CZ298329B6 - Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) - Google Patents
Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298329B6 CZ298329B6 CZ20040733A CZ2004733A CZ298329B6 CZ 298329 B6 CZ298329 B6 CZ 298329B6 CZ 20040733 A CZ20040733 A CZ 20040733A CZ 2004733 A CZ2004733 A CZ 2004733A CZ 298329 B6 CZ298329 B6 CZ 298329B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- formula
- methyl
- product
- ethyl
- Prior art date
Links
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 title description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- -1 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IRMNIXXVOOMKKP-UHFFFAOYSA-N [methoxy(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC)C1=CC=CC=C1 IRMNIXXVOOMKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GODBZRZTVWNVKR-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl 1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=2NC=NC=2C=1C(=O)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 GODBZRZTVWNVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229950006523 cilexetil Drugs 0.000 description 1
- VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce I, pri nemž se 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(N-trifenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát vzorce II nechá reagovat v bezvodém methanolu.
Description
(57) Anotace:
Způsob výroby 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxyl-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7karboxylátu vzorce I, při němž se 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1 -[[2 '-(Ntrifenylmethyl-1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát vzorce II nechá reagovat v bezvodém methanolu.
(II)
Způsob výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(l^ř-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yI]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetílu)
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l[[2'—(17/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) vzorce I
Uvedené léčivo patří k lékové skupině zvané antagonisté angiotenzinu 11, která pomáhá regulovat vysoký krevní tlak.
Dosavadní stav techniky
Candesartan cilexetil se vyrábí podle zveřejněných patentů (US patent 5 196 444 a US patent 5 763 619) následujícím postupem:
Syntéza vychází z l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(N-trifenylmethyl-lHtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce II, který se v methanolu pomocí kyseliny chlorovodíkové převádí na candesartan cilexetil. Tato výchozí látka se připravuje podle původního patentu (US patent 5 196 444) a dnes je komerčně dostupná. Postup popsaný v původním patentu (US patent 5 196 444) má velmi nízký výtěžek a produkt se musí čistit chromatografícky. Firma Takeda vylepšila tento klíčový krok použitím bezvodého chlorovodíku v methanolu (US patent 5 763 619), kdy podíl rozkladných produktů je menší a výtěžek vyšší.
Nevýhodou výše uvedených postupů je použití silně korozivních kyselin a také nutnost zpracovávat reakční směs složitými extrakcemi. Taková výroba je poté ekonomicky nevýhodná.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zlepšený způsob výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxyl-[[2'-(l7/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxyiátu vzorce I (známého pod nechráněným názvem candesartan cilexetil). Vynález je založen na překvapivém zjištění, že odstranění chránící tritylové skupiny z l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy—[[2'-(Ntrifenylmethyl-177-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu vzorce II lze provést solvolýzou vbezvodém Cl až C5 alkoholu, popřípadě ve směsi se sním mísitelným rozpouštědlem. Podstata vynálezu spočívá v provedení uvedené reakce v bezvodém methanolu.
-1 CZ 298329 B6
Dalším významným zjištěním bylo, že lze produkt výhodně krystalizovat z rozpouštědel, ve kterých je dobře rozpustný, nebo z rozpouštědel, ve kteiých je omezeně rozpustný. Zvláště výhodná je krystalizace z jejich směsí.
Detritylace, výhodně v samotném methanolu bez přidání jakéhokoliv katalyzátoru, probíhá mícháním tritylovaného intermediátu vzorce II s methanolem při teplotách mezi 20 °C a teplotou varu methanolu, s výhodou při refluxu, kdy reakce dosáhne vyhovující konverze během několika hodin až desítek hodin. Při dodržení striktně bezvodých podmínek vzniká při reakci methyltrifenylmethylether vzorce III
(lil) který se po skončení rekce snadno odstraní filtrací po ochlazení methanolového roztoku. Reakci lze také provádět ve směsi methanolu s jinými rozpouštědly, například s jinými alkoholy, s výhodou s ethanolem, halogenovanými rozpouštědly, s výhodou dichlormethanem a chloroformem, alifatickými ketony, s výhodou acetonem nebo 2-butanonem, dialkylethery, s výhodou diizopropyletherem a methyl-terc-butyletherem, a estery karboxylových kyselin s alifatickými alkoholy, s výhodou methylacetátem, ethylacetátem, izopropylacetátem nebo ethylpropionátem. V tomto případě se po skončení rekce směs odpaří k suchu a poté se za horka rozpustí v methanolu a po ochlazení se směs zpracuje tak, jakje popsáno výše. Filtrát získaný po odsátí methyltrifenylmethyletheru vzorce III se odpaří k suchu a poté se krystalizací z vhodného rozpouštědla získá candesartan cilexetil vzorce 1. Alternativně se methyltrifenylether odstraní krystalizací produktu z vhodného rozpouštědla, s výhodou z cyklohexanu, nebo ze směsi vhodných rozpouštědel. Jako směsná rozpouštědla se zvláště osvědčily směsi rozpouštědel, v nichž se candesartan cilexetil dobře rozpouští, s rozpouštědly, v nichž je tato látka rozpustná omezeně. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan cilexetil dobře rozpustný, lze použít C1-C4, s výhodou methanolu, ethanol nebo 2-propanol, halogenovaná rozpouštědla C1-C2, s výhodou dichlormethan a chloroform, alifatické ketony C1-C4, s výhodou aceton nebo 2-butanon, dealkylethery s alkyly C1-C4, s výhodou diizopropylether a methyl-řerc-butylether, s estery karboxylových kyselin C1-C5 s alifatickými alkoholy C1-C4, s výhodou methylecetát, ethylacetát, izopropylacetát nebo ethylpropionát. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan cilexitil omezeně rozpustný, lze použít cykloalkany C5-C12, například cyklohexan, alifatické uhlovodíky C5-C8, například pentan, hexan, heptan nebo izooktan.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(lJ/-tetrazol-5-yl)bifenyM-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)
Směs l-ýcyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(A-trifenylmethyl-l/Atetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (II) (2 g) a methanolu (40 ml) se za míchání
-2CZ 298329 B6 refluxuje po dobu 24 hodin. Vzniklý roztok byl zahuštěn na 1/4 svého objemu a po ochlazení vyloučené krystaly byly odsáty a promyty malým množstvím methanolu vychlazeného na 0 C (0,5 g). Matečný louh byl odpařen (1,5 g) a jeho krystalizací zcyklohexanu bylo získáno l,lg (76 %) produktu ve formě bílých krystalů.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,13-1,50 (12H, m); 1,64 (2H, m); 1,79 (2H, m); 4,10-4,50 (3H,m); 5,62 (2H, d); 6,65-6,93 (7H, m); 7,27-7,28 (IH, m); 7,46-7,48 (IH, m); 7,56-7,59 (2H, m); 7,98-8,02 (IH, m).
Příklad 2
-(Cyklohexy loxykarbony loxy )ethy 1-2-ethoxy-1 -[ [2'-(177-tetrazol-5-y l)bifeny 1—4—y 1] methy 1]benzimidazol-7-karboxylát (I)
Postupem popsaným v příkladu 1 získaný odparek (1,5 g) byl rozpuštěn v malém množství 2-propanolu, přidáním hexanu pak došlo k vyloučení 1,25g (87 %) bílého práškovitého produktu.
Příklad 3
1-(Cyklohexy loxykarbony loxy )ethy 1-2-ethoxy-1 [[2'—(17/-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)
Postupem popsaným v příkladu 1 získaný odparek (1,5 g) byl rozpuštěn v malém množství dichlormethanu, přidáním hexanu pak došlo k vyloučení 1,3 g (91 %) bílého práškovitého produktu.
Příklad 4 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(l/f-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)
Postupem popsaným v příkladu 1 získaný odparek (1,5 g) byl rozpuštěn v malém množství acetonu, přidáním hexanu pak došlo k vyloučení 1,28 g (90 %) bílého práškovitého produktu.
Příklad 5 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(l/7-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)
Postupem popsaným v příkladu 1 získaný odparek (1,5 g) byl rozpuštěn v malém množství methyl-Z-butyletheru, dále byl přidán heptan k dosažení hustého zákalu. Po zahřátí došlo k vytvoření čirého roztoku, který potom po ochlazení a naočkování krystalem získaným dle příkladu 1 poskytl 1,2 g (84 %) bílého krystalického produktu.
Příklad 6 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(lZ7-tetrazol-5-yl)bifenyM-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát (I)
-3CZ 298329 B6
Postupem popsaným v příkladu 1 získaný odparek (1,5 g) byl rozpuštěn v malém množství 2-butanonu, dále byl přidán izooktan k dosažení hustého zákalu. Po zahřátí došlo k vytvoření čirého roztoku, který potom po ochlazení a naočkování krystalem získaným dle příkladu 1 poskytl 1,2 g (84 %) bílého krystalického produktu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (13)
1. Způsob výroby l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(l/7-tetrazol-5-yl)bifenylM-yl]methyl]benzimidazol-7—karboxylátu vzorce I
OoAA (l) vyznačující se tím, že se l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-l-[[2'-(Ytrifenylmethyl-177-tetrazol-5-yl)bifenyM-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylát vzorce II nechá reagovat v bezvodém methanolu.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se většina vzniklého methyltrityletheru odstraní filtrací po ochlazení zahuštěného methanolového roztoku, matečný louh se odpaří a produkt vzorce I vykrystaluje z organického rozpouštědla.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci produktu vzorce I použije rozpouštědlo, ve kterém je produkt vzorce I dobře rozpustný.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že je rozpouštědlo zvoleno z řady alkoholy Cl až C4, s výhodou methanol, ethanol nebo 2-propanol, halogenovaná rozpouštědla Cl až C2, s výhodou dichlormethan nebo chloroform, alifatické ketony Cl až C4, s výhodou aceton nebo 2-butanon, dialkylethery Cl až C4, s výhodou diizopropylether nebo methyl terc.butylether, estery karboxylových kyselin Cl až C5 s alifatickými alkoholy Cl až C4, s výhodou methylacetát, ethylacetát nebo izopropyl acetát, nebo jejich směsí.
5. Způsob podle nároku 2, vy zn ač u j í c í se t í m , že se ke krystalizaci produktu vzorce I použije rozpouštědlo, ve kterém je produkt vzorce I omezeně rozpustný.
6. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m , že je rozpouštědlo zvoleno z řady alifatické uhlovodíky C5 až C8 nebo cyklické uhlovodíky C5 až Cl2, s výhodou cyklohexan nebo jejich směsi.
-4CZ 298329 B6
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci použije cyklohexan.
8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se pro krystalizaci použije směs rozpouštědel ve kterých je produkt vzorce I dobře rozpustný, s rozpouštědly, ve kterých je rozpustný omezeně.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci produktu vzorce I použije směs alifatického alkoholu Cl až C4 a C5 až C8 alifatických uhlovodíků nebo C5 až C12 cyklických uhlovodíků.
10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci použije směs Cl až C2 halogenovaného rozpouštědla a C5 až C8 alifatických uhlovodíků nebo C5 až C12 cyklických uhlovodíků.
11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se ke krystalizaci použije směs acetonu nebo 2-butanonu a C5 až C8 alifatických uhlovodíků nebo C5 až C12 cyklických uhlovodíků.
12. Způsob podle nároku 8, vyznač u j í cí se tí m , že se ke krystalizaci použije směs esterů karboxylových kyselin Cl až C5 s alifatickými alkoholy Cl až C4 společně s C5 až C8 alifatickými uhlovodíky nebo C5 až C12 cyklickými uhlovodíky.
13. Způsob podle nároku 8, vy značu j í cí se tí m , že se ke krystalizaci použije směs hexanu s rozpouštědly vybranými z řady aceton, dichlormethan, 2-propanon nebo methyl tercbutylether.
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040733A CZ298329B6 (cs) | 2004-06-16 | 2004-06-16 | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) |
| ES04762303T ES2348300T3 (es) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Procedimiento para eliminar el grupo protector trifenilmetano. |
| DE602004029373T DE602004029373D1 (de) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Verfahren zur entfernung der triphenylmethanschutzgruppe |
| SK5014-2006A SK50142006A3 (sk) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Spôsob odstraňovania trifenylmetánovej ochrannej skupiny |
| US10/569,428 US20060287537A1 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Method of removing the triphenylmethane protecting group |
| PL04762303T PL1658281T3 (pl) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Sposób usuwania trifenylometanowej grupy zabezpieczającej |
| EA200600079A EA011507B1 (ru) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Способ получения калиевой соли лосартана |
| YUP-2006/0125A RS20060125A (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | A method of removing the triphenylmethane protecting group |
| CA002536781A CA2536781A1 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | A method of removing the triphenylmethane protecting group |
| PT04762303T PT1658281E (pt) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Método de remoção do grupo protector trifenilmetano |
| EP04762303A EP1658281B1 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | A method of removing the triphenylmethane protecting group |
| AT04762303T ATE482950T1 (de) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Verfahren zur entfernung der triphenylmethanschutzgruppe |
| PL379886A PL379886A1 (pl) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Sposób usuwania trifenylometanowej grupy zabezpieczającej |
| HR20060119A HRP20060119A2 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | A method of removing the triphenylmethane protecting group |
| PCT/CZ2004/000051 WO2005021535A2 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | A method of removing the triphenylmethane protecting group |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040733A CZ298329B6 (cs) | 2004-06-16 | 2004-06-16 | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004733A3 CZ2004733A3 (cs) | 2006-02-15 |
| CZ298329B6 true CZ298329B6 (cs) | 2007-08-29 |
Family
ID=36952705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040733A CZ298329B6 (cs) | 2003-08-27 | 2004-06-16 | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ298329B6 (cs) |
-
2004
- 2004-06-16 CZ CZ20040733A patent/CZ298329B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2004733A3 (cs) | 2006-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5535082B2 (ja) | ボセンタン、その多形形態及びその塩の合成方法 | |
| WO2007048361A1 (en) | A method of removing the triphenylmethane protecting group from precursors of antihypertensive drugs | |
| WO2011014611A2 (en) | Preparation of olmesartan medoxomil | |
| EP1658281B1 (en) | A method of removing the triphenylmethane protecting group | |
| CZ301029B6 (cs) | Zpusob syntézy známého derivátu tetrazolu | |
| JP2004520446A (ja) | ロサルタンカリウムの結晶化方法 | |
| DE60304175T2 (de) | Verfahren zur herstellung von losartan und losartan-kaliumsalz | |
| CZ298329B6 (cs) | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) | |
| CN103265533A (zh) | 3-(1h-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮的晶型 | |
| US20080214637A1 (en) | Process for the Synthesis of Tetrazoles | |
| CZ299265B6 (cs) | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) | |
| KR101009404B1 (ko) | (에스)-엔-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-엔-펜타노일-엔-[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민화합물의 고순도 제조방법 | |
| KR101184433B1 (ko) | 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법 | |
| CZ302240B6 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekursoru antihypertensiv majících labilní, metabolicky odbouratelnou skupinu | |
| KR101009383B1 (ko) | 고순도의2-부틸-3-[[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1,3-디아자스피로[4.4]논-1-엔-4-온 화합물의제조방법 | |
| KR101266224B1 (ko) | 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 개선된 제조방법 | |
| CZ279005B6 (en) | Optically active 2-methyl-1-(4-trifluoromethylphenyl) -3-pyrrolidino-1-propanone, and process for preparing thereof | |
| CZ297016B6 (cs) | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny z 1-trityl-5-(4'-subst. aminomethyl-1,1' -bifenyl-2-yl)-1H-tetrazolu a zpusob výroby draselné soli losartanu, irbesartanu a valsartanu s jeho pouzitím | |
| WO2012055380A1 (en) | A method of obtaining olmesartan medoxomil | |
| Young &Co | EUROPEAN PATENT SPECIFICATION | |
| KR20140069378A (ko) | 로수바스타틴 아연 염 | |
| EP1634880A2 (en) | Processes for preparing losartan and losartan potassium | |
| WO2008041957A1 (en) | Method for producing pure crystalline form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazole-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-methyl)-1,3-diazapspiro (4,4') non -1- en-4-one | |
| KR20120067819A (ko) | 칸데사르탄실렉세틸의 개선된 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150616 |