PT1658281E - Método de remoção do grupo protector trifenilmetano - Google Patents

Método de remoção do grupo protector trifenilmetano Download PDF

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PT1658281E
PT1658281E PT04762303T PT04762303T PT1658281E PT 1658281 E PT1658281 E PT 1658281E PT 04762303 T PT04762303 T PT 04762303T PT 04762303 T PT04762303 T PT 04762303T PT 1658281 E PT1658281 E PT 1658281E
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Jan Stach
Stanislav Radl
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K S Zentiva
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Description

ΡΕ1658281 1 DESCRIÇÃO "MÉTODO DE REMOÇÃO DO GRUPO PROTECTOR TRIFENILMETANO"
Esta invenção relaciona-se com um método melhorado de remoção do grupo protector trifenilmetano (tritilo) de tritil-losartan de fórmula IV
e com um método para a sua utilização para a produção de um fármaco para regulação da tensão arterial do antagonista de angiotensina II de fórmula geral (III)
Técnica Anterior 0 sal de potássio de losartan de fórmula III ΡΕ1658281 2
m é produzido de acordo com processos publicados (WO 95/17396, EP 253310, US 5859258 ; J. Med. Chem. 1991, 34, 2525; J. Org. Chem. 1994, 59, 6391) por vários métodos que utilizam tritil-losartan de fórmula IV como um intermediário chave.
(iV>
De acordo com as patentes originais, o tritil-losartan de fórmula IV foi transformado por hidrólise ácida em 2-butil-4-cloro-l-[[(2'-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]-5-hidroximetil-imidazole, daqui em diante referido como "ácido de losartan" de fórmula V
3 ΡΕ1658281 que foi isolado e depois transformado por hidróxido de potássio no sal de potássio de losartan de fórmula III.
Quando se remove o grupo protector tritilo, são normalmente utilizados ácidos fortemente corrosivos. A necessidade de isolamento do ácido de losartan livre e uma remoção complicada do excesso de ácidos minerais do produto são desvantagens deste método. 0 ácido livre preparado desta forma é então transformado por hidróxido de potássio aquoso no sal de potássio, que é depois, de acordo com as patentes acima referidas, dissolvido em isopropanol e o produto cristaliza após destilação azeotrópica com ciclo-hexano. Especialmente a destilação azeotrópica prolongada é aqui uma desvantagem.
Com base em pedidos de patente mais recentes (WO 01/61336; WO 02/094816), o grupo protector tritilo também pode ser removido pela acção de hidróxido de potássio fortemente alcalino em álcoois primários, o sal de potássio de losartan de fórmula III pode ser preparado por este método e a cristalização subsequente é realizada por adição de um solvente em que o sal de potássio de losartan é insolúvel. Contudo, durante a referida destritilação alcalina por uma base forte, são formadas algumas impurezas minoritárias e é difícil removê-las do produto.
Uma das melhores possibilidades de como sintetizar irbesartan de fórmula VI 4 ΡΕ1658281
é a síntese através do tritil-irbesartan de fórmula VII
ÍVíij descrita na patente US 5559233.
Por remoção do grupo protector tritilo, obtém-se directamente irbesartan de fórmula VI. A patente acima referida também utiliza destritilação num meio ácido, que tem as desvantagens já discutidas.
0 intermediário chave de uma das sínteses mais vantajosas de valsartan de fórmula VIII
5 ΡΕ1658281
é o éster benzílico de tritil-valsartan de fórmula IX
0 valsartan de fórmula VIII é obtido de acordo com a patente publicada US 5399578 de tal modo que o éster benzílico de tritil-valsartan de fórmula IX é destritilado pela acção de ácido clorídrico em dioxano, dando assim i éster benzílico de valsartan de fórmula X
Num segundo passo, o grupo protector éster benzílico é removido por hidrogenação catalítica e obtém-se valsartan de fórmula VIII.
Um método diferente foi utilizado para o valsartan marcado isotopicamente, em que ambos os grupos protec-tores foram removidos por hidrogenação catalítica (J. Labelled. Cpd. Radiopharm. 2000, 43, 1245) . Uma desvantagem do primeiro processo é a utilização de ácido clorídrico corrosivo. Na hidrogenação catalítica de ambos os grupos 6 ΡΕ1658281 protectores, de novo, a utilização de um catalisador contendo paládio aumenta os custos. Em ambos os casos, tri-fenilmetanol ou trifenilmetano, que são formados durante as reacções, têm de ser removidos por extracções complicadas.
Para além dos métodos de destritilação acima referidos, também a destritilação catalisada por ácidos anidros em álcoois anidros, de preferência em metanol, está descrita para substâncias semelhantes do tipo sartan (US 5763619). De acordo com a informação da referida patente, uma vantagem deste método é que não ocorre remoção de outras funções hidrolisáveis. 0 candesartan cilexetil é produzido de acordo com patentes publicadas (patente US 5196444 e patente US 5763619) utilizando o método seguinte: A síntese começa com 1-(ciclohexiloxi-carbonilo-xi) etil-2-etoxi-l- [ [ 2 ' - (IV-trif enilmetil-lií-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-carboxilato de fórmula XI, que é, em metanol por meio de ácido clorídrico, transformado em candesartan cilexetil de fórmula XII. A síntese da substância de partida XI está descrita na patente original (patente US 5196444) e o composto está actual- 7 ΡΕ1658281 mente disponível comercialmente. 0 método de destritilação descrito na patente original (patente US 5196444) tem um rendimento muito baixo e o produto tem de ser purificado cromatograficamente. A empresa Takeda melhorou este passo chave por utilização de cloreto de hidrogénio anidro em metanol (patente US 5763619), em que a proporção dos produtos de decomposição é inferior e o rendimento mais alto.
Na US 5763619, este método não é utilizado para destritilação de qualquer intermediário útil para a produção de losartan, irbesartan ou valsartan. Pelo menos no caso do valsartan, presumivelmente deveria ocorrer a re-esterificação parcial e, provavelmente, a remoção parcial do resíduo valeroílo. Analogamente, a clivagem do anel de di-hidroimidazolona também é de prever no caso do irbesartan. Outras desvantagens parecem ser a flutuação de rendimentos (nos exemplos flutuam de 42% a 92%), corrosi-vidade do meio reaccional, e a necessidade de utilizar água quando se remove o excesso do ácido utilizado, que parcialmente elimina as vantagens da reacção num meio anidro. Além disso, no caso de fármacos utilizados na forma de sais alcalinos (por exemplo losartan), é depois necessário transformar o "ácido" isolado no respectivo sal. Tendo em conta o facto de que o ácido utilizado melhor é uma solução de cloreto de hidrogénio anidro num álcool anidro, a necessidade de preparar uma solução anidra do ácido utilizado no respectivo álcool também é uma desvantagem importante.
As desvantagens dos métodos referidos acima in- ΡΕ1658281 cluem a utilização de ácidos fortemente corrosivos e também a necessidade de processar a mistura reaccional por extrac-ções complexas. Essa produção é por isso economicamente desvantajosa.
Descrição da invenção 0 objecto da invenção é um método melhorado de remoção do grupo protector trifenilmetano (tritilo) de 1-trifenilmetil-5-(4'-aminometil substituído-1,1'-bifenil-2-il)-ΙΗ-tetrazoles e um método para a sua utilização para a produção do sal de potássio de 2-butil-4-cloro-l-[[(2'-1H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]metil]-5-hidroxi-metil-imidazole (losartan) de fórmula III.
0 referido fármaco, que é um medicamento terapeu-ticamente importante utilizado para a regulação da tensão arterial, pertence a um grupo de medicamentos chamados antagonistas do receptor de angiotensina II.
Todo este método se baseia na constatação surpreendente de que a remoção do grupo protector tritilo do composto de fórmula III pode ser realizada por solvólise a 9 ΡΕ1658281 refluxo em metanol anidro, sem a presença de quaisquer agentes ácidos ou básicos. 0 "ácido de losartan" de fórmula V, obtido desta forma a partir de tritil-losartan de fórmula IV, é depois transformado pela acção das bases fracas hidrogenocarbonato de potássio ou carbonato de potássio, no sal de potássio de losartan de fórmula III. A transformação de tritil-losartan de fórmula IV no sal de potássio de losartan de fórmula III também pode ser realizada por adição da referida base fraca no inicio da reacção.
Segue-se uma descrição pormenorizada da invenção: A destritilação em metanol só sem adição de qualquer catalisador decorre por agitação do respectivo intermediário tritilado com metanol a temperaturas entre 20°C e o ponto de ebulição do metanol, com vantagem a refluxo, quando a reacção está completa dentro de várias horas.
Se o tritil-losartan de fórmula IV for o intermediário tritilado de partida, é obtida uma solução de "ácido de losartan" livre de fórmula V pelo referido método e é depois transformado no sal de potássio de losartan de fórmula III pela acção de carbonato de potássio ou hidrogenocarbonato de potássio. A cristalização propriamente dita pode ser depois efectuada a partir de misturas de um álcool, com vantagem isopropanol, e um antissolvente, em 10 ΡΕ1658281 que o sal de potássio de losartan de fórmula III é insolúvel, ou com a utilização de outros solventes, por exemplo acetona. Quando se utiliza este método, pode ser obtido um produto enormemente puro, não contendo impurezas que são habituais para o método com ácidos, ou para o método que utiliza hidróxido de potássio. A desprotecção pode ser, sem uma deterioração substancial da pureza do sal de potássio de losartan de fórmula III em bruto, também realizada directamente na presença da base fraca carbonato ou hidro-genocarbonato de potássio, em que directamente o referido sal de potássio de losartan de fórmula III é o produto. A invenção é elucidada em mais pormenor nos seguintes exemplos de aplicação. Estes exemplos, que ilustram o melhoramento do método da invenção, são apenas de natureza ilustrativa e não limitam o âmbito da invenção por qualquer forma.
Exemplos
Exemplo 1 2-Butil-4-cloro-l-[[(2'-tetrazol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]metil]-5-hidroximetil-imidazole
Uma suspensão de 10 g (0,015 mol) de 2-butil-4-cloro-l-[[(2'-l-tritil-lH-tetrazol-5-il)-1,1-bifenil-4-il]-metil]-5-hidroximetil-imidazole (tritil-losartan, IV) em 50 11 ΡΕ1658281 mL de metanol anidro foi aquecida a refluxo durante 7 horas. A solução foi então arrefecida a -10°C e agitada a esta temperatura de um dia para o outro, os cristais precipitados foram separados por sucção e lavados com uma pequena quantidade de metanol gelado. Obteve-se 3,7 g (90%) de éter metiltrifenilmetilico (XIII). As águas-mães combinadas foram evaporadas e aquecidas a refluxo com 50 mL de hexano, a mistura foi arrefecida e a parte insolúvel foi separada por sucção, agitada à temperatura ambiente com 50 mL de ciclohexano durante 10 h, a parte insolúvel foi separada por sucção. Obteve-se 6,2 g do produto (98%) com p.f. de 186-188°C. Espectro de 1H NMR (DMSO): 0,81 t, J= 7,24, 3H; 1,27 m, 2H; 1,47 m, 2H; 2,47 t, J=7,57, 2H; 4,35 s, 2H; 5,26 s, 2H; 7,03-7,12 m, 4H; 7, 49-7, 73 m, 4H.
Exemplo 2
Sal de potássio de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-tetra-zol-5-il)-l,l'-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (losartan, III)
Uma suspensão de 10 g (0,015 mol) de 2-butil-4-cloro-1-[(2'-l-tritil-lH-tetrazol-5-il)-1,l-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (tritil-losartan, IV) em 100 mL de metanol anidro foi aquecida a refluxo durante 7 h. A solução foi então concentrada até cerca de 1/5 do seu volume e o éter metiltrifenilmetilico (XIII) precipitado após arrefecimento foi removido por sucção e lavado com uma 12 ΡΕ1658281 pequena quantidade de metanol gelado. Obteve-se 3,71 g (90%) de éter metiltrifenilmetílico (XIII). O filtrado foi evaporado e o resíduo da evaporação foi dissolvido em 100 mL de metanol. Adicionou-se 1,50 g de KHC03 e a mistura foi aquecida a refluxo durante 4 h. O metanol foi então evaporado e depois de se adicionar acetona o resíduo de evaporação cristalizou. Os cristais foram separados por sucção e lavados com uma pequena quantidade de acetona gelada. Obteve-se 5,29 g (76,5%) do sal de potássio de 2-butil-4-cloro-1-[(2'-trifenilmetiltetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)imidazole (III). P.f. (DSC) 229,7°C (mudança de forma cristalina) e 274,6°C. Espectro de 1H NMR (DMSO): 0,83 t, J=7,27, 3H; 1,26 m, 2H; 1,48 m, 2H; 2,51 t, J=7,53, 2H; 4,34 s, 2H; 5,23 s, 2H; 6,93 d, J= 8,36, 2H; 7,13 d, J=8,34, 2H; 7,32-7,39 m, 3H; 7,55 m, 1H.
Exemplo 3
Sal de potássio de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-tetra-zol-5-il)-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (losartan, II)
Adicionou-se 2,10 g de carbonato de potássio calcinado (0,0150 mol) a uma suspensão de 10 g (0,0150 mol) de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-l-tritil-lH-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (tritil-losartan, IV) em 65 mL de metanol anidro e a mistura foi levada a 13 ΡΕ1658281 refluxo. A mistura foi, após 6 h de refluxo, agitada de um dia para o outro sem aquecimento. No dia seguinte a solução foi concentrada até 1/3 do seu volume e o éter metiltri-fenilmetílico (XIII) precipitado após arrefecimento foi separado por sucção. 0 filtrado foi evaporado e o residuo da evaporação foi cristalizado após a adição de acetona. Os cristais foram separados por sucção e lavados com uma pequena quantidade de acetona gelada. Obteve-se 4,98 g (72,0%) do sal de potássio de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-trifenilmetiltetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]-5- (hidroxi-metil)imidazole (III). P.f. (DSC) 233, 9°C (mudança de forma cristalina) e 273,5°C.
Exemplo 4
Sal de potássio de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (losartan, III)
Adicionou-se 2,10 g de carbonato de potássio (0,0150 mol) a uma suspensão de 10 g (0,0150 mol) de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-l-tritil-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (tritil-losartan, IV) em 65 mL de metanol anidro e a mistura foi levada a refluxo. A mistura foi, após 5 h de refluxo, agitada de um dia para o outro. No dia seguinte a solução foi concentrada até 1/3 do seu volume e arrefecida, o éter metiltrifenilmetilico 14 ΡΕ1658281 (XIII) precipitado foi separado por sucção. 0 filtrado foi evaporado, o resíduo da evaporação foi dissolvido em 30 mL de álcool isopropílico e adicionou-se 70 mL de ciclo-hexano à solução resultante. Os cristais precipitados foram separados por sucção e lavados com uma pequena quantidade de acetona gelada. Obteve-se 5,50 g (79,5%) do sal de potássio de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-trifenilmetiltetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)imidazole (III) · P.f. (DSC) 232,7°C (mudança da forma cristalina) e 272,9°C.
Exemplo 5
Sal de potássio de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (losartan, III)
Adicionou-se 1,05 g de carbonato de potássio calcinado (0,0075 mol) a uma suspensão de 10 g (0,015 mol) de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-l-tritil-lH-tetrazol-5-il)-bife-nil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (tritil-losartan, IV) em 65 mL de metanol anidro e a mistura foi levada a refluxo num banho de óleo. O aquecimento foi parado após 8 h e a mistura foi agitada de um dia para o outro. No dia seguinte a solução foi concentrada até 1/3 do seu volume e arrefecida, o éter metiltrifenilmetílico (XIII) foi separado por sucção. O filtrado foi evaporado e o resíduo da evaporação cristalizado após adição de acetona. Os cristais 15 ΡΕ1658281 foram separados por sucção e lavados com uma pequena quantidade de acetona gelada. Obteve-se 4,98 g (72,0%) do sal de potássio de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (III). P.f. (DSC) 234,1°C (mudança de forma cristalina) e 275,2°C.
Exemplo 6
Sal de potássio de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (losartan, III)
Adicionou-se 1,05 g de carbonato de potássio calcinado (0,0075 mol) a uma suspensão de 10 g (0,015 mol) de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-l-tritil-lH-tetrazol-5-il) -1,1'-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (tritil-losartan, IV) em 65 mL de metanol anidro e a mistura foi levada a refluxo num banho de óleo. O aquecimento foi parado após 8 h e a mistura foi agitada de um dia para o outro. No dia seguinte a solução foi concentrada até 1/3 do seu volume e arrefecida, o éter metiltrifenilmetilico (XIII) precipitado foi separado por sucção. O filtrado foi evaporado, o resíduo da evaporação foi dissolvido em 30 mL de álcool isopropílico e adicionou-se 70 mL de ciclo-hexano. Os cristais precipitados foram separados por sucção e lavados com uma pequena quantidade de acetona gelada. Obteve-se 6,12 g (88,5%) do sal de potássio de 2-butil-4-cloro-l- 16 ΡΕ1658281 [ (2'-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (III). P.f. (DSC) 229,1°C (mudança de forma cristalina) e 271,8°C.
Exemplo 7
Sal de potássio de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (losartan, III)
Adicionou-se 1,52 g de hidrogenocarbonato de potássio (0,0150 mol) a uma suspensão de 10 g (0,015 mol) de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-l-tritil-lH-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (tritil-losartan, IV) em 65 mL de metanol anidro e a mistura foi levada a refluxo. 0 aquecimento foi parado após 6 h de refluxo e a mistura foi agitada de um dia para o outro. No dia seguinte a solução foi concentrada até 1/3 do seu volume e o éter metiltrifenilmetílico (XIII) precipitado após arrefecimento foi separado por filtração. O filtrado foi evaporado e o resíduo da evaporação cristalizou após a adição de acetona. Os cristais foram separados por sucção e lavados com uma pequena quantidade de acetona gelada. Obteve-se 6,31 g (91,2%) do sal de potássio de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (III). P.f. (DSC) 229,9°C (mudança de forma cristalina) e 274,2°C. 17 ΡΕ1658281
Exemplo 8
Sal de potássio de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (losartan, III)
Adicionou-se 1,52 g de hidrogenocarbonato de potássio (0,0150 mol) a uma suspensão de 10 g (0,015 mol) de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-l-tritil-llH-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (tritil-losartan, IV) em 65 mL de metanol anidro e a mistura foi levada a refluxo. O aquecimento foi parado após 6 h de refluxo e a mistura foi agitada de um dia para o outro. No dia seguinte a solução foi concentrada até 1/3 do seu volume e o éter metiltrifenilmetilico (XIII) precipitado após arrefecimento foi separado por sucção. O filtrado foi evaporado e o resíduo da evaporação cristalizou após a adição de acetona. Os cristais foram separados por sucção e lavados com uma pequena quantidade de acetona gelada. Obteve-se 6,36 g (91,9%) do sal de potássio de 2-butil-4-cloro-l-[(2'-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-5-(hidroximetil)-imidazole (III). P.f. (DSC) 232,9°C (mudança de forma cristalina) e 274,5°C.
Lisboa, 4 de Outubro de 2010

Claims (3)

  1. ΡΕ1658281 1 REIVINDICAÇÕES 1. Método para a produção de um fármaco de fórmula III
    um caracterizado por se efectuar a solvólise do composto de fórmula IV
    (tV) em metanol anidro num meio neutro ou ligeiramente básico e uma reacção com um equivalente de hidrogenocarbonato de potássio ou carbonato de potássio.
  2. 2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a solvólise é realizada num meio ligeiramente básico e hidrogenocarbonato de potássio ou carbonato de potássio é adicionado no inicio da reacção. 2 ΡΕ1658281
  3. 3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o produto é cristalizado da mistura de um álcool, de preferência isopropanol, e um antissolvente, em que o composto de fórmula III é não solúvel ou com a utilização de outro solvente, por exemplo acetona. Lisboa, 4 de Outubro de 2010
PT04762303T 2003-08-27 2004-08-26 Método de remoção do grupo protector trifenilmetano PT1658281E (pt)

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