu 3). Tak se ze 100 g (0,58 mol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu získá 225 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, jako bezbarvého krystalického prášku. (Sloučenina se krystaluje ze směsi acetonu a ethanolu.) Výtěžek odpovídá 59 % teorie.
Obsah vody: 4,0 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku): vypočteno: 39,99 % C, 5,91 % H, 8,88 % N, 24,93 % Gd, nalezeno: 39,81 % C, 6,05 % H, 8,73 % N, 24,82 % Gd.
Příklad 9
Způsob výroby gadolinitého komplexu 10—(2,6,7-trihydroxy—4-oxaheptyl)-l,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Obdobným způsobem se může nechat reagovat 2,2-dimethyl-4-(2',3'-epoxy)propoxymethyl1,3-dioxolan místo 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyklo[5,l,0]oktanu, jak je popsáno v příkladu 1. Použije se 1,1 ekvivalentu epoxidu, vztaženo na 1,4,7,10-tetraazacyklododekan, a reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 16 hodin (namísto 24 hodin, jak je popsáno v příkladu 1). Tak se ze 100 g (0,58 mol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu získá 242,2 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, jako bezbarvého krystalického prášku. (Sloučenina se krystaluje z ethanolu.) Výtěžek odpovídá 62 % teorie.
Obsah vody: 3,6 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku): vypočteno: 37,03 % C, 5,44 % H, 8,64 % N, 24,24 % Gd, nalezeno: 36,91 % C, 5,58 % H, 8,49 % N, 24,13 % Gd.
-13CZ 285411 B6
Příklad 10
Způsob výroby gadolinitého komplexu 10-(2-hydroxy-3-izopropoxypropyl)-l,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Obdobným způsobem se může nechat reagovat 2,3-epoxypropylizopropylether místo propylenoxidu, jak je popsáno v příkladu 3. Použije se 1,1 ekvivalentu epoxidu, vztaženo na
1,4,7,10-tetraazacyklododekan, a reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 16 hodin (namísto 24 hodin, jak je popsáno v příkladu 3). Tak se ze 100 g (0,58 mol), 1,4,7,10tetraazacyklododekanu získá 232,5 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, jako bezbarvého krystalického prášku. (Sloučenina se krystaluje z izopropanolu). Výtěžek odpovídá 63 % teorie.
Obsah vody: 3,1 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku): vypočteno: 38,95 % C, 5,72 % H, 9,08 % N, 25,50 % Gd, nalezeno: 38,85 % C, 5,81 % H, 8,93 % N, 25,35 % Gd.
Příklad 11
Způsob výroby gadolinitého komplexu 10-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-l,4,7,10-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Obdobným způsobem se může nechat reagovat izobutylenoxid místo propylenoxidu, jak je popsáno v příkladu 3. Tak se například ze 100 g (0,58 mol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu získá 209,4 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, jako bezbarvého prášku. (Sloučenina se krystaluje z vodného acetonu.) Výtěžek odpovídá 60 % teorie.
Obsah vody: 4,0 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku): vypočteno: 37,75 % C, 5,46 % H, 9,78 % N, 27,46 % Gd, nalezeno: 37,61 % C, 5,53 % H, 9,70 % N, 27,38 % Gd.
Příklad 12
Způsob výroby gadolinitého komplexu 10-(2-hydroxy-3-fenoxypropy 1)-1,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu
Obdobným způsobem se může nechat reagovat 2,3-epoxypropylfenylether místo propylenoxidu, jak je popsáno v příkladu 3. Použije se 1,1 ekvivalentu epoxidu, vztaženo na 1,4,7,10tetraazacyklododekan, a reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 16 hodin (místo 24 hodin, jak je popsáno v příkladu 3). Tak se ze 100 g (0,58 mol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu získá 252,4 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, jako bezbarvého krystalického prášku. (Sloučenina se krystaluje z vodného acetonu.) Výtěžek odpovídá 64 % teorie.
Obsah vody: 3,7 %.
Elementární analýza (vztaženo na bezvodou látku): vypočteno: 43,49 % C, 5,02 % H, 8,45 % N, 23,73 % Gd, nalezeno: 43,31 % C, 5,11 % H, 8,38 % N, 23,65 % Gd.
-14CZ 285411 Β6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Způsob výroby kovových komplexů Ν-β-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-l ,4,7,1O-tetraazacyklododekanových a N-p-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-l,4,8,l 1-tetraazacyklotetradekanových derivátů obecného vzorce I (I), ve kterém
R1 představuje skupinu vzorce -CH2-COOY,
Y znamená atom vodíku, ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým číslem 21 až 32, 37 až 39, 42 až 51 nebo 57 až 83 s podmínkou, že alespoň dva substituenty Y představují ekvivalenty kovu, n znamená číslo 2 nebo 3,
R2 znamená skupinu vzorce
OH
-CH-CH-R5,
R4 kde R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, popřípadě 1 až 10 atomy kyslíku, fenylenovou skupinou, fenylenoxyskupinou nebo fenylendioxyskupinou přerušený alkylový zbytek s 1 až 20 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až 3 trifluormethylovými skupinami, 1 až 7 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku nebo aralkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 1 nebo 2 zbytky vzorce CO2R6 a/nebo 1 nebo 2 popřípadě atomem chloru nebo bromu, nitroskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanými fenoxyskupinami nebo fenylovými skupinami, přičemž R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, jakož i jejich solí s anorganickými a/nebo organickými bázemi, aminokyselinami nebo amidy aminokyselin,
-15CZ 285411 B6 vyznačující se tím, žesezl ,4,7,10-tetraazacyklododekanu nebo 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanu získaná sloučenina obecného vzorce II
2 n (Π), ve kterém n představuje číslo 2 nebo 3 nechá reagovat s epoxidem obecného vzorce III
O (III), ve kterém
R4 a R5 mají významy uvedené výše, přičemž popřípadě přítomné hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny jsou případně chráněné, na meziprodukt obecného vzorce IV (IV), ve kterém
R2 má význam uvedený výše, přičemž popřípadě přítomné hydroxyskupiny a/nebo karboxyskupiny jsou případně chráněné, tato sloučenina se zmýdelní přídavkem anorganické báze nebo kyseliny na meziprodukt obecného vzorce V
-16CZ 285411 B6 (V), ve kterém
R2 a n mají významy uvedené výše, a tato sloučenina se nechá reagovat v přítomnosti akceptoru kyseliny se sloučeninou obecného vzorce VI
X-CHr-COOZ (VI), ve kterém
X znamená odštěpitelnou skupinu, a
Z znamená atom vodíku, skupinu chránící karboxyskupinu nebo kationt kovu, popřípadě po ochraně hydroxyskupin nebo karboxyskupin, popřípadě přítomných ve sloučenině obecného vzorce V, se v polárním rozpouštědle za teploty od -10 do 170 °C v průběhu 1 až 100 hodin, popřípadě chránící skupiny karboxylové skupiny nebo hydroxyskupiny odštěpí a takto získá látka, tvořící komplex obecného vzorce VII (VII), ve kterém
R2 a n mají významy uvedené výše, a nechá reagovat s oxidem kovu nebo kovovou solí prvku s pořadovým číslem 21 až 32, 37 až 39, 42 až 51 nebo 57 až 83, a popřípadě se přítomné atomy vodíku pomocí tvorby solí substituují kationty anorganických a/nebo organických bází, aminokyselin nebo amidů aminokyselin.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce, vedoucí ke sloučenině obecného vzorce IV, provádí za teploty od 20 do 210 °C bez rozpouštědla nebo vaprotickém rozpouštědle.
-17CZ 285411 B6
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce, vedoucí ke sloučenině obecného vzorce V, provádí za teploty od 20 do 120 °C ve vodném alkoholu za přídavku hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného nebo kyseliny chlorovodíkové.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro výrobu kovových komplexů obecného vzorce I použije jako sloučenina obecného vzorce VI kyselina chloroctová.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce, vedoucí ke sloučenině obecného vzorce VII, provádí bez ochrany hydroxyskupin nebo karboxyskupin za teploty od 40 do 100 °C ve vodě během 3 až 24 hodin.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky pro výrobu kovových komplexů obecného vzorce I
2 n (I), ve kterém
R1 představuje skupinu vzorce -CH2-COOY,
Y znamená ekvivalent kovového iontu prvku s pořadovým číslem 21 až 32, 37 až 39, 42 až 51 nebo 57 až 83, n znamená číslo 2,
R2 znamená skupinu vzorce
OH
I
-CH-CH-R5,
I R4
R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, popřípadě 1 až 5 atomy kyslíku, fenylovou skupinou, fenylenoxyskupinou nebo fenylendioxyskupinou přerušený alkylový zbytek s 1 až 20 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován 1 až 3 alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až 3 trifluormethylovými skupinami, 1 až 5 hydroxyskupinami 1 až 3 alkoxyskupinami s 1 až 7 atomy uhlíku nebo 1 nebo 2 zbytky vzorce CO2R6, a/nebo je popřípadě substituován 1 nebo 2 nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanými fenoxyskupinami nebo fenylovými skupinami, přičemž R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu.
-18CZ 285411 B6
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky pro výrobu kovových komplexů 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l,4,7tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky pro výrobu kovových komplexů 10-(2-hydroxypropy 1)-1,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky pro výrobu gadolinitých nebo dysprositých komplexů 10-(l-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-l ,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky pro výrobu gadolinitých nebo dysprositých komplexů 10-(2-hydroxypropyl)1,4,7-tris(karboxymethyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4237943A DE4237943C2 (de) | 1992-11-06 | 1992-11-06 | Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen der N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ237493A3 CZ237493A3 (en) | 1994-10-19 |
| CZ285411B6 true CZ285411B6 (cs) | 1999-08-11 |
Family
ID=6472539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932374A CZ285411B6 (cs) | 1992-11-06 | 1993-11-05 | Způsob výroby kovových komplexů N-beta-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanových a N-beta-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1, 4,8,11-tetraazacyklotetradekanových derivátů |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0596586B1 (cs) |
| JP (1) | JP3727359B2 (cs) |
| AT (1) | ATE148110T1 (cs) |
| CA (1) | CA2102461C (cs) |
| CZ (1) | CZ285411B6 (cs) |
| DE (2) | DE4237943C2 (cs) |
| DK (1) | DK0596586T3 (cs) |
| ES (1) | ES2099900T3 (cs) |
| GR (1) | GR3022866T3 (cs) |
| HU (1) | HU214014B (cs) |
| IL (1) | IL107394A (cs) |
| NO (1) | NO302174B1 (cs) |
| SK (1) | SK281285B6 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9407435D0 (en) * | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Nycomed Salutar Inc | Compounds |
| DE19724186C2 (de) * | 1997-06-02 | 2002-07-18 | Schering Ag | Verfahren zur Mono- und 1,7-Bis-N-ß-Hydroxyalkylierung von Cyclen und die entsprechenden N-ß-Hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Li-Salz-Komplexe |
| IT1292130B1 (it) * | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la preparazione dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan -1,4,7-triacetico e suoi derivati |
| IT1292128B1 (it) * | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di chelanti macrociclici e loro chelati con ioni metallici paramagnetici |
| DE102009053171B4 (de) * | 2009-11-04 | 2011-07-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Verfahren zur Herstellung des Calcium-Komplexes von Dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecan-triessigsäure (Calcobutrol) |
| DE102009057274B4 (de) | 2009-12-02 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels Trioxobicyclo-octan |
| EP2327395A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-06-01 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of gadobenate dimeglumine complex in a solid form |
| DE102010013833A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal |
| DE102010023105A1 (de) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol |
| EP2608785B1 (en) * | 2010-08-26 | 2016-08-17 | Kunyuan Cui | Lipomacrocycles and uses thereof |
| JP6096757B2 (ja) | 2011-04-21 | 2017-03-15 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | 高純度ガドブトロールの製造 |
| KR101653064B1 (ko) * | 2014-12-26 | 2016-09-09 | 에스티팜 주식회사 | 가도부트롤의 제조방법 |
| BR112019006066A2 (pt) | 2016-09-27 | 2019-06-18 | Bayer Pharma AG | método para produzir a forma cristalina de modificação a de calcobutrol |
| KR102033964B1 (ko) * | 2018-01-19 | 2019-10-18 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도테리돌 중간체 및 이를 이용한 가도테리돌 제조방법 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4885363A (en) * | 1987-04-24 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
| DE3625417C2 (de) * | 1986-07-28 | 1998-10-08 | Schering Ag | Tetraazacyclododecan-Derivate |
| ES2086445T3 (es) * | 1987-07-16 | 1996-07-01 | Nycomed Imaging As | Acidos aminocarboxilicos y sus derivados. |
| GB8719042D0 (en) * | 1987-08-12 | 1987-09-16 | Parker D | Conjugate compounds |
| US4889931A (en) * | 1988-09-27 | 1989-12-26 | Salutar, Inc. | Manganese (II) chelate manufacture |
| AU625529B2 (en) * | 1989-12-22 | 1992-07-16 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 10-(2'-hydroxy-3'-alkoxy-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10- tetraazacyclododecanes |
| NZ236267A (en) * | 1989-12-22 | 1992-12-23 | Squibb & Sons Inc | 10-(2'-hydroxy-3'-polyoxaalkyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane |
| DE4009119A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| IT1243801B (it) * | 1990-08-29 | 1994-06-28 | Bracco Ind Chimica Spa | Intermedi per agenti chelanti con simmetria prefissata, e procedimentoper la loro preparazione |
| DE4035760A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE4115789A1 (de) * | 1991-05-10 | 1992-11-12 | Schering Ag | Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE4140779A1 (de) * | 1991-12-06 | 1993-06-09 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De | Verfahren zur herstellung von mono-n-substituierten tetraazamakrocyclen |
-
1992
- 1992-11-06 DE DE4237943A patent/DE4237943C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-25 IL IL107394A patent/IL107394A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-04 CA CA002102461A patent/CA2102461C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 NO NO19934002A patent/NO302174B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 SK SK1241-93A patent/SK281285B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 DK DK93250304.8T patent/DK0596586T3/da active
- 1993-11-05 HU HU9303153A patent/HU214014B/hu unknown
- 1993-11-05 CZ CZ932374A patent/CZ285411B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 JP JP27657793A patent/JP3727359B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 AT AT93250304T patent/ATE148110T1/de active
- 1993-11-05 DE DE59305238T patent/DE59305238D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 EP EP93250304A patent/EP0596586B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 ES ES93250304T patent/ES2099900T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-18 GR GR970400541T patent/GR3022866T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU214014B (en) | 1997-12-29 |
| DK0596586T3 (da) | 1997-07-28 |
| DE4237943C2 (de) | 1997-10-23 |
| JPH06228115A (ja) | 1994-08-16 |
| NO934002D0 (no) | 1993-11-05 |
| ATE148110T1 (de) | 1997-02-15 |
| IL107394A (en) | 1998-06-15 |
| JP3727359B2 (ja) | 2005-12-14 |
| DE4237943A1 (de) | 1994-05-11 |
| NO934002L (no) | 1994-05-09 |
| ES2099900T3 (es) | 1997-06-01 |
| GR3022866T3 (en) | 1997-06-30 |
| EP0596586B1 (de) | 1997-01-22 |
| CA2102461A1 (en) | 1994-05-07 |
| SK124193A3 (en) | 1994-12-07 |
| SK281285B6 (sk) | 2001-02-12 |
| IL107394A0 (en) | 1994-01-25 |
| HUT67583A (en) | 1995-04-28 |
| CA2102461C (en) | 2005-01-25 |
| NO302174B1 (no) | 1998-02-02 |
| EP0596586A1 (de) | 1994-05-11 |
| DE59305238D1 (de) | 1997-03-06 |
| CZ237493A3 (en) | 1994-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5386028A (en) | Process for the production of N-β-hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and N-β-hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane derivatives and their metal complexes | |
| CZ285411B6 (cs) | Způsob výroby kovových komplexů N-beta-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekanových a N-beta-hydroxyalkyltri-N-karboxyalkyl-1, 4,8,11-tetraazacyklotetradekanových derivátů | |
| EP2632889B1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of fingolimod | |
| JP4503709B2 (ja) | モノ−及び１、７−ビス−ｎ−ヒドロキシアルキル−シクレン並びにそのリチウム塩錯体の製造 | |
| US5410043A (en) | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles | |
| US6894151B2 (en) | Lithium complexes of N-(1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl)-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane, their production and use | |
| JP3471836B2 (ja) | モノ−ｎ−置換されたテトラアザシクロドデカン誘導体および−テトラデカン誘導体の製造方法、ならびに診断および治療用の金属錯体の製造方法 | |
| JP3119872B2 (ja) | 前もって固定された対称性をもつキレート化剤のための中間体およびそれらの製造方法 | |
| AU2006237745A1 (en) | Synthesis of cyclen derivatives | |
| SK286740B6 (sk) | Spôsob syntézy draselnej soli losartanu | |
| ES2332328T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de losartan. | |
| GB2184121A (en) | Phenethyl sulphides and their use as leukotriene antagonists | |
| EP0303478A1 (en) | Improvements in or relating to leukotriene antagonists | |
| EP0298583A1 (en) | Aromatic thioethers | |
| WO1996008479A1 (en) | A process of making (e)-4-[3-[2-(4-cycloalkyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino-2,2-alkyldiyl-4-oxobutanoic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20131105 |