PT98608A - Processo para a preparacao de bifenilcarbonitrilos e de derivados de imidazol e de quinolina - Google Patents
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Description
DescriçSo referente a patente de invenção úe IMPERIAL CHEMICAL IlíDUSTRIEC PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Mill bank, London SWIP 3jF, Inglaterra, (inventores: David Anthony Roberts, Simon Thomas Russell e John David Pittam, residentes na Inglaterra), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE BIFENILCARBONI-TRILOS E DE DERIVADOS DE IMIDA-ZOL E DE QUINOLINA". A presente invenção refere-se a um novo processo e, maia particularmente, refere-se a um novo processo para a preparação de certos bifenil-earbonitrilos que são úteis, por exem pio, como produtos químicos intermediários na produção de certos derivados conhecidos de Imidazol e de certos novos derivados de quinolina que inibem a acção da angiotensina II (AII), que são úteis, portanto, no tratamento de doenças ou de condi-çCes médicas tais como hipertensão ou falha cardíaca congestiva* A invenção inclui ainda um novo processo para a fabricação dos referidos novos derivados de quinolina e também se refere a novos bifenil-earbonitrilos.
No Pedido de Patente Europeia, publicação número 253310 A2 (na presente memória descritiva designado como EPA 253310), descreve-se a preparação de derivados de imidazol substituídos úteis como inibidores de AII. Os produtos intermediários que são úteis para a produção de alguns destes compostos incluem bifenil-earbonitrilos particulares. A preparação de E.I. - 1 -
I
um desses bifenil-carbonitrilos, 4l-metil-bifenil-2-carbonitri-lo, é descrita em EPA 253310. Este composto obtém-se por um procedimento em andares múltiplos que necessita a formação de ácido H,-metil-bif3n:’.i-2-carboxílico, seguida da funcionaliza-çSo do grupo de ácido earboxílieo em operações sucessivas. No pedido de patente europeia EPA 253310, o ácido utilizado como substância de partida é preparado, por exemplo, numa reacçSo de acoplamento de Ullmann, para se obter o correspondente éster, que em seguida se hidrolisa, ou por hidrólise de 2-(4f-metil--bifenil-2-il)-4,4-dimetiloxazolina propriamente dita obtida por um proeesso que compreende várias operações. Além disso, a preparação de 4*-metil-b-eiano-bifenil-2-carbonitrilo por meio do cloreto de 4-metil-fenil-zinco está descrita no EPA 324377. A requerente acaba de descobrir uma maneira de proceder que constitui uma variante conveniente para a produção de 4»-metil-bifenil-earfccnitrilos.
De acordo com a presente invenção, proporciona-se um processo para a fabrieaçSo de um bifenll-carbonitrilo de fórmula geral I (referida mais adiante na presente memória descriti-1 2 va), em que L e L sSo escolhidos, independentemente um do outro, de hidrogénio, alquilo em C^-C^, alcoxi em C.j-Cjj, halogé-neo, trifluormetilo, ciano e nitroj o qual compreende fazer-se reagir um composto de boro de fórmula II (representada mais adiante na presente memória desoriti-1 va), na qual L tem uma qualquer das significações anteriormen-te mencionadas na presente memória descritiva e Q e Q são, independentemente um do outro, escolhidos de hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de C, alquilo com um a seis átomos de C e fe-nilo, sendo este último opcionalmente substituído por um grupo alquilo com um a quatro átomos de carbono, alcoxi com um a quatro átomos de C ou átomos de halogéneo $ 1 2 ou Q em conjunto com Q formam um grupo alquilenodioxi com um a quatro átomos de C ligado ao átomo de boro, u» grupo metileno o qual pode opcionalmente possuir um ou dois grupos alquilo com um a quatro átomos de C? 1 2 . ou Q e Q em conjunto com o átomo de boro ao qual estão liga-j dos formam um anel de boroxina de fórmula lia, em que L·^ tem «H 2 m 1
uma qualquer das significações antsriormente mencionadasj com um composto de fórmula III (representada mais adiante na presente memória descritiva) na qual ê um átomo de bromo ou iodo ou ura grupo trifluorsetano-sulfoniloxi e L tem uma qualquer das significações definidas anteriormente na presente memória descritiva, na presença de una base apropriada e na presença de um catalisador escolhido do grupo de catalisadores formado por paládio(O), paládio(II), níauel(O) e níquel(II)j opoionalmente na presença de um agente iniciador por radicais Xivres e opoionalmente na presença de cloreto de lítio.
Eefere-se que termos genéricos tais como "alquilo" incluem as variantes tanto de cadeia linear como de cadeia ramificada, quando o número de átomos de carbono assim o permite. No entanto, quando se refare um radical particular, tal como "butilo", ele designa especifioamente a variante de cadeia linear. Chama-se a atenção para o facto de que a letra B utilizada nas fórmulas II e II?. é o símbolo químico do elemento boro. i 2 Ãs significações apropriadas de L e de L incluem, a título de exemplo, para alquiloí netilo e etiloj para alcoxi: metoxi e etoxi? e para halogêneos flúor, cloro, bromo e iodo. 1 2
Uma significação particular de Q ou de Q quando significam alquilo ê, por exemplo, alquilo com um a quatro átomos de C, tal como metilo, etilo, propilo ou butiloj e quando é alcoxi ê, por exemplo, metoxi ou etoxi.
Uma significação particular de um substituinte opcio-nal em Q ou Q , quando este é fenilo, é, por exemplo, no caso de alquilo: metilo ou etiloj no caso de alcoxi: metoxi ou etoxi ϊ e no caso de halogéneo: flúor, cloro, bromo ou iodo. 1 2
Uma significação particular de Q e Q , quando formam em conjunto um agrupamento alquilenodioxi em que um grupo meti-leno pode opoionalmente possuir um ou dois grupos alquilo, é, por exemple, —O.CHg.O—, — O.CH^.CHij.C-·, -O.CH2.CH2.CH2.O- ou -0.CH2.C(CH3)2.CH2.0-. 1 2
Uma significação preferida de Q e Q é, por exemplo, 1 2 • quando ambos significam hidroxi ou quando Q e Q em conjunto * j» . com o atomo de boro a que estão ligados formam um anel de boro- - 3 ~ „1 ί xina de fórmula lia.
Uma significação preferiria de X e, por exemplo, bromo ou iodo e «specialmente quando está numa posição orto em relação ao grupo nitrilo. 1 2 * ITsia significação preferida de L ou L e, por exemplo, hidrogénio.
Os catalisadores apropriados incluem, por exemplo, paládio(O), paládio(II), níquel(0) e níquel(II), em que o átomo de metal está ligado a quatro grupos escolhidos, independentemente uns dos outros, de trifenil-fosfina, trifenil-fosfito, halogéneo e acetiloxi, e halogenetos de paládio(II) e halogene-tos de níquel(II).
Os catalisadores particulares incluem, por exemplo, tetraquis-(trifenilfosfina)-níquel(0), cloreto de bis-(trife-nilfosfina)-níquel(II), cloreto de níquel(II), cloreto de bis--(trifenilfosfina)-paládio(II), tctraquis-(trifenilfosfina)-pa-ládio(O) c cloretc de paládio(II), dcs quais são preferidos os dois últimos, sendo muito particularmente preferido o cloreto de paládio(II).
Uma base apropriada para utilização na reacção é, por exemplo, um aleóxido de metal alcalino, tal como metóxido de sódio ou etóxido de sódio, um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou uma base orgânica, tal como uma tri-(alquilo com um a seis átomos de C)-amina, por exemplo, trietilamina. As bases preferidas são carbonato de metal alcalino, trietilamina ou uma sua mistura.
Um iniciador por radicais livres apropriado é, por exemplo, azo-(bis-isobutironitrilo). 0 processo realiza-se gerslmente na presença de um dissolvente ou de um diluente apropriados, por exemplo, um hi-drocarboneto, tal como tolueno ou xileno, um éter, tal como dioxano ou tetra-hidrofurano, um álcool com um a quatro átomos l de C, tal como metanol, etanol ou butanol, água ou as suas mis- - i\ - Λ
fcuras. Ura dissolvente preferido e, por exemplo, uma mistura de água, tolueno e metanol.
Uma combinação preferida de catalisador, de ba3<3 e de dissolvente para utilização no processo de acordo com a presente invenção é, por exemple, tetraquis-(trifenilfosfina)-palá-dio(Q), solução aquosa de carbonato de sódio e tolueno, opcio-nalmente na presença de metanol, ou cloreto de paládio(ll), carbonato de sódio aquoso, tolueno e metanol, opcionalmente na presença de trietilamina, sendo particularmente preferida a combinação referida em último lugar. A reaeçSo realiza-se geralmente a uua temperatura compreendida dentro do intervalo de, por exemplo, 50 a 150°C e, convenientemente, à temperatura de refluxo ou a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo do dissolvente ou da mistura de dissolventes utilizados.
Verifica-se que c processo de acordo com a presente invenção é significativamente mais curto do que os procedimentos descritos na Patente de Invenção Europeia 253310 para a preparação de ^’-metil-bifenil-2-carbonitrilo. Evita a utilização da reacção de acoplamento de Ullmann na preparação de produtos intermediários que geralmente necessitam de temperaturas particularmente elevadas e que se realiza geralmente com iodo-benzenos menos facilmente disponíveis. Também evita o processo alternativo em que é necessária a formação de compostos de oxa-zolina. Além disso, as substâncias de partida necessárias ao processo de acordo com a presente invenção são facilmente disponíveis ou comercialmente ou por meio de procedimentos habituais da química orgânica.
Os compostos de fórmula II tal como se definiram an-teriormente na presente memória descritiva são conhecidos ou podem obter-se, por exemplo, por reacção de um boronato de tri-alquilo de fórmula ΒζΟΕ)^» ns. qual S é um grupo alquilo com um a seis átomos de C, com um reagente de Grignard ou um derivado do composto de fenil-lítio, usando maneiras de proceder corren- 4 tes, a partir de um composto de fórmula IV, na qual L tem uma . qualquer das significações definidas anteriormente na presente - 5 - jkVS„i
El'· ·~' Γ\22855^5^ι^*·^.»λ7ϊγι memória descritiva e Ví I ura átomo da halogéneo tal como cloro, bromo ou iodo* A reaeção realiza-so geralmente no seio de um dissolvente tal corns tetra-hidrofura.no ou éter ou uma sua mistura e a uma temperatura compreendida dentro do intervalo de, por exemplo, -78 a +25 C. A subsequente hidrólise ácida sob condições correntes origina os ácidos borânieos de fórmula II, 1 2 na qual Q e Q sSo ambos grupos hidroxi, a partir dos quais se
1 P podem obter compostos de fórmula II era que Q e Q era conjunto com o átomo de boro a que se encontrara ligadoe formam um anel de boroxina de fórmula geral lia, como se definiu antes na presente memória descritiva, por desidratação, utilizando procedimentos correntes. Como variante, o mencionado reagente de Grig-nard ou o composto de fenil-lítio podem reagir com um borano de fórmula B(Q )(Q ).Hal., na qual Q e Q sSo alquilo ou fenilo opoionalmente substituído, como se definiu acima, e Hal. é um grupo halogéneo, tal como cloro, bromo ou iodo. Um composto de fórmula geral II, em que Q era conjunto com Q forma um grupe alquilenodioxi ligado ao átomo de boro, pode obter-se por reac- - 1 2 ção de um composto de formula II, em que Q e Q são ambos hidroxi, com um alcanodiol apropriado (por exemplo, 2,2-dimetil-propano-1,3-diol), no seio de um dissolvente apropriado, tal como ciolo-hexano, à temperatura de refluxo, com eliminação azeotrópica de água.
Com a exeepção de 4,-metil-bifenil-2-carbonitriio e de 4,-metil-6-ciano-bifenil-2-carbonitrilo, os nitrilos de fórmula I são novos e constituem um outro aspecto característico da presente invenção. 0 Pedido de Patente Europeia EPA 412848 copendente, depositado pela Requerente, descreve uma série de derivados de quinolina de fórmula V (representada mais adiante na presente memória descritiva), na qual R1 é hidrogénio, alquilo com um a oito átomos de C, cielo-alquilo com três a dez átomos de C, fenilo ou alquilo com um a. quatro átomos de C substituído, contendo este último um ou mais substituintes flúor ou possuindo um substituinte escolhido de cielo-alquilo com três a oito áto-. mos de C, hidroxi, alcoxi com um a quatro átomos de C ou feni-• lo? t - 6 -
2 * * 2 e hidrogénio, alquilo com um a oito átonos de C, eiolo-alqui lo com três a oito átomos de C, cialo-alquilo com três a oito áfcomos de G-alquilo com um & quatro átomos de C, carboxi, alcoxi, com um a quatro átomos dc C-carbonilo, ciano, nitro, fenilo ou fenil-alquilo com um a quatro átomos de C; 3 Ij. H e Ix são, independentemente ura do outro, escolhidos de hidrogénio, alquilo com um a quatro átomos de C, alcoxi cora um a quatro átomos de C, flúor-alcoxi com um a quatro átomos de C, halogêneo, hidroxi, trifluormetilo, ciano, nitro, amino, alca-noilamino com um a quatro átomos de C, alquilaiaino e dialquil-amino com até seis átomos de carbono, dialquilamino-alquilo com três a oito átomos de carbono, alcanoilo com um a quatro átomos de C, carbamoílo, N-alquil-carbamoílo, e di-(N-alquil)-carba-moílo com até sete átomos de carbono, carboxi, alcoxi com um a quatro átomos de C-carbonilo, alquiltio com um a seis átomos de C, alquil-sulfinilo com um a seis átomos de C, alquil-sulfo* nilo com um a seis átomos de C e alquilo com um a quatro átomos de C substituído, possuindo este último grupo um substituinte amino, hidroxi ou alcoxi com um a quatro átomos de C; 3 4 ou R e R , em conjunto, formam um grupo aiquilidenodioxi com um a quatro átomos de carbono ligado a átomos de carbono adjacentes do agrupamento de benzilo de fórmula 7; 5
Ra e R são, independentemente um do outro, escolhidos de hidrogénio, alquilo com um a quatro átomos de C, alcoxi com um a quatro átomos dc C, halogéneo, trifluormetilo, ciano ou nitro; A é metileno; X I fenileno, que opcionalmente possui um substituinte escolhido de alquilo com um a quatro átomos de C, alcoxi com ura a quatro átomos de C, halogêneo, trifluormetilo, ciano e nitro, ou X é uma ligação direeta entre o grupo fenilo e o agrupamento A; Z é 1H-tetrazol-5-ilo, -C0.NH»(tH-tetrazol-5-ilo) ou um grupo 6 η c de fórmula -CO.OR ou -CO.NH.SC^.R , em que R° é hidrogénio ou ura resíduo não tóxico biodegradável de um álcool ou fenol fisi-ologlcamente aceitável t 8 í alquilo com um a seis átomos de C, cielo-alquilo com três a oito átomos de C ou fenilo; e em que cada um dos citados agrupamentos fenilo pode ser não substituído ou possuir um ou dois substituintes independente- - 7 -
:n a quatro átomos de C, alcoxi nte escolhidos de alquilo cor com um a quatro átomos de C, holog-lneo, oiano e trifluornetiloj ou um seu sal nSo tõxiooj mas excluindo 2-[ í j-m5tox:'oarbonil-qulnoIin-H~iloxi)~meiill--benzcato de metilo. É evidente que os compostos de fórmula V, dependendo da natureza dos substituintes, podem possuir um ou mais centros quirais e podem ser isolados sob uma ou mais formas racemicas ou opticamente activas»
Além disso, nos compostos de fórmula V, termos genéricos tais como "alquilo" incluem tanto as variantes de cadeia linear como de cadeia ramificada quando o número de átomos de carbono assim o permite. í?o entanto, quando se refere um radical particular, tal como "propilo", ele é específico da variante de cadeia linear, sendo as variantes de cadeia ramificada, como, por exemplo, "isopropilo”, especifieamente mencionadas quando sSo pretendidos. Aplica-se a mesma convenção a outros radicais. 12 *
Uma significaçSo particular de R ou R quando é alquilo é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutΙ-Ιο, butilo secundário, pentilo ou bexiloj e quando é eiclo-al-quilo é, por exemplo, ciclopropilo, eiclopentilo ou ciclo-hexi- 1 o» 1
Uma significaçSo particular de R quando ele significa alquilo que possui um ou mais substituintes flúor é, por exemplo, fluormetilo, trifluormefcilo, 2,2,2-trifluoretilo ou pentafluoretiloj e quando ê alquilo que possui um grupo hidro-xi, ciclo-alquilo, alcoxi com um a quatro átomos de C ou fenilo como substituinte, ele é, por exemplo, hidroximetilo, 1-hidro-xietilo, 2-hidroxietilo, ciclopropilmetilo, cielopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, benzilo, t-fe-niletilo ou 2-feniletilo. 2
Uma significaçSo particular de R quando ele e cielo-alquil-alquilo é, por exemplo, ciclopropilmetilo, ciclopentil- # metilo, oielo-hexilmetilo ou 2-oiGlopentil-etiloj quando ele é * fenil-alquilo é, por exemplo, benzilo, 1-fenil-etilo ou 2-fenil • - 8 -
-etiloj e quando ele e alcoxi-oarbonilo é, por exemplo, netoxi- carbonilo, etoxiearbonilo ou propoxicartonilo· •5 l{ o
As significaçôoc apropriadas de R , H , R ou Ra ou de um substituinte opcional que possa encontrar-se presente quando X é feniieno, como se definiu acima, incluem, a título de exemplos para alquilo ι metilo e etiloj para alcoxi: metoxi e etoxij para flúor-alcoxis triflúor-metoxi, 2-flúor-etoxi, 2,2,2-triflúor -etoxi e 3,3,3-triflúor-propoxij para ha.togéneo t flúor, cloro, bromo e iodoj para alcanoilamino s formamido, acetamido e pro-panamidoj para alquilamino : metilamino, etilamino e butilami-noj para dialquilamino : dimetilamino, dietilamino e dipropil-aminoj para dialquilamino-alquilo s dimetilaminometiio, 2-(dimetilamino )-etilo, 2-(ditítiÍamino)-etilo e 3-(dietilamino)-propi-lo| para alcanoílo s formilo, acetilo e butiriloj para N-alquil^ carbamoílo s K-metílcarbamoílo e N-etil-carbamoílo; para di-(N--alquil)-carbamó£lo * Ν,Ν-dimetil-carbaraoílo e N,N-dietil-car-bamoíloj para aicoxioarbonilo ; metoxicarbonilo, etoxiearbonilo e propoxicarboniloj para alquiltio s raetiltio, etiltio e butil-tioj para alquil-sulfinilo s metil-sulfinilo, etil-sulfinilo e butil-sulfiniloí e para alquil-sulfonilo : metil-sulfonilo, etil-sulfonilo e butil-sulfoniloj para alquilo com um substituinte amino, hidroxi ou alcoxi : hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 2-metoxietilo e 2--etoxietiloj e alquiienodioxi : metilenodioxi e etilenodioxi. 6
Uma significação particular de R quando este grupo é um resíduo não tóxico, biodegradável de um álcool ou fenol fi-siologicamente aceitável é, por exemplo, um resíduo derivado de um alcanol com um a seis átomos de G, tal como metanol ou eta-nol ou fenol, glicerol ou semelhantes.
Uma significação particular de R' quando é alquilo é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, ísopropilo, butilo ou pen-tiloj e quando é ciclo-alquilc é, por exemplo, ciclobutilo, ci-clopentilo ou ciclo-hexilo.
SignificaySes particulares de substituintes opcionais que podem estar presentes num ou mais agrupamentos de fenilo - 9 - ¥ ¥ cloro e metoxi e incluem, a título de exemplo, para àalogéneo í flúor, bromo j para alquilo í raetilo e etilo; » para alcoxi s etoxi.
Uraa significação específica de X que é de particular interesse é, por exemplo, j>-fenileno. 6 5 ,
Uma significação preferida para R ou R e, por exem-
A pio, hidrogénio, e para R é, por exemplo, metilo, etilo ou propilo.
Um grupo preferido de compostos descritos no pedido de. patente coperdente depositado pela Requerente compreende os compostos de formula Va (representada mais adiante na presente memória descritiva) em que R , R , R , R e R tem uma qualquer das suas significações como se definiu acima e 7} é carboxi» 1H-tetrazol-5-ilo ou benzeno-sulfonamida, tendo este último opcionalmente um ou dois substituintes independentemente escolhidos de halogéneo (como flúor, cloro ou bromo), alquilo com um a quatro átomos de C (como metilo ou etilo), alcoxi com um a quatro átomos de G (como metoxi ou etoxi), ciano, nitro e tri-fluormetilo; em conjunto com os seus sais não tóxicos.
Uma significação preferida para Z ou Z^ é, por exemplo, carboxi ou 1H-tetrazol-5-iio, sendo esta última especial-mente preferida e, em particular, quando está ligado na posição orto em relação ao grupo X.
Uma combinação particularraente preferida de signifi-caçCes em qualquer das definiçdes acima referidas acontece quando o agrupamento de quinolina juntamente com os substituintes ligados R , R , R5 e R e Ra, quando este está presente, tem uma qualquer das seguintes significações : 2-metil-quinolina, 2-etil-quinolina, 2-etil-6-metoxi-quinolina, 6,7-dimetóxi-2« -etil-quinolina, 2-etil-5,6,7«trimetoxi-quinolina, 2-etil-6--hidroxi-quinolina, 2-etil-6-metiltio-quinolina, 2-etil-7-hi-droxímetil-quinolina, 2~etil-6-(2-flúor-etoxi)-quinolina, 2--etil-6-(2,2,2-trífluoretoxi)-quinolina, 2-etil-6-carboxamido--quinolina, 2-etil-6-flúor-quinolina, 2-etil-6-isopropóxi-qui-. nolina ou 6-aminometil-2-etil-quinolina; e em que o substituin-] te O.A.X- está ligado na posição 4 do anel de quinolina. - 10 -
Compostos que são descritos no pedido de patente co-pendente depositado pela Requerente e cuj são particularmente preferidos são 2-raetxl“^-[(2,-1II-tetrasol-5-iÍ)-bifenil-Ji-il)--metoxi]~quinolina, 2-etil -?!-£[2 *-( 1|I-tei;razol-í;-il)-bifenil-4--il]-netoxi^ -quino!ina, 2-etii-?-hidr oximotiI-4-£[ 2 ’ - (1 &-tetra~ zol-5-il)-bifenil-4-il]-metoxi^-quinolina, 2-etil-6-(2-flúor--etoxi)-4-£[2*-( 1H-tôtrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metoxi|-quino-lina, 2-etiI-6-(2,2,2-triflúor-etoxx)-4-£[21 - (1H-tetrazol-5--il)-bifenil-4-il]-metoxi^-quinclina e 2-etil-6-isopropoxi-4--^[2t-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-ll-il]-metoxi|-quinolinal juntamente com os seus sais não tóxicos.
Muito embora todos os compostos de fórmula V posaam formar sais com ácidos apropriados, é conveniente assinalar que os compostos de fórmula V, em que Z é diferente de um grupo és- •s h , ter ou em que R ou R e um grupo carboxi, podem formar sais com ácidos, assim como com bases. Os sais não tóxicos particularmente apropriados para estes compostos, portanto, incluem, por exemplo, sais com bases que originam oatiões fisiologica-mente aceitáveis, por exemplo, sais de metais alcalinos (como sódio e potássio), de metais alcalino-terrosos (como magnésio e cálcio), alumínio e de amónio, assim como sais com bases orgânicas apropriadas, por exemplo, com etanolamina, metilamina, dxetilamina ou trietilamina, assim como sais com ácidos que formam aniSes fisiologicamente aceitáveis, tais como sais com ácidos minerais, por exemplo, com haiogenetos de hidrogénio (tais como cloreto de hidrogénio e brometo de hidrogénio), ácidos sulfúrico e fosfórico e com ácidos orgânicos fortes, por exemplo, com ácidos j>-tolueno-sulfónico e metano-sulfónico.
Os compostos de fórmula V são descritos na Patente de Invenção Europeia EPA 412848 como podendo obter-se por uma variedade de maneiras de proceder correntes da química orgânica bem conhecidas na técnica para a preparação de compostos estruturalmente análogos. A presente invenção proporciona um processo alternativo, efectuando-se as operaçOes adicionais subsequentes a) - e) representadas no Esquema Reaccional 1 para a pre-, paraçâo de derivados de quinolina de fórmula V, na qual X é £-• -fenileno opcionalmente substituído e Z é tetrazolio, isto é, - 11 - ν·:ΐφοε*:ο'ό cio formula. VI. Ποκ compostos cio fórmula VI e r.cs pro-òv.kúí'· interne diários formados nas operaoOee a) - e), os sínbo- j P 9 U * Λ ?
Iv‘& B , F , R , R , Ra, L e L ter qualquer das significações referidas anterierr-eate nr r^serte memória descritiva.
Rrlativamente ás operações a) - e)s a operação a) pode realizar-se utilizando um tri-alcuilo com ubj a seis átomos de C-estanho ou uma trifenil-estanho azica na presença de u» dissolvente apropriado, por exemplo, tolueno ou xileno, e a uma temperatura compreendida aentro do intervalo de, por exemplo, 50 e 150cC e, convenientemente, à temperatura de refluxo do dissolvente empregado, seguida de tratamento com um ácido apropriado, por exemplo, um ácido mineral, tal como ácido clorídrico. A tri-aiquilo com um a seis átomos de C-esta-nho o - azida ou a trifenil-estanho-azida pode preparar-se a partir do halogeneto de estanho correspondentemente substituído (por exemplo, cloreto cie úributil-estanho) e de uma azida de metal alcalino (por exemplo, azida de sódio) em água nas condi-çCes normais; a operação b) realiza-se fixando um grupo de protecção P no á-tomo de azoto de um anel de tetrazol do produto intermediário formado na operação a). Por exemplo, quando c grupo de protec-cãe for o grupo trifenilmetilo, esta pode realizar-se fazendo reagir o produto da operação a) com cloreto de trifenil-metilo no seio de diclor*>metano na presença de uma base tal como tri-etilamina, nas condiçCes normais e a uma temperatura compreendida dentro do intervalo, por exemplo, de 0 a 50°Cj a operação c) realiza-se por bromação por radicais usando um agente halogenante tal como N-bromo-succinimida na presença de um iniciador de radicais, como azo-(bis-isobutironitrilo) ou peróxido de benzoílo, na presença de um dissolvente ou de um diluente apropriado, por exemplo, um dissolvente clorado, tal como tetracloreto de carbono, e a uma temperatura compreendida dentro do intervalo de, por exemplo, 50 e 100°C. a operação d) realiza-se por alquilaçâo de um composto de fórmula VIII com o produto da operação e). A reacçâo realiza-se geralmente, por exemplo, na presença de uma base apropriada, 12 -
tal como um alcóxido de metal alcalino, como metóxido ou etóxi-do de sódio, um hidrogeneto de metal alcalino, como hidrogeneto de sódio ou de um carbonato de metal alcalino, como carbonato de sódio ou carbonato de potássio e no seio de um dissolvente ou de um diluente apropriado, por exemplo, um aicanol com um a quatro átomos de C, tal como metanol ou etanol, quando se utiliza um alcóxido de metal alcalino ou no seio de um dissolvente polar, tal como Ν,Ν-dimetil-formamida ou N-metil-pirrolidona. A reacção realiza-se geralmente a uma temperatura compreendida dentro do intervalo, por exemplo, de 40 a 120°Cj a operação e) pode realizar-se utilizando uma larga variedade de eontíiçOes reaeeionais dependentes da natureza do grupo de protecçSo P. Por exemplo, quando <1e é um grupo trifenilmetilo, as condições de decomposição incluem, por exemplo, hidrólise catalisada por ácido no seio de um ácido mineral (tal como ácido clorídrico aquoso) convenientemente no seio de um dissolvente (como dioxano aquoso, metanol aquoso ou etanol aquoso ou de um dissolvente utilizado na operação d)) e a uma temperatura compreendida dentro do intervalo de, por exemplo, 0 e 50 C e convenientemente à temperatura ambiente ou próxima da temperatura ambiente. Ê conveniente chamar a atenção para o facto de que os reagentes utilizados para a realizaçãu das operações a) - e) são indicados a título de exemplo e que se podem utilizar outros reagentes e grupos de protecção P diferentes de trifenilmetilo que são alternativas bem conhecidas no eampo da química orgânica para a realização dessas operações. Os compostos de fórmula VIII são já oonheeido3 e os restantes podem preparar-se por analogia com eles utilizando maneiras de proceder correntes da química orgânica bem conhecidas na técnica, por exemplo, como se descreve nos trabalhos de referência da química dos compostos heteroeíclicos, tais como o livro editado por Eiderfieid ou pelo processo descrito em Org. Syr., Ce.ll. Vol. III, página 374 a página 593. 0 antagonismo de uma ou mais reaccões fis? ológieas • de AU e, em particular, o antagonismo de interaeeão de ATT com - 13 -
os receptores que medeiam o seu efeito num tecido pretendido pode ser estudado usando um ou mais dos seguintes procedimentos laboratoriais de rotina.
Ensaio A
Este ensaio in vitro compreende a incubação do Compos to a ensaiar inieialmente com uma concentração igual a 100 mi-eromoiar (ou inferior) numa mistura tamponizada que contém concentrações fixas de AII radiomarcada e uma fracção de membrana superficial das células preparada a partir de um tecido pretendido de angiotensina apropriado. Neste ensaie, a fonte de membranas superficiais de células é a glândula adrenai de cobaias que, como se sabe, responde 2 AII. â ínteraeySo de AII radio-narcada com os seus receptores (determinada como a fracçSo de AII radiomarcada ligada à fracçSo da membrana de partículas a seguir à remoçSo de AII radiomarcada nSo ligada por um processo de filtração rápido tal como e habitual nestes estudos) é antagonizada pelos compostos que também se ligam aos sítios recepto res da membrana o o grau de antagonismo (observado r.o ensaio como o deslocamento de radioactividade ligada à membrana) é determinado facilmente comparando e radioactividade ligada ao receptor na presença do composto de ensaio à concentração de ensaio especificada com um valor de controlo determinado na ausência do composto a ensaiar.
Utilizando esta maneira de proceder, os compostos que apresentam pelo menos 50$ de deslocamento de ligação de AII radiomarcada à concentração de 10 molar são de novo ensaiados a concentrações menores para determinar a sua potência. Para a determinação de CI^q iconcentração necessária para o deslocamento de 50% de ligação de AII radiomarcada), as concentrações do composto de ensaio são geralmente escolhidas de maneira a permitir que o ensaio se faça nelo menos em quatro ordens de grandeza centradas em volta do valor de CI^ aproximado previsto qae, por fim, é subsequentemente determinado a partir da representação gráfica ao deslocamento percentual em função da . concentração do composto de ensaio. . Em geral, os compostos de formula VI como se definiu - 14 - -s*' acima apresentam uma inibição significativa no Ensaio A a uma concentração igual a 50 micromolar ou muito menor.
Ensaio B
Este ensaio in vitro envolve a medição dos efeitos an tagonísticos do composto de ensaio contra as oontraeçães provocadas pela AII da aorta de coelhos isolada, mantida em solução fisiológica de cloreto de sódio a 3T°C. A fira de garantir que o efeito do composto seja específico para o antagonismo de AII, pode também determinar-se com a mesma preparação o efeito do composto de ensaio sobre as eontraeçSes provocadas por ncr-adre nalina.
Em geral, os compostos de fórmula VI como se definiu acima possuem uma inibição significativa no Ensaio B a uma concentração final igual a 50 micromolar ou muito menor.
Ensaio C
Este ensaio in vivo envolve a utilização de ratazanas terminalmente anestesiadas ou não anestesiadas, em que se implantou um catéter arterial, sob anestesia, para medição das alteraçfies da pressão sanguínea. Os efeito» antagonísticos de AII sobre o composto e ensaiar a seguir à administração por via oral ou parentérica são determinados am comparação com as respostas de um sensor de pressão provocadas por angiotensina II. Para garantir que o efeito é específico, pode também determinar-se com a mesma preparação o efeito do composto de ensaio sobre as respostas da pressão provccadas por vasopressina.
Os compostos de formula VI possuem geralmente propriedades antagonísticas de III específicas no Ensaio C a uma dose de 50 mg/kg de peso corporal cu muito menor, sem qualquer efeito tcxieológieo ou outro efeitc farmacológico indesejado»
Ensaio D Êste ensaio in vivo compreende a estimulação de bios-. síntese de AII endógena numa variedade de espécies animais in-• cluindo ratazana, sagui e cão, introduzindo uma dieta de baixo 15 -
teor de sódio e administrando doses diárias apropriadas de um saluréticc conhecido, tal como Furosemida. 0 composto a ensaiar é então administrado por via oral ou parentérica ao animal em que se implantou um catéter arterial, sob anestesia, para medição das alterações da pressão sanguínea.
Em geral, os compostos de fórmula VI possuenn propriedades antagonísticas de AII no Ensaio D como é demonstrado pela redução significativa da pressão sanguínea a uma dose de 50 mg/kg de peso corporal ou muito menor, sem qualquer efeito toxicológico ou outro efeito farmacológico não pretendido. A título de ilustração das propriedades inibitórias da angiotensina II dos compostos de fórmula VI, o cloridrato de 2-metil-l}-[[2,-(1H-tetrazol-5-ll)-bifenil-4-il]-metoxi^-quino-lina apresentou os seguintes resultados nos Ensaios A, E e C acima descritoss
O
No Ensaio A i um valor médio de CT,™n igual a 1,7x10""°M. í>u
No Ensaio B ϊ um valor médio de pA_2 igual a 8,95.
No Ensaio C í DS^ igual a 0,5 mg/kg (administração por via intravenosa) .
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, prcporciona-se um novo processo realizando as operações adicionais a), b) e c) subsequentes, ilustradas no Esquema Reaecional 1 mencionado mais acima na presente memória descritiva, seguidas das operações adicionais f) e g) representadas no Esquema Reaecional 2, para a produção de compostos de fórmula VII e dos seus sais farmacctitícamente aceitáveis, em que Alq. é um grute alquilo com três a dez átomos de G; T. é escolhido de hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, nitre, trifluorrcetilo e cianoj e h e I têm uma qualquer das significações definidas anteri-ormente na presente memória descritiva. Sabe-se que estes compostos são úteis como antagonistas de AII de acorde com a Patente Europeia EGA 253310. É conveniente referir que as operações a), b) e e) se podem realizar comc se descreve anteriermente. Relativamente as operações f) e g)s - 16 -
a operação f) realiza-se por alquilação de um composto de fórmula XIII, em que os símbolos são definidos como se mencionou acima na presente memória descritiva, com o produto da operação c). Geralmente, a reaeçâo realiza-se, por exemplo, na presença de uma base apropriada, tal coiâo um aleóxido de metal alcalino, como metóxido de sódio ou etóxido de sódio, ou de um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, no seio de um dissol vente ou de um diluente apropriado, tal como um alcanol com um a quatro átomos de C, por exemplo, metanol ou etanol, ou num dissolvente ou diluente polar tal como Κ,Η-dimetil-formamida, e a uma temperatura compreendida dentre dc intervalo de, per exera
A pio, 0 e 50 C. Os compostos de fórmula XIII podem obter-se, por exemplo, pelos métodos descritos na Patente da Invenção Europeia F-PA 253310. a operação g) pode realizar-se como se descreveu relativamente à operação e) acima referida. A invenção é seguidamente ilustrada por meio dos seguintes Exemplos não limitativos, em que, a não ser que se indique o contrário, i) as concentrações e evaporações realizaram-se por evaporação rotativa em vácuo; ii) as operaçOes realizaram-se à temperatura ambiente, isto é, dentro do intervalo de temperaturas de 18 a 26°C; iii) os rendimentos, sempre que indicados, destinam-se apenas a ajudar o leitor e não são necessariamente os rendimentos máximos que se podem atingir pelo conveniente desenvolvimento do processo; iv) os espectros de ressonância magnética nuclear protoniea foram normalmente determinados a 200 MH*, em CDCl^, usando tet-rametil-silano (TJ'2) como padrão interno, e são expressos em desvios çuímioee (valores delta) em partes por milhão relativamente a TK-S, utilizando a.s abreviaturas convencionais para a designação dos picos maioress s = single te; m = multiolets? t = t-ríplete; fcr = largo; d = dcfclete;
O 17
v) a expressão M1H-tetrazol-5-iln significa "1H-1,2,3,4-tetra-zol-5-ilo".
EXEMPLOS
Exemplo 1
Adicionou-se ácido 4-metil-fenil-borónico (1,62 gramas? 0,012 mole) a uma solução de 2-bromo-benzonitrilo (1,82 gramas; 0,01 mole), tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (0,35 grama; 355 em moles) e solução aquosa 2 molar de carbonato de sódio (10 ml) em tolueno (20 mi) e aqueceu-se a mistura a 80°C durante seis horas* Deixou-se arrefecer a mistura reaceio-nal e adicionou-se peróxido de hidrogénio (solução a 30/é em pese em água; 0,5 ml). Agitou-se a mistura durante vinte minutos e, en seguida, extraiu-se con éter e secaram-se os extractos (MgSO^). Eliminou-se o dissolvente por evaporação e purifieou--se o óleo resultante por cromatografia em gel de sílica eluin-do com 15$ de acetato de etiio/fcexano para se obter ip-metil--bifenil-2-carbonitrilo (1,65 gramas) sob a forma de sólido, ponto de fusão; 44 - 46°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dg-EMSO): 2,40 (β, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,35 - 7,55 (m, 4H), 7,60 - 7,65 (m, 1H), 7,75 (d, 1H).
Exemplo 2
Adicionou-se solução 2 molar de carbonato de sódio (200 ml) a uma mistura agitada de ácido 4-metil-fenil-borónieo (30 gramas), 2-bromo-benzonitrilo (36,4 gramas), cloreto de ps-ládio(II) (0,4 grama); metanol (200 ml) e tolueno (200 ml), a 5°C. A temperatura subiu até apreximadamente 20°C e formou-se um precipitado solide. F.m seguida, aqueceu-se a mistura reaecional a refluxo durante duas --Tas. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional e adicionou-se água (100 ml), seguida de terra de diatomáceas (? gramas)* Agitou-se a mistura durante quinze minutos e depois filtrou-se através de urna almofada de - 18 -
terra de diatomáeeas. Separou-se a fase orgânica do filtrado e lavou-se com solução 2 molar de carbonato de sódio e seguidamente com água. Depois, filtrou-se a fase orgânica e evaporou--se o filtrado. Recristalizou-se o sólido resultante em éter de petróleo (ponto de ebulição: 110 - 120^0) para se obter 4f-me-til-bifenil-2-carbonitrilo (com o rendimento de 80$) idêntico ao obtido no Exemplo 1.
Exemplo 3
Adicionou-se 2-butii-4-eloro-5-hidroximetil-1-^[2,--(trifenil-metii-EH-tetrazci-b-iD-bifenii-^-ill-metil^-imida-zol (A) (1-grama) a uma solução 7,5 molar de cloreto de hidrogénio em dioxano (10 ml) e água (1 ml) e agitou-se a mistura reaccional durante uma hora â temperatura ambiente.
Eliminou-se o material volátil por evaporação, adicio nou-se excesso da solução de carbonato de sódio ao resíduo e lavou-se a mistura com éter (2 x 10 ml). Acidulou-se a fase a-quosa a pH 3 com ácido cloríurico 2 M e extraiu-se com dicloro-metano. Secararc-se os extractos (MgSO^) e eliminou-se o dissolvente por evaporação. Trituror-se a espuma branca residual com éter e colectcu-se o sólido resultante por filtração para se obter 2-butil-4-cloro-5-hidroximetil-1- £[2f-(1H-tetrazol-5-il)--bifenil-4-ii]-metilj-umidazoi (0,3? gramas), ponto de fusão: 179 - 180°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^): 0,9 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,5 - 1,7 (m, 2H), 2,6 (t, 2H), 4,5 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,35 --7,55 <m, 3H), 7,80 - 7,90 (m, 1H).
Obteve-se o material de partida procedendo da seguinte maneiras 1) Aqueceu-se a refluxo durante quarenta e oito horas uma solução de ^-metil-bif er.il-2-carbonitrilc (0,67 grama) e azida de tribut-il-estanhc (9,3 grairar) no rtie de t^lueno (20 ml). Acidulou-se a. mistura rcaccicr.al depois de arrefecida por saturação com cloreto de hidrogénio gasoso c, em seguida, arrefeceu--se en banho de gele. Cclectou-se c sólido em suspensãc per - 19 -
f: filtração e triturou-se com tolueno para se obter 5-[2-(4*-ine-til-bifenil)]-2E-tetrazol (E), ponto de fusão: 149 - 150°C, eoa o rendimento de 90£.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDClg/dg-DMSC): 2.25 (s, 3H), 6,95 (d, 2H), 7,10 (d, 21!), 7,50 - 7,70 (ο, 4H). ii) Adioionou-se cloreto de trifenil-metilc (18,73 gramas) a uma solução agitada de composto 3 em diclorometano (150 ml) à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se trietilamina (10,2 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 2,5 horas. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional, lavou-se com água e secou-se (MgSO^)· 31iminou-se o dissolvente por evaporação para se obter 5-[2-(4f-irietil-bifenil)]-2-trifenil-metil -2H-tetrazol (C) (26,7 gramas), ponto de fusto: 165 - 163°C. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CECl^): 2.25 (s, 3H), 6,90 -7,00 (m, 10E), 7,20 - 7,45 (m, 12H), 7,85--7,90 (m, 1H). iii) Aqueoeu-se a refluxo durante três horas uma mistura do composto C (0,54 gramas), N-oromo-succinlmida (0,20 gramas) e aso-(bis-isobutironitriio) (18 mg) em tetracloreto de carbono (10 ml). Separou-se o material insolúvel por filtraçSo e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo eir acetato de etilo, lavou-se com água e secou-se (MgSO^). Eliminou-3e o dissolvente por evaporação e triturou-se o resíduo com éter para 3e obter 5-[2-(4l-bromometil-bifeniiil))-2-trifenilmetil-2H--tetrazol (D) sob a forma de sólido branco com o rendimento de 9255, ponto de fusão: 136 - 138°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^)s 4,4 (s, 2H), 6,85 - 7,10 (m, 10H), 7,20 - 7,45 (m, 12H), 7,95- -8,00 (m, 1H). iv) Adicionou-se metóxido de sódio (0,54 gramas) a uma solução agitada de 2-butil-4-cloro-5-hidroxirr;etil-imida2ol (1,8? gramas!' no seio de DMF (25 ml) e arrefàoeu-se a mistura reaccional a 5°C. Adicionou-se composto D com agitação e deixou-se a mistura reaccional sob agitação â temperatura ambiente durante setenta e duas horas. Eliminou-se ç, dissolvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com água. - 20 -
Secou-se a fase orgânica (KgSO^)» climincu-se o dissolvente por evaporação e purificou-se o resíduo por croinatografia em sílica eluindo com acetato de etilo/hexano ( 1 : 1 em v/v). Obteve-se assim 2-butil-4-cloro-5-hidróxi-metil-1-zT-(trifenilmetil-2H--tetrazol-5-il)-bifenil-4-il3 -metiilimidazol (A) (1,8 gramas), scb a forma de sólido com o ponte de fusão igual a 89 - 93 C. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl-,): 0,85 (t, 3H), 1,25 (sexteto, 2H), 1,60 - 1,75 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 4,3 (s, 2H), 5,0 (s, 211), 6,75 (d, PH), 6,90 - 7,00 (m, 6E), 7,10 (d, 2H), 7,20 - 7,50 (η, 12H), 7,90 - 7,95 (m,1H).
Exemplo 4
Peixcu-se repousar durai te setenta ^ duas horas uma mistura de 2-metil-4-([2,-trifenilm€til-2H-tetrazol-5-il)-bife-nll-4-il]-metóxi}-quinoIina (A) (89C rr.g) e uma solução 7,5 molar de cloreto de hidrogénio em dioxano (10 ml) e água (1 ml). Eliminou-se o material volátil por evaporação e triturou-se o resíduo com éter (2 x 5C ml)- becantou-se o éter e cristalizou--se o resíduo sólido em isopropancl para se obter eloridrato de 2-metil-4-2«-(1H-tetrazoi-5-.il)-bifenil-4-il]-roet oxi]-quino-lina (370 mg), sob a forma de sólido branco com o ponto de fusão igual a 188 - 190°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dg-DMSO)t 2,92 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,56 - 7,87 (m, 8H), 8,07 (dt, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,32 (dd, 1H).
Espectro de Massa (-ve FAB, DMSO/NBA): 392 (M-H)“, 158.
Valores Determinados por Micrc-Análises C 66,0; H 4,6; K 15,5 (f)
Cg^E^glísO.HCi.O.SHgO requere; C 65,7; H 4,8; h 16,0 (%).
Obteve-se o material óe partida (ft) procedendo da seguinte forma.
Adicicncu-εε fcidretc de soclic (dispersão a 6C% em 6-lec mineral; 90 mg) e uma solução agitada ée 2-metil-4-quinoic-na (obtida como se descreve em hr£. S^n., 1955, Coll., VoX. XIX, Página 374 e página 593) (340 mg) cm EMF (1C ml). Agitou-se a - 21
b mistura ate terminar a libertação de hidrogénio e adicionou-se uma solução de 5-[2-(4f-bromometil-bifenii)3-2-trifenilmetil--2H-tetrazol (1,2 gramas) em DÍIF (5 ml). Agitou-se a mistura durante dezasseis horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e distribuiu-se o resíduc entre água (20 ml) e dielororaeta-no (2 x 10 ml). Lavou-se a camada orgânica com solução saturada de cloreto de sódio (5 ml) e secou-se (MgSO^). Eliminou-se o dissolvente por evaporação e purificou-se o óleo resultante por cromatografia rápida, eluindo com metanol/diclorornetano (1:99 cm volume/volume) para se obter 2-metil~4- [[2’-(2-trifenflme-t£l-2H-tetrazol-5-il)-bifeníl-4-ill-metoxij-quinolina (Λ) (890 mg) sob a forma de sólido branco com o ponto de fusão de 168--1T0°C (decomposição).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear: 2,7 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,9 (dd, 6H), 7,15-7,55 (complexo m, 17H), 7,65 (dt, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,1 (dd, 1H).
Utilizendo uma maneira de proceder análoga à que se descreveu no Exemplo 4, mas partindo de 2-0112-4-(2^(2-^110-nil-raetil-2H-tetrazoX-5-il)-bifeniÍ—'-i-il-raetoxil-quinolina, obteve-se o cloridrato de 2-etil-4- (2*-(1H-tetrazol-5-il)-bi-fenil-4-il]-raetoxi -quindins (A) com o rendimento de 70íj ponto de fusão: 178-181°C (decomposição).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dg-DMSO): 1,48 (t, 3H), 3,22 (q, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,5 --7,8 (m, 7H), 7,83 (t, 1H), 8,C8 (t·, III), 8,32 (t, 2H). 0 material de partida A foá obtido utilizando uma maneira de proceder semelhante à que se descreveu no Exemplo 4, mas usardo 2-etil-4-quinolQna, obtida empregando uma maneira de proceder semelhante à descrita para a obtenção de 2-metil-4--quinolona, mas partindo de anilina e de propionil-acetato de etilo* - 22 - * '—r- -
^xemplo 6
Adicionou-se ácido 4-metil-3-nitrofenil-borónico (obtido como se descreve em J. A. C. S., 193?-, 54, 4415) (3 gramas) a uma solução de 2-bromc-benzonitrilo (2,73 grames) e tetraquis-(trifenil-fosfina)-paládio(0) (0,525 gramas) numa mistura de solução aquosa 2 molar de carbonato de sódio (15 ml) e tolueno (38 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional a 100°C durante dezasseis horas e depois deixou-se arrefecer. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavaram-se os extractos com solução saturada de cloreto de sódio e secaram-se. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e recriatalizou-se o sólido castanho-claro resultante em acetato de etilo, para se obter 4'--mefcil-S^nitrobifenil^-carbonifcriio sob a lorma de sólido r\ (5,13 gramas), ponto de fusão : 155-156'O.
Espectro de Ressonância Magnética Euclear (CDCl^): 2,68 (s, 3H), 7,44-7,86 (complexo m, 6H), 8,14 (d, 1H).
Micro-Análises
Valores determinados: C 70,3; H 4,0; N '11,8 (%) C^jjH10N202 requere s C 70,6; H 4,2; N 11,8 (#), - 23 -
- ?Λ
V/;:,
Nota: P é um grupo de proteeçSo, por exempjo, trifenilmetilo (Tr) - 25 ~
... Η_____ Esgueira Reaeeional Z
- 26 -
Claims (1)
- BBrTIKPXCAgOSC - 1â Processo pa- fabricação áe bifeniloarboni- trilos de fórmula 11 2 rr qual l e L sfto, indeper.denter,crto ul do outro, escolhidos do hidrogénio, alquile cor: 1-1 atores Tc O, alccxi com 1 a 4 étemos de C, halogeneo, triíl.crrttilc, cianc e nitro; earacte-rifado por compreender e reacçííc do rr composto de boro de fór« rr.la geral II- 27 -βΕ! fUÍÇ !. oionaiar tem usia qualquer dac rir,nifie«çÇes anteriormente men-eom ura composto do ,:'«$rs ulu. geral ΙΙΪna qual X representa um átomo de bromo ou d<? iodo ou um grupe trifluormetanossulfonílcxi c t/ terr uma qualquer das significações anteriormente referidas, na pres.-nca de uma base e na presença de um catalisador escolhido de catalisadores de paládio (0), paladio (II), níquel (0) e níquel (II) j opeionalmervfe na presença df um Iniciador por radicais e opcionalmente na presen ca de cloreto de lítio. - - Processo de acordo com a reàvindicaçgo 1, ca- i p racterizado por, nos materiais de partida, L1 e L serem, independentemente um do outro, escolhidos de hidrogénio, meti]o, etilo, metoxi, etoxi, flúor*, cloro, bromo, iodo, trifluormeti- 1 2 lo, ciano e nitro; Q e Q serem, independentemente um do outro escolhidos de hidroxi, metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo, butilo e fenilo, sendo este último opcionalmente sutstituído por um grupo metilo, etilo, metcxi ou etoxi ou por um átomo de flúor, cloro, bromo ou iode; or C c 0 , em conjunto com o átomo de boro a que se encontram lidador, formam um anel de boro-xlna em que L1 tem uma qualquer dar? signifiiaeões anteriormente citadas; e o catalisador ser um catalisador de paládio (0), paládio (II), níquel (0) ou níouel (II) em que o átomo de paládio ou de níquel está ligado a 4 grupos independentemente escolhi- - 28 - %Α Λ,’* de trifenil-fosfina, fcrlfeoilfosfito, fcalogéneo e aeotiloxi ou ô ira halogeneto de paládio (II) ou um halogeneto de níquel (II). Processo de acordo com as reivindicações 1 ou o o .-:. > ^ ambo o^aoterizado Dor, nos 1 ° r hldroxi ou Q e Q‘ , 1 2 materiais de partida, Q e 0 serem w ror-unte com o átomo de boro a que se encontram ligados formam um nnei d*% OorcxJna de fornuJa (lia) i em eme L tem ume qualquer cta* significações definidas nas reivindicações 1 cu 2% X1 ser bromo ou iode? e o catalisador presente ser escolhido de tefcráquie-(tr.i?enilfosfina)-níouei (0), cloreto de bis-(trifenilfOBfir:P.)-níouel (II), cloreto de níquel (II), cloreto de bi3-(trifenilfosfona)-palártio (II), tetráouif--(trifenilfosfina)-paládio (0.) e cloreto de paládio (Jl). - - Frocesco de acordo com as reivindicações 1, 2 ou. 3, caraoterizado pelo facto de o catalisador ser tetráquis--(trifeniifosfina)-paládio (0) cu cloreto de paládio (II). Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caraoterizado peio facto de a base cer um carbonato de um metal alcalino, trietilamina ou uma. sua mistura* - - Processe de acordo com cmalcuer das reivindicações anteriores, caractcrizc'.'pelo facto de c dissolvente ser uma mistura de água, tcinero e metanol. 29 - 75 - i Processo paro a preparação de um composto de fórmula geral (VI)VI uã qual R é hidrogénio» alquilo com 1-8 átomos de C, cicloal-quilo com 3-8 átomos de C, íenilo ou alquilo com 1-4 átomos de 3 substituído, contendo este último um ou raais substituintes flúor ou possuindo um substituinte eioioaiquiio eom 3-8 átomos do C, hidrox.i, aieoxi com 1-4 átomos de C ou feniloj R^ é hidro génio, alquilo com 1-8 átomos de C, oicloslquilo com 3-8 átomos de C, cicioalquilo com 3-3 átomos de C-alquilc com 1-4 átomos de C» earboxi, aieoxi com 1-4 átomos de C-csrbonilo» ciano, nitro, fenilo ou fenil-alquilo cem 1-4 átomos de C; e R^, independentemente um do outro, são encolhidos de hidrogénio» alquilo com 1-4 átomos de d, aieoxi oom 1-4 átomos de C, fluor--alcoxi com 1-4 átomos de C, haloréneo, hidroxx, trifluormetilo, ciano, nitro, amino, alcanoilamino eo.c 1-4 átomos de C, aiquil-amino 3 dialquilamino cora até 6 átomos de carbono, dialquilami-no-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono, alcanoílo com 1-4 átomos de C, earbamoílo, ]]-aiquil-carbamoílo e di- (N-alnuil)-car-bamoílo com até 7 átomos de carbono, carboxi, aieoxi eom 1-4 átomos de C-carbonilo, alquiltio cora 1-6 átomos de C, alquilsul finilo com 1-6 átomos de C, alquilsulfonilo com 1-4 átomos de C e alquilo com 1-4 átomos de C substituído, possuindo este últi- mo um substituinte amino, hidrozi ou aieoxi com 1-^i átomos de ° 4 C$ ou ΙΓ e R em conjunto formam um grupo alcuilenodioxi ligado a átomos de carbono adjacentes do agrupamento benzeno de fórmula V} Ea é escolhido de hidrogénio, alquilo com 1-4 átomos de C, aieoxi con 1-4 átomos ae C, haiogéneo, trifluormetilo, ciano ou 1 2 nitro$ L e L tem uma qualquer das significações definidas nas - 30 - iroavindieaçCes 1 ou ?.% o 01,: ..*uc qualquer dos referidos agrupa-:centos fenlo podem ser não substituídos ou monossubstituídos ou dissubst-ituidos por substituintes independentemente escolhidos de alquile com 1-4 átomos de C, alco«i eom 1-4 átomos de nalomeneo, ciano e trifiuorme«. ilo $ ou um sou sal não tóxico, caracfcerizado por se realizar as seguintes operaçSes i) reaeoSo do composto de boro de fórmula II com um composto * ή do for mui? III, em q«o Λ ? tem quaisquer significações definidas na reivindicação 1. na presença ds uma base e ra presença de um oata.lisn.dor 'scelhido de catalisadores de paládio (0), paládio (II), níquel (0) e níquel (II), opcionalmente na presença de um iniciador por radicais e opcionalmente na presença de cloreto de lítio para se obter um composto de fórmula. I; ii) a reacçSo do mencionado composto de fórmula I com uma a ri da de triaíouii C^«f{.-estanho ou azida de trifeníl-esta-nho na presença de ur* dissolvente e subsequente tratamento com um ácido para se obter um composto de fórmula IXiii) a introdução de um grupo de prot-ecçSo no anel ce tetrazol do citado composto do formula IX para se obter ur 0·/aiposto de fórmula Xna qual ΐ ê um grupo de prcteoçSO} - 31 - iiv) a reacgão do referido o.roor;1;-:; de fórmula X com un ogento de bromação na presencc do na iniciador por radicais para se obter um composto de fórmula XIv) a alquilação de um eonuocí-c de fórmula VTII17.1 com o mencionado composto do fórmula XI para se obter um composto de fórmula XIIe vi) a remoção do grupo deprctcceãc P do citado composto de fórmula VI5 depois do que, quando se pretende obter um sal não tóxico de um composto de fórmula VI, se t-fectuar a reacção com o áextío ou ccm a base apropriados que proporcionam um ião fisiologicamente aceitável ou por qualquer outra maneira dc proceder convencional de formação de saisj 1 2 ° ϋ r t 2 Λ e nas quais R , R , R", β , f na, L e L . tem quaisquer das significações acima definidas.Processo para a preparaçSc de um composto de fórmula VII Alq —& j ML- Y!'VII ou de um seu sal farmeceuticarente aceitável, na qual Alq. e um grupo alquilo 'com 3 a 10 átomos de Cj Xú' ê escolhido de hidrogénio, flúor, loro, bromo, iodo, nitro, trifluormetilo e ciano; e Ί O L·1 e LL têm qualquer dos significados definidos ras reivindicações 1 ou £» oaracterizado por se realizar as operações i), ii), iii) e iv) de acordo com a reivindicarto 7 para se obter um composto de formula XI e, em seguida, se realizar as operações que consiste em a) se alquilar um composto de fórmula 711IXIII con o citado composto de fórmula XI para se obter um composto de fórmula XIV- 33 - XIV ca 2’emcver o grupo do protccçSo F co raferido composto de fórmula XIV para se obter o mencionado composto de fórmula VII, depois dc que, quando se pretenda obter um sal farma-· eeuticamente aceitável dur.. auupuato de fórmula VII, se realizar a reacç.So ccr: o ócldc ou a base apropriados que fornece um iSo fisiologioanerr e aceitável ou por qualquer outra £ a nau quais Alo., acima definidas. e maneara de proceder corverol- , L para a formação de sais; •ui,repor das significações A requerente reivindica, a prioridade do pedido de patente britânico aproa-..r_lr.de t-n i de Agosto de 1990, sob o m. 9017X82.2. Lisboa, 8 de Acosto de 1991.- 3X
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