TW401398B - Novel processes for preparing (s)-4-amino hepta 5, 6 dienoic acid and intermediates thereof - Google Patents

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Description

401398 五、發明説明（） 發明背長 本發明係關於製備（S) — 4 —胺基一 5，6-庚二 烯酸及其藥學上可接受鹽類（其可用爲GABA — T之不 可逆抑制劑〔U. S.專利4 4 5 4 1 5 6號，1 9 8 4年6 月1 2日〕）的二種新穎方法，其新穎中間體，以及製備 其中間體之方法。 本發明之方法及中間體提供用以製備（S)—4-胺 基-5，6_庚二烯酸之新穎對掌特異性方法。 本發明總論： 本發明提供二種用以製備（S) — 4 -胺基一 5，6 -庚二烯酸及其藥學上可接受鹽類之新穎方法，其包括以 下各步驟： (a )令以下通式所示經解旋化合物： NH2 (1) (式中，Z示Ci— Ce烷基，苯基，或具有1一3個選自 下列之取代基的苯基：Ci—Cd烷基，Ci— 04烷氧基， 或齒原子）： 與適當之琥珀醢亞胺形成試劑反應而得琥珀醯亞胺衍 生物： (b )令琥珀醢亞胺衍生物與適當還原劑反應而得 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) -裝.
-.II 經濟部中央梂半局負工清费合作社印袋 4
401398 五、發明説明（） 發明背長 本發明係關於製備（S) — 4 —胺基一 5，6-庚二 烯酸及其藥學上可接受鹽類（其可用爲GABA — T之不 可逆抑制劑〔U. S.專利4 4 5 4 1 5 6號，1 9 8 4年6 月1 2日〕）的二種新穎方法，其新穎中間體，以及製備 其中間體之方法。 本發明之方法及中間體提供用以製備（S)—4-胺 基-5，6_庚二烯酸之新穎對掌特異性方法。 本發明總論： 本發明提供二種用以製備（S) — 4 -胺基一 5，6 -庚二烯酸及其藥學上可接受鹽類之新穎方法，其包括以 下各步驟： (a )令以下通式所示經解旋化合物： NH2 (1) (式中，Z示Ci— Ce烷基，苯基，或具有1一3個選自 下列之取代基的苯基：Ci—Cd烷基，Ci— 04烷氧基， 或齒原子）： 與適當之琥珀醢亞胺形成試劑反應而得琥珀醯亞胺衍 生物： (b )令琥珀醢亞胺衍生物與適當還原劑反應而得 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) -裝.
-.II 經濟部中央梂半局負工清费合作社印袋 4 Α7 Β7 I013»8 五、發明説明（) 5——羥基丁內醯胺衍生物； (c )令5 / -羥基丁內醢胺衍生物依序與適當之羥 基消去酸及適當之溶劑分解試劑反應而得（S ) — 5 -丙 二烯基丁內醯胺； (d) 令（S) -5-丙二烯基丁內醯胺與適當之內 醯胺開環試劑反應而得（S) - 4 一胺基—5，6 -庚二 烯酸： (e) 任意地令（s) — 4 -胺基一5，6-庚二烯 酸與適當之藥學上可接受酸或鹼反應而形成藥學上可接受 之鹽類。 此外，本發明還提供一種用以製備以下通式所示之 5 > -羥基丁內醯胺衍生物的新穎方法： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
0 -丨冰· 經濟部中央揉準局負工消费合作社印裝 式中： 三示（：1— Ce烷基，苯基或具有1 一 3個選自下列之取代 基的苯基：Ci—Ca烷基，Ci—C 4烷氧基，或鹵原子； 其包括以下各步驟： (a )令以下通式所示經解旋胺： 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） Α7 Β7 I013»8 五、發明説明（) 5——羥基丁內醯胺衍生物； (c )令5 / -羥基丁內醢胺衍生物依序與適當之羥 基消去酸及適當之溶劑分解試劑反應而得（S ) — 5 -丙 二烯基丁內醯胺； (d) 令（S) -5-丙二烯基丁內醯胺與適當之內 醯胺開環試劑反應而得（S) - 4 一胺基—5，6 -庚二 烯酸： (e) 任意地令（s) — 4 -胺基一5，6-庚二烯 酸與適當之藥學上可接受酸或鹼反應而形成藥學上可接受 之鹽類。 此外，本發明還提供一種用以製備以下通式所示之 5 > -羥基丁內醯胺衍生物的新穎方法： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
0 -丨冰· 經濟部中央揉準局負工消费合作社印裝 式中： 三示（：1— Ce烷基，苯基或具有1 一 3個選自下列之取代 基的苯基：Ci—Ca烷基，Ci—C 4烷氧基，或鹵原子； 其包括以下各步驟： (a )令以下通式所示經解旋胺： 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） m39H 修正本#c^e,
式中： 2示01- Ce烷基，苯基或具有1 _ 3個選自下列之取代 基的苯基：Ci— C 4烷基，Ci— C4烷氧基或鹵原子； 與適當之琥珀醯亞胺形成試劑反應而形成琥珀醯亞胺衍生 物； (b )令琥珀醯亞胺衍生物與適當之還原劑反應而得5 / -羥基丁內醯胺衍生物。 此外，本發明還提供一種用以製備（S) — 4 —胺基 - 5，6_庚二烯酸及其藥學上可接受加成鹽之新穎方法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所 式 通 下 以 令 \Iy 3 經濟部中央橾準局貞工消费合作杜印箪
〇
\Jf 3 /V 1·基 ,C 苯 中示的 式 Ζ 基 基 烷 β 代> 取子 之原 列鹵 下或 自 ， 選基 個氧 3 烷 I 4 C 1 - I 有 1 具 C 或， 基基 苯烷 本紙張尺度逋用t國國家梯準（CNS > A4规格（ ·2!0Χ297公釐） m39H 修正本#c^e,
式中： 2示01- Ce烷基，苯基或具有1 _ 3個選自下列之取代 基的苯基：Ci— C 4烷基，Ci— C4烷氧基或鹵原子； 與適當之琥珀醯亞胺形成試劑反應而形成琥珀醯亞胺衍生 物； (b )令琥珀醯亞胺衍生物與適當之還原劑反應而得5 / -羥基丁內醯胺衍生物。 此外，本發明還提供一種用以製備（S) — 4 —胺基 - 5，6_庚二烯酸及其藥學上可接受加成鹽之新穎方法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所 式 通 下 以 令 \Iy 3 經濟部中央橾準局貞工消费合作杜印箪
〇
\Jf 3 /V 1·基 ,C 苯 中示的 式 Ζ 基 基 烷 β 代> 取子 之原 列鹵 下或 自 ， 選基 個氧 3 烷 I 4 C 1 - I 有 1 具 C 或， 基基 苯烷 本紙張尺度逋用t國國家梯準（CNS > A4规格（ ·2!0Χ297公釐） 修正 A7 B7 五、發明説明< 依序與適當之羥基消去酸和適當之溶劑分解試劑反應而得 (S)—5-丙二烯基丁內醯胺； (b )令（S ) —5 —丙二烯基丁內醯胺與適當之內醯胺 開環試劑反應而得（S) — 4 —胺基—5，6 —庚二嫌酸 (c)任意令（S) — 4 —胺基一 5，6 —庚二烯酸與適 當之藥學上可接受酸或鹸反應而形成藥學上可接受鹽類β 此外，本發明還提供以下通式所示之新穎琥珀醯亞胺 衍生物：
(請先聞讀背面之注$項再填寫本頁)
I 式中， 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 Ζ示Cl - Ce烷基，苯基，或具有1 一 3個選自下列之取 代基的經取代苯基：Ci—Ci烷基，Cx—Ca烷氧基，或 鹵原子。 此外，本發明還提供以下通式所示之新穎5 ^ -羥基 丁內醯胺衍生物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（ 210X297公釐） 修正 A7 B7 五、發明説明< 依序與適當之羥基消去酸和適當之溶劑分解試劑反應而得 (S)—5-丙二烯基丁內醯胺； (b )令（S ) —5 —丙二烯基丁內醯胺與適當之內醯胺 開環試劑反應而得（S) — 4 —胺基—5，6 —庚二嫌酸 (c)任意令（S) — 4 —胺基一 5，6 —庚二烯酸與適 當之藥學上可接受酸或鹸反應而形成藥學上可接受鹽類β 此外，本發明還提供以下通式所示之新穎琥珀醯亞胺 衍生物：
(請先聞讀背面之注$項再填寫本頁)
I 式中， 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 Ζ示Cl - Ce烷基，苯基，或具有1 一 3個選自下列之取 代基的經取代苯基：Ci—Ci烷基，Cx—Ca烷氧基，或 鹵原子。 此外，本發明還提供以下通式所示之新穎5 ^ -羥基 丁內醯胺衍生物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（ 210X297公釐） ]術388 —修正 ---輔先五、發明説明（I)— d) ’鹵原子詞係指氟原子，氯原子，溴原子，或碘 原子； e ) |經取代苯基^ 一詞係指：
式中： Q，X和Y各別選自氫原子，Cl_C4烷基，（^一（：4烷 氧基，或鹵原子； f ) a _— f*記號係指由紙平面向前突出之鍵結。
I g ) .............>記號係指由紙平面向後突出之鍵結。 h ) ^ F記號係指主體化學未設定之鍵結。 i) a低烷醇|一詞係指包含1一4個碳原子之醇類，詳 細而言，包括在此一詞中的是甲醇，乙醇，1 一丙醇，2 一丙醇，1_ 丁醇，和2_ 丁醇。 j ) ''藥學上可接受之鹽類'係指酸加成鹽或鹼加成鹽。 藥學上可接受之酸加成鹽'用語意指（S) - 4_ 胺基- 5，6 -庚二烯酸或其任何中間體之任何無毒性有 機或無機酸加成鹽*形成適當鹽類之說明性無機酸包括氫 氯酸，氫溴酸，硫酸和磷酸以及酸金靥鹽，諸如，原磷酸 一氫鈉，以及硫酸氫鉀。形成適當鹽類之說明性有機酸包 括單一，二-和三羧酸。前述酸之實例爲乙酸，葡康酸’ 乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸’戊二酸，富馬酸’蘋果 酸，酒石酸，擰嫌酸’抗壤血酸’馬來酸’經基馬來酸’ | 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公羞）_ 9 _ m · m^i n n.^ nn < nn — i m 11 V-J U3 *? /·1 - · (請先H讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標率局負工消费合作社印装 401398 A7 B7 五、發明説明（5 )
經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 式中： Z示Ca—C 6烷基，苯基或具有1 - 3個選自下列之取代 基的經取代苯基：Cl — C 4焼基，Cl-'C4燒氧基或_原 子。 本發明之詳細說明： 如本申請案中所用地： a) tCu— C6烷基〃一詞係指包含1 — 6個碳原子之支 鏈或直鏈，或環狀烷基，諸如，甲基，乙基，正丙基，異 丙基，正丁基，異丁基，第三丁基，正戊基，環戊基，正 己基，環己基，等； b ) — C4烷基〃一詞係指包含1 — 4個碳原子之支 鏈或直鏈烷基，諸如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正 丁基，異丁基，第三丁基，等； c ) ’Ci 一 C4烷氧基，一詞係指包含1 一 4個碳原子之 支鏈或直鏈烷氧基，諸如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基， 異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，等： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（21 〇 X 297公釐）_ 8 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕
、1T <01598 五、發明説明彳） 苯酸，羥基一苯酸，苯基乙酸，肉桂酸，水楊酸’ 2_苯 氧基-苯酸，和磺酸，諸如’對一甲苯磺酸’甲烷磺酸和 2 ~羥基乙烷磺酸。此等鹽類可以水合或實際上無水形態 存在。 '"藥學上可接受之鹸加成鹽#係指（S) — 4 —胺基 - 5，6 -庚二烯酸或其任何中間體之任何無毒性有機或 無機鹸加成鹽。形成適當鹽類之說明性鹼包括鹼金靥或鹸 土金靥氫氧化物（諸如，氫氧化鈉’鉀，鈣，鎂’或鋇） ，氨，以及脂族，環狀，或芳族有機胺類’諸如’甲胺’ 二甲胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺，異丙基二乙胺，妣啶 和皮考啉。 如熟悉此藝之士習知的，通式（1) ，（2)和（3 )所示化合物之（R)—或（S)—立體化學的Cahn-Ingold-Prelog命名係依Z之本質而定。 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) 爲供此一申請案之用，位置編號多重之N —經取代丁 內醯胺衍生物在N-經取代丁內醯胺環上之位置編號將帶 有符號而除了 N —經取代丁內醯胺環以外之位置編 號將不帶有' 1 符號。 本發明所涵括化合物之實例包括： (R) _N -（1 一苯基—丁一 3 —块）琥珀醯亞胺； (R) — N —〔 1 一（4 一氣基苯基）一丁 —3 —炔〕號 珀醯亞胺； (R) — N —〔1— (4 一溴基苯基）一丁一 3 —炔〕琥 <珀醯亞胺： 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210父297公釐)_ ]術388 —修正 ---輔先五、發明説明（I)— d) ’鹵原子詞係指氟原子，氯原子，溴原子，或碘 原子； e ) |經取代苯基^ 一詞係指：
式中： Q，X和Y各別選自氫原子，Cl_C4烷基，（^一（：4烷 氧基，或鹵原子； f ) a _— f*記號係指由紙平面向前突出之鍵結。
I g ) .............>記號係指由紙平面向後突出之鍵結。 h ) ^ F記號係指主體化學未設定之鍵結。 i) a低烷醇|一詞係指包含1一4個碳原子之醇類，詳 細而言，包括在此一詞中的是甲醇，乙醇，1 一丙醇，2 一丙醇，1_ 丁醇，和2_ 丁醇。 j ) ''藥學上可接受之鹽類'係指酸加成鹽或鹼加成鹽。 藥學上可接受之酸加成鹽'用語意指（S) - 4_ 胺基- 5，6 -庚二烯酸或其任何中間體之任何無毒性有 機或無機酸加成鹽*形成適當鹽類之說明性無機酸包括氫 氯酸，氫溴酸，硫酸和磷酸以及酸金靥鹽，諸如，原磷酸 一氫鈉，以及硫酸氫鉀。形成適當鹽類之說明性有機酸包 括單一，二-和三羧酸。前述酸之實例爲乙酸，葡康酸’ 乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸’戊二酸，富馬酸’蘋果 酸，酒石酸，擰嫌酸’抗壤血酸’馬來酸’經基馬來酸’ | 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公羞）_ 9 _ m · m^i n n.^ nn < nn — i m 11 V-J U3 *? /·1 - · (請先H讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標率局負工消费合作社印装
Α7 Β7 401398 五、發明説明（7 ) 二氧雜磷烷一 2 —氧化物（35. 〇g，129mmo^ )於回流乙醇（300mi)中。冷卻溶液至室溫且利用 過濾收集沈澱物。用少量異丙醇/乙醇（1/1)清洗沈 澱物。用乙醇二次再結晶而得（R) — 1 —胺基—1_苯 基一丁 一 3 —炔，5，5 —二甲基一2 —羥基一4 一（2 —甲氧基苯基）一 1 ，3，2 —二氧雜磷烷—2 -氧化物 鹽（21g)。綜合（R) — 1 一胺基—1 一苯基一丁一 3 —炔，5 ，5 —二甲基一 2 —羥基一4 一（2 —甲氧基 苯基）一1 ，3，2 —二氧雜磷烷一 2 -氧化物鹽（21 g，50. 4 m m 〇 )。與1M氫氧化鈉水溶液（ 1 0 Omj)及甲苯（5 Omj?)之混合物並攪拌 0. 75小時。分離各層且用甲苯（50mj?)萃取水層 ，綜合有機餍，在N a 2S 04上乾燥，再過濾而得一溶液 。令氯化氫氣體通過溶液直到它飽和爲止，再過濾移除沈 澱物且用甲苯清洗。用丁酮（1 2 Omj?)再結晶而得 7. 0g標題化合物。比旋度〔α〕θ=11· 〇° (c =0 . 5 0 0，M e Ο Η )。 實例2 : (R) -Ν -（1—苯基—丁一 3 —炔）琥珀醢亞胺 線合（R) — 1 -胺基—1 一苯基一丁一 3 _炔氫氣 酸鹽（4 . 0 g ，2 2 . 1 m m 〇 5 )，琥珀酸酐（ v---- y. 4. 4g，44. 2mmoJ2)和三乙胺（3、—:’’ 1 m 芡， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ 210Χ297公釐） -20 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 <01598 五、發明説明彳） 苯酸，羥基一苯酸，苯基乙酸，肉桂酸，水楊酸’ 2_苯 氧基-苯酸，和磺酸，諸如’對一甲苯磺酸’甲烷磺酸和 2 ~羥基乙烷磺酸。此等鹽類可以水合或實際上無水形態 存在。 '"藥學上可接受之鹸加成鹽#係指（S) — 4 —胺基 - 5，6 -庚二烯酸或其任何中間體之任何無毒性有機或 無機鹸加成鹽。形成適當鹽類之說明性鹼包括鹼金靥或鹸 土金靥氫氧化物（諸如，氫氧化鈉’鉀，鈣，鎂’或鋇） ，氨，以及脂族，環狀，或芳族有機胺類’諸如’甲胺’ 二甲胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺，異丙基二乙胺，妣啶 和皮考啉。 如熟悉此藝之士習知的，通式（1) ，（2)和（3 )所示化合物之（R)—或（S)—立體化學的Cahn-Ingold-Prelog命名係依Z之本質而定。 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) 爲供此一申請案之用，位置編號多重之N —經取代丁 內醯胺衍生物在N-經取代丁內醯胺環上之位置編號將帶 有符號而除了 N —經取代丁內醯胺環以外之位置編 號將不帶有' 1 符號。 本發明所涵括化合物之實例包括： (R) _N -（1 一苯基—丁一 3 —块）琥珀醯亞胺； (R) — N —〔 1 一（4 一氣基苯基）一丁 —3 —炔〕號 珀醯亞胺； (R) — N —〔1— (4 一溴基苯基）一丁一 3 —炔〕琥 <珀醯亞胺： 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210父297公釐)_ 401398 修正 α Α7 Β7 五、發明説明（8 22. lmmoj?)於甲苯（2〇〇m^)中且回流1小 時。冷卻至室溫且傾入水（2 〇 〇mi )中，分離各層且 用乙酸乙酯萃取水層。綜合有機層且加以乾燥（
Mg (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
S04) »在真空中濃縮綜合之有機層而得不純（R )_N — (1—苯基—丁 _3_炔）琥珀醯亞胺。利用快 速層析（3 5%乙酸乙酯/庚烷）純化，綜合含產物之部 份且加以濃縮。再結晶（2 _P r OH/庚烷）而得 4 . 02g 標題化合物；mpilOgec^Rf^ 0. 23，矽膠TLC，35%乙酸乙酯/庚烷。比旋庚 ία) V = 2 Ό . 0。（c = i. 〇〇〇 » M e Ο Η )。 元素分析（C14H13N02)理論值：C，76. 99 ; Η，5. 7 0 ： Ν > 6 . 16。實測值：C，76. 84 ;Η，5· 8 3 ； Ν > 5 . 99。 實例3 : 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝 (1R，5，R 和 1R，5'S) - Ν- (1—苯基—丁 一 3 —炔）—5 羥基丁內醯胺 冷卻THF (2mj?)中之（R) - Ν— (1-苯基 一丁 — 3 —炔）琥珀醯亞胺（0. lg，0. 44 mmoi)之溶液至一78°C。以溫度不升髙至超過 一 65°C 之速率，將三液（0 . 6 6 m ^ ，1M，THF*，0. 66mmoj?)。加入飽和重碳 酸鈉溶液（lmj?)且讓反應混合物溫熱至室溫。在真空 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（.210X297公釐)__ 101398 A7 B7 五、發明説明（8 ) (R) — N —〔1一（4 —甲基苯基）一丁 一3 —炔〕號 珀醯亞胺； (R) — N —〔1 一（4 一甲氧基苯基）一丁一 3 —炔〕 琥珀醯亞胺： (R) —N —〔1 一（2，4 —二甲基苯基）一丁 一3 — 炔〕琥珀醯亞胺； (R) — N —〔 1— (2 ，4 ，6 —三甲基苯基）一丁 — 3 -炔〕琥珀醯亞胺； (S) —N —（1 一乙基一丁 一 3 —炔）琥珀醯亞胺： (S) — N —（1 一丙基—丁一 3 —炔）琥珀醢亞胺： (R)—N—(1-第三丁基—丁_3—炔）琥珀醯亞胺 » (R ) _N— ( 1 —環己基一丁 _ 3 -块）號拍酿亞胺， (1R，5 - R 和 1R，5 >S) — N — (1—苯基一丁 一 3 —炔）一5 羥基丁內醯胺： (1R，5 一 R 和 1R，5'S) - N— (1— (4 —氯 基苯基）_ 丁 — 3 —炔）一 5 > —羥基丁內醯胺： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1R，5 一 R 和 1R，5 一 S)— N—〔l— (4 —溴 基苯基）一丁一 3 —炔〕一 5 < —羥基丁內醯胺； (1R，5^R 和 1R，5 一 S)-N — 〔1-(4 -甲 基苯基）一丁一 3 —炔〕一5 > —羥基丁內醯胺： (1R，5 — R 和 1R，5 'S) — N — 〔1— (4 —甲 氧基苯基）一丁 —3 —炔〕_5 -經基丁內酿胺： (lR，5'I^lR，5'S)-N-〔l-(2，4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（ 210X297公釐）-11 - A7 B7 修正 五、發明説明（9 充 (請先閲讀背面之注意事項再填寫I頁) 中溴縮。溶解油狀物於乙酸乙酯（1 〇m in中並用水（ 1 OmP)洗滌，分離各層且用乙酸乙酯（1 〇m$)萃 取水層。綜合有機層且用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥（ Mg S 04)且於真空中濃縮而得油狀物。利用快速餍析 (3 5%乙酸乙酯（庚烷）純化，綜合含產物部份且澳縮 而得標題化合物，在5 —位置上之非對映立體異構物的7 :3混合體，油狀物，在冷卻下固化。Rf = 〇· 04, 矽膠TLC，35%乙酸乙酯/庚烷。MS (C 1/ CH4) :M + H= 230。比旋度〔α〕έ0 = 23.20 (c = 2.00，Me〇H)。 實例4 : (S ) — 5 —丙二烯基丁內醯胺 將三氟乙酸（12m)2，15 - 6mmo._C)逐滴加 至二氯甲烷（50mJZ)中之（1R，5 / R，和1R， 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 5 一 S) — N — (1—苯基一丁一 3 —炔）一 5 / —羥基 丁內醯胺（1. 67g，7. 29mmoj2)溶液中且攬 拌2小時》用水（1 〇m又）處理反應混合物且分離各層 ，用飽和氯化鈉溶液（1 Omj?)洗滌。乾燥（ MgS04)有機層且濃縮而得油狀物。快速層析（2% 甲醇/二氯甲烷）純化，綜合含產物部份且濃縮而得標題 化合物，固體。Rf = 0. 29，矽膠丁1^(：，2%甲醇 /二氯甲烷。元素分析：理論值（C7HeNO) :C， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -22
五、發明説明$ ) -羥基丁內醯胺； 二甲基苯基）一丁 一 3 —块〕一 1R，5^R 和 1R，5>S) -N -〔1一（2，4 6 —三甲基苯基）—丁 — 3 -炔〕一5 羥基丁內醯 胺； 乙基-丁 (18，5一11和15，5一8)-1^-(1 —3 -炔）一 5 > —羥基丁內醢胺； (1S，5 一 R 和 IS，5'S) - N- (1-丙基-丁 —3—炔）_5 # —羥基丁內醢胺： (1R，5 一 R和 1R，5>S) -N- (1-第三丁基 —丁 — 3 —炔）一 5 > —羥基丁內醯胺； (1R，5 一 R 和 1R，5'S) — N— (1—環己基一 丁 _ 3 —炔） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 一羥基丁內醯胺 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印製 如熟悉此藝的一般人士所了解地，本案中所揭示之方 法可用以製備本文中所揭示之4 —胺基一5，6 -庚二烯 酸及琥珀醢亞胺衍生物之任一對掌異構物，以及所有本文 中揭示之5/—羥基丁內醯胺衍生物的非對映立體異構物 。所產製之4 —胺基一 5，6 —庚二烯酸的對掌異構物係 依起始物之立體化學而定。 製備（S) - 4_胺基一 5，6 -庚二烯酸之一般合 成方法載於製程A中。在製程A中，所有取代基除非另外 指明，否則悉如先前定義。製程A中所用之起始物，試劑 ，技術及方法係爲熟悉此藝之一般人士習知及了解的。 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（.210X297公釐） -12 - 401398 五 、發明説明《〇 修正補疼 A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 6 7 . 77:Η，7· 2 9 ： Ν * 1 1 . 29。實測值： c ' 6 7 . 7 1 ； Η · 7 . 3 5 ： Ν * 1 1 . 03。比旋 度〔a〕p = 71. 0° (c = l. 0 6 0 * Μ e Ο Η ) ο 實例5 : (S) — 4 —胺基_5，6 —庚二烯酸 加熱（S) - 5 -丙二烯基丁內醣胺（0. 1 lg， 〇. 89mm〇5)及 1M 氫氯酸（4mi?)至 90eC 經 1 8小時。冷卻至周溫且加入1 Μ氫氧化鈉直到溶液之 Ρ Η = 5爲止。利用離子交換層析法（Dowex 1 X 2， 1 〇 0網眼，氫氧化物形態）純化，施加混合物至管柱且 用水洗滌樹脂直到管柱洗出物爲中性方停止•用0. 25 Μ水中之乙酸洗提產物。綜合含產物各部份且於真空中濃 縮而至約2 0mj?。低壓凍乾而得〇. lg標題化合物； m . P;135°C(dec) ·比旋度〔α〕έ0 = 4 0 . 6° (c = l. 020，MeOH)。 實例6 : (S) — 4 -胺基一 5，6 —庚二烯酸 綜合（S) —5—丙二烯酸丁內醯胺（lOmmo芡 )及鉀（llmmo)?)於水（1. lmj?)和2 -丙醉 —_· —___1 1___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（ 210X297公釐)_ _ n. h I -I— J a.^— - 1 ' - --- - - --- - I I -.. II yiit · * (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 401398 A7 B7 五、發明説明（ίο) nh2 製程A 琥珀醯亞 胺形成 Z 步驟a (1) ⑵ ζ -還原 步驟b ----------CI — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H2C
ο Η ⑷
Ο Ζ ⑶ 訂 內醯胺 開環 步琛d Η2ς
C 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 Ο
鹽類形成 ΌΗ任意選擇步驟 (5 )之藥學上 可接受鹽類 (5) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-13 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 結構式（1 )之經解旋胺可由此藝中習知之方法製成 ，諸如，該目的所用試劑所形成加成鹽類之部份結晶法’ 如 ’Enantiomer， Racemates , and Resolution^ J . J a c q-n e s , A . C o 1 1 e t，a n d S . H . W i 1 e n，W i 1 e y (19 8 1)及 J . 0 r g .
Ch era . , 50., 4508-4514(1985) ,W. ten Η o e v e 和 H . Wy nbe rg · 中所揭示。 例如，以下通式所示之消旋胺： NH2
(式中，Z悉如經解旋胺（1 )所定義） 與加成鹽形成試劑（諸如，酒石酸，1 0 -樟腦磺酸，8 —樟腦磺酸，3 -溴基樟腦_1 0_磺酸，二棻磷酸，5 ，5 —二甲基_2_羥基一4 - (2-甲氧基苯基）一 1 ，3，2 —二氧雜磷烷一 2 —氧化物，5，5 —二甲基一 2 —經基一 4 一（2 —乙氧基苯基）一1 » 3，2 —二氧 雜磷烷2 —氧化物）接觸，以5，5 —二甲基一 2 —羥基 一 4— (2_甲氧基苯基）一1 ，3，2—二氧雜磷烷一 2 —氧化物爲宜。加成鹽係由在最小體積之適當溶劑（諸 如，乙醇，丙醇，異丙醇，或醇類與水之混合物）中溫熱 加成鹽形成試劑與消旋胺之混合物而形成，在冷卻後，收 集沈激之鹽類且重複使用適當溶劑（諸如，乙醇，丙醇， 異丙醇或醇類與水之混合物）再結晶（若必要的話）以提 高對掌異構物純度。解旋之胺可如此藝中已知地，利用萃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ μ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 r A7 B7 五、發明説明（12 ) 取法恢復爲解離胺。解離胺可由蒸發和蒸餾或形成可再結 晶之鼸類而分離出。 在步驟a中，結構式（1 )之經解旋胺與適當琥珀醯 亞胺形成試劑接觸而形成結構式（2)之琥珀醯亞胺衍生 物。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 例如，結構式（1 )之經解旋胺或結構式（1 )之經 解旋胺之鹽類和適當琥珀醯亞胺形成試劑接觸。適當琥珀 醯亞胺形成試劑係爲此藝中習知的且其包括，但不限於琥 珀醯氮，琥珀醯，及琥珀酸酐，以琥珀酸酐爲宜。反應可 任意地在適當鹸存在下進行。適當鹼可用以中和經解旋胺 之鹽類且可用以中和在適當琥珀醯亞胺形成試劑（諸如， 琥珀醯氯）在反應過程中產生酸之時所釋出的酸。適當鹼 包括，但不限於，三乙胺，異丙基二乙胺，吡啶，重碳酸 鈉，及碳酸鈉。反應乃在適當溶劑中進行，諸如，對適當 琥珀醯亞胺形成試劑是琥珀酸酐或琥珀酸及二氣甲烷之反 應而言，使用溶劑爲甲苯，苯，或二甲苯，而對適當琥珀 醯亞胺形成試劑是琥珀醯氯之反應而言，使用溶劑爲 DMF，THF，或THF/水。結構式（2 )所示琥珀 醢亞胺衍生物可利用萃取及蒸發法（如此藝中習知的）而 由反應帶分離出。結構式（2)之琥珀醯亞胺衍生物可利 用此藝中習知之技藝（諸如，層析及再結晶）純化。 在步驟b中，結構式（2 )之琥珀醯亞胺衍生物與適 當還原劑接觸而得結構式（3 )所示5 — —羥基丁內醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（2丨〇><297公釐）-15 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（13 ) 如此藝中習知且了解地，此一還原反應將產生結構式 (3 )所示5 羥基丁內醯胺衍生物，其係爲5 位 置上之立體異構物混合體。 適當還原劑是此藝中習知的且其包括，但不限於第三 丁氧基氫鋁化鋰，氫硼化鉀，三（第二丁基）氫硼化鋰， 氫硼化鋰，氫硼化鈉，以及三乙基氫硼化鋰，以氫硼化鈉 與三乙基氫硼化鋰爲宜且以三乙基氫硼化鋰爲最理想。 例如，結構式（2 )所示琥珀醯亞胺衍生物與莫耳過 量之適當還原劑接觸。反應在適當溶劑中進行。氫化物還 原反應之適當溶劑係此藝中習知的，諸如，甲苯，二乙醚 ，甲基•第三丁基醚，及四氫呋喃（THF)。反應乃在 不讓醯亞胺官能基過度還原，但使反應以方便之速率進行 的溫度（諸如，—7 8°C)下進行。結構式（3 )之5 > 一羥基丁內醯胺衍生物可利用萃取法，由反應帶分離，然 後，利用此藝中已知之方法（諸如，層析及再結晶方法） 純化而得5 > -羥基丁內醯胺衍生物（結構式（3 ))。 在步驟c中，結構式（3 )之5 / _羥基丁內醯胺係 依序與適當羥基消去酸（適當溶劑分解劑接觸而得（S ) —5 —丙二烯基丁內醯胺（4)。 如此藝中習知的，適當之羥基消去酸是質子酸（諸如 ，氫氯酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，甲酸，三氟 甲烷磺酸，甲烷磺酸，以及對—甲苯磺酸，以三氟乙酸及 甲酸爲宜，且以三氟乙酸爲最宜。 此藝建議此一反應如製程A 1中所示地，經由理論中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ μ - -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 r 401398 A7 B7 五、發明説明（14 ) 間體（a)和（b)進行； 製程1
理論中間體（a ) ⑶ 重組 步驟y
-- <請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 理論中間體（b ) 吾人期望本發明不限於這些理論中間體之技藝中所示 或提議之說明內容。 例如，結構式（3 )所示5 / -羥基丁內醯胺衍生物 與逋當之羥基消去酸（諸如，三氟乙酸）接觸。反應乃在 適當溶劑（諸如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二乙醚， 甲基•第三丁基醚，及四氫呋喃）中進行。反應係在0T 至回流溫度之溫度下進行，且攪拌1 - 4 8小時。反應混 合物再與此藝中習知之適當溶劑分解試劑（諸如，甲醇， 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐）_ 17 -
經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 醯胺（4 )係利用此藝中習知之技術（諸如，萃取和蒸發 )從反應帶分離出且利用此藝中已知之技術（諸如，層析 及再結晶法）純化而得（S ) — 5 _丙二烯基丁內酿胺（ 4 )。 在步驟（d)中，（S) — 5 —丙二烯基丁內醯胺（ 4)用適當之內醢胺開環劑處理而得（S) — 4 —胺基— 5，6 -庚二烯酸（5)。 適當之內醯胺開環劑可包括，但不限於氫氯酸之水溶 液或氫氧化鉀水溶液，以氫氯酸水溶液爲宜。 例如，（S) - 5 -丙二烯基丁內醯胺（4)和1M 氫氯酸水溶液在2 0°C至回流溫度下接觸1 8小時至1 0 天。（S) - 4 —胺基—5，6 —庚二烯酸（5)利用此 藝中習知之方法（諸如，調節反應混合物之pH至5，隨 之，離子交換層析及再結晶）而得（S) - 4 一胺基一5 ，6 -庚二烯酸》 或者，（S) - 5 —丙二烯基丁內醯胺（4)與莫耳 過量氫氧化鉀在水中接觸。通常使用約1. 05至1. 5 當量。反應係在溶劑（諸如，水或含低烷醇（諸如，甲醇 ，乙醇，1 一丙醇，2 —丙醇，1 一丁醇，或2 — 丁醇， 以2-丙醇爲宜）之水）中進行。水對低烷醇之相對比例 可在廣大範圍內變化且對水解而言是不重要的。反應乃在 60°C至回流溫度下進行1_24小時。（S) -胺基— ( / 5，6 —庚二烯酸（5 )係利用調整（若必要的話）反應 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS ) A4规格(.210 X 297公釐），〇 " —IX — I.I · n n IT I— · - — I - an ----『17 /.'t I - (請先閲讀背面之注意1f項再填寫本頁) 修正 本 A7 B7 介質中之低烷醇比例 6 0%v/v 至約 9 混合物再以適當酸（ 而由反應帶回收。反應介質必需包含 0%ν/ν低烷醇，以8 5%爲宜。 諸如，乙酸或丙酸）酸化。沈澱之（ S) — 4 —胺基一 5，6 —庚二烯酸（5)係利用過濾回 收。 以 這些實 下實例 ."m '代表 子，' C a ] °C下的 表莫耳 代表異 實例1
下實例代表如 例係僅供說明 中所用地，以 g #代表毫克 毫升，、°C， m p #代表熔 罗〕f代表在 比旋度；c 濃度。| M e 丙醇，而a T 製程A中所述之代表性合成。據了解 而絕不用以限制本發明之範圍。如以 下各詞具有所示意義：〃代表克 ’ ''mmoj?，代表毫莫耳， 代表攝氏溫度，ARf〃代表驅留因 點；代表分解；^ 1公分小室中測得之鈉之D線在2 0 0 Η 〃代表甲醇，、 L C"代表薄層層析 2 - P r Ο Η (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (R) — 1 一胺基一1 一苯基一丁一 3 -炔 氫氯酸鹽 溶解（RS) —1—胺基一 1 一苯基一丁一 3 —炔〔 Zh.Org.Khim.18(4),980-983(1982)A. Mostamandi,L.A. Remizova, A. L. Pavienkova, I. A. Favorskayal]( 2 0 . 〇2，138111111〇又）及（一)-5，5-二甲 ;基一 2 —羥基一4 — (2 -甲氧基苯基）一1 ，3 ，2 - 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規格UlOX297公釐） -19 -
Α7 Β7 401398 五、發明説明（7 ) 二氧雜磷烷一 2 —氧化物（35. 〇g，129mmo^ )於回流乙醇（300mi)中。冷卻溶液至室溫且利用 過濾收集沈澱物。用少量異丙醇/乙醇（1/1)清洗沈 澱物。用乙醇二次再結晶而得（R) — 1 —胺基—1_苯 基一丁 一 3 —炔，5，5 —二甲基一2 —羥基一4 一（2 —甲氧基苯基）一 1 ，3，2 —二氧雜磷烷—2 -氧化物 鹽（21g)。綜合（R) — 1 一胺基—1 一苯基一丁一 3 —炔，5 ，5 —二甲基一 2 —羥基一4 一（2 —甲氧基 苯基）一1 ，3，2 —二氧雜磷烷一 2 -氧化物鹽（21 g，50. 4 m m 〇 )。與1M氫氧化鈉水溶液（ 1 0 Omj)及甲苯（5 Omj?)之混合物並攪拌 0. 75小時。分離各層且用甲苯（50mj?)萃取水層 ，綜合有機餍，在N a 2S 04上乾燥，再過濾而得一溶液 。令氯化氫氣體通過溶液直到它飽和爲止，再過濾移除沈 澱物且用甲苯清洗。用丁酮（1 2 Omj?)再結晶而得 7. 0g標題化合物。比旋度〔α〕θ=11· 〇° (c =0 . 5 0 0，M e Ο Η )。 實例2 : (R) -Ν -（1—苯基—丁一 3 —炔）琥珀醢亞胺 線合（R) — 1 -胺基—1 一苯基一丁一 3 _炔氫氣 酸鹽（4 . 0 g ，2 2 . 1 m m 〇 5 )，琥珀酸酐（ v---- y. 4. 4g，44. 2mmoJ2)和三乙胺（3、—:’’ 1 m 芡， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ 210Χ297公釐） -20 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 401398 修正 α Α7 Β7 五、發明説明（8 22. lmmoj?)於甲苯（2〇〇m^)中且回流1小 時。冷卻至室溫且傾入水（2 〇 〇mi )中，分離各層且 用乙酸乙酯萃取水層。綜合有機層且加以乾燥（
Mg (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
S04) »在真空中濃縮綜合之有機層而得不純（R )_N — (1—苯基—丁 _3_炔）琥珀醯亞胺。利用快 速層析（3 5%乙酸乙酯/庚烷）純化，綜合含產物之部 份且加以濃縮。再結晶（2 _P r OH/庚烷）而得 4 . 02g 標題化合物；mpilOgec^Rf^ 0. 23，矽膠TLC，35%乙酸乙酯/庚烷。比旋庚 ία) V = 2 Ό . 0。（c = i. 〇〇〇 » M e Ο Η )。 元素分析（C14H13N02)理論值：C，76. 99 ; Η，5. 7 0 ： Ν > 6 . 16。實測值：C，76. 84 ;Η，5· 8 3 ； Ν > 5 . 99。 實例3 : 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝 (1R，5，R 和 1R，5'S) - Ν- (1—苯基—丁 一 3 —炔）—5 羥基丁內醯胺 冷卻THF (2mj?)中之（R) - Ν— (1-苯基 一丁 — 3 —炔）琥珀醯亞胺（0. lg，0. 44 mmoi)之溶液至一78°C。以溫度不升髙至超過 一 65°C 之速率，將三液（0 . 6 6 m ^ ，1M，THF*，0. 66mmoj?)。加入飽和重碳 酸鈉溶液（lmj?)且讓反應混合物溫熱至室溫。在真空 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（.210X297公釐)__ A7 B7 修正 五、發明説明（9 充 (請先閲讀背面之注意事項再填寫I頁) 中溴縮。溶解油狀物於乙酸乙酯（1 〇m in中並用水（ 1 OmP)洗滌，分離各層且用乙酸乙酯（1 〇m$)萃 取水層。綜合有機層且用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥（ Mg S 04)且於真空中濃縮而得油狀物。利用快速餍析 (3 5%乙酸乙酯（庚烷）純化，綜合含產物部份且澳縮 而得標題化合物，在5 —位置上之非對映立體異構物的7 :3混合體，油狀物，在冷卻下固化。Rf = 〇· 04, 矽膠TLC，35%乙酸乙酯/庚烷。MS (C 1/ CH4) :M + H= 230。比旋度〔α〕έ0 = 23.20 (c = 2.00，Me〇H)。 實例4 : (S ) — 5 —丙二烯基丁內醯胺 將三氟乙酸（12m)2，15 - 6mmo._C)逐滴加 至二氯甲烷（50mJZ)中之（1R，5 / R，和1R， 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 5 一 S) — N — (1—苯基一丁一 3 —炔）一 5 / —羥基 丁內醯胺（1. 67g，7. 29mmoj2)溶液中且攬 拌2小時》用水（1 〇m又）處理反應混合物且分離各層 ，用飽和氯化鈉溶液（1 Omj?)洗滌。乾燥（ MgS04)有機層且濃縮而得油狀物。快速層析（2% 甲醇/二氯甲烷）純化，綜合含產物部份且濃縮而得標題 化合物，固體。Rf = 0. 29，矽膠丁1^(：，2%甲醇 /二氯甲烷。元素分析：理論值（C7HeNO) :C， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -22 401398 五 、發明説明《〇 修正補疼 A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 6 7 . 77:Η，7· 2 9 ： Ν * 1 1 . 29。實測值： c ' 6 7 . 7 1 ； Η · 7 . 3 5 ： Ν * 1 1 . 03。比旋 度〔a〕p = 71. 0° (c = l. 0 6 0 * Μ e Ο Η ) ο 實例5 : (S) — 4 —胺基_5，6 —庚二烯酸 加熱（S) - 5 -丙二烯基丁內醣胺（0. 1 lg， 〇. 89mm〇5)及 1M 氫氯酸（4mi?)至 90eC 經 1 8小時。冷卻至周溫且加入1 Μ氫氧化鈉直到溶液之 Ρ Η = 5爲止。利用離子交換層析法（Dowex 1 X 2， 1 〇 0網眼，氫氧化物形態）純化，施加混合物至管柱且 用水洗滌樹脂直到管柱洗出物爲中性方停止•用0. 25 Μ水中之乙酸洗提產物。綜合含產物各部份且於真空中濃 縮而至約2 0mj?。低壓凍乾而得〇. lg標題化合物； m . P;135°C(dec) ·比旋度〔α〕έ0 = 4 0 . 6° (c = l. 020，MeOH)。 實例6 : (S) — 4 -胺基一 5，6 —庚二烯酸 綜合（S) —5—丙二烯酸丁內醯胺（lOmmo芡 )及鉀（llmmo)?)於水（1. lmj?)和2 -丙醉 —_· —___1 1___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（ 210X297公釐)_ _ n. h I -I— J a.^— - 1 ' - --- - - --- - I I -.. II yiit · * (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 40139¾ A7 B7 五、發明説明（21 ) (13. 2 m $ )中且加熱至回流。1 2時小後，冷卻反
1 IX ο ο m物 m 合 化 題 ί 標 酸得 乙而 入濾 加過 緩且 緩中 且浴 應冰 於 物 合 混 應 反 卻 冷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
•IX 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4規格（210Χ297公釐）_ %

Claims (1)

  1. 公告本
    申請專利範圍 附件1A: 第83105 627號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國86年5月修正 1.—種製備（S) — 4 -胺基一 5，6 —庚二烯 酸及其藥學上可接受鹽類的方法，其包括以下步驟： (a )令下式所示經解旋化合物（R) _ 1 —胺基一苯基 一丁一 3 — 炔 HC
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 與選 形成試劑 (b 驗金羼三 內醯胺衍 (c 酸中之羥 劑反應而 (d 自琥珀醯 反應而得 )令琥珀 烷基氫硼 生物； )令5 / 基消去用 得（S ))令（S 氣，琥珀酸及琥珀酸酐中之琥珀醯亞胺 琥珀醣亞胺衍生物； 醯亞胺衍生物與選自鹸金靥氫硼化物及 化物中之還原劑反應而得5 / —經基丁 -羥基丁內醢胺衍生物依序與選自質子 之酸及選自水及低級醇中之溶劑分解試 一 5 -丙二烯基丁內醯胺； )_5-丙二烯基丁內醯胺與選自無機 酸水溶液中之內醯胺開環試劑反應而得_( S ) — 4 一胺基 _5，6 —庚二烯酸； (e)有選擇性地令（S) — 4 一胺基_ 5，6 —庚 本紙浪尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 公告本
    申請專利範圍 附件1A: 第83105 627號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國86年5月修正 1.—種製備（S) — 4 -胺基一 5，6 —庚二烯 酸及其藥學上可接受鹽類的方法，其包括以下步驟： (a )令下式所示經解旋化合物（R) _ 1 —胺基一苯基 一丁一 3 — 炔 HC
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 與選 形成試劑 (b 驗金羼三 內醯胺衍 (c 酸中之羥 劑反應而 (d 自琥珀醯 反應而得 )令琥珀 烷基氫硼 生物； )令5 / 基消去用 得（S ))令（S 氣，琥珀酸及琥珀酸酐中之琥珀醯亞胺 琥珀醣亞胺衍生物； 醯亞胺衍生物與選自鹸金靥氫硼化物及 化物中之還原劑反應而得5 / —經基丁 -羥基丁內醢胺衍生物依序與選自質子 之酸及選自水及低級醇中之溶劑分解試 一 5 -丙二烯基丁內醯胺； )_5-丙二烯基丁內醯胺與選自無機 酸水溶液中之內醯胺開環試劑反應而得_( S ) — 4 一胺基 _5，6 —庚二烯酸； (e)有選擇性地令（S) — 4 一胺基_ 5，6 —庚 本紙浪尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 二烯酸與藥學上可接受酸或鹸反應而形成藥學上可接受之 鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中琥珀醯亞胺 形成試劑是琥珀酸酐。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中還原劑是氫 硼化鈉《 4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中還原劑是三 乙基氫硼化鋰· 5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中羥基消去用 之酸是三氟乙酸。 · 6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中羥基消去試 劑是甲酸· 7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中內醯胺開環 試劑是1 Μ氫氯酸水溶液· 8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中內醯胺開環 試劑是氫氧化鉀水溶液。 經濟部中央橾準局負工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9. 一種製備（S) - 4 一胺基, 6 -庚二烯酸 及其藥學上可接受鹽類的方法，其包栝以下各步驟： (a )令下式所示化合物Ν- ( 1 -苯基_丁_ 3 -炔） _ 5 > —羥基丁內醢胺 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210><297公釐） 401398 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 依序與選自質子酸中之羥基消去用之酸和選自水及pi級醇 中溶劑分解試劑反應而得 (S)—5—丙二烯基丁內醯胺； (b )令（s ) — 5 _丙二烯基丁內醃胺與選自無機酸水 溶液中之內醯胺開環試劑反應而得（S ) — 4 一胺基一 5 ，6 -庚二烯酸； (c)有選擇性地令（S) — 4 -胺基—5 , 6 —庚二烯 酸與藥學上可接受酸或鹸反應而形成藥學上可接受鹽類。 10.如申請專利範圍第9項之方法，其中，適當之 羥基消去用之酸是三氟乙酸。 1 1 .如申請專利範圍第9項之方法，其中，適當之 羥基消去用之酸是甲酸。 12·如申請專利範圍第9項之方法，其中，適當之 內醯胺開環試劑是1 Μ氫氯酸水溶液· 13·如申請專利範圍第9項之方法，其中，適當之 內醯胺開環試劑是氫氧化鉀水溶液· 1 4 · 一種製備下式所示化合物Ν~(卫-苯基一丁 — 3_決）一 5 ** —羥基丁內醯胺之方法： 本紙張尺度逋用中國困家揉準（CNS > A4规格（210><297公釐） —^1 ^^1 ^^1 1- -..... fn In —^1 ϋ /1- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -1T -3 -
    A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 HO Hcx 其包括以下各步驟： (a)令下式所示經解旋胺（R) — 1 一胺基—苯基一丁 -3 -快：
    與選自琥珀醯氣，琥珀酸及琥珀酸酐中之琥珀醯亞胺形成 試劑反應而形成琥珀醢亞胺衍生物； (b )令琥珀醯亞胺衍生物與選自鹼金靥氫硼化物及鹸金 靥三烷基氫硼化物中之還原劑反應而得5' 一羥基丁內醢胺衍生物。 15.如申請専利範圍第14項之方法，其中，琥珀 醯亞胺形成試劑是琥珀酸酐。 1 6 .如申請專利範圍第1 4項之方法，其中，還原 劑是氫硼化鈉。 17.如申請專利範圍第14項之方法，其中，還原 劑是三乙基氫硼化鋰。 1 8 . —種下式所示之化合物N_ ( 1 -苯基一丁一 3_炔）一—羥基丁內醯胺 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4規格（210><297公釐) -------T----裝------訂------' 冰 Γ ' . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 -4 - 401398 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    1 9. 一種下式所示之化合物（R) - N— (1—苯 基—丁一 3 -炔）琥珀醯亞胺
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· *1T 經濟部中央標準局貞工消費合作社印装 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS > A4規格（210X297公釐） —5 -
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2120244B (en) * 1982-05-17 1985-05-01 Merrell Toraude & Co Aminoalkadiene derivative
US4668703A (en) * 1983-07-07 1987-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. γ-allenyl-γ-aminobutyric acids
US4661510A (en) * 1983-08-17 1987-04-28 Syntex (U.S.A.) Inc. α-allenic-α-amino acids as enzyme inhibitors
AU644919B2 (en) * 1990-12-17 1993-12-23 Aventisub Ii Inc. Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba

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