SK286740B6 - Spôsob syntézy draselnej soli losartanu - Google Patents
Spôsob syntézy draselnej soli losartanu Download PDFInfo
- Publication number
- SK286740B6 SK286740B6 SK1289-2002A SK12892002A SK286740B6 SK 286740 B6 SK286740 B6 SK 286740B6 SK 12892002 A SK12892002 A SK 12892002A SK 286740 B6 SK286740 B6 SK 286740B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- methanol
- methyl
- chloro
- biphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 title abstract description 7
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 title abstract description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- -1 cyclic aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- WLGIWQDEZIWZQU-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-4h-imidazol-5-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)(CO)CN1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 WLGIWQDEZIWZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol;potassium Chemical compound [K].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 3
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Opísaný je spôsob syntézy draselnej soli losartanu všeobecného vzorca (I) majúcej chemický názov: draselná soľ 2-n-butyl-4-chlór-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-1,1'-bifenyl-4-yl)- metyl]-imidazol-5-metanolu, vychádzajúca z 2-n-butyl-4-chlór-1- [(2'-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-bifenyl-4-yl)-metyl]- 1H-imidazol-4-metanolu všeobecného vzorca (III), zlúčenina vzorca (III) reaguje v alkohole všeobecného vzorca (IV), pričom substituent R znamená C1-C4 alkylovú skupinu s lineárnym reťazcom, s 0,1 - 1 ekvivalentom hydroxidu draselného a izoláciu finálneho produktu všeobecného vzorca (I) po kryštalizácii zmenou rozpúšťadla na aprotické alebo slabo protické.
Description
Tento derivát tetrazolu, známy ako draselná soľ losartanu, majúci chemický vzorec: draselná soľ 2-n-butyl-4-chlór-l[(2'-tetrazol-5-yl)-l,ľ-bifenyl-4-yl)-metyl]-imidazol-5-metanolu, je aktívnou zložkou moderných antihypertenzív, antagonista receptora angiotenzínu II. Podľa PCT prihlášok vynálezu č. WO 93/10106 a WO 95/17396 môže byť draselná soľ losartanu syntetizovaná z vhodne kyslej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) reakciou s hydroxidom draselným. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) môže byť získaná s trifenylmetylom (alebo tritylom) chránenej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) detrityláciou.
Odstránenie tritylovej skupiny sa vykonáva štandardnými spôsobmi detritylácie, silnými anorganickými kyselinami (kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou). Vzniknutý tritylalkohol všeobecného vzorca (IV) sa odstráni z reakčnej zmesi filtráciou alebo extrakciou, rekryštalizáciou a izolovaná kyselina sa prevedie na draselnú soľ losartanu vo vodnom prostredí draselnými katiónmi (hydroxidom draselným alebo na meniči katiónov - katexová živica) a táto soľ sa po premytí organickým rozpúšťadlom kvôli odstráneniu vody azeotropickou destiláciou kryštalizuje. Rozpúšťadlom na kryštalizáciu je izopropanol alebo zmes cyklohexánu a izopropanolu.
OH (IV)
V príkladoch uvedených v spomínaných prihláškach sa detritylácia vykonáva buď vo vodnej kyseline chlorovodíkovej, alebo vo vodnej kyseline sírovej v prítomnosti tetrahydrofuránu alebo acetonitrilu. Celkový výťažok draselnej soli losartanu robí 72 alebo 80 % z kyslej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ktorá sa izoluje po veľmi komplikovaných krokoch. Medzi nevýhody tohto spôsobu patria transformácia, ktorú je možné vykonať len v dvoch krokoch, odstránením tritylovej skupiny, ktoré sa vykonáva silnou, agresívnou anorganickou kyselinou, t. j. kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, a roztok a požadovaná draselná soľ losartanu sa izoluje po pridaní vodného hydroxidu draselného za komplikovaných operácií, t. j. azeotropická destilácia, v nízkom výťažku.
Je známe, že počas syntézy ďalších bifenyltetrazolylových zlúčenín, napr. podľa patentu US č. 5 281 603, sa tritylová chrániaca skupina odstraňuje katalytickým množstvom kyseliny v organických rozpúšťadlách.
Podľa ďalšieho známeho spôsobu, opísaného napr. v patente US č. 5 281 604, je tritylová skupina derivátu tetrazoyl-chinazolínu odstránená refluxom v zmesi metanolu a tetrahydrofuránu vykonávaným počas 18 hodín. Purifikovaný kyslý derivát tetrazolu sa získa v nízkom výťažku po čistení reakčnej zmesi na stĺpcovej chromatografii. Z takto získaného tetrazolu je možné požadovanú soľ derivátu tetrazolu získať známymi spôsobmi.
Stručne povedané, podľa známych spôsobov sa draselná soľ losartanu všeobecného vzorca (I) pripraví vo všetkých prípadoch z izolovanej a purifikovanej „kyseliny losartanu“ všeobecného vzorca (II), ktorá sa získa detrityláciou katalytickým množstvom kyseliny.
Zámerom predloženého vynálezu je vypracovať spôsob, ktorý eliminuje nevýhody známych spôsobov zahrnujúcich niekoľko krokov, a podľa ktorého je možné získať veľmi čistý produkt s použitím jednoduchej technológie. V prvom experimente bolo zistené, že pokiaľ tritylom chránený 2-n-butyl-4-chlór-l-[(2'-(2-trifenylmetyl-2//-tetrazol-5-yl)-l,ľ-bifenyl-4-yl)-metyl]-l/f-imidazol-4-metanol všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovať s ekvimolárnym množstvom hydroxidu draselného v alkohole majúcom 1 až 4 atómy uhlíka, je možné získať trityl-alkyléter všeobecného vzorca (V) obsahujúci alkoxy skupinu alkoholu a draselnú soľ losartanu všeobecného vzorca (I). Pokiaľ sa reakcia vykonáva pri refluxe, počas niekoľko hodín je možné
R (V), kde substituent R znamená alkylovú skupinu s lineárnym reťazcom majúcim 1 až 4 atómy uhlíka.
Prekvapivo sa zistilo, že táto bázou katalyzovaná reakcia prebieha veľmi rýchlo a produkt vzniká vo vysokom výťažku. Počas detritylácie alkohol reagujúci ako alkoxyový anión poskytne tritylalkyléter. Étery všeobecného vzorca (V) sú veľmi málo rozpustné v alkoholoch s krátkym reťazcom, a preto môžu byť odstránené filtráciou.
Ďalej sa zistilo, že reakcia prebieha, aj keď tritylový derivát všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovať s 0,1-1 ekvivalentom hydroxidu draselného v alkohole s krátkym reťazcom. V tomto prípade prebieha detritylácia v dobrom výťažku a tiež za tvorby trialkyléteru a zmesi zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II). Pokiaľ sa reakčná zmes nechá reagovať s alkoholickým roztokom obsahujúcim ekvivalentné množstvo hydroxidu draselného vypočítaným na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), vzniká draselná soľ všeobecného vzorca (I) okamžite.
Podľa uvedených faktov sa predložený vynález týka syntézy draselnej soli losartanu všeobecného vzorca (I) majúcej chemický vzorec: draselná soľ 2-w-butyl-4-chlór-l[(2'-tetrazol-5-yl)-l,ľ-bifenyl-4-yl)-metyl]-imidazol-5-metanolu, vychádzajúci z 2-rc-butyl-4-chlór-l-[(2'-(2-trifenylmetyl-2/7-tetrazol-5-yl)-l,ľ-bifenyl-4-yl)-metyl]-l//-imidazol-4-metanolu všeobecného vzorca (III) a zahrnujúcej reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v alkohole všeobecného vzorca (VI), pričom substituent R znamená C|-C4 alkylovú skupinu s lineárnym reťazcom, s 0,1 - 1 ekvivalentom hydroxidu draselného a izoláciu finálneho produktu všeobecného vzorca (I) po kryštalizácii zmenou rozpúšťadla na aprotické alebo slabo protické.
R-OH (VI)
V spôsobe podľa predloženého vynálezu je výhodne používaným alkoholom metanol. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote 20 - 100 °C, lepšie pri teplote 50 - 80 °C.
Na kryštalizáciu finálneho produktu je používané aprotické dipoláme rozpúšťadlo, výhodne acctonitril, alebo ako aprotické rozpúšťadlá môžu byť používané lineárne alebo rozvetvené, alebo cyklické alifatické uhľovodíky, ako aj v ďalšom prípade môže byť ako protické rozpúšťadlo používaný íec-butanol.
Reakcia môže byť vykonávaná v akomkoľvek alkohole s lineárnym reťazcom majúcim 1 až 4 atómy uhlíka, ale čím je reťazec dlhší, tým je potrebný dlhší čas na detrityláciu a výťažok reakcie je nižší. Pokiaľ je používaný metanol, sú dosiahnuté najvýhodnejšie podmienky reakcie. V tomto prípade sa po niekoľkých hodinách reakcie môže výťažok pohybovať okolo 95 %.
Pokiaľ je pri transformácii zlúčeniny všeobecného vzorca (III) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) pri teplote 80 °C počas 15 - 20 hodín používaný «-butanol, môže byť výťažok vyšší než 80 %.
Nepolámy tritylalkyléter všeobecného vzorca (V) vzniknutý ako vedľajší produkt je málo rozpustný v používanom alkohole, a preto môže byť odstránený z reakčnej zmesi prevažne filtráciou. Veľmi čistá draselná soľ losartanu môže byť izolovaná vo vysokom výťažku z alkoholického filtrátu zmenou rozpúšťadla. Po odparení alkoholu destiláciou môžu byť na kryštalizáciu používané aprotické nepoláme rozpúšťadlá (napr. cyklohexán, heptán), slabo protické sekundárne alkoholy, napr. sec-butanol a na kryštalizáciu môže byť používaný prekvapivo dipolámy aprotický acctonitril.
V ýchodisková látka, 2-//-buty l-4-chlór-1 -[(2’-<2-tr i fény 1 me ty 1-2/7-tc trazol - 5 - y 1)-1,1 '-bifenyl-4-yl)-metyl]-l/7-imidazol-4-metanol všeobecného vzorca (III), môže byť pripravená podľa literatúry, J. Med. Chem. 1991, 34, 2525 - 2547 a J. Org. Chem. 1994, 59, 6391 - 6394.
Nevýhody spôsobu podľa predloženého vynálezu môžu byť zhrnuté do nasledujúcich bodov: tritylalkohol všeobecného vzorca (IV) vznikajúci ako vedľajší produkt pri vodných kyslých detrityláciách je polárna zlúčenina, preto môže byť separovaná od takej polárnej draselnej soli losartanu len za výrazného úbytku požadovanej zlúčeniny. V predošlých spôsoboch bola nevyhnutná izolácia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) prácnymi operáciami (extrakcia, filtrácia) kvôli oddeleniu od vzniknutého tritylalkoholu. V spôsobe podľa predloženého vynálezu odpadá ťažká a náročná azeotropická destilácia, ktorá sa používa po príprave draselnej soli vo vodnom médiu.
Ďalšia výhoda spôsobu podľa predloženého vynálezu spočíva v tom, že po bázický katalyzovanej detritylácii, ktorá prebieha v alkoholoch s krátkym reťazcom, výhodne v metanole, za takmer kvantitatívneho výťažku, umožňuje jednoradový rozdiel polarity medzi vzniknutým nepolámym tritylalkyléterom a polárnou draselnou soľou losartanu vo vhodne vybranom aprotickom rozpúšťadle izoláciu čistej, nerozpustnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo vysokom výťažku bez prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (II).
Vynález je ilustrovaný na nasledujúcich, vynález neobmedzujúcich, príkladoch uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza draselnej soli losartanu (I)
Pod atmosférickým dusíkom sa v 500 ml banke zmes 175 ml suchého metanolu, 20 g (0,026 mol) solvátu 2-n-butyl-4-chlór-l-[(2'-(2-trifenylmetyl-277-tetrazol-5-yl)-l,l'-bifenyl-4-yl)-metyl]-l//-imidazol-4-metanolu a metyl-izobutylketónu a 1,46 g (0,026 mol) hydroxidu draselného v 25 ml metanolu zahrieva pri refluxe počas 30 minút. Po 4 hodinovom refluxe sa reakcia ochladí na izbovú teplotu, nechá sa pôsobiť s 0,6 g aktívneho uhlia (karborafmu) a filtruje sa. Filtrát sa za zníženého tlaku koncentruje na 30 - 35 ml a po pridaní 85 ml acetonitrilu znovu na 30 - 35 ml. Po pridaní ďalších 85 ml acetonitrilu sa roztok koncentruje na 60 - 65 ml. Suspenzia sa mieša pri teplote 0 - (+)2 °C počas 2 hodín, precipitované kryštály sa filtrujú, premyjú 3 x 30 ml studeného acetonitrilu a sušia pri teplote 70 °C, čím sa získa 11,5 g (94 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 262 - 264 °C.
Príklad 2
Syntéza draselnej soli losartanu (I)
Pod atmosférickým dusíkom sa v 500 ml banke zmes 180 ml suchého metanolu, 20 g (0,026 mol) solvátu 2-n-butyl-4-chlór-l-[(2'-(2-trifenylmetyl-2/f-tetrazol-5-yl)-l,ľ-bifenyl-4-yl)-metyl]-lff-imidazol-4-metanolu a metyl-izobutylketónu a 0,1 g (0,00178 mol) hydroxidu draselného zahrieva pri refluxe počas 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a po pridaní 1,35 g (0,0241 mol) hydroxidu draselného v 10 ml metanolu sa nechá pôsobiť s 0,5 g aktívneho uhlia (karborafmu) a filtruje sa. Filtrát sa za zníženého tlaku koncentruje na 30 ml a po pridaní 80 ml acetonitrilu znovu na 35 ml. Po pridaní ďalších 85 ml acetonitrilu sa suspenzia ochladí na teplotu 0 °C, precipitované kryštály sa po 1 hodine miešania filtrujú, premyjú 3 x 30 ml studeného acetonitrilu a sušia pri teplote 70 °C, čím sa získa 11,3 g (93,4 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 261 - 263 °C.
Príklad 3
Syntéza draselnej soli losartanu (I)
V 500 ml banke sa zmes 200 ml suchého etanolu, 20 g (0,026 mol) solvátu 2-n-butyl-4-chlór-l-[(2'-(2-trifenylmetyl-2/7-tetrazol-5-yl)-1,1 '-bifenyl-4-yl)-metylJ-1 W-imidazol-4-mctanolu a metyl-izobutylketónu a 1,45 g (0,026 mol) hydroxidu draselného zahrieva pri refluxe počas 9 hodín, nechá sa pôsobiť s 0,5 g aktívneho uhlia (karborafinu) a filtruje sa. Filtrát sa za zníženého tlaku koncentruje na 30 ml a po pridaní 150 ml acetonitrilu znovu na 60 ml. Suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny, precipitované kryštály sa filtrujú, premyjú 2 x 25 ml studeného acetonitrilu a sušia pri teplote 70 °C, čím sa získa 10,6 g (88 %) požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 262 - 264 °C.
Príklad 4
Syntéza draselnej soli losartanu (I)
V 250 ml banke sa zmes 100 ml suchého n-butanolu, 7,64 g (0,01 mol) solvátu 2-n-butyl-4-chlór-l-[(2'-(2-trifenylmetyl-2//-tetrazol-5-yl)-l,ľ-bifenyl-4-yl)-metyl]-17/-imidazol-4-metanolu a metyl-izobutylketónu a 0,56 g (0,01 mol) hydroxidu draselného mieša pri teplote 80 °C počas 20 hodín, nechá sa pôsobiť s 0,5 g aktívneho uhlia (karborafinu) a filtruje sa. Filtrát sa za zníženého tlaku koncentruje na 10 ml a po pridaní 100 ml acetonitrilu znovu koncentruje na 60 ml. Suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny, precipitované kryštály sa filtrujú, premyjú 2 x 25 ml studeného acetonitrilu a sušia pri teplote 70 °C, čím sa získa 3,78 g (82 %) požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 263 - 265 °C.
Príklad 5
Syntéza draselnej soli losartanu (I)
V 500 ml banke sa zmes 200 ml suchého metanolu, 20 g (0,026 mol) solvátu 2-n-butyl-4-chlór-l-[(2’-(2-rrifenylmetyl-2/-/-tetrazol-5-yl)-1,1 '-bifenyl-4-yl)-metyl]-1 W-imidazol-4-metanolu a metyl-izobutylketónu a 1,45 g (0,026 mol) hydroxidu draselného refluxuje počas 3 hodín, nechá sa pôsobiť s 0,4 g aktívneho uhlia (karborafinu) a filtruje sa pri izbovej teplote. Filtrát sa za zníženého tlaku koncentruje na 30 ml a po pridaní 160 ml heptánu znovu koncentruje na 130 ml. Suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 2 hodín, precipitované kryštály sa filtrujú, premyjú studeným heptánom a sušia pri teplote 70 °C, čím sa získa 11,3 g (92,5 %) požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 263 - 265 °C.
Príklad 6
Syntéza draselnej soli losartanu (I)
Metanolický filtrát pripravený podľa spôsobu z príkladu 5 sa za zníženého tlaku koncentruje na 30 ml a po pridaní 150 ml hexánu sa znovu koncentruje na 100 ml. Suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny, precipitované kryštály sa filtrujú, premyjú studeným hexánom a sušia, čím sa získa 11,5 g (94,1 %) požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 262 - 264 °C.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Spôsob syntézy draselnej soli losartanu všeobecného vzorca (I) (I) majúcej chemický názov: draselná soľ 2-n-butyl-4-chlór-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)-l,ľ-bifenyl-4-yl)-metyl]-imidazol-5-metanolu, vyznačujúci sa tým, že sa vychádza z 2-n-butyl-4-chlór-l-[(2'-trifenylmetyl-2L/-tetrazol-5-yl)-l,ľ-bifenyl-4-yl)-metyl]-l//-imidazol-4-metanolu všeobecného vzorca (III) a zahrnujúci reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v alkohole všeobecného vzorca (VI)
R-OH (VI), pričom substituent R znamená CrC4 alkylovú skupinu s lineárnym reťazcom, s 0,1 až 1 ekvivalentom hydroxidu draselného a izoláciu finálneho produktu všeobecného vzorca (I) po kryštalizácii zmenou rozpúšťadla na aprotické alebo slabo protické.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako alkohol použije metanol.
3. Spôsob podľa nároku la 2, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa vykonáva pri teplote 50 až 80 °C.
4. Spôsob podľa nároku 1,2a 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije acetonitril ako dipoláme aprotické rozpúšťadlo na kryštalizáciu finálneho produktu.
5. Spôsob podľa nároku 1,2a 3, vyznačujúci sa tým, že sa použijú lineárne alebo rozvetvené, alebo cyklické alifatické uhľovodíky ako aprotické rozpúšťadlo na kryštalizáciu finálneho produktu.
6. Spôsob podľa nároku 1,2a 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije sec-butanol ako protické rozpúšťadlo na kryštalizáciu finálneho produktu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0001618A HU222773B1 (hu) | 2000-04-21 | 2000-04-21 | Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására |
| PCT/HU2001/000047 WO2001081336A1 (en) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Process for the synthesis of a known tetrazol derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12892002A3 SK12892002A3 (sk) | 2002-12-03 |
| SK286740B6 true SK286740B6 (sk) | 2009-04-06 |
Family
ID=89978280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1289-2002A SK286740B6 (sk) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Spôsob syntézy draselnej soli losartanu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6710183B2 (sk) |
| EP (1) | EP1274702B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003531203A (sk) |
| AT (1) | ATE259366T1 (sk) |
| AU (1) | AU2001254998A1 (sk) |
| BG (1) | BG65699B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ301029B6 (sk) |
| DE (1) | DE60102008T2 (sk) |
| EA (1) | EA004633B1 (sk) |
| EE (1) | EE05064B1 (sk) |
| ES (1) | ES2215130T3 (sk) |
| HU (1) | HU222773B1 (sk) |
| PL (1) | PL198664B1 (sk) |
| SK (1) | SK286740B6 (sk) |
| TR (1) | TR200401058T4 (sk) |
| UA (1) | UA72803C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001081336A1 (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004520446A (ja) * | 2001-05-18 | 2004-07-08 | オーロビンド ファーマ リミテッド | ロサルタンカリウムの結晶化方法 |
| CA2482857A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing losartan and losartan potassium |
| WO2004039352A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of losartan potassium |
| EP1608641A1 (en) * | 2003-04-03 | 2005-12-28 | IPCA Laboratories Limited | A process for the synthesis of losartan potassium |
| US6916935B2 (en) * | 2003-05-06 | 2005-07-12 | Ipca Laboratories | Losartan potassium synthesis |
| US7345071B2 (en) | 2003-05-07 | 2008-03-18 | Ipca Laboratories Limited | Process for the synthesis of Losartan potassium |
| EP1709034A2 (en) * | 2004-01-06 | 2006-10-11 | IPCA Laboratories Limited | An improved process for the synthesis of losartan potassium |
| WO2006050922A1 (en) | 2004-11-11 | 2006-05-18 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for the synthesis of tetrazoles |
| ITTO20060560A1 (it) * | 2006-07-27 | 2008-01-28 | S I M S S R L | Composti intermedi per la preparazione di antagonisti dell¿angiotensina ii |
| JP5399902B2 (ja) * | 2006-08-22 | 2014-01-29 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| US11327065B1 (en) * | 2021-08-27 | 2022-05-10 | Jubilant Generics Limited | Preparation of angiotensin receptor blockers or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| DE4224133A1 (de) * | 1992-07-22 | 1994-01-27 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4221583A1 (de) * | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Bayer Ag | Substituierte biphenylpyridone |
| KR100212257B1 (ko) | 1991-11-18 | 1999-08-02 | 미리암 디. 메코나헤이 | Aii 수용체 길항물질을 합성하기 위한 테트라졸릴페닐보론산 중간체의 제조 방법 |
| US5206374A (en) * | 1991-11-18 | 1993-04-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
| EP0736021A4 (en) | 1993-12-23 | 1997-04-02 | Merck & Co Inc | LOSARTANE POLYMORPHS AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF FORM II OF LOSARTANE |
| JP3883205B2 (ja) * | 1994-03-29 | 2007-02-21 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アンギオテンシン▲ｉｉ▼レセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療 |
| ES2105939B1 (es) * | 1994-08-02 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos pirazoles con actividad antagonista de la angiotensina ii. |
-
2000
- 2000-04-21 HU HU0001618A patent/HU222773B1/hu active IP Right Grant
-
2001
- 2001-04-20 TR TR2004/01058T patent/TR200401058T4/xx unknown
- 2001-04-20 CZ CZ20023000A patent/CZ301029B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 AT AT01928134T patent/ATE259366T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 AU AU2001254998A patent/AU2001254998A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-20 US US10/182,109 patent/US6710183B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-20 UA UA2002119212A patent/UA72803C2/uk unknown
- 2001-04-20 SK SK1289-2002A patent/SK286740B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 ES ES01928134T patent/ES2215130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-20 EP EP01928134A patent/EP1274702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-20 WO PCT/HU2001/000047 patent/WO2001081336A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-20 JP JP2001578426A patent/JP2003531203A/ja active Pending
- 2001-04-20 DE DE60102008T patent/DE60102008T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-20 PL PL356929A patent/PL198664B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 EE EEP200200460A patent/EE05064B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 EA EA200201122A patent/EA004633B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-23 BG BG107031A patent/BG65699B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ301029B6 (cs) | 2009-10-14 |
| HU222773B1 (hu) | 2003-10-28 |
| TR200401058T4 (tr) | 2004-06-21 |
| ATE259366T1 (de) | 2004-02-15 |
| PL356929A1 (en) | 2004-07-12 |
| AU2001254998A1 (en) | 2001-11-07 |
| WO2001081336A8 (en) | 2002-08-29 |
| EP1274702B1 (en) | 2004-02-11 |
| BG107031A (en) | 2003-08-29 |
| SK12892002A3 (sk) | 2002-12-03 |
| ES2215130T3 (es) | 2004-10-01 |
| DE60102008D1 (de) | 2004-03-18 |
| US6710183B2 (en) | 2004-03-23 |
| EA200201122A1 (ru) | 2003-04-24 |
| HU0001618D0 (en) | 2000-06-28 |
| EP1274702A1 (en) | 2003-01-15 |
| PL198664B1 (pl) | 2008-07-31 |
| JP2003531203A (ja) | 2003-10-21 |
| EA004633B1 (ru) | 2004-06-24 |
| EE200200460A (et) | 2003-12-15 |
| WO2001081336A1 (en) | 2001-11-01 |
| EE05064B1 (et) | 2008-08-15 |
| HUP0001618A2 (hu) | 2002-11-28 |
| BG65699B1 (bg) | 2009-07-31 |
| US20030078435A1 (en) | 2003-04-24 |
| DE60102008T2 (de) | 2004-12-09 |
| UA72803C2 (en) | 2005-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2707334C (en) | A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil | |
| SK286740B6 (sk) | Spôsob syntézy draselnej soli losartanu | |
| SK124193A3 (en) | Method of producing of metal complex n-beta-hydroxyalkyl- -tri-n-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetra-azacyclododecanes and n-beta-hydroxyalkyldecanes derivatives | |
| BG107478A (bg) | Метод за кристализация на лозартан калий | |
| WO2005051929A1 (en) | Conversion of aromatic nitriles into tetrazoles | |
| SK50142006A3 (sk) | Spôsob odstraňovania trifenylmetánovej ochrannej skupiny | |
| JP2008531642A (ja) | 薬学活性化合物イルベサルタンおよびその合成中間体を得る方法 | |
| WO2012055994A1 (en) | Process for preparing olmesartan medoxomil | |
| EP2016073B1 (en) | Process for the preparation of pure irbesartan | |
| US6916935B2 (en) | Losartan potassium synthesis | |
| EP2022790A1 (en) | A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil | |
| KR101257272B1 (ko) | 탈보호화 반응을 이용한 고혈압 치료용 비페닐테트라졸 화합물의 제조방법 | |
| WO2004087691A1 (en) | A process for the synthesis of losartan potassium | |
| CZ298329B6 (cs) | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) | |
| WO2008041957A1 (en) | Method for producing pure crystalline form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazole-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-methyl)-1,3-diazapspiro (4,4') non -1- en-4-one | |
| CZ302240B6 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekursoru antihypertensiv majících labilní, metabolicky odbouratelnou skupinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120420 |