HU223066B1 - Új eljárás (S)-4-amino-hepta-5,6-dién-sav és intermedierjei előállítására, valamint az intermedierek - Google Patents

Új eljárás (S)-4-amino-hepta-5,6-dién-sav és intermedierjei előállítására, valamint az intermedierek Download PDF

Info

Publication number
HU223066B1
HU223066B1 HU9503708A HU9503708A HU223066B1 HU 223066 B1 HU223066 B1 HU 223066B1 HU 9503708 A HU9503708 A HU 9503708A HU 9503708 A HU9503708 A HU 9503708A HU 223066 B1 HU223066 B1 HU 223066B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
priority
june
phenyl
formula
Prior art date
Application number
HU9503708A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT73629A (en
HU9503708D0 (en
Inventor
Hans Michael Kolb
Original Assignee
Merrell Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Pharmaceuticals Inc. filed Critical Merrell Pharmaceuticals Inc.
Publication of HU9503708D0 publication Critical patent/HU9503708D0/hu
Publication of HUT73629A publication Critical patent/HUT73629A/hu
Publication of HU223066B1 publication Critical patent/HU223066B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

A találmány tárgya új eljárás (S)-4-amino-hepta-5,6-diénsav ésgyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására oly módon, hogy (i)az (1) általános képletű rezolvált amint – ahol a képletben Z C1–6alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1–3 alkilcsopor- tot, alkoxicsoportotvagy halogénatomot tartalmazó fenilcsoport – alkalmas szukcinimidképzőreagenssel reagáltat- ják; (ii) a kapott szukcinimidszármazékotmegfelelő redukálószerrel reagáltatják; (iii) a kapott 5'-hidroxi-butirolaktám-származékot sorrendben megfelelő hidroxilcsoportotelimináló savval és alkalmas szolvolitikus reagenssel reagáltatják;(iv) a kapott (S)-5-propándienil-butirolaktám-származékot alkalmaslaktámgyűrűt felnyitó reagenssel reagáltatják; és (v) kívánt esetben akapott diénsavat sóvá alakítják, vagy egy megfelelő 5'-hidroxi-butirolaktám-származékból kiindulva a fenti (iii), (iv) és (v)reakciólépéseket végrehajtva kapják meg a kívánt (S)-diénsavat. ŕ

Description

A találmány tárgya két új eljárás az (S)-4-amino-hepta5,6-diénsav és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, amelyek irreverzíbilis GABA-T inhibitor hatású anyagok (4,454,156 számú 1984. június 12-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés), továbbá ezek új intermedieijei, illetve eljárás ezen intermedierek előállítására.
A találmány szerinti eljárás és a találmány szerinti közbenső termékek új enantiospecifikus eljárást biztosítanak az (S)-4-amino-hepta-5,6-diénsav és sói előállítására.
Az US 4,454,156 számú szabadalom a 4-aminohepta-5,6-diénsav előállítását és felhasználását írja le.
A jelen találmány szerinti eljárás kidolgozásánál célunk az volt, hogy kifejlesszünk egy új gyógyszerelőállítási eljárást, továbbá, hogy az ismerteknél előnyösebb enantiospecifikus eljárást találjunk az említett sav (S)-izomerjének előállítására.
A találmány tárgya tehát egyrészt új eljárás az (S)4-amino-hepta-5,6-diénsav és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, melynek során az (1) általános képletű rezolvált amint, ahol az általános képletben Z jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazó szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom; alkalmas szukcinimidképző reagenssel reagáltatjuk, és így szukcinimidszármazékot állítunk elő;
a kapott szukcinimidszármazékot megfelelő redukálószerrel reagáltatjuk, és így 5’-hidroxi-butirolaktámszármazékot nyerünk;
a kapott 5’-hidroxi-butirolaktám-származékot sorrendben megfelelő hidroxilcsoportot elimináló savval és alkalmas szolvolitikus reagenssel reagáltatjuk, így az (S)-5-propadienil-butirolaktámot állítjuk elő;
az (S)-5-propadienil-butirolaktámot megfelelő laktámnyitó reagenssel reagáltatjuk, és így (S)-4-aminohepta-5,6-diénsav-terméket állítjuk elő;
kívánt esetben az (S)-4-amino-hepta-5,6-diénsavterméket megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savval vagy bázissal reagáltatjuk, és így gyógyszerészetileg elfogadható sót képzünk.
A találmány tárgya továbbá új eljárás a (3) általános képletű 5’-hidroxi-butirolaktám-származékok előállítására, ahol az általános képletben
Z jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazó szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom; azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű rezolvált amint, ahol az általános képletben
Z jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazó szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom; alkalmas szukcinimidképző reagenssel reagáltatjuk, és így szukcinimidszármazékot állítunk elő;
a kapott szukcinimidszármazékot megfelelő redukálószerrel reagáltatjuk, és így 5’-hidroxi-butirolaktámszármazékot állítunk elő.
A találmány tárgya továbbá új eljárás az (S)-4-amino-hepta-5,6-diénsav és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására oly módon, hogy a (3) általános képletű 5’-hidroxi-butirolaktámszármazékot, ahol az általános képletben Z jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazó szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom sorrendben megfelelő hidroxilcsoportot elimináló savval és megfelelő szolvolitikus reagenssel reagáltatjuk, és így (S)-5-propadienil-butirolaktám-terméket állítunk elő;
az (S)-5-propadienil-butirolaktámot megfelelő laktámnyitó reagenssel reagáltatjuk, és így (S)-4-aminohepta-5,6-diénsav-terméket állítunk elő;
kívánt esetben az (S)-4-amino-hepta-5,6-diénsavterméket megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savval vagy bázissal reagáltatjuk és gyógyszerészetileg elfogadható sóját képezzük.
A találmány tárgya továbbá új, a (2) általános képletű vegyületek körébe tartozó szukcinimidszármazék, melynél Z jelentése fenilcsoport, továbbá új, a (3) általános képletű vegyületek körébe tartozó 5-hidroxi-butirolaktám-származék, melynél Z jelentése fenilcsoport.
A találmány részletes leírása
A leírásban az alábbi elnevezéseket alkalmazzuk:
a) az „1-6 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos alkilcsoportokat értünk, amelyek 1-6 szénatomot tartalmazhatnak, mint például metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, terc-butil-csoport, n-pentil-csoport, ciklopentilcsoport, nhexil-csoport, ciklohexilcsoport és hasonló csoportok;
b) az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak, mint például metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, tercbutil-csoport és hasonló csoportok;
c) az „1-4 szénatomszámú alkoxicsoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak, mint például metoxicsoport, etoxicsoport, n-propoxi-csoport, izopropoxicsoport, n-butoxi-csoport, izobutoxicsoport, terc-butoxi-csoport és hasonló csoportok;
d) a „halogénatom” elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk;
e) a „szubsztituált fenilcsoport” elnevezés alatt a (7) általános képletű csoportot értjük, ahol az általános képletben
Q, Y és X jelentése egymástól függetlenül lehet halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport vagy hidrogénatom;
f) a „ ” jelölés alatt olyan kötést értünk, amely a lap síkja fölé irányul;
HU 223 066 Bl
g) a „ Ilin ” jelölés alatt olyan kötést értünk, amely a lap síkja mögé irányul;
h) a ” jelölés alatt olyan kötést értünk, amelynek sztereokémiája nem meghatározott;
i) a „kis szénatomszámú alkanol” elnevezés alatt 1-4 szénatomot tartalmazó alkoholokat értünk, amelyek lehetnek például metanol, etanol, 1-propanol, 2propanol, 1-butanol és 2-butanol;
j) a „gyógyszerészetileg elfogadható só” elnevezés alatt savaddíciós sókat vagy bázisaddíciós sókat értünk.
A „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós és bázisaddíciós só” elnevezés alatt bármely nem toxikus szerves vagy szervetlen savval, illetve bázissal képzett savaddíciós, illetve bázisaddíciós sót értünk, amelyet (S)-4-amino-hepta-5,6-diénsavval vagy bármely közbenső termékével képezhetünk. Megfelelő só kialakítására alkalmas szervetlen sav például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav és a foszforsav, valamint a savas fémsók, mint például a nátrium-monohidrogénortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát, míg szerves sav például a mono-, di- és a trikarbonsavak, ilyen savak lehetnek például az glikolsav, a tejsav, a piruvinsav, a malonsav, a borostyánkősav, a glutársav, a fümársav, az almasav, a borkősav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hidroxi-maleinsav, a benzoesav, a hidroxi-benzoesav, a fenil-ecetsav, a fahéjsav, a szalicilsav, a 2-fenoxi-benzoesav és a szulfonsavak, mint például a p-toluolszulfonsav, a metánszulfonsav és a 2-hidroxi-etánszulfonsav. Az ilyen sók hidratált vagy lényegében vízmentes formában létezhetnek. Sóképzésben alkalmazható bázisok például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, mint például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, magnéziumhidroxid vagy bárium-hidroxid; az ammónia és az alifás-, ciklusos- vagy aromás-szerves aminok, mint például a metil-amin, a dimetil-amin, a trimetil-amin, a trietil-amin, a dietil-amin, az izopropil-dietil-amin, a piridin és a pikolin.
A találmány szerinti eljárásnál alkalmazható szukcinimidképző reagensek ismertetése például az „Organic Functional Group Preparations” [Stanley R. Sandler, Central Research Laboratory, Philadelphia (1972)] közleményben, míg laktámgyűrű-felnyitó reagensek ismertetése például a laktámok hidrolízisét leíró „Comprehensive Organic Functional Group Transformation” közlemény 86-87. oldalán található.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a Cahn-Ingold-Prelog-szabály értelmében az (R) és (S) megnevezés az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek sztereokémiájára vonatkoztatva a Z szubsztituens típusától függ.
A találmány szerinti leírásban az olyan N-szubsztituált-butirolaktám-származékok esetében, ahol a számozás nem egyértelmű, az N-szubsztituált-butirolaktámgyűrűre vonatkozó számok egy jellel jelöltek az egyéb helyzeteket, amelyek nem az N-szubsztituáltbutirolaktám-gyűrűben találhatók, olyan számmal jelöljük, amely „'„jelet nem viselnek.
A találmány szerinti eljárás során alkalmazható kiindulási és végtermékek például az alábbi vegyületek:
(R)-N -(1 -fenil-but-3 -in)-szukcinimid;
(R)-N-[l-(4-klór-fenil)-but-3-in]-szukcinimid;
(R)-N-[l-(4-bróm-fenil)-but-3-in]-szukcinimid;
(R)-N-[ 1 -(4-metil-fenil)-but-3-in]-szukcinimid;
(R)-N-[ 1 -(4-metoxi-fenil)-but-3-in]-szukcinimid;
(R) -N-[l-(2,4-dimetil-fenil)-but-3-in]-szukcinimid;
(S) -N-(l-etil-but-3-in)-szukcinimid;
(S)-N-(l-propil-but-3-in)-szukcinimid;
(R)-N-(l-terc-butil-but-3-in)-szukcinimid;
(1R,5’R és lR,5’S)-N-(l-fenil-but-3-in)-5’-hidroxi-butirolaktám;
(1R,5’R és lR,5’S)-N-[l-klór-fenil)-but-5’-in]-5’-hidroxi-butirolaktám;
(1R,5’R és lR,5’S)-N-[l-(4-bróm-fenil)-but-3-in]-5’hidroxi-butirolaktám;
(1R,5’R és lR,5’S)-N-[l-(4-metil-fenil)-but-3-in]-5’-hidroxi-butirolaktám;
(1R,5’R és lR,5’S)-N-[l-metoxi-fenil)-but-3-in]-5’-hidroxi-butirolaktám;
(1R,5’R és lR,5’S)-N-[l-dimetil-fenil)-but-3-in]-5’-hidroxi-butirolaktám;
(1R,5’R és lR,5’S)-N-[l-(2,4,6-trimetil-fenil)-but-3in]-5 ’-hidroxi-butirolaktám;
(1R,5’R és lR,5’S)-N-[l-etil-but-3-in]-5’-hidroxi-butirolaktám;
(1R,5’R és lR,5’S)-N-[l-propil-but-3-in]-5’-hidroxi-butirolaktám;
(1R,5’R és lR,5’S)-N-[l-t-butil-but-3-in]-5’-hidroxi-butirolaktám.
A találmány szerinti új eljárás előnye az ismert 4amino-hepta-5,6-diénsav-előállítási eljárásokkal szemben az, hogy az új módszer alkalmas a diénsav enantiomeijeinek előállítására, míg az ismertekkel csak a 4amino-hepta-5,6-diénsav sztereoizomeijeinek elegye állítható elő. A jelen találmány szerinti, sztereokémiailag kontrollált eljárással az (S)-izomert állíthatjuk elő, de a módszer az (R)-izomer előállítására is alkalmas. A találmány szerinti eljárással előállított 4-amino-hepta-5,6diénsav-enantiomer izomertípusa a kiindulási anyag sztereokémiájának függvénye.
Az (S)-4-amino-hepta-5,6-diénsav általános előállítási eljárását az A. reakcióvázlatban mutatjuk be. Az A. reakcióvázlatban valamennyi szubsztituens jelentése, hacsak másképp nem jelöljük, a korábban megadott. Az A. reakcióvázlat szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok, reagensek és módszerek a szakirodalomban jól ismertek.
Az (1) általános képletű rezolvált amint a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal, mint például az ilyen célra alkalmazott reagensekkel képzett addíciós sók frakcionált átkristályosításával rezolválhatjuk. Ilyen eljárást írtak le az „Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, J. Jacques, A. collet, és S. H. Wilen, Wiley (1981) és J. Org. Chem., 50, 4508-4514 (1985), W. Ten Hoeve és H. Wynberg, valamint a Zh. Or. Khim. 18 (4) 980-983 [(1) képletű vegyület, melynél Z=fenil vagy szubsztituált fenil] és a Lebontet, Courtois, Miginiac, J. Organomet. Chem. 420 (2) 155-161 (1991) [(1) képletű vegyület, melynél Z=alkilcsoport] irodalmi közlemények.
HU 223 066 Bl
Például a (8) általános képletű racém amin, ahol az általános képletben Z jelentése az (1) általános képletű rezorvált aminra megadott, reagáltatható egy addíciós sót képző reagenssel, amely lehet például borkősav, 10kámforszulfonsav, 8-kámforszulfonsav, 3-brómkámfor-10-szulfonsav, binaftil-foszforsav, 5,5-dimetil2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-l,3,2-dioxa-foszforinán2-oxid, 5,5-dimetil-2-hidroxi-4-(2-etoxi-fenil)-l,3,2dioxa-foszforinán-2-oxid, előnyösen 5,5-dimetil-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-1,3,2-dioxa-foszforinán-2oxid. Az addíciós sót úgy állítjuk elő, hogy az addíciós sót képző reagens és a racém amin minimális térfogatú alkalmas oldószerben képzett elegyét melegítjük, ahol az oldószer lehet például etanol, propanol, izopropanol vagy alkoholok és víz keveréke. Ezt követően az elegyet lehűtjük és a kivált csapadékot leszűijük, majd amennyiben szükséges, az enantiomertisztaság növelése érdekében ismételten átkristályosítjuk alkalmas oldószerből, amely oldószer lehet etanol, propanol, izopropanol vagy alkoholok és víz keveréke. A rezorvált amint szabad amin formában a szakirodalomban ismert módszerrel, például extrakcióval nyerhetjük ki. A szabad amint úgy izoláljuk, hogy a kapott extraktumot bepároljuk, majd a terméket desztilláljuk, vagy sót képzünk és ezt átkristályosítjuk.
Az eljárás szerint az i) reakciólépésben az (1) általános képletű rezolvált amint megfelelő szukcinimidképző reagenssel reagáltatjuk, és így (2) általános képletű szukcinimidszármazékot állítunk elő.
Például az (1) általános képletű rezolvált amint vagy az (1) általános képletű rezolvált amin sóját megfelelő szukcinimidképző reagenssel reagáltatjuk. Alkalmas szukcinimidképző reagens a szakirodalomban jól ismert anyag, amely előnyösen szukcinil-klorid, borostyánkősav és borostyánkősavanhidrid, előnyösen borostyánkősavanhidrid. A reakciót kívánt esetben alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre. A bázist abból a célból alkalmazhatjuk, hogy a rezolvált amin sóját semlegesítsük, vagy a szukcinimidképző reagens reakciója során - amely lehet például szukcinil-klorid - felszabaduló savat semlegesítjük, mivel az ilyen reagensek a reakcióban melléktermékként savat szolgáltatnak. Alkalmazható bázisok előnyösen a trietil-amin, az izopropil-dietil-amin, a piridin, a nátrium-hidrogén-karbonát és a nátrium-karbonát. A reakciót alkalmas oldószerben, mint például toluolban, benzolban vagy xilolban hajthatjuk végre, amennyiben a megfelelő szukcinimidképző reagenst borostyánkősavanhidrid vagy borostyánkősav, és a reakciót diklór-metánban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy tetrahidrofurán/víz elegyében végezhetjük, amennyiben az alkalmas szukcinimidképző reagens szukcinil-klorid. A (2) általános képletű szukcinimidszármazékok a reakcióelegyből extrakcióval, majd ezt követő bepárlással a szakirodalomban jól ismert módszerekkel izolálhatok. A (2) általános képletű szukcinimidszármazékokat szakirodalomban ismert eljárásokkal, mint például kromatográfia és átkristályosítás segítségével tisztíthatjuk.
Az eljárás ii) reakciólépésében a (2) általános képletű szukcinimidszármazékot megfelelő redukálószerrel reagáltatjuk, és így a (3) általános képletű 5’-hidroxibutirolaktám-származékot állítjuk elő.
Mint a szakember számára ez nyilvánvaló, ebben a redukciós reakcióban olyan (3) általános képletű 5’-hidroxi-butirolaktám-származék keletkezik, amely az 5’helyzetben sztereoizomerek keveréke.
Alkalmazható redukálószerek a szakirodalomban ismert anyagok, például a lítium-tri(terc-butoxi)-alumínium-hidrid, a kálium-bór-hidrid, a lítium-tri(szek-butil)-bór-hidrid, a lítium-bór-hidrid, a nátrium-bór-hidrid és a lítium-trietil-bór-hidrid, előnyösen a nátrium-bórhidrid és a lítium-trietil-bór-hidrid alkalmazható. Legelőnyösebben alkalmazható redukálószer a lítiumtrietil-bór-hidrid.
Például a (2) általános képletű szukcinimidszármazékot moláris feleslegben lévő megfelelő redukálószerrel reagáltatjuk. A reakciót általában alkalmas oldószerben hajtjuk végre. Alkalmazható oldószerek a hidrid-redukálószerek esetében a szakirodalomban ismertek, és lehetnek például toluol, dietil-éter, metil-terc-butil-éter és tetrahidrofurán. A reakciót olyan hőmérsékleten végezzük, amely az imidcsoport túlredukálását nem teszi lehetővé, viszont lehetővé teszi, hogy a reakció megfelelő sebességgel megtörténjen. A reakciót általában például -78 °C hőmérsékleten végezhetjük. A (3) általános képletű 5’-hidroxi-butirolaktám-származékot a reakcióelegyből extrakció segítségével izolálhatjuk, majd a szakirodalomban ismert eljárásokkal, mint például kromatográfia és átkristályosítás segítségével tisztíthatjuk, és így a (3) általános képletű 5’-hidroxi-butirolaktámszármazékot állítjuk elő.
Az eljárás iii) reakciólépésében a (3) általános képletű 5’-hidroxi-butirolaktám-származékot sorrendben megfelelő hidroxilcsoportot elimináló savval, majd megfelelő szolvolitikus reagenssel reagáltatjuk, és így a (4) általános képletű (S)-5-propadienil-butirolaktámvegyületet állítjuk elő.
Mint a szakirodalomban ismert, alkalmas hidroxicsoport-elimináló savreagens valamely protikus sav, mint például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, trifluor-ecetsav, hangyasav, trifluor-metánszulfonsav, metánszulfonsav és p-toluolszulfonsav, előnyösen trifluor-ecetsav vagy hangyasav, legelőnyösebben trifluor-ecetsav.
A szakirodalomban leírtak szerint ez a reakció az (a) és (b) általános képletű elvi közbenső teimékeken keresztül történik, amint ezt az Al. reakcióvázlatban bemutatjuk [H. Ént és munkatársai, Tét. Lets., 24, 2109-2112, (1983); A. L. Castelhano és A. Krantz, J. Am. Cem. Soc., 106,1877-1879, (1984); Synthesis, 71-82 (1989)].
Feltételezéseink szerint a jelen találmány szerinti eljárás nem kizárólagosan a fent leírt közbenső termékek keletkezésével történhet.
Például az eljárás során a (3) általános képletű 5’hidroxi-butirolaktám-származékot megfelelő hidroxilcsoportot elimináló savval, mint például trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. A reakciót alkalmas oldószerben, mint például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban, dietil-éterben, metil-terc-butil-éterben vagy tetrahidrofuránban hajthatjuk végre. A reakciót
HU 223 066 Bl °C - az oldószer visszafolyatás melletti forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és a reakciót 1-48 órán át végezzük. A reakcióelegyet ezután megfelelő szolvolitikus reagenssel elegyítjük, amely reagens a szakirodalomban ismert, és lehet például metanol, etanol vagy víz, előnyösen víz. A (4) általános képletű (S)-5-propadienil-butirolaktámot a reakcióelegyből a szakirodalomban ismert eljárásokkal, mint például extrahálással, majd bepárlással izolálhatjuk, és a szakirodalomban ismert eljárásokkal, mint például kromatográfia vagy átkristályosítás segítségével tisztíthatjuk, így a (4) általános képletű (S)-5-propadienilbutirolaktámot állítjuk elő.
Az eljárás iv) reakciólépésében a (4) általános képletű (S)-5-propadienil-butirolaktámot megfelelő laktámnyitó reagenssel reagáltatjuk, és így az (5) általános képletű (S)-4-amino-hepta-5,6-diénsavat állítjuk elő.
Megfelelő laktámnyitó reagens lehet például a hidrogén-klorid vizes oldata, vagy hidrogén-bromid vizes oldata, vagy kálium-hidroxid vizes oldata, előnyösen a hidrogén-klorid vizes oldata.
Például a (4) általános képletű (S)-5-propadienilbutirolaktámot 1 m vizes hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük 20 °C - visszafolyatás melletti forráshőmérséklet közötti hőmérsékleten, és a reakciót 18 óra-10 nap időtartamon át végezzük. Az (5) általános képletű (S)4-amino-hepta-5,6-diénsavat a szakirodalomban ismert eljárásokkal tisztítjuk, például a reakcióelegy pH-értékét 5 értékre állítjuk be, majd ioncserélő kromatográfia és átkristályosítás segítségével a terméket tisztítjuk, így (S)-4-amino-hepta-5,6-diénsavat nyerünk.
Más eljárás szerint a (4) általános képletű (S)-5propadienil-butirolaktámot moláris feleslegű vizes kálium-hidroxid-oldattal elegyítjük. Általában a reagensből körülbelül 1,05-1,5 ekvivalens mennyiséget alkalmazunk. A reakciót valamely oldószerben hajtjuk végre, amely oldószer lehet víz vagy kis szénatomszámú alkanoltartalmú víz, amely alkanol lehet például metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol vagy 2-butanol, előnyösen 2-propanol. A víz és a kis szénatomszámú alkanol aránya széles határértékek között változhat, és a hidrolízist lényegében nem befolyásolja. A reakciót általában 60 °C - visszafolyatás melletti forráshőmérsékletérték közötti hőmérsékleten 1 óra-24 óra időtartamon át hajtjuk végre. Az (5) általános képletű (S)-4-aminohepta-5,6-diénsavat a reakcióelegyből úgy izoláljuk, hogy amennyiben szükséges, a reakcióelegyben a kis szénatomszámú alkanol mennyiségét megfelelő értékre állítjuk be. A reakcióelegy 60 térfogat/térfogat%-90 térfogat/térfogat%, előnyösen 85 térfogat/térfogat% kis szénatomszámú alkanolt tartalmazzon. Ezt követően az elegyet megfelelő savval, mint például ecetsavval vagy propionsavval megsavanyítjuk. Az (5) általános képletű csapadékként kiváló (S)-4-amino-hepta-5,6-diénsavat szűréssel izoláljuk.
A kívánt esetben az eljárás során végrehajtott v) reakciólépésben az (S)-4-amino-hepta-5,6-diénsavat a szakirodalomban ismert módon gyógyszerészetileg elfogadható savval reagáltatjuk, és így gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sót állítunk elő, vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázissal reagáltatjuk, és így gyógyszerészetileg elfogadható bázisaddíciós sót állítunk elő.
A találmány szerinti eljárást az A reakcióvázlatban bemutatott általános eljárásnak megfelelően az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák illusztratív jellegűek, és nem jelentik a találmány tárgyának korlátozását. A példákban az alábbi rövidítéseket, illetve jelöléseket alkalmazzuk: „g” gramm; „mg” milligramm; „mmol” millimól;,,ml” milliliter; „°C” Celsius-fok; „Rf” retenciós állandó; „op.” olvadáspont; „boml.” bomlik; ,,[a]{?” a nátrium D vonalánál a fajlagos forgatás 20 °C hőmérsékleten 1 köbcentiméteres küvettáben; „c” koncentráció g/ml értékben; „m” moláris koncentráció; „MeOH” metanol; „2-PrOH” izopropanol és „VRK” vékonyréteg-kromatográfia.
1. példa (R)-l-Amino-l-fenil-but-3-in-hidroklorid-só
20,0 g (138 mmol) (RS)-l-amino-l-fenil-but-3-int [Zh. Org. Khim. 18 (4), 980-983 (1982) A. Mostamandi, L. A. Remizova, A. L. Pavienkova, I. A. Favorskaya] és 35,0 g (129 mmol) (-)-5,5-dimetil-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-1,3,2-dioxa-foszforinán-2-oxidot oldunk 300 ml visszafolyatás melletti fonás-hőmérsékletű etanolban. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd a csapadékot leszűrjük. A csapadékot kis mennyiségű izopropanol/etanol 1/1 eleggyel mossuk. A kapott terméket kétszer etanolból átkristályosítjuk, és így 21 g (R)-l-amino-l-fenil-but-3-in-5,5-dimetil-2hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-l,3,2-dioxa-foszforinán-2oxid-sót nyerünk. 21 g (50,4 mmol) (R)-l -amino-1 -fenil-but-3-in-5,5-dimetil-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)l,3,2-dioxa-foszforinán-2-oxid-sót 100 ml vizes 1 m kálium-hidroxid-oldattal és 50 ml toluollal elegyítünk, majd az elegyet 0,75 órán át keverjük. Ezt követően a rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist 50 ml toluollal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és így oldatot nyerünk. Az oldaton hidrogén-kloridot buborékoltatunk keresztül, amíg ez telítődik. Ezt követően a kivált csapadékot leszűrjük, majd toluollal mossuk. A terméket 120 ml butanonból átkristályosítjuk, és így 7,0 g címbeli vegyületet nyerünk. A termék fajlagos forgatóképessége: [a]$=ll,0° (c=0,500, MeOH).
2. példa (R)-N-(l-Fenil-but-3-in)-szukcinimid
4,0 g (22,1 mmol) (R)-l-amino-l-fenil-but-3-in-hidrokloridot, 4,4 g (44,2 mmol) borostyánkősav-anhidridet és 3,1 ml (22,1 mmol) trietil-amint elegyítünk 200 ml toluolban, majd a keveréket 1 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 3,1 ml (2,2 g, 22,1 mmol) trietil-amint adunk hozzá és 18 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Az elegyet ismét szobahőmérsékletre hűtjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist etil-acetát segítségével extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton
HU 223 066 Bl megszárítjuk, majd a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. így nyers (R)-N-(l-fenil-but-3-in)-szukcinimidterméket nyerünk. A terméket gyorskromatográfia segítségével 35% etil-acetát/heptán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A kapott terméket 2-PrOH/heptán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 4,02 g címbeli vegyületet nyerünk.
Op.: 109 °C.
Rf=0,23, VRK, szilikagél, 35% etil-acetát/heptán eluens.
Fajlagos forgatóképesség: [a]2D°=20,0° (c = l,000, MeOH).
Elemanalízis a C14H13NO2 képlet alapján: számított: C, 76,99; H, 5,70; N, 6,16;
mért: C, 76,84; H, 5,83; N, 5,99.
3. példa (ÍR,5 ’R és lR,5'S)-N-(l-Fenil-but-3-in)-5 ’-hidroxi-butirolaktám
0,1 g (0,44 mmol) (R)-N-(l-fenil-but-3-in)-szukcinimid 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az elegyhez 0,66 ml (lm tetrahidrofurános oldat, 0,66 mmol) lítium-trietilbór-hidrid-oldatot adagolunk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete -65 °C értéket ne haladja meg. Az elegyet ezt követően 1 órán át keveijük, majd 1 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd bepároljuk, és így olajos maradékot nyerünk. Az olajos maradékot 10 ml etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot 10 ml vízzel mossuk, a rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot nyerünk, amelyet gyorskromatográfia segítségével 35% etil-acetát/heptán eluens alkalmazásával tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk, és így az 5’-helyzetben 7:3 arányú diasztereomerkeverék címbeli vegyületet nyerünk. A termék olajos anyag, amely hűtés során megszilárdul.
Rf=0,004, VRK szilikagél, 35% etil-acetát/heptán. MS-spektrum (C1/CH4): M+H=230.
Fajlagos forgatóképesség: [a]2D°=23,l° (c = 2,000, MeOH).
4. példa (S)-S-Propadienil-butirolaktám
1,67 g (7,29 mmol) (1R,5’R és lR,5’S)-N-(l-fenilbut-3-in)-5’-hidroxi-butirolaktám 50 ml diklór-metánban készült oldatához hozzácsepegtetünk 12 ml (15,6 mmol) trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük, majd 10 ml vizet adagolunk hozzá. Ezután a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk, és így olajos maradékot kapunk. A terméket gyorskromatográfia segítségével 2% metanol/diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. Szilárd, címbeli vegyületet nyerünk.
Rf=0,29, VRK szilikagél, 2% metanol/diklór-metán. Elemanalízis a C7H9NO képlet alapján:
számított: C, 67,77; H, 7,29; N, 11,29; mért: C, 67,71; H, 7,35; N, 11,03.
Fajlagos forgatóképesség: ,,[a]jj0=71,0° (c = l,060, MeOH).
5. példa (S)-4-Amino-hepta-5,6-diénsav
0,11 g (0,89 mmol) (S)-5-propadienil-butirolaktám és 4 ml 1 m sósav elegyét 18 órán át 90 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 1 m nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk hozzá, amíg pH-értéke 5 értéket ér el. Ezt követően az elegyet ioncserélő kromatográfia segítségével (Dowex 1x2, 100 mesh, hidroxidforma) tisztítjuk. Az elegyet oszlopra visszük, majd a gyantát vízzel mossuk, amíg a kifolyó folyadék semleges pH-értékű lesz. Ezt követően a terméket 0,25 ecetsav vizes oldattal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban körülbelül 20 ml térfogatra bepároljuk. Ezt követően az elegyet liofilizáljuk, és így 0,1 g címbeli vegyületet nyerünk.
Op.: 135 °C (bomlik).
Fajlagos forgatóképesség [a]§=40,6° (c=1,020, MeOH).
6. példa (S)-4-Amino-hepta-5,6-diénsav mmol (S)-5-propadienil-butirolaktámot és mmol káliumot elegyítünk 1,1 ml víz és 13,2 liter 2propanol elegyében. Az elegyet visszafolyatás mellett órán át forraljuk, majd lehűtjük és lassan 11 mmol ecetsavat adagolunk hozzá. A reakcióelegyet jeges fürdővel lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, és így a címbeli vegyületet nyerjük.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (S)-4-amino-hepta-5,6-diénsav és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (al) (i) valamely (1) általános képletű rezolvált amint, ahol az általános képletben Z jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1 -3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, melynél a szubsztituensek jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom; alkalmas szukcinimidképző reagenssel reagáltatjuk;
    (ii) a kapott (2) általános képletű szukcinimidszármazékot megfelelő redukálószerrel reagáltatjuk;
    (iii) a kapott (3) általános képletű 5’-hidroxi-butirolaktám-származékot sorrendben megfelelő hidroxilcsoportot elimináló savval és alkalmas szolvolitikus reagenssel reagáltatjuk; majd (iv) a kapott (4) képletű (S)-5-propándienil-butirolaktámot alkalmas laktámgyűrűt felnyitó reagenssel reagáltatjuk; és
    HU 223 066 Bl (v) kívánt esetben a kapott (5) képletű (S)-4amino-hepta-5,6-diénsavat megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savval vagy bázissal reagáltatva valamely gyógyszerészetileg elfogadható sót állítunk elő, vagy (a2) (i) egy (3) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
    Z jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, melynél a szubsztituensek jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom;
    sorrendben megfelelő hidroxilcsoport eliminálására alkalmas savval és megfelelő szolvolitikus reagenssel reagáltatjuk, (ii) az így kapott (4) képletű (S)-5-propadienil-butirolaktámot megfelelő laktámgyűrű-felnyitó reagenssel reagáltatjuk, és (iii) kívánt esetben a kapott (5) képletű (S)-4-amino-hepta-5,6-diénsavat megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savval vagy bázissal reagáltatva gyógyszerészetileg elfogadható sót állítunk elő. (Elsőbbsége: 1993. 06. 23.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (al) eljárás, azzal jellemezve, hogy szukcinimidképző reagensként borostyánkősavanhidridet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993. 06. 23.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (al) eljárás, azzal jellemezve, hogy megfelelő redukálószerként nátrium-bórhidridet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993. 06. 23.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (al) eljárás, azzal jellemezve, hogy megfelelő redukálószerként lítium-trietilbór-hidridet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993. 06. 23.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (al) eljárás, azzal jellemezve, hogy megfelelő hidroxilcsoport-elimináló savként trifluor-ecetsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993. 06. 23.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (al) eljárás, azzaljellemezve, hogy megfelelő hidroxilcsoport-elimináló savként hangyasavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993. 06. 23.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (al) eljárás, azzal jellemezve, hogy megfelelő laktámgyűrű-felnyitó reagensként 1 mólos vizes sósavoldatot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993.06.23.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (al) eljárás, azzal jellemezve, hogy megfelelő laktámgyűrű-felnyitó reagensként kálium-hidroxid vizes oldatot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993.06.23.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (a2) eljárás, azzal jellemezve, hogy hidroxilcsoportot elimináló savként trifluor-ecetsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993. 06. 23.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (a2) eljárás, azzal jellemezve, hogy hidroxilcsoportot elimináló savként hangyasavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993. 06. 23.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (a2) eljárás, azzal jellemezve, hogy megfelelő laktámgyűrű-felnyitó reagensként 1 mólos vizes sósavoldatot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993.06.23.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (a2) eljárás, azzal jellemezve, hogy megfelelő laktámgyűrű-felnyitó reagensként kálium-hidroxid vizes oldatát alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1993. 06. 23.)
  13. 13. Eljárás (3) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Z jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, melynél a szubsztituensek jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy (i) valamely (1) általános képletű rezolvált amint, ahol az általános képletben
    Z jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, melynél a szubsztituensek jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1 -4 szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom, megfelelő szukcinimidképző reagenssel reagáltatjuk, és (ii) a kapott szukcinimidszármazékot megfelelő redukálószerrel reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1993. 06. 23.)
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szukcinimidképző reagensként borostyánkősavanhidridet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993. 06. 23.)
  15. 15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy megfelelő redukálószerként nátrium-bór-hidridet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993. 06. 23.)
  16. 16. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy megfelelő redukálószerként lítium-trietil-bórhidridet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1993. 06. 23.)
  17. 17. A (2) általános képletű vegyületek körébe tartozó szukcinimidszármazék, melynél Z jelentése fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  18. 18. A (3) általános képletű vegyületek körébe tartozó 5’-hidroxi-butirolaktám, melynél Z jelentése fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
HU9503708A 1993-06-23 1994-05-23 Új eljárás (S)-4-amino-hepta-5,6-dién-sav és intermedierjei előállítására, valamint az intermedierek HU223066B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8172393A 1993-06-23 1993-06-23
PCT/US1994/005706 WO1995000470A1 (en) 1993-06-23 1994-05-23 Novel processes for preparing (s)-4-amino-hepta-5,6-dienoic acid and intermediates thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503708D0 HU9503708D0 (en) 1996-02-28
HUT73629A HUT73629A (en) 1996-08-28
HU223066B1 true HU223066B1 (hu) 2004-03-01

Family

ID=22165982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503708A HU223066B1 (hu) 1993-06-23 1994-05-23 Új eljárás (S)-4-amino-hepta-5,6-dién-sav és intermedierjei előállítására, valamint az intermedierek

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5654477A (hu)
EP (1) EP0705240B1 (hu)
JP (1) JP3671252B2 (hu)
KR (1) KR100338207B1 (hu)
CN (2) CN1054369C (hu)
AT (1) ATE161822T1 (hu)
AU (1) AU672315B2 (hu)
CA (1) CA2166061C (hu)
DE (1) DE69407789T2 (hu)
DK (1) DK0705240T3 (hu)
ES (1) ES2114199T3 (hu)
FI (1) FI113859B (hu)
GR (1) GR3026123T3 (hu)
HU (1) HU223066B1 (hu)
IL (1) IL110073A (hu)
NO (1) NO306155B1 (hu)
NZ (1) NZ267007A (hu)
TW (1) TW401398B (hu)
WO (1) WO1995000470A1 (hu)
ZA (1) ZA944381B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6750527B1 (en) * 1996-05-30 2004-06-15 Kabushiki Kaisha Toshiba Semiconductor integrated circuit device having a plurality of wells, test method of testing the semiconductor integrated circuit device, and test device which executes the test method
WO2011161529A2 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Edge-To-Edge Global Investments Limited Nutritional supplement
CN105777586A (zh) * 2016-04-14 2016-07-20 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 S（+）氨己烯酸酯衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2120244B (en) * 1982-05-17 1985-05-01 Merrell Toraude & Co Aminoalkadiene derivative
US4668703A (en) * 1983-07-07 1987-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. γ-allenyl-γ-aminobutyric acids
US4661510A (en) * 1983-08-17 1987-04-28 Syntex (U.S.A.) Inc. α-allenic-α-amino acids as enzyme inhibitors
IL100360A (en) * 1990-12-17 1998-08-16 Merrell Dow Pharma HISTORY OF PYROLIDINONE USED AS SUBSTANCE (S) -Vinyl and Alanyl GABA

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08511801A (ja) 1996-12-10
CN1093853C (zh) 2002-11-06
WO1995000470A1 (en) 1995-01-05
CA2166061C (en) 1999-02-23
FI956247A0 (fi) 1995-12-22
US5654477A (en) 1997-08-05
DK0705240T3 (da) 1998-02-09
AU672315B2 (en) 1996-09-26
CN1256266A (zh) 2000-06-14
GR3026123T3 (en) 1998-05-29
EP0705240B1 (en) 1998-01-07
FI956247A (fi) 1995-12-22
DE69407789T2 (de) 1998-07-09
CA2166061A1 (en) 1995-01-05
HUT73629A (en) 1996-08-28
ATE161822T1 (de) 1998-01-15
NO955253D0 (no) 1995-12-22
KR100338207B1 (ko) 2003-02-11
IL110073A (en) 2000-09-28
NO306155B1 (no) 1999-09-27
TW401398B (en) 2000-08-11
AU6917294A (en) 1995-01-17
EP0705240A1 (en) 1996-04-10
JP3671252B2 (ja) 2005-07-13
ES2114199T3 (es) 1998-05-16
NO955253L (no) 1996-02-21
NZ267007A (en) 1996-12-20
IL110073A0 (en) 1994-10-07
ZA944381B (en) 1995-02-09
FI113859B (fi) 2004-06-30
CN1125937A (zh) 1996-07-03
DE69407789D1 (de) 1998-02-12
US5756762A (en) 1998-05-26
CN1054369C (zh) 2000-07-12
HU9503708D0 (en) 1996-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5268476A (en) Substituted 10bH-oxazolo[3,2-c] [1,3] benzoxazine-2(3H), 5-diones
HU204508B (en) Process for producing (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamide
AU5453500A (en) Preparation of substituted piperidin-4-ones
CA1240700A (en) PROCESS FOR PREPARATION OF .alpha.-ALKYL AMINO ACIDS
HU223066B1 (hu) Új eljárás (S)-4-amino-hepta-5,6-dién-sav és intermedierjei előállítására, valamint az intermedierek
NZ547354A (en) A process for resolving, optionally substituted, mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide
DK170095B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af octahydroindolderivater samt mellemprodukter til brug derved
Church et al. Synthesis of the suicide substrate D-propargylglycine stereospecifically labelled with deuterium and investigation of its oxidation by D-amino acid oxidase 1
Shibata et al. Asymmetric transformation of alanine via optically labile imidazolines.
HU213260B (en) Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
JP2002501531A (ja) 置換ケト−エナミンの製造方法
US5252747A (en) Chiral quinolone intermediates
HU231050B1 (hu) Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására
KR0136706B1 (ko) 광학 활성이 있는 3-아미노 피롤리딘 유도체의 제조방법
KR20010023730A (ko) 입체이성 인돌 화합물, 그 제조방법 및 용도
KR20010043475A (ko) 순수 이성체 다중 치환된 아자시클릭 화합물의 입체화학조절적 제조방법
US5142066A (en) Stereoselective process for the preparation of 2-amino-ethanol derivatives having a central analgesic activity and intermidiates thereof
EP0007615B1 (en) Process for preparing amino acids and esters
US5162534A (en) Process for the preparation of thiazoline derivatives
JP2659587B2 (ja) ４―アジリジニルピリミジン誘導体及びその製造法
KR100408431B1 (ko) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법
JP3493663B2 (ja) 「メタンジホスホン酸化合物の製造法」
JP3013760B2 (ja) ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法
CN117720540A (zh) 西格列汀中间体及西格列汀的制备方法
JPH07324072A (ja) ３，４−ジアルキルピロール類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040119

GB9A Succession in title

Owner name: AVENTIS INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERRELL PHARMACEUTICALS INC., US

GB9A Succession in title

Owner name: AVENTISUB II INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERRELL PHARMACEUTICALS INC., US; AVENTIS INC., US

FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): SOMLAI MARIA, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU

Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: SOMLAI MARIA, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZ, HU