ES2264641A1 - Procedimiento para la obtencion de derivados de bencimidazol y sus intermedios. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de derivados de bencimidazol y sus intermedios.Info
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- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
Procedimiento para la obtención de derivados de bencimidazol y sus intermedios. La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de derivados de bencimidazol y sus intermedios, preferentemente, para la obtención de Candesartan y Candesartan cilexetilo. Dicho procedimiento permite obtener los derivados de bencimidazol con un mejor rendimiento.
Description
Procedimiento para la obtención de derivados de
bencimidazol y sus intermedios.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la obtención de derivados de bencimidazol y sus
intermedios.
El candesartan y candesartan cilexetilo, son
compuestos que presentan una intensa actividad bloqueadora selectiva
del receptor de angiotensina II, los cuales son útiles en el
tratamiento de la hipertensión.
Candesartan es la denominación común
internacional del ácido
2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico,
de Fórmula (I), de aplicación en medicina y utilizado en el
tratamiento de la hipertensión.
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Habitualmente el candesartan se emplea en forma
de éster cilexetilo:
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La patente europea EP 459.136 B1 describe, por
primera vez, el candesartan y candesartan cilexetilo así como varios
procedimientos para la preparación de derivados benzimidazol, entre
los que se encuentran el candesartan y su correspondiente éster
cilexetilo.
\newpage
Dichos procedimientos se caracterizan porque en
la etapa final de la síntesis se genera, introduce o se sustituye el
anillo de benzimidazol, a partir del grupo bifeniltetrazolilo, tal
como se indica en el siguiente esquema:
Una desventaja de este procedimiento, viene
representada por las numerosas etapas de reacción necesarias para la
obtención de los intermedios empleados, así como por la necesidad de
utilizar azidas para la generación del anillo de tetrazol, que
requieren procedimientos particularmente seguros, especialmente al
ser utilizados en una gran escala, debido a su alta reactividad.
En la patente EP 668.272 B1 se describe un
procedimiento de obtención de una serie de compuestos derivados de
tetrazol, entre los que están incluidos el candesartan y el
candesartan cilexetilo, que comprende la desprotección de un
compuesto tetrazolil-N-protegido con
un ácido mineral en presencia de alcohol, siendo la concentración de
agua de hasta 1 mol por mol del citado compuesto
tetrazolil-N-protegido.
En la patente EP 881.212 B1 se reivindica un
método para la preparación de un compuesto de fórmula (VII), que es
un intermedio útil en la síntesis de candesartan. El procedimiento
comprende hacer reaccionar una mezcla que contiene un compuesto
mono-halogenado de fórmula (VIII) o un compuesto
dihalogenado de fórmula (VIII') o una sal del mismo, siendo Y un
átomo de halógeno, con un compuesto de fórmula (IX).
Hasta ahora, los procedimientos conocidos para
la síntesis de benzimidazoles de fórmula I, se basan en la reacción
entre un benzimidazol adecuado y un derivado del grupo bifenilo
convenientemente sustituido.
Son conocidas en la literatura las reacciones de
acoplamiento catalizadas por Paladio para la obtención de bifenil
derivados, como por ejemplo, la patente EP 994.881 B1, en la que se
describe un procedimiento de orto-metalación para la
preparación de compuestos
(tetrazol-5-il)bencenos de
fórmula general (X) que comprende el tratamiento de un compuesto de
fórmula general (XI) con un reactivo de Grignard de fórmula general
(XII) R_{1}MgX, en presencia de una cantidad catalítica de una
amina secundaria de fórmula general (XIII)
R_{2}-NH-R_{3}, para formar el
compuesto de fórmula general (XIV).
Los autores de la presente invención han
descubierto un nuevo procedimiento mejorado para la obtención de
candesartan y candesartan cilexetilo que permite preparar el
producto con mejores rendimientos y con una pureza apropiada con el
fin de que pueda ser utilizado como principio activo en la
preparación de formulaciones farmacéuticas.
El objeto de la presente invención es un
procedimiento para la obtención derivados de benzimidazol e
intermedios, en particular para la obtención de Candesartan y
Candesartan cilexetilo.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la obtención de los derivados de
benzimidazol de fórmula general (I):
donde:
R representa H, metilo, etilo o cilexetilo;
y
P representa H, cumilo, difenilmetil o
tritilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
que comprende hacer reaccionar el compuesto de
fórmula general (II):
donde:
A representa B(OH)_{2} o ZnX;
donde X representa un grupo halógeno, y
P representa H, cumilo, difenilmetil o
tritilo;
con un compuesto de fórmula general (III):
donde:
R representa H, metilo, etilo o cilexetilo;
e
Y representa un átomo de halógeno,
en presencia de un catalizador de Paladio, en el
seno de un disolvente orgánico.
El procedimiento objeto de la invención es
especialmente adecuado para la obtención de candesartan y
candesartan cilexetilo, compuestos que presentan una intensa
actividad bloqueadora selectiva del receptor de angiotensina II, y
que son útiles en el tratamiento de la hipertensión.
En una realización preferida del primer aspecto
de la invención, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en
presencia de catalizadores de paladio tales como
trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio
(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), tetrakis
(metildifenilfosfina)paladio (0). Preferiblemente, el
catalizador de la reacción de acoplamiento se puede generar in
situ, llevando a cabo la reacción en presencia de acetato de
paladio y trifenilfosfina.
En otra realización preferida del primer aspecto
de la invención, se puede utilizar como disolvente de reacción un
disolvente orgánico inerte, preferiblemente aprótico, tal como
tolueno, acetonitrilo, THF, dimetoxietano,
N,N-dimetilacetamida y similares.
La reacción se lleva ventajosamente a cabo a una
temperatura entre 30-100ºC, preferiblemente entre
60-70ºC, durante 1-20 horas.
Posteriormente, el derivado bencimidazol de
fórmula general (I) puede ser trasformado, si se desea, mediante una
hidrólisis, una esterificación, una protección y/o una desprotección
para formar otro compuesto de fórmula (I), mediante procedimientos
conocidos en el estado de la técnica.
Los compuestos de partida de fórmula general
(II), se pueden sintetizar según procedimientos conocidos en el
estado de la técnica, como por ejemplo, los descritos en la
solicitud de patente DE 4313747, la patente europea EP 455.423, o la
solicitud PCT/EP2004/008576 (fecha de solicitud: 30.07.04) y que
comprenden la reacción del correspondiente fenil tetrazol con BuLi y
la posterior reacción de transmetalación.
Los derivados bencimidazol de fórmula general
(I) obtenidos de acuerdo con el primer aspecto de la invención
pueden ser aislados y/o purificados de la mezcla de reacción de
acuerdo con métodos convencionales, tales como, por ejemplo,
recristalización y cromatografía en columna, para obtener un
producto cristalino.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona un intermedio de fórmula general (III):
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donde
R representa hidrógeno, metilo, etilo o
cilexetilo; e
Y representa un átomo de halógeno.
\newpage
En un tercer aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la obtención de intermedios de
fórmula general (III):
donde:
R representa hidrógeno, metilo, etilo o
cilexetilo; e
Y representa un átomo de halógeno;
que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
general (IV):
donde R_{1} es metilo o
etilo,
con una 4-halobencilamina, en
presencia una base y de un disolvente orgánico, para obtener el
compuesto de fórmula general (V):
siendo R_{1} e Y según se han
definido
anteriormente;
b) el compuesto de fórmula general (V) es
sometido a una reacción de reducción en un disolvente orgánico, con
el fin de obtener un compuesto de fórmula general (VI):
y
c) se hace reaccionar el compuesto de fórmula
general (VI) con ortocarbonato de etilo, en medio ácido.
\newpage
El compuesto de fórmula general (III) puede ser
transformado si se desea mediante hidrólisis y/o esterificación en
otro compuesto de fórmula (III), de acuerdo con procedimientos bien
conocidos por expertos en la materia.
La primera etapa de la reacción es una
sustitución nucleófila aromática del compuesto general (IV) con una
4-halobenzilamina en presencia de una base. La
reacción se lleva a cabo en disolventes tales como tolueno,
acetonitrilo, DMF y similares. Ejemplos de bases adecuadas incluyen,
pero no se limitan a, trietilamina, hidruro de sodio, carbonato de
potasio y carbonato de sodio.
La segunda etapa del procedimiento de acuerdo
con el tercer aspecto de la invención es una reacción de reducción
del intermedio de fórmula general (V), la cual se puede llevar a
cabo utilizando, por ejemplo cloruro de estaño. El disolvente de
reacción, puede ser un disolvente orgánico prótico, como por ejemplo
el EtOH. La reacción se lleva a cabo, normalmente, a una temperatura
de 30 a 100ºC, durante 1 a 4 horas.
La tercera etapa del procedimiento de acuerdo
con el tercer aspecto de la invención comprende la reacción del
intermedio de fórmula general (VI) con ortocarbonato de etilo, en
presencia de un ácido, tal como ácido acético o ácido
p-toluenosulfónico. En cuanto al disolvente de
reacción, pueden emplearse hidrocarburos halogenados y éteres pero
normalmente es más conveniente llevar a cabo la reacción sin
disolvente. La reacción se lleva a cabo, normalmente, a una
temperatura de 30 a 100ºC, preferiblemente 70-80ºC
durante 1 a 3 horas.
Los intermedios de reacción (V) y (VI) obtenidos
según se ha descrito más arriba, pueden ser fácilmente aislados y/o
purificados mediante, o de acuerdo con, métodos convencionales tales
como, por ejemplo, evaporación de disolventes, extracción mediante
agua o disolventes orgánicos, concentración, neutralización,
recristalización, destilación y cromatografía en columna.
Los compuestos (I) y (III) obtenidos del modo
anterior pueden estar en forma de solvatos o sales (incluyendo sales
por adición) procedentes de ácidos o bases farmacéutica o
fisiológicamente aceptables.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados como limitativos del alcance de la
misma.
Ejemplo
1
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\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 250 ml de capacidad se disuelven
5 g (1 equivalente) del ácido
2-cloro-3-nitrobenzoico
en 50 ml de etanol. A continuación se añade a la disolución 2,5 ml
de ácido sulfúrico, manteniendo la temperatura de la reacción entre
15 y 30ºC.
La mezcla se calienta a reflujo durante 24
horas, transcurridas las cuales se evapora el disolvente a presión
reducida y el residuo se vierte sobre 120 ml de agua fría. La mezcla
se extrae con tolueno (3x 50 ml) y la fase orgánica obtenida se lava
con 100 ml de agua y con 100 ml de una disolución acuosa de
carbonato potásico. La fase orgánica se seca con MgSO_{4}, se
filtra y se concentra hasta sequedad a presión reducida. El producto
resultante, un aceite ligeramente amarillo (5,1 g, 90%) se utiliza
sin más purificación en la siguiente reacción.
\newpage
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 100 ml de capacidad se disuelven
4,0 g de
2-cloro-3-nitrobenzoato
de etilo en 50 ml de tolueno y se añaden 3,45 g de
4-bromobencilamina y 5,2 ml de trietilamina.
La mezcla se calienta a reflujo durante 12
horas, transcurridas las cuales se enfría la disolución a
temperatura ambiente, se lava dos veces con agua y se concentra a
sequedad con vacío en el rotavapor. El residuo obtenido se
resuspende en alcohol etílico y se vuelve a concentrar a sequedad
con presión reducida en el rotavapor. Se obtiene un sólido (Rto:
95%) que se utiliza sin más purificación en la siguiente
reacción.
Ejemplo
3
Sobre una disolución de
2-(4-bromobencilamino)-3-nitrobenzoato
de etilo (5,0 g) en alcohol etílico (25 ml) se añade dihidrato de
cloruro de estaño (II) (14,87 g). La mezcla se calienta a reflujo
durante 2 horas, transcurridas las cuales, se destila a presión
reducida el disolvente hasta sequedad. El residuo de concentración
se enfría con baño de hielo y se añade gota a gota hidróxido sódico
2 N (265 ml). La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 150
ml). Las fases orgánicas se reúnen se lavan con agua, se secan sobre
sulfato sódico anhidro y se filtran. El disolvente se concentra a
presión reducida hasta un volumen final de 100 ml, y sobre dicha
disolución se pasa una corriente de HCl gas (al menos 1 equivalente)
obteniéndose el clorhidrato del
3-amino-2-(4-bromobencilamino)benzoato
de etilo.
El sólido resultante se filtra, se resuspende en
una disolución de NaOH 2 N y se extrae con acetato de etilo. La fase
orgánica se seca con sulfato magnésico anhidro y se concentra en el
rotavapor hasta sequedad obteniéndose 3,7 g de producto (Rto: 80%)
que se emplea sin más purificación en la siguiente etapa de
síntesis.
Ejemplo
4
Sobre una solución del
3-amino-2-(4-bromobencilamino)benzoato
de etilo (5,0 g) en ortocarbonato de etilo (25 ml) se añade ácido
acético (1 g) y se calienta a 80ºC durante 1 hora. Se concentra la
reacción y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La disolución
obtenida se lava con una disolución de bicarbonato sódico en agua y
después con agua. La fase orgánica se seca con sulfato magnésico
anhidro y se concentra, obteniéndose un residuo que se recristaliza
en acetato de etilo y heptano (1:5). Se obtiene un sólido amarillo
(4,33g, 75%) en forma de agujas.
Ejemplo
5
Sobre una disolución del
3-amino-2-(4-bromobencilamino)benzoato
de etilo (2 g, 1 equivalente) en etanol (15 ml) se añaden 0,24g de
sosa sólida (1,2 equivalentes). La mezcla se calienta a reflujo
durante 10 horas. A continuación le añade agua al bruto de reacción
y añade clorhídrico concentrado hasta alcanzar un pH
4-4,5. El sólido formado se filtra y se lava con
agua. Rto: 98%.
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución formada por 1.8 g del ácido
1-(4-bromobecilamino)-2-etoxibencimidazol-7-carboxilico
en dimetilformamida, se añade ioduro potásico (0.44 g) y carbonato
potásico anhidro (0,89 g). Sobre la mezcla resultante se añade
(+/-) carbonato de 1-cloroetil ciclohexilo (6,43 g)
y se agita a 60-70ºC durante aproximadamente 10
horas. A continuación se añaden sucesivamente, acetato de etilo (20
ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se separa, se lava con agua y
se concentra a presión reducida. Se obtienen 2,05 g de producto seco
en forma de aceite (79 % de rendimiento).
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 50 ml de capacidad en atmósfera
de nitrógeno, se introducen 1,99 g del ácido
2H-(tetrazol-5-il)fenil
borónico, 4,03 g de
1-(4-bromobecilamino)-2-etoxibencimidazol-7-carboxilato
de etilo, 2,9 g de carbonato potásico, 0,04 g de trifenilfosfina,
0,011 de acetato de paladio, 10 ml de tolueno y 0,1 ml de agua
La mezcla de reacción se calienta entre 60 y
70ºC y se agita durante aproximadamente 16 horas a esa temperatura.
Terminada la reacción, la mezcla se lava con 100 ml de agua, y la
fase orgánica se seca con sulfato magnésico y se concentra en el
rotavapor hasta sequedad obteniéndose un residuo sólido, que se
purifica por columna cromatográfica (Eluyente: AcOEt/Heptano 1:1).
Se obtiene un sólido blanco (1,87g, 39,9%).
Ejemplo
8
En un matraz de 50 ml de capacidad en atmósfera
de nitrógeno se introducen 4,54 g del ácido
2-tritil-2H-tetrazol-5-il)fenil
borónico, 4,03 g del
1-(4-bromobecilamino)-2-etoxibencimidazol-7-carboxilato
de etilo, 2,9 g de Carbonato potásico, 20 ml de Tolueno, 0,04 g de
Trifenilfosfina, 0,011 g de Acetato de Paladio y 0,1 de ml Agua.
La mezcla de reacción se calienta entre 60 y
70ºC y se agita durante aproximadamente 16 horas a esa temperatura.
Terminada la reacción, la mezcla se lava con 100 ml de agua y la
fase orgánica se seca con sulfato magnésico. A continuación, se
concentra en el rotavapor hasta sequedad obteniéndose un residuo
sólido. Se obtienen 5,07g (71%) de
2-etoxi-1-[[2'-(1-trifenil-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de etilo.
Ejemplo
9
En un matraz de 50 ml de capacidad en atmósfera
de nitrógeno se disuelven 1,95 g de
1-metil-1-fenil-etil)]-2H-tetrazol-5-il
en 30 ml de THF. La disolución resultante se enfría entre -10 y -5ºC
y se añade lentamente, 4,45 ml de una disolución comercial de
n-BuLi 2,5 M en hexano evitando que la temperatura
suba por encima de los 5ºC. La disolución resultante se mantiene a
-5ºC durante 30 minutos, transcurridos los cuales se añade una
disolución de 2,22g de ZnCl_{2} en 15 ml de THF lentamente sin
sobrepasar los -5ºC. La mezcla de reacción se mantiene a -5ºC
durante 1 hora. Transcurrido dicho tiempo, se deja alcanzar
temperatura ambiente progresivamente y tras 4 horas a temperatura
ambiente se añade al crudo de reacción 2,14 g de
1-(4-bromobecilamino)-2-etoxibencimidazol-7-carboxilato
de etilo, 0,021g de acetato de paladio y 0,071g de trifenilfosfina y
se calienta a reflujo de THF. Tras 12 horas a reflujo, la mezcla se
lava con 20 ml de agua y se extrae con 2x15 ml de acetato de etilo.
La fase orgánica se seca con sulfato magnésico y se concentra en el
rotavapor hasta sequedad obteniéndose un aceite que contiene el
producto deseado en una proporción con respecto al de partida de
(1:1).
\newpage
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de 1,2 g de
2-etoxi-1-[[2'-(1-metil-1-fenil-etil)]-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de etilo en 18 ml de etanol en atmósfera de nitrógeno se añaden
0,82g de formiato sódico y 0,38 g de Pd-C 10%. La
mezcla de reacción resultante se calienta a reflujo durante 3 días,
añadiendo 0,41 g de formiato sódico adicionales cada 24h. El crudo
obtenido se filtra a través de celita y se concentra hasta sequedad
en el rotavapor obteniéndose un aceite. El aceite obtenido se
suspende en agua y se lava con acetato de etilo. Las fases se
separan y la fase acuosa se acidifica con HCl concentrado hasta pH
4-4,5. En el medio de reacción precipita un sólido
que se filtra, se lava con agua y se seca en estufa de vacío a 40ºC,
obteniéndose 0,58g (60%) de un sólido
blanco.
blanco.
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de 0,24 g de
2-etoxi-1-(2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato
de etilo en 4 ml de etanol se añaden 3,5 ml de una disolución de
sosa 2M y se calienta a reflujo durante 24 horas. Al bruto de
reacción se le ajusta el pH con HCl concentrado hasta un valor entre
4-4,5. En el medio de reacción precipita un sólido
que se filtra, se lava con agua y se seca en estufa de vacío a 40ºC.
Se obtienen 0,18 g (80%) de producto seco.
\newpage
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de
2-etoxi-1-[2'-(tritil)-2H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-1H-bencimida
zol-7-carboxilato de cilexetilo
(0,42 g), que puede ser obtenido a partir del candesartan según el
procedimiento descrito en los ejemplos 7 y 8 de la patente europea
EP 459.136 B1, en cloruro de metileno, se añade ácido metasulfónico
(62 mg), manteniendo la temperatura entre -5 y 0ºC y. Una vez
añadido el ácido se retira el baño de hielo y la mezcla se agita
durante 2 horas a temperatura ambiente. Terminada la reacción, se
añade agua fría y cloruro de metileno y el pH de la mezcla
resultante se ajusta a aproximadamente 6,3 con una disolución de
bicarbonato sódico en agua 7% (p/v). La fase acuosa se separa y se
extrae con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se reúnen, se
lavan con agua y se concentran a presión reducida. Sobre el residuo
de concentración se añade acetona y se vuelve a concentrar de nuevo
a presión reducida. El sólido obtenido se recristaliza de
Etanol/hexano, se filtra y se seca a vacío a 40ºC. (80% de
rendimiento).
Claims (17)
1. Procedimiento para la obtención de derivados
de benzimidazol de fórmula general (I):
donde:
R representa H, metilo, etilo o cilexetilo;
y
P representa H, cumilo, difenilmetil o
tritilo;
y de sus sales farmacéuticamente aceptables
caracterizado porque
se hace reaccionar un compuesto de fórmula
general (II):
donde:
A representa B(OH)_{2} o
ZnX;
P representa H, cumilo, difenilmetil o tritilo;
y X representa un grupo halógeno,
con un compuesto de fórmula (III):
donde
R representa H, metilo, etilo o cilexetilo;
e
Y representa un átomo de halógeno,
\newpage
en presencia de un catalizador de Paladio, en el
seno de un disolvente orgánico para conducir a un compuesto de
fórmula (I):
y, si se desea, o es necesario,
convertir el producto obtenido mediante el procedimiento anterior en
otro compuesto de fórmula (I) mediante una reacción de hidrólisis,
una esterificación, una protección y/o una desprotección, y, si se
desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque dicho catalizador de paladio se
selecciona de
trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio
(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y tetrakis
(metildifenilfosfina)paladio (0).
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho catalizador se genera in
situ llevando a cabo la reacción en presencia de acetato de
paladio y trifenilfosfina.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la
reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte
aprótico.
5. Procedimiento según la reivindicación 5
caracterizado porque el disolvente orgánico aprótico es
tolueno, acetonitrilo, THF, dimetoxietano y
N,N-dimetilacetamida.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una
temperatura entre 30-100ºC.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una
temperatura entre 60-70ºC.
8. Procedimiento según las reivindicaciones
1-7, caracterizado porque el derivado
obtenido es candesartan.
9. Procedimiento según las reivindicaciones
1-8, caracterizado porque el derivado
obtenido es candesartan cilexetilo.
10. Intermedio de fórmula general (III):
donde
R representa hidrógeno, metilo, etilo o
cilexetilo; e
Y representa un átomo de halógeno.
11. Compuesto
1-(4-bromobencilamino)-2-etoxibencimidazol
-7-carboxilato de etilo
\newpage
12. Procedimiento para la obtención de un
intermedio de fórmula general (III):
donde
R representa hidrógeno, metilo, etilo o
cilexetilo; e
Y representa un átomo de halógeno;
caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
donde R_{1} es metilo o
etilo,
con una 4-halobencilamina en
presencia una base y de un disolvente orgánico, para obtener el
compuesto de fórmula general V:
donde Y representa un átomo de
halógeno,
b) el compuesto de fórmula general (V) es
sometido a una reacción de reducción en un disolvente orgánico para
obtener un compuesto de fórmula general VI:
y
c) se hace reaccionar el compuesto de fórmula
general (VI) con ortocarbonato de etilo en un medio ácido para
obtener el compuesto de fórmula general (III) y, si se desea, o es
necesario, convertir el producto obtenido mediante el procedimiento
anterior en un compuesto de fórmula III mediante una reacción de
hidrólisis y/o esterificación.
13. Procedimiento según la reivindicación 12
caracterizado porque en la etapa (a) el disolvente se
selecciona de entre tolueno, acetonitrilo, DMF y la base se
selecciona de entre trietilamina, hidruro de sodio, carbonato de
potasio y carbonato de sodio.
14. Procedimiento según la reivindicación 12
caracterizado porque la etapa (b) se lleva a cabo en
presencia de cloruro de estaño como agente reductor, el disolvente
empleado es un disolvente orgánico prótico, preferentemente etanol y
la temperatura de reacción oscila entre 30 y 100ºC.
15. Procedimiento según la reivindicación 12
caracterizado porque en la etapa (c) el ácido se selecciona
de entre ácido acético o ácido p-toluenosulfónico,
la reacción transcurre en ausencia de disolvente o en presencia de
disolvente, preferentemente, hidrocarburos halogenados y éteres, a
una temperatura de 30 a 100ºC, preferentemente entre 70 a 80ºC.
16. Un procedimiento para la obtención de
derivados de benzimidazol de fórmula (I) donde R representa H,
metilo, etilo o cilexetilo y P representa H, cumilo, difenilmetil o
tritilo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables caracterizado
porque
a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula
IV:
donde R_{1} es metilo o
etilo,
con una 4-halobencilamina en
presencia una base y de un disolvente orgánico, para obtener el
compuesto de fórmula V:
donde Y representa un átomo de
halógeno,
\newpage
b) el compuesto de fórmula general (V) es
sometido a una reacción de reducción en un disolvente orgánico para
obtener un compuesto de fórmula general VI
\vskip1.000000\baselineskip
c) se hace reaccionar el compuesto
de fórmula general (VI) con ortocarbonato de etilo en un medio ácido
para obtener el compuesto de fórmula general (III) y, si se desea, o
es necesario, convertir el producto obtenido mediante el
procedimiento anterior en un compuesto de fórmula III mediante una
reacción de hidrólisis y/o
esterificación;
\vskip1.000000\baselineskip
donde R representa hidrógeno,
metilo, etilo o cilexetilo e Y representa un átomo de
halógeno,
d) se hace reaccionar el compuesto de fórmula
general (III) con un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
A representa B(OH)_{2} o ZnX,
donde X representa un grupo halógeno, y
P representa H, cumilo, difenilmetil o
tritilo,
en presencia de un catalizador de Paladio, en el
seno de un disolvente orgánico, para conducir a un compuesto de
fórmula (I), y si se desea, o es necesario, convertir el producto
obtenido mediante el procedimiento anterior en otro compuesto de
fórmula (I) mediante una reacción de hidrólisis, una esterificación,
una protección y/o una desprotección, y, si se desea, convertir el
compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
17. Uso del compuesto de fórmula III:
\newpage
donde R representa hidrógeno, metilo, etilo o
cilexetilo e Y representa un átomo de halógeno, para la obtención de
un de derivados de benzimidazol de fórmula (I)
donde R representa H, metilo, etilo o cilexetilo
y P representa H, cumilo, difenilmetil o tritilo.
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