KR100354802B1 - 테트라졸유도체의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 엔지오텐신 II의 작용을 방해함으로써 엔지오텐신 II에 의해 유발되는 고혈압을 억제하는데에 유용한 하기 일반식(I)의 5-치환된 테트라졸 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, 각 기호들은 명세서에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 엔지오텐신 II의 작용을 방해함으로써 엔지오텐신 II에 의해 유발되는 고혈압을 억제하는데에 유용한 5-치환된 테트라졸 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다.
테트라졸 그룹은 카르복실산과 유사한 산도를 나타내면서도 카르복실산보다 흡수가 잘되므로 대사적으로 더 안정한 카르복실산의 대체 그룹으로 사용되며 테트라졸 그룹을 갖는 생리활성이 큰 화합물들은 많이 알려져 있다(R. N. Butler, Tetrazoles, In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, K. T. Potts Ed. Pergamon Press, Oxford, 5, 791(1984)).
한편, 레닌-엔지오텐신계는 체내의 항상성, 특히 혈압이나 전해질 평형을 조절하는데 관련된 중요한 기전이다. 이러한 레닌-엔지오텐신계에서 생성되는 엔지오텐신 II 는 강력한 혈관 압박제로서, 인간을 포함하는 여러 포유동물에서 고혈압을 유발하는 원인성 물질로 작용한다. 엔지오텐신 II의 목표 세포(target cell)상의 수용체에서 엔지오텐신 II 의 작용을 방해할 경우 엔지오텐신 II 와 수용체의 상호작용에 의해 발생되는 혈압상승을 막을 수 있게 되므로 엔지오텐신 II 의 작용을막는 길항물질에 대해 연구가 진행되어 왔다.
특히, 문헌(D. J. Carini et al., J. Med. Chem. 34, 2525(1990))에는 하기 구조식(A)의 화합물이 개시되어 있고, 기존에 보고된 엔지오텐신 II 수용체 길항물질들도 대부분 테트라졸의 5-위치에 바이페닐 그룹이 치환된 구조식(B)의 화합물을 포함하고 있다(W. V. Murray, Chemtracts 6, 263(1993)).
5-위치가 치환된 테트라졸의 일반적인 제조방법으로서는 니트릴 화합물과 아지드 이온을 반응시키는 방법(P. R. Bernstein et al., Synthesis 1133(1987); S. J. Wittenberger et al., J. Org. Chem. 58, 4139(1993); R. k. Russel et al., J. Org. Chem. 58, 5023(1993))이 알려져 있고, 또 다른 방법으로는 아미드 화합물로부터 이미노일 클로라이드 화합물을 제조한 후 아지드 이온과 반응시키는 방법이 있다(L. W. Boteju et al., Tetrahedron Lett. 34, 1757(1993); J. V. Duncia et al., J. Org. Chem. 56, 2395(1991)). 그러나 상기 방법들은 반응조건이 격렬하고, 매우 유독하고 폭발상이 있는 HN3를 사용해야 하는 문제점들을 가지므로, 본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하고 테트라졸 그룹을 아릴그룹과 직접 커플링하는 특징이 있는 5-치환된 테트라졸의 제조방법을 개발하기 위해 노력한 결과 하기 일반식(I)과 같이 5-위치가 치환된 테트라졸을 효과적으로 합성하는 신규한 방법을 개발하게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 하기 일반식(I)의 5-치환된 테트라졸 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 테트라졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
독립적으로 수소, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C1-C6알킬, 페닐, 할로겐, OR(여기에서, R 은 C1-C4알킬 또는 벤질임), OCON(R)2, SO2N(R)2, CH2N(R)2, CH2OR 또는 CON(R)2임), 1-나프틸기, 2-나프틸기, 2-피리딜기, 2-이미다졸기 또는 2-티오펜기이고,
P는 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 1-에톡시에틸 또는 2-옥소-2-페닐에틸이다.
상기 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(II)의 화합물과 하기 일반식(III)의화합물을 금속 촉매 존재하에서 축합 반응시켜서 제조하거나, 하기 일반식(IV)와 하기 일반식(V)의 화합물을 역시 금속 촉매 존재하에서 반응시켜서 제조할 수 있다.
상기식에서,
Ar 및 P는 상기에서 정의한 바와 같고,
(여기에서, Y는 페닐 또는 n 이 2 내지 4의 정수인 (CH2)n 임)의 고리 화합물, 또는 Sn(R')3(여기에서, R'은 C1-C4알킬임)이고,
X 는 I, Br 또는 OSO2CF3이다.
먼저, 상기 일반식(II)의 화합물은 하기 일반식(VI)의 테트라졸 화합물을 리튬염과 반응시켜서 테트라졸 리튬 화합물을 제조한 후 다시 브롬화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, P는 상기 정의한 바와 같다.
이때 사용될 수 있는 리튬염으로는 예를 들어, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필 아미드 등이 있고, n-부틸리튬이 특히 바람직하다. 반응은 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 용매중에서 -78℃ 내지 상온, 바람직하게는 -78℃ 내지 -50℃의 온도에서 수행한다.
는 상기 정의한 바와 같음)인 경우에는, Ar-H 또는 상기 일반식(v)의 Ar-X(여기에서, Ar및 X는 상기 정의한 바와 같음)를 상기 일반식(II) 화합물의 제조와 관련하여 예시된 염기와 리튬화반웅시킨 후, 하기 일반식(VII)의 화합물을 반응시켜서 일반식(III)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, Z1및 Z2는 상기 정의한 바와 같고, Z3는 Br, Cl 또는 Cl-C4알콕시이다.
상기 반응에 사용할 수 있는 용매로는, 예를 들어, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 롤루엔, 벤젠, 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있고, 테트라하이드로푸란이 바람직하며, 반응은 -78℃ 내지 상온, 바람직하게는 -30℃ 내지 0℃ 에서 수행한다. 반응물이 습기에 의해서 분해될 수 있으므로 질소가스 하에서 반응시키는 것이 바람직하다.
Z1및 Z2가 히드록시인 경우에는 산을 이용하여 pH 를 3 내지 6 으로 조절한 후 유기 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하여 일반식(III)의 화합물을 얻는다.
한편, Met이 Sn(R')3인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 상기에 예시된 리튬염을 사용하여 Ar-H 또는 Ar-X를 리튬화반응시킨 후 ClSn(R')3를 반응시켜서 얻을 수 있다. 반응 용매와 반응 온도는 상술한 바와 같다. 또한, 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물은 널리 상업적으로 시판하는 것을 구입하여 이용할 수도 있다.
구조식 (IV)의 화합물은 구조식 (VI)의 화합물을 위에서 기술한 바와 같이 리튬화반응시킨 후, Met이 Sn(R')3인 경우에는 ClSn(R')3와 반응시켜서 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)와 일반식(Ⅵ)의 화합물을 반응시켜서 일반식 (I)의 화합물을 제조할 때, 일반식(Ⅲ)의 Met이 Sn(R')3인 경우에는 유기 용매중에서 금속 촉매 존재하에,인 경우에는 유기 용매중에서 금속 촉매 및 염기 존재하에, 상온내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 110℃ 의 온도에서 반응시킨다.
상기 반응에 사용할 수 있는 유기 용매로는 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 에탄올, 메탄올 등이 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 톨루엔 또는 디옥산이 바람직하다.
금속 촉매로는 팔라듐, 니켈, 플래티늄의 착체등을 사용할 수 있는데, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐(O) 착체를 사용하는 것이 바람직하다. 활성 팔라듐(O) 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)과 같이 팔라듐(O)이 이미 존재하는 촉매를 사용할 수도 있고 팔라듐(O)가 반응 혼합물중에서 생성되게 하여 사용할 수도 있다. 예를 들어, 팔라듐 아세테이트나 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐을 트리페닐포스핀이 존재하는 반응 혼합물에 가하면 활성팔라듐(O) 착체 촉매가 생성된다. 촉매의 사용량은 반응 혼합물의 1 내지10몰%이며, 2 내지 3몰% 의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응에 사용할 수 있는 염기로는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 삼차아민 유기염기 및 탄산나트륨,탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 수산화바륨 등과 같은 무기염기가 있고, 염기의 사용량은 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 기준으로 1 내지 5당량, 바람직하게는 2 내지 3당량이다. 무기염기가 유기 용매에 용해되지 않을 때에는 무기염기를 물에 용해시켜서 가할 수 있는데 이 때 무기 염기가 0.5 내지 4M, 바람직하게는 2M 정도의 농도가 되도록 증류수를 사용한다.
일반식(IV)와 일반식(V)의 화합물을 반응시켜서 일반식(I)의 화합물을 제조할 때는 유기 용매중에서 금속 촉매 존재하에 반응시킨다.
상기 반응에서는 수율을 증가시키기 위해서 열을 첨가하여 반응시킬 수 있으며 사용할 수 있는 염으로는, 예를 들어, 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화리튬, 플루오르화세슘, 염화아연, 테트라부틸암모늄요오드 등이 있고,염화리튬이 바람직하다. 염의 사용랑은 출발물질 인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 기준으로 1 내지 10당량이며, 2 내지 4당량이 바람직하다.
상기 반응에서 반응 온도, 사용되는 유기 용매, 금속 촉매의 종류와 사용량은 일반식(Ⅱ)와 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시켜서 일반식(I)의 화합물을 제조할 때 상술한 바와 같다.
이하 실시예로써 본 발명의 제조방법을 예시하지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 1-벤질-5-브로모테트라졸의 제조
1-벤질테트라졸 1.92g(12.0mmol)을 테트라하이드로푸란 25㎖에 녹이고 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 질소가스하에서 2.5M 부틸리튬헥산용액 5.8㎖(14.5mmol)를 상기 용액에 천천히 가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 10분간 교반시킨 후 브롬 0.72㎖(14.0mmol)를 천천히 가하고 20분간 -78℃ 에서 교반시킨 후 물 5㎖를 가하여 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물율 에틸 아세테이트(30㎖ ×2)로 추출한 후 유기층을 포화 Na2S2O3수용액(30㎖)과 포화 소금물(30㎖)로 세척하였다. 잔류물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리정제하여 횐색 고체로서 표제화합물 2.35g(수율 82%)을 얻었다.
실시예 2: 2-(1-에톡시에틸)-5-(트리부틸스타닐)테트라졸의 제조
2-(1-에톡시에틸)테트라졸 3.06g(21.5mmol)을 테트라하이드로푸란 40㎖ 에 녹이고 용액을 -78℃ 로 냉각시켰다. 질소가스하에서 1.6M 부틸리튬 헥산용액 14.8㎖(23.7mmol)을 상기 용액에 천천히 가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 10분간 교반시킨 후, 트리부틸틴 클로라이드 7.71g 을 테트라하이드로푸란(10㎖)에 녹여서 혼합물에 천천히 가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 30분간 교반시킨 후 물 30㎖ 를 가하여 반응을 종결시키고 에틸 아세테이트(50㎖ ×2)로 추출하였다. 유기층을 포화 소금물(50㎖)로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여 표제 화합물 2.45g(수율 26%)을 얻었다.
실시예 3: 1-벤질테트라졸 및 2-벤질테트라졸의 제조
아세톤 50㎖ 에 1H-테트라졸 3.57g(51.0mmol)을 녹이고 탄산칼륨 10.50g(76.0mmol)과 벤질 브로마이드 9.58g(56.0mmol)을 가하였다. 혼합물을 12 시간동안 가열환류시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거한 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였는데, 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트(4/1) 혼합액을 사용하여 2-벤질테트라졸 2.86g(수율 35%)을 얻고, 계속해서 헥산/에틸 아세테이트(1/1) 혼합액을 용출액으로서 사용하여 1-벤질테트라졸 5.06g(수율 62%)을 얻었다.
실시예 4: 2-(1-에톡시에틸)-1-페닐테트라졸의 제조
2-(1-에톡시에틸)-5-(트리 부틸스타닐)페트라졸 70mg(0.16mmol)을 디옥산 2㎖에 녹이고 요오도벤젠 49.0mg(0.24mmol), 트리페닐포스핀 8.4mg, 염화리튬 54mg(1.27mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)-클로로포름 8mg을 가하였다. 혼합물을 20 시간동안 가열환류시킨 후 냉각시키고 물 5㎖를 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖ ×2)로 추출하고 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여 표제화합물 8mg(수율 23%)을 얻었다.
실시예 5: 1-벤질-5-페닐테트라졸의 제조
(방법 1)
1-벤질-5-브로모테트라졸 63mg(0.26mmol)과 트리부틸페닐틴 1.43mg(0.39mmol)을 디옥산 2㎖에 녹이고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 15mg(0.013mmol)과 염화리튬 44mg 을 가하였다. 혼합물을 20 시간동안 가열환류시킨 후 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(2/1) 혼합액을 용출액으로서 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여 표제화합물 33mg(수율 53%)을 얻었다.
(방법 2)
1-벤질-5-브로모테트라졸 103mg(0.43mmol)을 톨루엔 4㎖ 에 녹이고 여기에 페닐붕산 78mg(0.65mmol)을 에탄올 0.5㎖ 에 녹여서 가한 후 2M 탄산나트륨 수용액 0.43㎖(0.86mmol)을 가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 15mg(0.013mmol)을 가한 후 질소가스하에서 18시간동안 가열환류시켰다. 물 10㎖ 를 가하고 에틸 아세테이트(10㎖ ×2)로 추출한 후 포화 염화나트륨 수용액(10㎖)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리정제하여 표제 화합물 98mg(수율 96%)을 얻었다.
실시예 6: 1-벤질-5-(4-메틸페닐)테트라졸의 제조
1-벤질-5-브로모테트라졸 100mg(0.42mmol)을 톨루엔 4㎖ 에 녹이고 여기에 4-메틸페닐 붕산 85mg(0.63mmol)을 에탄올 0.5㎖에 녹여서 가한 후 2M 탄산나트륨 수용액 0.42㎖(0.84mmol)를 가하였다. 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 1.45mg(0.013mmol)을 가한 후 질소가스하에서 18시간동안 가열환류시켰다. 생성물에 물 10㎖를 가하고 에틸 아세테이트(10㎖ ×2)로 추출한 후 포화 염화나트륨 수용액(10㎖)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아테세이트 = 2:1)로 분리정제하여 표제 화합물 99mg(수율 95%)을 얻었다.
실시예 7 : 1-벤질-5-(4-플루오로페닐)테트라졸의 제조
1-벤질-5-브로모테트라졸 110mg(0.46mmol)과 4-플루오로페닐 붕산 97mg(0.69mmol)을 사용하여 실시예 6과 같은 방법으로 표제화합물 97mg(수율 83%)을 얻었다.
실시예 8: 1-벤질-5-(4-메톡시페닐)테트라졸의 제조
1-번질-5-브로모테트라졸 100mg(0.42mmol)과 4-메톡시페닐 붕산 95mg(0.63mmol)을 사용하여 실시예 6과 같은 방법으로 표제화합물 108mg(수율 97%)을 얻었다.
실시예 9: 1-밴질-5-(2-메톡시페닐)테트라졸의 제조
1-벤질-5-브로모테트라졸 113mg(0.47mmol)과 4-메톡시페닐 붕산 208mg(0.71mmol)을 사용하여 실시예 6과 같은 방법으로 표제화합물 108mg(수율 86%)을 얻었다.
실시예 10: 1-벤질-5-(4-(벤질옥시메틸)페닐)테트라졸의 제조
1-벤질-5-브로모테트라졸 106mg(0.44mmol)과 4-(벤질옥시메틸)페닐 붕산 161mg(0.67mmol)을 사용하여 실시예 6과 같은 방법으로 표제화합물 141mg(수율90%)을 얻었다.
실시예 11 : 1-벤질-5-[(2-(디이소프로필아미노)카르보닐)페닐]테트라졸의 제조
1-벤질-5-브로모테트라졸 110mg(0.46mmol)과 [2-([디이소프로필아미노)카르보닐]페닐 붕산 172mg(0.69mmol)을 사용하여 실시예 6과 같은 방법으로 표제화합물 147mg(수율 88%)을 얻었다.
실시예 12: 1-벤질-5-(1-나프틸)테트라졸의 제조
1-벤질-5-브로모테트라졸 118mg(0.49mmol)과 1-나프틸 붕산 127mg(0.74mmol)을 사용하여 실시예 6과 같은 방법으로 표제화합물 95mg(수율 67%)을 얻었다.
Claims (9)
- 하기 일반식 (Ⅱ) 화합물을 하기 일반식 (Ⅲ) 화합물과 유기용매 중에서 금속 촉매 존재 하에 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식 (I) 화합물의 제조방법:상기 식에서,Ar은(여기에서, A는 수소, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C1-C6알킬, 페닐, 할로겐, OR (여기에서, R은 C1-C4알킬 또는 벤질임), CH2OR 또는 CON(R)2임), 1-나프틸기, 2-나프틸기 이고,P는 벤질이고,Met는 B(OH)2, 또는 Sn(R')3(여기에서 R'는 C1-C4알킬 임)이다.
- 제 1 항에 있어서,상기 유기 용매가 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 메탄을 및 에탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 둘 이상의 혼합용매인 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 반응을 상온 내지 150℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 금속 촉매의 사용량이 반응 혼합물의 1 내지 10몰%인 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 금속 촉매가 팔라듐,니켈 또는 플래티늄의 착체인 방법.
- 제 5 항에 있어서,상기 금속 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐인 방법.
- 제 1 항에 있어서,염기가 추가로 존재하는 조건에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 7항에 있어서,상기 염기가 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 탄산세슘 또는 수산화바륨인 방법.
- 제 7 항에 있어서,상기 염기의 사용량이 일반식 (Ⅱ) 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량인 방법.
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|---|---|---|---|
| KR1019940026783A KR100354802B1 (ko) | 1994-10-20 | 1994-10-20 | 테트라졸유도체의제조방법 |
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|---|---|
| KR960014113A KR960014113A (ko) | 1996-05-22 |
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| KR (1) | KR100354802B1 (ko) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6160659A (ja) * | 1984-09-03 | 1986-03-28 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | 置換フエニルスルホニルアゾ−ル、その製法及び農園芸用殺菌剤 |
| EP0455423A2 (en) * | 1990-05-02 | 1991-11-06 | Merck & Co. Inc. | Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl) benzenes |
| EP0470795A1 (en) * | 1990-08-09 | 1992-02-12 | Zeneca Limited | Process for the manufacture of nitriles |
| US5310928A (en) * | 1991-11-18 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing biphenyltetrazole compounds |
| JPH072805A (ja) * | 1993-03-19 | 1995-01-06 | Toyo Kasei Kogyo Co Ltd | ５−（１，１′−ビフエニル）−１ｈ−テトラゾ−ル類の製造方法 |
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1994
- 1994-10-20 KR KR1019940026783A patent/KR100354802B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR960014113A (ko) | 1996-05-22 |
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