KR100338207B1 - (s)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산및그중간체의신규제조방법 - Google Patents

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amino
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에이취. 마이클 콜브
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메렐 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

본 발명은 GABA-T의 비가역적 억제제로서 유용한 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산 및 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 신규한 에난티오머선택적 방법, 그의 신규한 중간체 및 그의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

(S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산 및 그 중간체의 신규 제조 방법
발명의 배경
본 발명은 GABA-T [미합중국 특허 제4,454,156호, 1984년 6월 12일 참조]의 비가역적 억제제로 유용한 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산 및 그의 제약상 허용되는 염의 2 가지 새로운 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제법 및 중간체는 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산의 새로운 에난티오머 선택적 제조 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은
(a) 하기 일반식 (1)
[식 중, Z는 C1-C6알킬; 페닐; 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가진 치환 페닐이다.] 의분해된(resolved) 아민을 적절한 숙신이미드 형성제와 반응시켜 숙신이미드 유도체를 얻는 단계;
(b) 숙신이미드 유도체를 적절한 환원제와 반응시켜 5'-히드록시부티로락탐 유도체를 얻는 단계;
(c) 5'-히드록시부티로락탐 유도체를 적절한 히드록실 제거용 산 및 적절한 가용매분해제와 순차적으로 반응시켜 (S)-5-프로파디에닐부티로락탐을 얻는 단계;
(d) (S)-5-프로파디에닐부티로락탐을 적절한 락탐 개환제와 반응시켜 (5)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산을 얻는 단계; 및
(e) 경우에 따라 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산을 적절한 제약상 허용되는 산 또는 염기와 반응시켜 그의 제약상 허용되는 염을 형성시키는 단계로 이루어진, (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산 및 그의 제약상 허용되는 염의 2 가지 새로운 제조 방법을 제공한다.
그 밖에도, 본 발명은
(a) 하기 일반식 (1)
[식 중, Z는 C1-C6알킬; 페닐; 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가진 치환 페닐이다.]의 분해된 아민을 적절한 숙신이미드 형성제와 반응시켜 숙신이미드 유도체를 얻는 단계; 및
(b) 숙신이미드 유도체를 적절한 환원제와 반응시켜 5'-히드록시부티로락탐 유도체를 얻는 단계로 이루어진, 하기 일반식 (3)
[식 중, Z는 C1-C6알킬; 페닐; 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가진 치환 페닐이다.] 의 5'-히드록시부티로락탐 유도체의 신규 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은
(a) 하기 일반식 (3)
[식 중, Z는 C1-C6알킬; 페닐; 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가진 치환 페닐이다.]의 5'-히드록시부티로락탐 유도체를 적절한 히드록실 제거용 산 및 적절한 가용매분 해제와 순차적으로 반응시켜 (S)-5-프로파디에닐부티로락탐을 얻는 단계;
(b) (S)-5-프로파디에닐부티로락탐을 적절한 락탐 개환제와 반응시켜 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산을 얻는 단계: 및
(c) 경우에 따라 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산을 적절한 제약상 허용되는 산 또는 염기와 반응시켜 그의 제약상 허용되는 염을 형성시키는 단계
로 이루어진, (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산 및 그의 제약상 허용되는 염의 신규 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 일반식
[식 중, Z는 C1-C6알킬; 페닐; 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가진 치환 페닐이다.]의 신규 숙신이미드 유도체를 제공한다.
그 밖에도, 본 발명은 하기 일반식
[식 중, Z는 C1-C6알킬; 페닐; 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가진 치환 페닐이다.]의 신규 5'-히드록시부티로락탐 유도체를 제공한다.
본 명세서에 있어서,
a) "C1-C6알킬"은 탄소 원자수 1 내지 6의 분지쇄 또는 직쇄, 또는 시클릭 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 시클로헥실 등을 말한다.
b) "C1-C4알킬"은 탄소 원자수 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 말한다.
c) "C1-C4알콕시"는 탄소 원자수 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 알콕시기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등,을 말한다.
d) "할로겐"은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 말한다.
c) "치환 페닐"은 하기 구조식의 기를 말한다.
식 중, Q, Y 및 X는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
f) "" 표시는 지면에서 앞쪽으로 돌출된 결합을 가리킨다.
g) "" 표시는 지면에서 뒤쪽으로 돌출된 결합을 가리킨다.
h) "" 표시는 입체화학적 사항이 명시되지 않은 결합을 가리킨다.
i) "저급 알칸올"은 탄소 원자수 1 내지 4의 알코올, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 및 2-부탄올 등을 말한다.
j) "제약상 허용되는 염"은 산부가염 또는 염기부가염을 말한다.
"제약상 허용되는 산부가염"이라는 표현은 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산 또는 그의 어느 한 중간체의 무독성 유기 또는 무기 산부가염 모두에 적용되어야 한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 그리고 산 금속염, 예를 들면 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨 등이 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산에는 모노-, 디- 및 트리카르복실산이 포함된다. 대표적인 이러한 산에는 예를 들면 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산 살리실산, 2-페녹시벤조산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 및 2-히드록시에탄술폰산과 같은 술폰산이 있다. 이러한 염은 수화된 형태 또는 거의 무수 형태로 존재할 수 있다.
"제약상 허용되는 염기부가염"이라는 표현은 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산 또는 그의 어느 한 중간체의 무독성 유기 또는 무기 염기부가염 모두에 적용되어야 한다. 적합한 염을 형성하는 대표적인 염기에는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 또는 수산화바륨; 암모니아 및 지방족, 지환족 및 방향족 유기 아민, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 이소프로필디에틸아민, 피리딘 및 피콜린이 있다.
당 업계의 숙련자에게 공지되어 있다시피, 일반식 (1), (2) 및 (3)의 화합물의 입체구조에 대한 칸-잉골드-프리로그식의 (R)- 및 (S)- 표시는 Z의 종류에 따라 달라진다.
본 출원에 한해서는, 숫자들이 어느 위치를 나타내는가에 대해 모호함이 있을 수 있는 N-치환된 부티로락탐 유도체에 있어서 N-치환된 부티로락탐 고리 상의 위치를 지칭하는 숫자에는 "'"를 붙이고, N-치환된 부티로락탐 고리 상의 위치 이외의 위치를 지칭하는 숫자에는 "'"를 붙이지 않는다.
본 발명의 범위에 속하는 화합물의 예에는
(R)-N-(1-페닐-부트-3-인)숙신이미드;
(R)-N-[1-(4-클로로페닐)-부트-3-인]숙신이미드;
(R1)-N-[1-(4-브로모페닐)-부트-3-인]숙신이미드;
(R)-N-[1-(4-메틸페닐)-부트-3-인]숙신이미드;
(R)-N-[1-(4-메톡시페닐)-부트-3-인]숙신이미드;
(R)-N-[1-(2,4-디메틸페닐)-부트-3-인]숙신이미드;
(R)-N-[1-(2,4,6-트리메틸페닐)-부트-3-인]숙신이미드;
(S)-N-(1-에틸-부트-3-인)숙신이미드;
(S)-N-(1-프로필-부트-3-인)숙신이미드;
(R)-N-(1-t-부틸-부트-3-인)숙신이미드;
(R)-N-(1-시클로헥실-부트-3-인)숙신이미드;
(1R,5'R 및 1R,5'S)-N-(1-페닐-부트-3-인)-5'-히드록시부티로락탐;
(1R,5'R 및 1R,5'S)-N-[1-(4-클로로페닐)-부트-3-인]-5'-히드록시부티로락탐;
(1R,5'R 및 1R,5'5)-N-[1-(4-브로모페닐)-부트-3-인]-5'-히드록시부디로락탐;
(1R,5'R 및 1R,5'S)-N-[1-(4-메틸페닐)-부트-3-인]-5'-히드록시부티로락탐;
(1R,5'R 및 1R,5'S)-N-[1-(4-메톡시페닐)-부트-3-인]-5'-히드록시부티로락탐;
(1R,5'R 및 1R,5'S)-N-[1-(2,4-디메틸페닐)-부트3-인]-5'-히드록시부티로락탐;
(1R,5'R 및 1R,5'S)-N-[1-(2,4,6-트리메틸페닐)-부트3-인]-5'-히드록시부티로락탐;
(1S,5'R 및 1S,5'S)-N-(1-에틸-부트-3-인)-5'-히드록시부티로락탐;
(1S,5'R 및 1S,5'S)-N-(1-프로필-부트-3-인)-5'-히드록시부티로락탐;
(1R,5'R 및 1R,5'S)-N-(1-t-부틸-부트-3-인)-5'-히드록시부티로락탐;
(1R,5'R 및 1R,5'S)-N-(1-시클로헥실-부트-3-인)-5'-히드록시부티로락탐.
당업계의 숙련자들이 숙지하는 바와 같이, 본 출원에서 개시된 방법들은 4-아미노-헵타-5,6-디엔산의 어느 한 에난티오머 및 본 명세서에서 개시된 숙신이미드 유도체의 어느 한 에난티오머, 그리고 본 명세서에서 개시된 5'-히드록시부티로락탐 유도체의 모든 디아스테레오머를 제조하는데 사용할 수 있다. 생성되는 4-아미노-헵타-5,6-디엔산 에난티오머는 출발 물질의 입체화학적 구조에 의존한다.
(S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산 제조를 위한 총괄적인 합성 과정을 하기 도식 A에 나타내었다. 도식 A에서, 모든 치환체는 달리 지시되지 않는 한 앞서 정의한 바와 같다. 도식 A에서 사용되는 출발 물질, 반응물질, 기술 및 방법은 당업계의숙련자들에게 공지되고 인정된 것들이다.
일반식 (1)의 분해된 아민은 문헌["Enantiomers, Racemates, andResolutions", J. Jacques, A. Collet & S. H. Wilen, Wiley (1981) 및 J. Org. Chem., 50, 4508-4514 (1985), W. ten Hoeve & H. Wynberg]에 기재된 바와 같이 이 목적으로 사용된 반응물질에 의해 형성된 부가염의 분별 재결정화 등 당업계에 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다.
예를 들면, 하기 일반식
의 라세미형 아민 (식 중, Z는 상기 분해된 아민 (1)에서 정의한 바와 같음)을 타르타르산, 10-캠퍼술폰산, 8-캠퍼술폰산, 3-브로모캠퍼-10-술폰산, 비나프틸인산, 5,5-디메틸-2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥사이드, 5,5-디메틸-2-히드록시-4-(2-에톡시페닐)-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥사이드와 같은 부가염 형성제와 접촉시킨다. 이 때 5,5-디메틸-2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥사이드가 바람직하다. 부가염은 부가염 형성제와 라세미형 아민의 혼합물을 최소 부피의 적절한 용매, 예를 들면 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 또는 알코올과 물의 혼합물 중에서 가온시킴으로써 형성된다. 냉각시킨 후 침전된 염을 여과하여 수집하고, 필요시에는 에난티오머 순도를 증가시키기 위해 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 알코올과 물의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 반복적으로 재결정화시킨다. 분해된 아민은 당업계에 공지된 바와 같이 추출에 의해 유리 아민으로 회수할 수 있다. 이 유리 아민은 증발 및 증류에 의해서, 또는 재결정화시킬 수 있는 염의 형성에 의해서 단리할 수 있다.
단계 a에서는, 구조식 (1)의 분해된 아민을 적절한 숙신이미드 형성제와 접촉시켜 구조식 (2)의 숙신이미드 유도체를 형성시킨다.
예를 들면, 구조식 (1)의 분해된 아민 또는 그의 염을 적절한 숙신이미드 형성제와 접촉시킨다. 적절한 숙신이미드 형성제는 당업계에 공지되어 있으며 숙시닐 클로라이드, 숙신산 및 숙신산 무수물을 비제한적으로 포함한다. 여기서 숙신산 무수물이 바람직하다. 경우에 따라 적절한 염기의 존재 하에서 반응을 수행할 수 있다. 적절한 염기는 분해된 아민의 염을 중화시키는데 사용되거나 적절한 숙신이미드 형성제, 예를 들면 숙시닐 클로라이드가 반응 과정에서 산을 생성시킬 경우 방출된 산을 중화시키는데 활용될 수 있다. 적절한 염기에는 트리에틸아민, 이소프로필 디에틸아민, 피리딘, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨 등이 있다. 반응은 적절한 숙신이미드 형성제가 숙신산 무수물 또는 숙신산인 경우에는 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌 그리고 적절한 숙신이미드 형성제가 숙시닐 클로라이드인 경우에는 디클로로메탄, DMF, THF 또는 THF/물과 같은 적절한 용매 중에서 수행한다. 구조식 (2)의 숙신이미드 유도체는 당업계에 공지된 바와 같이 추출 및 증발에 의해 반응 대역으로 부터 단리할 수 있다. 구조식 (2)의 숙신이미드 유도체는 크로마토그래피 또는 재결정화와 같이 당업계에 공지된 기술로 정제할 수도 있다.
단계 b에서는, 구조식 (2)의 숙신이미드 유도체를 적절한 환원제와 접촉시켜 구조식 (3)의 5'-히드록시부티로락탐 유도체를 얻는다.
당업계에서 숙지된 바와 같이, 이 환원에 의해 구조식 (3)의 5'-히드록시부티로락탐 유도체가 5'- 위치에서의 입체이성질체의 혼합물로 얻어진다.
적절한 환원제는 당업계에 공지되어 있으며, 수소화트리-t-부톡시알루미늄 리튬, 수소화붕소 칼륨, 수소화트리-sec-부틸붕소 리튬, 수소화붕소 리튬, 수소화붕소 나트륨 및 수소화트리에틸붕소 리튬 등을 포함하고, 수소화붕소 나트륨 및 수소화트리에틸붕소 리튬이 바람직하며, 수소화트리에틸붕소 리튬이 가장 바람직하다.
예를 들면, 구조식 (2)의 숙신이미드 유도체를 몰 과량의 적절한 환원제와 접촉시킨다. 반응은 적절한 용매 중에서 수행한다. 수소화물을 사용한 환원에 적절한 용매는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 톨루엔, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 및 테트라히드로푸란 (THF)이다. 반응은 이미드 관능기의 과도한 환원이 일어나지 않으면서도 반응이 편리한 속도로 진행될 수 있는 온도, 예를 들면 -78℃에서 수행한다. 구조식 (3)의 5'-히드록시부티로락탐 유도체는 추출에 의해 반응 대역으로부터 단리할 수 있으며, 이어서 크로마토그래피 및 재결정화와 같이 당업계에 공지된 방법으로 정제하여 구조식 (3)의 5'-히드록시부티로락탐 유도체를 얻는다.
단계 c에서는, 구조식 (3)의 5'-히드록시부티로락탐 유도체를 적절한 히드록실 제거용 산 및 적절한 가용매분해제와 순차적으로 접촉시켜 (S)-5-프로파디에닐부티로락탐 (4)를 얻는다.
당업계에 공지된 바와 같이, 적절한 히드록실 제거용 산은 양성자성 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 트리플루오로 메탄술폰산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산이고, 트리플루오로아세트산 및 포름산이 바람직하며, 트리플루오로아세트산이 가장 바람직하다.
업계에서는 이 반응이 하기 도식 A1에 나타낸 바와 같이 이론적인 중간체 (a) 및 (b)를 거쳐 진행된다고 제안하고 있다. 문헌[H. Ent et al., Tet. Lets., 24, 2109-2112, (1983); A. L. Castelhano & A. Krantz, J. Am. Chem. Soc., 106, 1877-1879, (1984); Synthesis, 71-82, (1989)] 참조.
본 발명은 이러한 이론적 중간체의 도시 또는 업계 내의 제안에 의해 제한되어서는 안된다.
예를 들면, 구조식 (3)의 5'-히드록시부티로락탐 유도체를 적절한 히드록실 제거용 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산과 접촉시킨다. 반응은 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중에서 수행한다. 반응은 0℃ 내지 환류 온도 사이의 온도에서 수행하며, 1 내지 48시간 동안 교반시킬 수 있다. 다음으로 반응 혼합물을 메탄올, 에탄올 또는 물과 같이 당업계에 공지된 적절한 가용매분해제와 접촉시키는데, 물이 바람직하다. 추출 및 증발과 같이 당업계에 공지된 기술에 의해 (S)-5-프로파디에닐부티로락탐 (4)를 반응 대역으로부터 단리하고 크로마토그래피 및 재결정화와 같이 당업계에 공지된 기술로 정제하여 (S)-5-프로파디에닐부티로락탐 (4)를 얻는다.
단계 d에서는, (S)-5-프로파디에닐부티로락탐 (4)를 적절한 락탐 개환제로 처리하여 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산 (5)를 얻는다.
적절한 락탐 개환제에는 염산 또는 브롬화수소산의 수용액 또는 수산화칼륨의 수용액 등이 포함되며, 염산 수용액이 바람직하다.
예를 들면, (S)-5-프로파디에닐부티로락탐 (4)를 20℃ 내지 환류 온도 사이의 온도에서 18 시간 내지 10일 동안 1 M 염산 수용액과 접촉시킨다. (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산 (5)는 당업계에 공지된 방법으로 정제한다. 예컨대 반응 혼합물의 pH를 5로 조정하고 이어서 이온 교환 크로마토그래피 및 재결정화하여 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산을 얻는다.
별법으로는, (S)-5-프로파디에닐부티로락탐 (4)를 몰 과량의 수산화칼륨 수용액과 접촉시킨다. 전형적으로는 약 1.05 내지 1.5 당량이 사용된다. 반응은 물, 또는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 또는 2-부탄올, 바람직하게는 2-프로판올과 같은 저급 알칸올을 함유한 물 등의 용매 중에서 수행한다. 물과 저급 알칸올의 상대적인 비율은 다양하게 변화시킬 수 있으며, 가수분해에 중요한 것은 아니다. 반응은 60℃ 내지 환류 온도 사이의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 수행한다. (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산 (5)는 필요시에는 반응 매질 내의 저급 알칸올의 비율을 조정함으로써 반응 대역으로부터 회수할 수 있다. 반응 매질은 60 내지 90% (v/v), 바람직하게는 85%의 저급 알칸올을 함유해야 한다. 그 다음 아세트산 또는 프로판산과 같은 적절한 산으로 혼합물을 산성화시킨다. 침전된 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산 (5)를 여과로 회수한다.
임의 선택적 단계 e에서는, (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산을 당업계에 공지된 바와 같이 제약상 허용되는 산과 접촉시켜 제약상 허용되는 산부가염을 형성시키거나 제약상 허용되는 염기와 접촉시켜 제약상 허용되는 염기부가염을 형성시킨다.
다음의 실시예는 도식 A에 기재된 바와 같은 대표적인 합성법을 나타낸 것이다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로서 어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 실시예에서, 다음 용어들은 다음에 지시된 의미를 가진다.
"g"은 그램을, "mg"은 밀리그램을, "mmol"은 밀리몰을, "mL"은 밀리리터를,"℃"는 섭씨 온도를, "Rf"는 보유 계수를, "mp"는 융점을, "dec"는 분해를, "[α]2D0"는 1 데시미터 셀에서 측정한, 20℃에서 나트륨 D선의 비(比)회전을 말한다. "c"는 g/mL로 나타낸 농도를, "M"은 몰 농도를, "MeOH"는 메탄올을, "2-PrOH"는 이소프로판올을, 그리고 "TLC"는 박층 크로마토그래피를 말한다.
실시예 1
(R)-1-아미노-1-페닐-부트-3-인 염산염
(R,S)-1-아미노-1-페닐-부트-3-인 [Zh. Org. Khim. 18(4), 980-983 (1982) A. Mostamandi, L.A. Remizova, A.L. Pavienkova, I.A. Favorskaya] 20.0 g (138 mmol) 및 (-)-5,5-디메틸-2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥사이드 35.0 g (129 mmol)을 환류하의 에탄올 300 mL에 용해시켰다. 이 용액을 주변 온도로 냉각시키고 침전물을 여과로 수집하였다. 침전물을 소량의 이소프로판올/에탄올 (1/1)로 헹구었다. 메탄올에서 2회 재결정화시켜 (R)-1-아미노-1-페닐-부트-3-인 5,5-디메틸-2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥사이드염 21 g을 얻었다. (R)-1-아미노-1-페닐-부트-3-인 5,5-디메틸-2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥사이드염 21 g (50.4 mmol)을 1 M 수산화칼륨 수용액 100 mL와 톨루엔 50mL의 혼합물과 합하고 0.75 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 톨루엔 50 mL로 추출하고, 유기층을 모으고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 용액을 얻었다. 이 용액에 염화수소 기체를 포화될 때까지 통과시킨 다음 침전물을 여과로 제거하고 톨루엔으로 헹구었다. 부타논 120 mL에서 재결정화시켜 표제 화합물 7.0 g을 얻었다. [α]2D0= 11.0°(c=0.500, MeOH).
실시예 2
(R)-N-(1-페닐-부트-3-인)숙신이미드
(R)-1-아미노-1-페닐-부트-3-인 염산염 4.0 g (22.1 mmol), 숙신산 무수물 4.4 g (44.2 mmol) 및 트리에틸아민 3.1 mL (22.1 mmol)를 톨루엔 200 mL 중에서 합하고 1 시간 동안 환류시켰다. 주변 온도로 냉각시킨 후 트리에틸아민 3.1 mL (2.2g, 22.1 mmol)를 가한 다음 18시간 동안 환류시켰다. 주변 온도로 냉각시키고 물 200 mL에 부은 다음 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 모아진 유기층을 진공 중에서 농축시켜 조(R)-N-(1-페닐-부트-3-인)숙신이미드를 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (35% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하고 생성물을 함유한 분획을 모아서 농축시켰다. 재결정화 (2-PrOH/헵탄)시켜 표제 화합물 4.02 g을 얻었다. mp; 109℃ Rf= 0.23, 실리카겔 TLC, 35% 에틸 아세테이트/헵탄. [α]2D0= 20.0° (c=1.000, MeOH).
C14H13NO2에 대한 원소 분석
이론치: C, 76.99; H, 5.70; N, 6.16
실측치: C, 76.84; H, 5.83; N, 5.99
실시예 3
(1R,5'R 및 1R, 5'S)-N-(1-페닐-부트-3-인)-5'-히드록시부티로락탐
THF 2 mL 중의 (R)-N-(1-페닐-부트-3-인)숙신이미드 0.1 g (0.44 mmol) 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 수소화트리에틸붕소 리튬 용액 0.66 mL (THF 중 1M, 0.66 mmol)를 온도가 -65℃ 이상으로 상승되지 않는 속도로 가하였다. 첨가가 완료된 후 1 시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 1 mL를 가하고, 반응 혼합물이 주변 온도로 가온되도록 하였다. 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 아세테이트 10 mL에 용해시키고, 물 10 mL로 세척하고, 층을 분리한 다음 수성층을 에틸 아세테이트 10 mL로 추출하였다. 유기층을 모으고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (35% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하고 생성물 함유 분획을 모아서 농축시켜 표제 화합물을 5'-위치의 디아스테레오머의 7:3 혼합물로, 냉각시 고화되는 오일로서 얻었다. Rf= 0.04, 실리카겔 TLC, 35% 에틸 아세테이트/헵탄. MS (CI/CH4): M+H = 230. [α]2D0= 23.2° (c=2.000, MeOH).
실시예 4
(S)-5-프로파디에닐부티로락탐
염화메틸렌 50 mL 중의 (1R, 5'R 및 1R, 5'S)-N-(1-페닐-부트-3-인)-5'-히드록시부티로락탐 1.67 g (7.29 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 12mL (15.6 mmol)를 적가하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 처리하고 층을 분리시키고, 포화 염화나트륨 용액 10 mL로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 오일로 만들었다. 플래쉬 크로마토그래피 (2% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하고, 생성물 함유 분획을 모아서 농축시켜 표제 화합물을 고상물로 얻었다. Rf=0.29, 실리카겔 TLC, 2% 메탄올/염화메틸렌.
C7H9NO에 대한 원소 분석
이론치: C, 67.77; H, 7.29; N, 11.29
실측치: C, 67.71; H, 7.35; N, 11.03
[α]2D0= 71.0° (c=1.060, MeOH).
실시예 5
(S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산
(S)-5-프로파디에닐부티로락탐 0.11 g (0.89 mmol)과 1M 염산 4 mL를 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 다음 용액의 pH가 5가 될 때 까지 1 M 수산화나트륨을 가하였다. 이온 교환 크로마토그래피 (Dowex 1 × 2, 100 메쉬, 수산화물 형태)로 정제하였다. 혼합물을 컬럼에 가하고 컬럼 용출액이 중성이 될 때까지 수지를 물로 세척하였다. 0.25 M 아세트산 수용액으로 생성물을 용출시켰다. 생성물 함유 분획을 모으고 진공 중에서 약 20 mL로 농축시켰다. 동결건조시켜 표제 화합물 0.1 g을 얻었다. mp: 135℃ (dec). [α]2D0= 40.6°(c=1.020, MeOH).
실시예 6
(S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산
(S)-5-프로파디에닐부티로락탐 10 mmol과 칼륨 11 mmol을 물 1.1 mL 및 2-프로판올 13.2 mL중에서 합하고 가열하여 환류시켰다. 12시간 후, 반응물을 냉각시키고 아세트산 11 mmol을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고 여과하여 표제 화합물을 얻었다.

Claims (21)

  1. (a) 하기 일반식
    [식 중, Z는 C1-C6알킬; 페닐; 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가진 치환 페닐이다]의 분해된 (resolved)아민을 숙시닐 클로라이드, 숙신산 및 숙신산 무수물로 이루어진 군으로 부터 선택된 숙신이미드 형성제와 반응시켜 숙신이미드 유도체를 얻는 단계;
    (b) 상기 숙신이미드 유도체를 수소화트리-t-부톡시알루미늄 리튬, 수소화붕소 칼륨, 수소화트리-sec-부틸붕소 리튬, 수소화붕소 리튬, 수소화붕소 나트륨 및 수소화트리에틸붕소 리튬으로 이루어진 군으로부터 선택된 환원제와 반응시켜 5'-히드록시부티로락탐 유도체를 얻는 단계;
    (c) 상기 5'-히드록시부티로락탐 유도체를 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 트리플루오로메탄술폰산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 히드록실 제거용 산 및 메탄올, 에탄올 또는 물로 이루어진 군으로부터 선택된 가용매분해제와 순차적으로 반응시켜 (S)-5-프로파디에닐부티로락탐을 얻는 단계;
    (d) 상기 (S)-5-프로파디에닐부티로락탐을 염산 수용액, 브롬화수소산 수용액 또는 수산화칼륨 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 락탐개환제와 반응시켜 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산을 얻는 단계; 및
    (e) 경우에 따라 상기 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산을 제약상 허용되는 산 또는 염기와 반응시켜 그의 제약상 허용되는 염을 형성시키는 단계
    로 이루어진, (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 숙신이미드 형성제가 숙신산 무수물인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 환원제가 수소화붕소 나트륨인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 환원제가 수소화트리에틸붕소 리튬인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 히드록실 제거용 산이 트리플루오로아세트산인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 히드록실 제거용 산이 포름산인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 락탐 개환제가 1M 염산 수용액인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 락탐 개환제가 수산화칼륨 수용액인 방법.
  9. (a) 하기 일반식
    [식 중, Z는 페닐; 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가진 치환 페닐이다]의 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 트리플루오로메탄술폰산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 히드록실 제거용 산 및 메탄올, 에탄올 또는 물로 이루어진 군으로부터 선택된 가용매분해제와 순차적으로 반응시켜 (S)-5-프로파디에닐부티로락탐을 얻는 단계;
    (b) 상기 (S)-5-프로파디에닐부티로락탐을 염산 수용액, 브롬화수소산 수용액 또는 수산화칼륨 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 락탐개환제와 반응시켜 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산을 얻는 단계; 및
    (c) 경우에 따라 상기 (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산을 제약상 허용되는 산 또는 염기와 반응시켜 그의 제약상 허용되는 염을 형성시키는 단계
    로 이루어진, (S)-4-아미노-헵타-5,6-디엔산 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 히드록실 제거용 산이 트리플루오로아세트산인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 히드록실 제거용 산이 포름산인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 락탐 개환제가 1M 염산 수용액인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 락탐 개환제가 수산화칼륨 수용액인 방법.
  14. (a) 하기 일반식
    [식 중, Z는 C1-C6알킬; 페닐; 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가진 치환 페닐이다]의 분해된(resolved)아민을 숙시닐 클로라이드, 숙신산 및 숙신산 무수물로 이루어진 군으로 부터 선택된 숙신이미드 형성제와 반응시켜 숙신이미드 유도체를 얻는 단계;
    (b) 상기 숙신이미드 유도체를 수소화트리-t-부톡시알루미늄 리튬, 수소화붕소 칼륨, 수소화트리-sec-부틸붕소 리튬, 수소화붕소 리튬, 수소화붕소 나트륨 및 수소화트리에틸붕소 리튬으로 이루어진 군으로부터 선택된 환원제와 반응시켜 5'-히드록시부티로락탐 유도체를 얻는 단계
    로 이루어진, 하기 일반식의 화합물의 제조 방법.
    식 중, Z는 페닐; 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가진 치환 페닐이다.
  15. 제14항에 있어서, 숙신이미드 형성제가 숙신산 무수물인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 환원제가 수소화붕소 나트륨인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 환원제가 수소화트리에틸붕소 리튬인 방법.
  18. 하기 일반식의 화합물.
    식 중, Z는 페닐, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가진 치환 페닐이다.
  19. 제18항에 있어서, Z가 페닐인 화합물.
  20. 하기 일반식의 화합물.
    식 중, Z는 페닐; 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가진 치환 페닐이다.
  21. 제20항에 있어서, Z가 페닐인 화합물.
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