CZ298329B6

CZ298329B6 - Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)

Info

Publication number: CZ298329B6
Application number: CZ20040733A
Authority: CZ
Inventors: Rádl@Stanislav; Stach@Jan
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2004-06-16
Filing date: 2004-06-16
Publication date: 2007-08-29
Also published as: CZ2004733A3

Abstract

Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce I, pri nemž se 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(N-trifenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát vzorce II nechá reagovat v bezvodém methanolu.

Description

(57) Anotace:

Způsob výroby 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxyl-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7karboxylátu vzorce I, při němž se 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1 -[[2 '-(Ntrifenylmethyl-1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát vzorce II nechá reagovat v bezvodém methanolu.

(II)

Způsob výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(l^ř-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yI]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetílu)

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l[[2'—(17/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) vzorce I

Uvedené léčivo patří k lékové skupině zvané antagonisté angiotenzinu 11, která pomáhá regulovat vysoký krevní tlak.

Dosavadní stav techniky

Candesartan cilexetil se vyrábí podle zveřejněných patentů (US patent 5 196 444 a US patent 5 763 619) následujícím postupem:

Syntéza vychází z l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(N-trifenylmethyl-lHtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce II, který se v methanolu pomocí kyseliny chlorovodíkové převádí na candesartan cilexetil. Tato výchozí látka se připravuje podle původního patentu (US patent 5 196 444) a dnes je komerčně dostupná. Postup popsaný v původním patentu (US patent 5 196 444) má velmi nízký výtěžek a produkt se musí čistit chromatografícky. Firma Takeda vylepšila tento klíčový krok použitím bezvodého chlorovodíku v methanolu (US patent 5 763 619), kdy podíl rozkladných produktů je menší a výtěžek vyšší.

Nevýhodou výše uvedených postupů je použití silně korozivních kyselin a také nutnost zpracovávat reakční směs složitými extrakcemi. Taková výroba je poté ekonomicky nevýhodná.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je zlepšený způsob výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxyl-[[2'-(l7/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxyiátu vzorce I (známého pod nechráněným názvem candesartan cilexetil). Vynález je založen na překvapivém zjištění, že odstranění chránící tritylové skupiny z l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy—[[2'-(Ntrifenylmethyl-177-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce II lze provést solvolýzou vbezvodém Cl až C5 alkoholu, popřípadě ve směsi se sním mísitelným rozpouštědlem. Podstata vynálezu spočívá v provedení uvedené reakce v bezvodém methanolu.

-1 CZ 298329 B6

Dalším významným zjištěním bylo, že lze produkt výhodně krystalizovat z rozpouštědel, ve kterých je dobře rozpustný, nebo z rozpouštědel, ve kteiých je omezeně rozpustný. Zvláště výhodná je krystalizace z jejich směsí.

Detritylace, výhodně v samotném methanolu bez přidání jakéhokoliv katalyzátoru, probíhá mícháním tritylovaného intermediátu vzorce II s methanolem při teplotách mezi 20 °C a teplotou varu methanolu, s výhodou při refluxu, kdy reakce dosáhne vyhovující konverze během několika hodin až desítek hodin. Při dodržení striktně bezvodých podmínek vzniká při reakci methyltrifenylmethylether vzorce III

(lil) který se po skončení rekce snadno odstraní filtrací po ochlazení methanolového roztoku. Reakci lze také provádět ve směsi methanolu s jinými rozpouštědly, například s jinými alkoholy, s výhodou s ethanolem, halogenovanými rozpouštědly, s výhodou dichlormethanem a chloroformem, alifatickými ketony, s výhodou acetonem nebo 2-butanonem, dialkylethery, s výhodou diizopropyletherem a methyl-terc-butyletherem, a estery karboxylových kyselin s alifatickými alkoholy, s výhodou methylacetátem, ethylacetátem, izopropylacetátem nebo ethylpropionátem. V tomto případě se po skončení rekce směs odpaří k suchu a poté se za horka rozpustí v methanolu a po ochlazení se směs zpracuje tak, jakje popsáno výše. Filtrát získaný po odsátí methyltrifenylmethyletheru vzorce III se odpaří k suchu a poté se krystalizací z vhodného rozpouštědla získá candesartan cilexetil vzorce 1. Alternativně se methyltrifenylether odstraní krystalizací produktu z vhodného rozpouštědla, s výhodou z cyklohexanu, nebo ze směsi vhodných rozpouštědel. Jako směsná rozpouštědla se zvláště osvědčily směsi rozpouštědel, v nichž se candesartan cilexetil dobře rozpouští, s rozpouštědly, v nichž je tato látka rozpustná omezeně. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan cilexetil dobře rozpustný, lze použít C1-C4, s výhodou methanolu, ethanol nebo 2-propanol, halogenovaná rozpouštědla C1-C2, s výhodou dichlormethan a chloroform, alifatické ketony C1-C4, s výhodou aceton nebo 2-butanon, dealkylethery s alkyly C1-C4, s výhodou diizopropylether a methyl-řerc-butylether, s estery karboxylových kyselin C1-C5 s alifatickými alkoholy C1-C4, s výhodou methylecetát, ethylacetát, izopropylacetát nebo ethylpropionát. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan cilexitil omezeně rozpustný, lze použít cykloalkany C5-C12, například cyklohexan, alifatické uhlovodíky C5-C8, například pentan, hexan, heptan nebo izooktan.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(lJ/-tetrazol-5-yl)bifenyM-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)

Směs l-ýcyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(A-trifenylmethyl-l/Atetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (II) (2 g) a methanolu (40 ml) se za míchání

-2CZ 298329 B6 refluxuje po dobu 24 hodin. Vzniklý roztok byl zahuštěn na 1/4 svého objemu a po ochlazení vyloučené krystaly byly odsáty a promyty malým množstvím methanolu vychlazeného na 0 C (0,5 g). Matečný louh byl odpařen (1,5 g) a jeho krystalizací zcyklohexanu bylo získáno l,lg (76 %) produktu ve formě bílých krystalů.

’H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,13-1,50 (12H, m); 1,64 (2H, m); 1,79 (2H, m); 4,10-4,50 (3H,m); 5,62 (2H, d); 6,65-6,93 (7H, m); 7,27-7,28 (IH, m); 7,46-7,48 (IH, m); 7,56-7,59 (2H, m); 7,98-8,02 (IH, m).

Příklad 2

-(Cyklohexy loxykarbony loxy )ethy 1-2-ethoxy-1 -[ [2'-(177-tetrazol-5-y l)bifeny 1—4—y 1] methy 1]benzimidazol-7-karboxylát (I)

Postupem popsaným v příkladu 1 získaný odparek (1,5 g) byl rozpuštěn v malém množství 2-propanolu, přidáním hexanu pak došlo k vyloučení 1,25g (87 %) bílého práškovitého produktu.

Příklad 3

1-(Cyklohexy loxykarbony loxy )ethy 1-2-ethoxy-1 [[2'—(17/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)

Postupem popsaným v příkladu 1 získaný odparek (1,5 g) byl rozpuštěn v malém množství dichlormethanu, přidáním hexanu pak došlo k vyloučení 1,3 g (91 %) bílého práškovitého produktu.

Příklad 4 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(l/f-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)

Postupem popsaným v příkladu 1 získaný odparek (1,5 g) byl rozpuštěn v malém množství acetonu, přidáním hexanu pak došlo k vyloučení 1,28 g (90 %) bílého práškovitého produktu.

Příklad 5 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(l/7-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)

Postupem popsaným v příkladu 1 získaný odparek (1,5 g) byl rozpuštěn v malém množství methyl-Z-butyletheru, dále byl přidán heptan k dosažení hustého zákalu. Po zahřátí došlo k vytvoření čirého roztoku, který potom po ochlazení a naočkování krystalem získaným dle příkladu 1 poskytl 1,2 g (84 %) bílého krystalického produktu.

Příklad 6 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(lZ7-tetrazol-5-yl)bifenyM-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)

-3CZ 298329 B6

Postupem popsaným v příkladu 1 získaný odparek (1,5 g) byl rozpuštěn v malém množství 2-butanonu, dále byl přidán izooktan k dosažení hustého zákalu. Po zahřátí došlo k vytvoření čirého roztoku, který potom po ochlazení a naočkování krystalem získaným dle příkladu 1 poskytl 1,2 g (84 %) bílého krystalického produktu.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(l/7-tetrazol-5-yl)bifenylM-yl]methyl]benzimidazol-7—karboxylátu vzorce I

OoAA (l) vyznačující se tím, že se l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(Ytrifenylmethyl-177-tetrazol-5-yl)bifenyM-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát vzorce II nechá reagovat v bezvodém methanolu.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se většina vzniklého methyltrityletheru odstraní filtrací po ochlazení zahuštěného methanolového roztoku, matečný louh se odpaří a produkt vzorce I vykrystaluje z organického rozpouštědla.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci produktu vzorce I použije rozpouštědlo, ve kterém je produkt vzorce I dobře rozpustný.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že je rozpouštědlo zvoleno z řady alkoholy Cl až C4, s výhodou methanol, ethanol nebo 2-propanol, halogenovaná rozpouštědla Cl až C2, s výhodou dichlormethan nebo chloroform, alifatické ketony Cl až C4, s výhodou aceton nebo 2-butanon, dialkylethery Cl až C4, s výhodou diizopropylether nebo methyl terc.butylether, estery karboxylových kyselin Cl až C5 s alifatickými alkoholy Cl až C4, s výhodou methylacetát, ethylacetát nebo izopropyl acetát, nebo jejich směsí.

5. Způsob podle nároku 2, vy zn ač u j í c í se t í m , že se ke krystalizaci produktu vzorce I použije rozpouštědlo, ve kterém je produkt vzorce I omezeně rozpustný.

6. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m , že je rozpouštědlo zvoleno z řady alifatické uhlovodíky C5 až C8 nebo cyklické uhlovodíky C5 až Cl2, s výhodou cyklohexan nebo jejich směsi.

-4CZ 298329 B6

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci použije cyklohexan.

8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se pro krystalizaci použije směs rozpouštědel ve kterých je produkt vzorce I dobře rozpustný, s rozpouštědly, ve kterých je rozpustný omezeně.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci produktu vzorce I použije směs alifatického alkoholu Cl až C4 a C5 až C8 alifatických uhlovodíků nebo C5 až C12 cyklických uhlovodíků.

10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci použije směs Cl až C2 halogenovaného rozpouštědla a C5 až C8 alifatických uhlovodíků nebo C5 až C12 cyklických uhlovodíků.

11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci použije směs acetonu nebo 2-butanonu a C5 až C8 alifatických uhlovodíků nebo C5 až C12 cyklických uhlovodíků.

12. Způsob podle nároku 8, vyznač u j í cí se tí m , že se ke krystalizaci použije směs esterů karboxylových kyselin Cl až C5 s alifatickými alkoholy Cl až C4 společně s C5 až C8 alifatickými uhlovodíky nebo C5 až C12 cyklickými uhlovodíky.

13. Způsob podle nároku 8, vy značu j í cí se tí m , že se ke krystalizaci použije směs hexanu s rozpouštědly vybranými z řady aceton, dichlormethan, 2-propanon nebo methyl tercbutylether.