CZ299902B6

CZ299902B6 - Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekurzoru antihypertenzních léciv

Info

Publication number: CZ299902B6
Application number: CZ20050679A
Authority: CZ
Inventors: Rádl@Stanislav; Stach@Jan
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2005-10-27
Filing date: 2005-10-27
Publication date: 2008-12-29
Also published as: WO2007048361A1; CZ2005679A3

Abstract

Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekurzoru antihypertenzních léciv obecného vzorce I, kde R je metabolicky odbouratelná skupina, B je heterocyklická jednotka s jedním nebo dvema 5 nebo 6 ti clennými cykly, z nichž alespon jeden obsahuje dva dusíkové heteroatomy, pri nemž sesloucenina vzorce I nechá reagovat s vodou v prítomnosti rozpouštedla omezene nebo úplne mísitelného s vodou.

Description

Oblast techniky

Vynalez se tyká zlepšeného způsobů odstraňování trifenyimetiianové chránící skupiny u prekurzorů antíhypertenziv obecného vzorce I

které mají labilní, metabolicky odbouratclnou skupinu.

Odstraněním trifenylmethanové chránící skupiny vznikne prekurzor antihypertenzního léčiva obecného vzorce II

Tyto látky patří do skupiny antagonistú angiotensinu II, které jsou terapeuticky používány jako léčiva kardiovaskulárního systému, hlavně pro regulaci vysokého krevního tlaku. Do této skupiny patří významná léčiva jako je losartan {Cozaar^R. irbesartan (Avapro^R, nebo valsartan (Diovan^R), Na rozdíl od těchto jmenovaných antagonistú angioten sinových receptorů, jsou látky podle vynálezu biologický neúčinné a teprve mctabolickým odbouráním skupiny R vznikne účinná látka. Tyto prekurzory mají lepší biologickou dostupnost a jsou terapeuticky používány místo samotné účinné látky.

Ve výše uvedených obecných vzorcích B představuje heteroeykliekou jednotku s jedním nebo dvěma 5 nebo 6 ti člennými cykly, z. nichž, alespoň jeden obsahuje dva dusíkové heteroatomy a R je metabolicky odbouratelná skupina.

Proces spočívá v reakci látky vzorce 1 s vodou za přítomnosti organického s vodou zcela nebo alespoň částečně mísiíclncho rozpouštědla za vzniku látky vzorce II.

Za R se obvykle volí substituenty obsahující ve své struktuře acetaly alifatických nebo aromatických aldehydů C\ až C₈, ketaly alifatických nebo aromatických ketonů Ci až Cm, estery kyseliny uhličité sC| až Cm alifatickými alkoholy nebo cyklické 5, 6. nebo 7 členné estery kyseliny uhličité.

Představitelem těchto tritylovaných prekurzorů antíhypertenziv je například 5- inethyl2 -o\o1,3-dioxoM-y Imethy M-Ο-hydroxy-1-methy lethyl)-2-propy 1-1-[2' tri feny Imethy lletrazol-5 vI jbifenyl 4—yl methyl]imidazol-5-karboxylát (tritylolmesartan medoxomil) vzorce III

nebo I-(cy klohexy loxy karbony loxy )ethyl-cthoxy-l 412'-(N-tri feny lmethyltetrazol-5_yl)bifenyl-4-yl]methyl]bcnzímidazol-7-karboxylát (tritylcandesarlan ciIcxetil) vzorce IV

olnicsartan medoxomil vzorce V ίο

a eandesartan vzorce Vlil

(Vlil)

Nevýhodou tohoto přistupuje fakt, že pro dosažení žádaného efektu obsahuje jak olmesartan medoxomil. tak candesartan cilexetil labilní esterovou funkci, která se částečně hydrolyzuje nebo reesterifikuje i při detritylaci příslušných intermediátů tritylolmesartanu medoxomilu a tri ty 1candesartan eilexetilu.

Dosavadní stav techniky

Odstraňování tri fenyl methane vé chránící skupiny zc substituovaných tetrazolů se běžně provádí účinkem minerální kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například dioxanu (US patent 5 399 578). Iento postup je však vhodný jen pro látky, které nemají v molekule další skupiny, kterc jsou citlivé vůči kyselinám, cožjc příklad výše uvedených látek. Jiný postup je založen na methanolýze trifenylmethanové chránící skupiny, kdy za varu dochází k vzniku methyl tri feny letheru a volného tetrazolů (WO 2005/021535).

Detritylace tritylomesartanu medoxomilu vzorce 111 za vzniku olmesartanu medoxomilu vzorec V je popsána v patentu (EP 0 503 785). kdy látka reaguje ve směsi kyseliny octové s vodou.

Postup je náročný zejména zdlouhavým odstraňováním vody a kyseliny octové ve formě azeotropu s toluenem. To v důsledku vede k hydrolýze esterové funkce a ke vzniku vlastního olmesartanu vzorce Vil, který je ale vlastně nežádoucí nečistotou.

Detritylace tritylcandesartanu eilexetilu vzorce IV za vzniku candesartanu eilexetilu vzorce VI se provádí podle zveřejněných patentů patent US 5 196 444 a patent US 5 763 619 následujícím postupem;

- j CZ 299902 B6

Výchozí tritvlcandesartan cilexctil vzorce IV, jehož syntéza je popsána v původním patentu (patent US 5 196 444) a který je v současné době již komerčně dostupný, se v methanolu pomocí kyseliny chlorovodíkové převádí na eandesartan cilexctil vzorce VI. Postup popsaný v původním patentu (patent US 5 196 444) má velmi nízký výtěžek a produkt se musí čistit chromatografleky. Firma Takeda vylepšila tento klíčový krok použitím bezvodého chlorovodíku v methanolu (patent US 5 763 619), kdy podíl rozkladných produktů je menší a výtěžek vyšší. Nevýhodou výše uvedených postupuje vysoký obsah nečistot spojený s rozkladem esterové funkce, použití silně korozivních kyselin a také nutnost zpracovávat reakční směs složitými extrakcemi. Taková ío výroba je poté ekonomicky nevýhodná.

V přihlášce (WO 2005/021535) je uvedena možnost provést delritylaei varem v methanolu. Třebaže takto získaný produkt je Čistější než v případě použití kyselin, taktéž methanol částečně rozkládá esterovou funkci za vzniku methylesteru candesartanu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je zlepšený způsobu odstraňování tri feny Imethanové chránící skupiny 20 u prekurzorú anti hypertenzi v majících labilní, rnetabolicky od bouráte lnou skupinu.

Podstata spočívá v překvapivém zjištění, žc odstraňování tri feny Imethanové chránící skupiny u výše uvedených látek je možno provést pouze vodou ve vhodném rozpouštědle bez použití kyselin, kdy rozklad esterových funkcí těchto látek je výrazně menší.

Způsob odstraňování tri feny Imethanové chránící skupiny u prekurzorú anti hypertenzi! ích léčiv obecného vzorce 1

kde R je nietabolicky odbouralelná skupina, B je heteroeyklieká jednotka s jedním nebo dvěma 5 .to nebo 6 ti člennými cykly, z nichž alespoň jeden obsahuje dva dusíkové heteroatomy, podle vynálezu spočívá v tom, žc se sloučenina vzorce 1 nechá reagovat s vodou v přítomnosti aprotiekého rozpouštědla omezeně nebo úplně mísitelného s vodou, zejména acetonitrilu nebo acetonu.

Reakce se výhodně provádí při teplotě 30 až 100 °C po dobu 1 až 48 hodin, přednostně 5 až 20 hodin.

V případě detritylace tritylomesartanu medoxomilu vzorce iII a tritylcandesartanu cilexetilu vzorce IV lze reakci provést vodou v rozpouštědlech, která se s vodou mísí. Reakce probíhá •ío rychleji v dipolámích aprotických rozpouštědlech typu dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo acetonu. Velmi pomalu reakce probíhá například v tetrahydrofuranu a dtoxanu.

-4CZ 299902 B6

Reakce se provádí přednostně za varu směsi rozpouštědel. Množství vody vzhledem k výchozí iáiee je obvykle jeden až pětinásobek hmotnosti vstupní suroviny.

V případě detritylace tritylomesartanu medoxomiíu vzorce llí je oproti postupu z původního s patentu (EP 0 503 785) výrazně sníženo množství nečistoty vzorce VIL která vzniká hydrolýzou esterové funkce (Tabulka 1).

Tabulka 1

Podmínky detritylace	HPLC nečistota (VII)
i Voďa/AcOH/60 °C (1,5 h) (EP 0 503 785)	8,09 %
, Voda/acctonitril/var (14 h) 1	2,44 % i i
1 Voda/aceton/var (14 h)	1,43 %

io

Po proběhnutí reakce se vzniklý tritylalkohol vzorce IX

odstraní filtrací po ochlazení roztoku nebo se odstraní následnou krystalizaei z rozpouštědla.

v kterém je olmesartan medoxomil vzorce V nerozpustilý a tritylalkohol vzorce IX rozpustný, přičemž rozpouštědlo je s výhodou voleno ze skupiny polárních aprotiekých rozpouštědel nebo směsi polárních a nepolárních aprotiekých rozpouštědel.

Polární aprotická rozpouštědla se výhodně volí ze skupiny zahrnující CT až CT ketony, s výhodu zo aceton nebo ethyl-methyl keton, acetonitril a Cj až C_t acetát, s výhodou ethyl- nebo izopropyl acetát.

Jako nepolární aprotická rozpouštědla lze s výhodou použít CT až C\ aromatické nebo cyklické sloučeniny, to jak karboeyklieké nebo heterocyklické, s výhodou toluen, cyklohexan nebo tetrahydrofuran.

V případě detritylace trityleandesartanu cilexetilu vzorce IV se vzniklý tritylalkohol vzorce IX odstraní krystalizaei z rozpouštědla nebo jejich směsí, ve kterých je candesartan eilexetil vzorce IV nerozpustný, zatímco tritylalkohol rozpustný. Alternativně se tritylalkohol vzorce IX odstraní mícháním s rozpouštědly nebo jejich směsmi, ve kterých je candesartan eilexetil vzorce IV nerozpustný, zatímco trity lalkohol rozpustný, při teplotách 5 až 50 °C. s výhodou při teplotách 15 až 30 °C.

Jako směsná rozpouštědla se zvláště osvědčily směsi rozpouštědel, v nichž se candesartan eilexetil dobře rozpouští, s rozpouštědly, v nichž je tato látka rozpustná omezeně. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan eilexetil dobře rozpustný, lze použít alkoholy Ci-C.j, s výhodou methanol, ethanol nebo 2-propanol, halogenovaná rozpouštědla CT-CT, s výhodou dichlormethan nebo chloroform, alifatické ketony Cj-CT. s výhodou aceton nebo 2 butanon. z dialkylethery s alkyly Cj-Cj. s výhodou diizopropyl ether a methyl-/-bulylether, a estery karboxylovýeh kyselin

Cj-CT s alifatickými alkoholy Cj-CT, s výhodou methyl acetát, ethylacetát, i zopo pyl acetát, nebo ethylpropionát. Jako rozpouštědla, v nichž je candesartan eilexetil omezeně rozpustný, lze použít

-5CZ 299902 B6 cykloalkany, například cykíohexan, alifatické uhlovodíky C—C_M. například pcntan, hexan, heptan nebo izooktan.

S výhodou se tri tyl alkohol vzorce IX odstraní zc surového produktu krystalizaci nebo vymíchá5 váním z cyklohexanu nebo toluenu.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustruji zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

io

Příklady provedení vynálezu

Výchozí tritylolmcsartan mcdoxomil IH byl připraven podle následujícího schématu 1.

Schéma I:

Příklad 1

Ethyl 4-( 1-hydroxy· 1 methy lethy l)—2—propyl— 1—{4—[2—(tetrazol—5—yl>fenyl]fenyl} methy Iimidazol-5-karboxylát 3

K naváženému ethylesteru 4-( 1 -hydroxy-1 methy lethy l)—2—propy 1-1 H-\midazol-5-karboxy lové kyseliny (I; 20 g), látky 2 (46,4 g). potaše (40 g). polyethylenglykolu 400 (2 g) byl přidán aceton (200 ml). Vzniklá směs byla zahřívána k varu po dobu 11 h. Po odfiltrování pevného podílu byl filtrát zahuštěn, k tomuto záhustku byl přidán ethanol (350 ml) a suspenze byla vyhřátá k varu. Po ochlazení na 15°C (20 minut) byl nerozpustný podíl odsát a promyt ethanolem (40 ml): Po vysušení (50 °C, vakuum) bylo získáno 50,7 g produktu (85 %).

-6CZ 299902 B6

Příklad 2

Draselná sul 4—(l —hydroxy—1 — methylethyI)—2—propyl—1—{4—[2—(tetrazol—5—yl)fenyl Jfenyl} methy limidazol -5-karboxylové kyseliny 4

Ethylester 3 (20 g) byl rozpuštěn v THE (80 ml) při teplotě 50 °C (60 minut). Po ochlazení na 25 ⁽⁾C byl přidán roztok 40% KOH (10 ml) a směs byla intenzivně míchána 24 h. Po přidání ethylacetátu (10 ml) se roztok vyčeřil (neutralizace). Po zahuštění za vakua na objem cca 40 ml ío byla směs zředěna ethylacetátem (100 ml) a byl přidán pevný NaCl (20 g). Po rozdělení fází byla organická vrslva z filtrován a a zahuštěna za vakua na objem cca 30 ml. K tomuto roztoku byl přidán methylethylketon (50 ml), směs byla zahuštěna za vakua pro další reakci na objem 30 ml.

Příklad 3

Tritvlolmesartan medoxomil lil

Roztok draselné soli 4 v methylethylketonu z předchozího pokusu (cca 20 g soli) byl naředěn methylelhylketonem (290 ml) a po přidání jodidu draselného (2 g) a 4-chlormethyl-5-methyl2i) 1,3—dioxol—2—onu (7 g) byla směs míchána 7,5 h při 50 °C. Po dorcagování filtrováno a filtr promyt methy lethyl ketonem (3 x 50 ml). Po zahuštění za vakua na objem cca 160 ml byl přidán ethanol (250 ml) a reakční směs byla opět zahuštěna za vakua na objem cca 300 ml. Zahuštěný produkt v ethanolu byl naočkován a míchán při 50 °C 0,5 h, po zhoustnutí naředěn ethanolem (50 ml) a ochlazen na 20 °C. Vyloučený produkt byl odsát a promyt ethanolem (2 x 20 ml) a

2? sušen ve vakuové sušárně při 50 °C. Získáno 14,4 g (86 %) produktu.

Příklad 4

Olmcsartan medoxomil V

Výchozí látka (III; 10 g) se rozpustila v acetonu (50 ml) a po přidání vody (25 g) se směs zahřívala k mírnému varu 14 h. Po odpaření acetonu a po přidání ethylacetátu (50 ml) byla oddělena voda a organická vrstva ještě promyta vodou (10 ml). Extrakt byl zahuštěn a ještě jednou odpařen s toluenem (50 ml), reziduum rozpuštěno v ethylacetátu (20 ml) a toluenu (20 ml). Směs byla zahuštěna na 25 ml a ponechána krystalovat 30 min. za míchání, po ochlazení na 15 °C byl nerozpustný podíl odsát a promyt ethylacetátem. Bylo získáno 6,5 g produktu, který' po rckryslalizaci z ethanolu poskytnul óg (86 %) produktu o UPEC čistotě 98,7 %. Další rekrystalizací z ethylacetátu a cyklohexanu bylo získáno 5,1 g vzorku o HPLC čistotě 99,6 %. 'HŇMR (250 MHz. CDCl;) δ: 0,82(3H,t. J-7,5Ilz); l,50(6II,s); 1,54-1.63(21 Em); 2,07(3H,s);

2,48(2H,t,J-7,5Ilz); 4,86(2H,s); 5,32(2H,s); 6,70(2H.d,J=8Hz); 6,99(2H.d.J-8Hz). 7.3 7,5(3H,m): 7,72( IH.dd. J=l,7Hz).

Příklad 5

Olmesartan medoxomil V

K roztoku výchozí látky (111; 20 g) v acetonitrilu (50 ml) byla přidána voda (10 g) a směs se zahřívala k mírnému varu 14 h. Acetonitril byl odpařen a po rozpuštění v acetonu (150 ml) je směs přefiltrována přes aluminii a zahuštěna. Po krystalizaci zc směsi tetrahydrofuran ethylacetát

5n bylo získáno 11 g (78 %) produktu o HPLC čistotě 97,0 %. Rekrystal izace z methanolu a vody poskytla 10 g produktu o HPLC čistotě 99,3 %; t.t, 175-177 °C.

- 7 CZ 299902 B6

Příklad 6

Olmesartan medoxomil V

K roztoku výchozí látky (lll; 10 g) v acetonitrilu (50 ml) byla přidána voda (10 g) a směs sc zahřívala k mírnému varu 14 h. Acclonitril byl odpařen a po rozpuštění v acetonu (150 ml) byla směs přefiltrována přes silikagel a zahuštěna. Po krystalízaci z acetonitrilu bylo získáno 4 g (57 %) produktu. Po rekrystalizaci ze směsi methylterc-butyletheru a ethylacetátu bylo získáno

3,4 g produktu. HPLC čistota 99,4 %; t.t. 175 177 °C.

1(1

Příklad 7

Olmesartan medoxomil V

K roztoku výchozí látky (lll; 20 g) v acetonitrilu (100 ml) byla přidána voda (20 g) a směs se zahřívala k mírnému varu 14 h, Po ochlazení sc odsál vzniklý tritylalkohol a směs sc zahustila. Po krystalizaci z izopropyl acetátu bylo získáno lOg (71 %) produktu o HPLC¹ čistotě 97 %. Rckrystalovaný vzorek z izopropanolu měl čistotu HPLC 99.5 %.

Příklad 8

Olmesartan medoxomil V

K roztoku výchozí látky (III; 20 g) v acetonu (50 ml) byla přidána voda (10 g) a směs se zahřívala k mírnému varu 14 h. Po skončení reakce se směs ochladila na 0 °C a odsál se vyloučený tri ty lalkohol. Po zahuštění se získal surový produkt, který byl vyextrahován do ethylacetátu (70 ml). Po odpaření extraktu a krystalizaci z acetonu bylo získáno 10,6 g (76 %) produktu o HPLC čistotě 97,0 %. Rekrystalizace z ethy Imethyl ketonu poskytla 10,2 g (73 %) produktu o 1IPLC čistotě 99,3 %; t.t. 175-177 °C.

Příklad 9

Candesartan cilexetil VI

Směs tritylcandcsartan cilexetilu (IV; 2 g). acetonitrilu (20 ml) a vody (5 ml) byla refluxována

9 h. Poté bylo z reakční směsi během 1 h oddestilováno 15 ml směsi a záhustek byl ochlazen a byl k němu přidán toluen (15 ml). Dolní vrstva byla oddělena, horní organická vrstva pak byla zahuštěna odpařením 12 ml rozpouštědla a směs byla ochlazena a ponechána stát přes noc v chladničce. Vyloučený podíl byl odsát a sušen ve vakuu při 40 °C. Bylo získáno 1,4 g bílé látky o HPLC čistotě 98.2 %. Krystalizaci z toluenu byl získán produkt o l.t. 160-163 °C (decomp.) a

HPLC čistotě 99,2 %. 'H NMR (250 MHz. CDCL) 6: 1,13 - l,50(12II,m); l,64(2ll.m); 1.79(211,m); 4,10—4,50(31 l,m); 5,62(2H,d); 6,65-6.93(714,m): 7,27-7,28( 1 H,m); 7,46-7,48 (IH.m); 7,56-7,59(2H,m); 7,98-8,02(IH,m).

i? Příklad 10

Candesartan cilexetil VI

Směs tritylcandesartan cilexetilu (IV; 2 g), acetonitrilu (20 mí) a vody (5 ml) byla refluxována 9 h. Poté bylo z reakční směsi během 1 h oddestilováno 10 ml směsi a záhustek byl ochlazen a

5o byl k němu přidán ethylacetát (10 ml). Ze směsi bylo oddestilováno 25 ml rozpouštědla, bylo přidáno stejné množství ethylacetátu a směs byla ochlazena. Dolní vrstva byla oddělena, horní organická vrstva byla odpařena, odparek byl rozpuštěn za horka v toluenu (9 ml) a roztok byl

-8CZ 299902 B6 ochlazen a ponechán stát přes noc v chladničce. Vyloučeny podíl byl odsát a sušen ve vakuu při 40 ^CC. Bylo získáno 1.5 g bíié látky o HPLC čistotě 98,7 %. Kry stalizaci z toluenu byl získán produkt o t.t. 161 — 163 °C (decornp.) a HPLC čistotě 99.0 %.

Příklad 11

Candesartan eilexetil VI

Směs tritylcandesartan cilexetilu (IV; 2 g), acetonitrilu (25 ml) a vody (5 ml) byla refluxována io 10 li. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, odparek byl za horka rozpuštěn v toluenu (35 ml).

Vyloučená vodná vrstva byla oddělena a organická vrstva byla zahuštěna za normálního tlaku na objem 15 ml. Směs byla ochlazena a ponechána stát přes noc v chladničce. Vyloučený podíl byl odsát a sušen vc vakuu při 40 °C. Bylo získáno 1,4 g bílé látky o HPLC čistotě 98.5 %. KrystaIizaei z cyklohexanu byl získán produkt o t.t. 160-163 °C (decornp.) a HPLC čistotě 99,4 %.

Příklad 12

Candcsartan eilexetil VI

2(i Směs tritylcandesartan cilexetilu (IV; 2 g), acetonitrilu (20 ml) a vody (2 ml) byla refluxována 15 h. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, odparek byl za horka rozpuštěn v toluenu (35 ml). Vyloučená vodná vrstva byla oddělena a organická vrstva byla zahuštěna za normálního tlaku na objem 15 ml. Směs byla ochlazena a ponechána stát přes noc v chladničce. Vyloučeny podíl byl odsát a sušen ve vakuu při 40 °C. Bylo získáno 1.5 g bílé látky o HPLC čistotě 98,2 %. Krystali25 žací ze směsi toluen--cyklohexan byl získán produkt o t.t. 160-163 °C (decornp.) a HPLC čistotě

99.4 %.

Příklad 13 to Candcsartan eilexetil VI

Směs tritylcandesartan cilexetilu (IV; 1 g), acetonu (35 ml) a vody (10 ml) byla refluxována 48 li. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, odparek byl za horka rozpuštěn v toluenu (20 ml) a ze směsi bylo oddestilováno 10 ml azeotropické směsi toluen-voda. Tento postup byl 3 x opakován a po posledním oddestilování byl získaný koncentrovaný roztok ochlazen a ponechán stát přes noc v chladničce. Vyloučený podíl byl odsát a sušen ve vakuu při 40 °C. Bylo získáno 0,65 g bílé látky o HPLC čistotě 97.2 %. Krystalizaci ze směsi toluenu s ethanolem byl získán produkt o t.t. 160-163 °C (decornp.) a HPLC čistotě 99,6 %.

Příklad 14

Candesartan eilexetil VI

Směs tritylcandesartan cilexetilu (IV; 5 g), acetonitrilu (50 ml) a vody (12,5 ml) byla refluxována

6 h. Poté bylo z, reakční směsí během 2,5 h oddestilováno 35 ml směsi a záhustek byl ochlazen a byl k němu přidán toluen (35 ml). Dolní vrstva byla oddělena, horní organická vrstva pak byla zahuštěna odpařením 30 ml rozpouštědla a směs byla ochlazena a ponechána stát přes noc v chladničce. Vyloučený podíl byl odsát a sušen ve vakuu při 40 °C. Bylo získáno 3.1 g bílé látky o HPLC čistotě 98,2 %. Krystaly byly vařeny s toluenem (30 ml) 30 minut, poté míchány přes noc za laboratorní teploty. Byl získán produkt o t.t. 161-163 °C (decornp.) a HPLC čistotě

99,5 %.

- 9 CZ 299902 B6

Příklad 15

Candesartan cilexctil VI

Krystaly získané postupem popsaném v příkladu 14 byly míchány s acetonitrilem (15 ml) za laboratorní teploty po dobu 4 hodin. Byl získán produkt o HPLC čistotě 99,3 %.

Příklad 16

Candesartan cilexetil VI

Krystaly získané postupem popsaném v příkladu 14 byly čištěny krystalizaeí z acetonitrilu (15 ml) a poté mícháním za laboratorní teploty po dobu 4 hodin. Byl získán produkt o HPLC čistotě 99,7 %.

i?

Příklad 17

Candesartan cilexetil VI

Krystaly získané postupem popsaném v příkladu 14 byly čištěny krystalizaeí ze směsi toluenu a 2o 2-methoxyethanu a poté mícháním při teplotě 10°C po dobu 6 hodin. Byl získán produkt o HPLC čistotě 99,4%.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob odstraňování tri feny I met ha nové chránící skupiny u prekurzoru antihypertenzních kde R je metabolicky odbouratelná skupina, B je heterocyklická jednotka s jedním nebo dvěma 5 nebo 6 li člennými cykly, z nichž alespoň jeden obsahuje dva dusíkové heteroatomy. vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I nechá reagovat s vodou v přítomnosti

35 acetonitrilu nebo acetonu při teplotě 30 až 100 °C po dobu 1 až 48 hodin.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí pří bodu varu směsi po dobu 5 až 20 hodin, •to

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y / n a č u j í c í se t í m . že se jako sloučenina vzorce 1 použije 5-methyl 2 oxo-1.3-dioxo M-ylmethy 1-4-( l-hydroxy-l-mcthylethyl)-2-propyl- 1[2'-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl-methyl |imidazol-5-karboxylát vzorce 111