SU640665A3 - Способ получени производных тиено (3,2-с)пиридина или их солей - Google Patents

Description

гдв; f - ал КИП с 1-7 атомами С, или группа , в которой Rj - алкилен с 1-3 атомами С, возможно содержащий двойную св зь или замещенный оксигруп пой, а Я - фенил, возможно 1-3 раза замещенный радикалами, выбранными из группы галоген, низщий алкил, окси-, низщий ацилокси-, низший алкилокси ил ннтрогруппами4 нафтил, дифенил или ти енил; Rg - водород или алкил с атом ми С; R g - водород; или их солей, заключающийс  в том, что производное тиофена общей формулы Р - водород} или их солей, заключающийс  в том, ч производное тиовена общей формулы II UL СН- СН- СК Кз в, Где R „ и R о указаны выще; X - атом водорода, или щелочного металла, или группа MgY где Y - ато галогена, подвергают взаимодействию с галоге сульфоновым производным формулы III «4.о,,г, ш Где S л - алкил или аралкил, возможно замещенные метилом, тригапоидметилом или ацетилом; Z - атом галогена в среде инертн го органического растворител , причем случае, когда X в соединении общей фор мулы II обозначает водород, то процес ведут в присутствии органического или неорганического основани , полученное соединение общей формулы ОCH-CH-OS02lt4 , В-з г Где Б , и R . указаны выше, подвергают взаимод ствию с амино формулы К NHj, V , Где .R указан ше, в среде пол рного растворител , ж латепьно использовать избыточноесКоли чество амина, и образующеес  соедине обшей формулы VI СН-Й1-БНЕ иклизуюг при действии формальдегида, озможно в Одну стадию в кислой среде и инертном растворителе, возможно в два последовательных этапа: сначала соединение формулы Vl подвергают взаимодействию с формальдегидом в водной среде с выделением образую1дегос  продукта, который циклизуют при действии сухого хлористого водорода в пол рном апротонном растворителе, преимущественно циметилформамице , , диметилсульфоксиде, N -метилпир- ролидоне или N , N-диметилацетамиде, и целевой продукт выдел ют в виде основани  или соли. В качестве галогенсульфонового производного формулы III предпочтительно использовать хлориды метансульфонила, трихлорметансульфонила , трифторметансульфо- нила, бензолсульфонила, п-толуолсульфони- ла, п-бромфенилсульфонила или фторид м- цетилбен золсул ьфонила. Взаимодействие соединений общей формулы II (в случае X - водород) с галогенсульфоновым производным Щ осуществл ют в присутствии основани , которое выбирают из числа третичных аминов, например триалкиламин, арилдиалкиламин, пиридин , хинолин, либо неорганических оснований , например карбонат щелочного металла , алкогол т щелочного металла, гидрид щелочного или щелочноземельного металла. Аминирование соединени  общей формулы IV обычно ведут с использованием иобьзточного количества амина, который может быть легко выделен и использован в последующих реакци х. Стадию циклизации можно вести в одну или две последовательные стадии. Одностадийную циклизацию соединений общей формулы VI осуществл ют в кислой среде в инертном растворителе, таком как вода или спирт, или их смесь, или другом растворителе; стойком в кислой среде . Желательно осуществление процесса при температуре кипени  растворител  и Ери использовании эквимоп рной смеси производного формулы YI и формальдегида. Выход целевого продукта по этому способу составл ет примерно 40%. Другой вариант проведени  циклизации, позвол ющий получать целевые продукты с более высоким выходом, заключаетс  в том, что на первой стадии соединение формулы VI подвергают взаимодействию с формальдегидом в водной среде, образующийс  продукт выдел ют в свободном от воды виде {однако этот продукт может использоватьс  в последующем этапе в виде раствора в инертном растворителе, например бензоле, толуоле, но важно, чтобы этот раствор был безводным), и циклизуют при действии сухого хлористого водорода в пол рном апротонном растворителе , преимущественно диметилформамипе , возможно в диметилсульфоксидэ, N -метилпирролидоне, N , N-диметилацетамиде . Желательно выбирать растворитель таким образом, чтобы хлоргидрат соединени  I обладал наименьшей возможной растворимостью, что облегчает выделение целевого продукта. Установлено, что часто химическое превращение соединени  VI в целевой про дукт  вл етс  неполным, и этот амин остаетс  в растворе, а больша  часть хлор гидрата соединени  обшей формулы I осаж даетс  в виде кристаллов. В таком случае непрореагировавшее соединение VI лег ко подвергаетс  циклизации по второй стадии двустадийного способа. Фильтрат, получаемый при кристаллизации , нейтрализуетс  водным раствором основани  с выделением соецинений формул VI и I , которые вместе экстрагируют растворителем, несмешиваюшимс ос водой Утот экстракт циклизуют в конечный про дукт по двустади ному процессу. Пример 1. 5-( 2-Xлopбeнзил)- -4,5,6,7-тeтjэanшpoтиeнo 3,2-с пиридан. I. 2-( 2-Тиенил)- танол. ЮО моль бутиллити  (6,4О кг) в виде раствора в 64 л гексана добавл ют к НО моль тио фена (8,75 л), смешанного с 10 л обеэвоженного тетрагидрофурана в инертной атмосфере (в азоте), Экзотермическа  реакци  протекает при стекании флегмы .введение бутиллити  осуществл ют в течение 1 ч 30 мин при использовании соответствующего охлаждени . Затем реакционную среду охлаждают до 10 С и к ней добавл ют раствор 105 моль (4,62 кг) окиси этилена, растворенного в Ю л тетрагидрофурана. Протекает экзотермическа  реакци , и температуру поддерживают не выше 25 С за сче oxiлаждени . Продолжительность этого процесса составл ет примерно 1 ч. Осаждаетс  тиеннлалкогол т лити . Затем в р& акционную среду добавл ют 6 н. сол ную кислоту до тех пор, пока реакционна  ср& да не становитс  нейтральной. Далее DI ганический слой отдел ют, упаривают в остаток подвергают п егонке при пониженном давлении. Получают 12,47 кг (выход 79%) 2-(2-тиенил)-этанола. II. п-Толуолсульфонат 2-( 2-тиенил)-STWiB . 8,32 кг (65 моль) 2-(2-тиенил)- -этанола перемешивают с 12,68 кг ( 66,6 моль) хлорпда п толуолсульфонила и 6,8 кг (67,2 моль) триэтиламина и 63 л диизопропнлового эфира при комнатной температуре. После перемешивани  в течение 70 ч реакционную смесь выливают в 40 л воды. Органическую, фазу промывали насыщенной углекислотой водой и чистой водой до нейтральной реакции Высушивают над сульфатом натри . После упаривани  растворител  получают 16,62кг (90,6О7о) п-толуолсульфоната 2-(2-тиейил )-этила. П1. Хлоргидрат N-( 2-xлopбeнзил)-2- (2 иeннл)-этнлaминa. 850 г (3 моль) п-толуолсульфоната 2-( 2-тненил)-втила и 85О г (6 моль) о-хлорбензиламнна раствор ют Б 3,2 л ац&тонитрила, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч 30 мин. После охлажде ш  630 г п-толуолсульфонат о-хлорбензиламина отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаточный продукт раствор ют в д изопропиловом эфире и 50О мл 2 н. раствора гидрата окиси натри . Органическую фазу извлекают, затем подкисл ют 3 н. сол ной кислотой, В осадке получают продукт в форме хлоргидрата, его отдел ют фильтровагагем, промывают.ацетоном. Таким образом получ;1ют 684 г целевого продукта (выход 78%). Это соединение может быть также получено непосредственно из производного формулы II следующим образом. В раствор 87,5 мл тиофена (1,1 моль) в ЮО мл тетрагидрофурана при 35-ЗЭ С ввод т раствор 64 г бутиллити  (1 моль) в 1 л гексана. Смесь охлаждают до icfc и ввод т в нее раствор 48 мл окиси этилена (1,О8 моль) Б 5О мл тетрагидрофу- рана с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25°С, Затем реакционн1то среду охлаждают до -2ОС и ввод т в нее раствор 19О,5Ог (1 моль) хлорида п-толуолсульфонила в . 250 мл тетрагидрофурана, поддержива  при этом температуфу примерно -20 С. Затем довод т температуру смеси до и ввод т в нее 282 г (2 моль) о-хлорбензиламина . После нагревани  с обратным холодильником в течение 18 ч эту реакционную смесь охлаждают и добавл ют 6ОО мл воды . Водную фазу экстрагируют диизопропиловым эфиром и объединенные вместе органические фазы упаривают. Остаточный масл нистый продукт снова подвергают воздействию диизопропилового эфира и 4 н, сол ной кислоты. В осадке получают хлоргидрат целевого продукта, после промывки его ацетоном получают 112 г это го продукта (общий выход| рассчитанный из бу1иллити , составл л 39%),, IV . Хлоргидрат 5-( 2-хлорбензил)-4,5, 6,7-тетрагидротиено з,2-е пиридина, 15 г ( 0,О52 моль) соединени , полученного в п. 1П,1ОО мл воды и 5 мл водного раствора формальдегида концентрацией 35% (0,058 моль) нагревают при в течение 15 мин, после чего добавл ют 1ОО мл сол ной кислоты (2 н.) и нагревают при 90С еще в течение 1 ч 30 мин После охлаждени  образующийс  легкий осадок отфильтровывают. Водную фазу подщелачивают 2 н, раствором гидрата окиси натри , после чего экстрагируют 350 мл диизопропилового эфира. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натри  и упаривают, в результате получают 11,32 г прозрачного масла оранжевого цвета. Это масло раствор ют в изопропиловом эфире, после добавлени  сухого хлористого водорода осаждаетс  Юг хлорпздрата , который перекристаллизовывают из абсолютного кип щего этанола (выход 64%). П р и м е р 2. 5-( 2-Хлорбензил)-6-метил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено , ридин. 1. Тозилат 1-(2- иенил)« пропанола-2 К охлажденному до заствору 135 г (0,71 моль) хлорида тозила в 36О мл обезвоженного пиридина добавл ют по кап л м раствор 98,1 г (0,69 моль) 1-(2- -тиенил)-пропанола-2 в 36О мл обезвоженного пиридина. Смесь выдерживают в холодильнике в течение 65 ч,выливают в 2,5 л холодной воды. Образующийс  осадок отфильтровывают , промывают водой и затем вьюушлвают . Выход гфодукта 182,8 г; 89%j т. пл. 68°С. П. Хлоргидрат N-(р-хлррбензил)-1- -мети№-2-(2-тиенил)-этиламина. Смесь 18,2 г (О,О615 моль) тозилата, 1толученного ранее, 17,4 г (0,123 моль) о-хлорбен зилами на и 50 мл толуола нагре вают с обратным холодильником в течение 24 ч. Псх;ле охлаждени  добавл ют 50 мл воды и 35 мл 2 н. раствора едкого натра и экстрагщэуют эфиром, Эфирь ный экстракт подвергают обработке 6 н. водным раствором сол ной кислоты при интенсивном перемешиваниио Образующийс  при этом осадок фильтруют, промывают эфиром, высушивают. Выход продукта 11,6 г (66%); т. пл. 166°С. III. 5-(о-Хлорбе11зил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-с}пиридина. Смесь 1 г хлоргидрата амина, полученного в п. II, 20 мл воды, 3 мл формалина в водном растворе концентрацией 35%, и 0,5 мл концентрирошзаной сол ной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. После охлаждени  подщелачивают 2 н. раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт высушивают и упаривают досуха. Полученный осадок очищают на хроматогра- фической колонке, наполненной двуокисью кремни  (элюент - смесь бензола с этилацетатом в соотношении 7:3). Полученный 5-( о-хлорбензил)-6-метил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено з,2-е пиркдин раствор ют в эфире и о абатывают эквивалентным количеством хлористого водорода , растворенного в эфире. Образующийс  хлоргидрат перекристаллизовывают из смеси диизопропилового эфира с изопропи- ловым спиртом. Выход продукта 300 мг, 28%; т.пл. 178-182°С. Пример 3. Хлоргидрат 5-(2-хлорбензил )-4,5,6,7-тетрагидротиено 3,2-е пиридина. 1. К 25 Г5 г (1О моль) N -( 2-хлорбензоил )-2-( 2- иенил)этиламина д баал ют при перемешивании 946 г 35%-«ого раствора формальдегида (11 моль) в во де. Реакци  npoTeitaeT быстро и слегка экзотермично. Водную фазу декатируют, промывают водой и органическую фазу азеотропно высушивают. Получают 2780 г промежуточных продуктов этапа I. П. Смесь полученных таким образом сфомежуточных продуктов ввод т в 5 л 5 н. раствора хлористого водорода в ди- метилформамиде. Протекает экэотермичеока  реакци  и температура повышаетс  до С, которую подд живают за счет внешнего охлаждени . Введение продукта в раствор хлористого водорода, гфодолжа- ют в течение примерно ЗО мин. Через 1О мин начинает выпадать в осадок хлоргидрат 5-( 2-хлорбензил)4,5,6,7-тетрагидрот иен о 3,2-с пиридина. Ег о охла ждают до комнатной температуры, и когда выпадение осадка прекращено, осадок отфильтровывают и промьтают ацетоном. Получают 192О г. Фильтрат содержит еще 330 г целевого продукта и325 г N- 2-хлорбензип ) -2- (2-тиенил) -этиламина. Сте пень химического превращени  этого амина 87,1%, выход 86%, из которого больша  часть находитс  в виде осадка. Дл  того, чтобы извлечь непрореагировавший исходный амин и неосажденный целевой продукт, фильтрат подвергают следующей обработке. Фильтрат выливают в воду, содержащую едкий натр, выделенные амины экстрагируют спористым метиленом, который обрабатывают формалином и вновь циклизу- ют согласно способу, описанному выше. Степень химического превращени  и вь ходы , рассчитанные по N -( 2-хлорбензил )-2-(2-тиенил)-этиламику, содержащемус  в фильтрате основного этапа, приблизительно Одинаковы. Производные, представленные в табд. 1 и 2, получены аналогично. Таблица 1

II

64О665

, Продолжение табл. 1

-at,

122

38

ги -f

v // (хлоргидрат)

г ОСОСНз 86

-СН

43

34

90

-(М,

ОШз

OCHj

100

48

(иодометилат)

210

35

(хлоргидрат

13

64066514

Продолжение табл. 1

ООН,

CHi

19541

(хлоргидрат)

л-оси,

-сн.

-ж

-сн,-сн снCl

196-19843

(хлоргндрат)

20532

(хлоргидрат)

19546

1иодометнлат)

230-235

38 {хлоргндрат).

180

48 ( хлоргндрат)

119-121

4о

22638

(хлоргидрат)

176

29 ( хлоргидрат)

-сн.

48

12О

- СН2 lj

200 хлорпшрат)

15

64066516

Прополжение табл. 1

-СНг-Ш(он)

-снг-сн(он)-((

(он)v/ /)

1Ь4-166 42

(хлоргидраг)

23051

(хлоргидрат)

210

(хлоргидрат) 55

(ОН)- Л-F

Нг-сн(он) /г

(он) -cai-i- сн(он)

НзСО

12447

19541

(хлоргидрат)

ОН216-218 44

(хлоргидраг)

22437

(хлоргидрат)

снг-сн(он)

17О38

(хлоргидрат)

--СН2-Сн{он)-4 Л-ОСИ

206-208 42 (хлоргидрат)

-CH -CH{OH)

10641

-CHj- сн(он)

15048

(фумарат) Где R - алкил с 1-7 атомами С, или группа в которой Kg - алкилис с 1-3 атомами С, возможно содержащий двойную св зь или замещенный оксигруппой , Pg - фенил, возможно 1-3 раза за мешенный радикалами выбранными из группы галоген, низший алкил, , киэ ший аиилокс№-, низший алкилокси- или нитрогруппами нафтил, дифенил или тиенил; 2 водород или алкил с 1-3 ат« мами С; Р 9 - водород} или их солей, из производного тиофена включающий стадию циклизации, отличающийс  тем, что, с целью yi рЬш&1и  процесса, производное тиофена обшей формулы II гт сн - сн - ох к. R,

где

и PJ указаны выше; X атом водорода, или иголочного д, или группа MgrY гпе Y - агом

металла. галогена,

подвергают взаимодействию с галоген- сульфоновым производным формулы III

,III

Где R алкил, арил или аралкил, во( но замещенные метилом, тригалоидметилом или ацетилом, а 2 - атом галогена, в среде инертного органического растворител , полученное соединение обшей форму лы rV

-сн-снOS02R4 IV

RI R,

Где Rg % 4 указаны выше, 20 подвергают взаимодействию с амином формулы iV NH, Y , где i указан выше ,

в среде пол рного растворител , и о&разующеес  соединение обшей формулы 1

2S

i 1

CH-CH-llHR

j vr R, R, циклизуют при действии формальдегида, и целевой продукт выдел ют в виде основани  или соли. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс   тем, что взаимодействие соединени  общей формулы II , гце X обозначает водород , с соединением общей формулы III ведут в присутствии органического или неорганического основани . 3.Способ по п. 1, D т л к ч а ю ш и и с   тем, что галогенсульфоновое производное формулы DI представл ет собой хлорид метансульфонила, трихлорметансулыфонила , трифторметансульфонила, беиэолсульфонила , п-7олуолсульфонила, п-бромфенилсульфонила или фторид м-ацетилбенюлсульфонила . 4.Способ по П.1, о т л и ч а ю щ и йс   тем, что при аминировании используют избыточное количество амина. 5.Способ по п. 1, отличаю щийс   тем, что циклизацию осуществл ют в одну стадию в кислой среде в ииертиом растворителе. 6.Способ по п. 1, о т л и ч а ю - ш и и с   тем, что циклизацию осуществл ют в два последовательных этапа: сначала соединение формулы 71 подвергают взаимодействию с формальдегидом в водной среде с выделением образующегос  продукта, который циклизуют при действии сухого хлористого водорода в пол рном апротонном растворителе. 7.Способ по пп. 1 и 6, о тл и ч аю щ и и с   тем, что пол рный апротонный растворитель представл ет собой дим етилформа МИД. 8..Способ по пп. 1   6, о т л и ч аю щи и с   тем, .чтопол рный апротонный растворитель представл ет собой диметилсульфоксид , N -метилпирролидон или N , N-диметиладетамид. 64 5 Приоритет по признакам: 07.02.75 по пп. 1-5. 30.07.75 по пп. 6-8. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. За вка ФРГ № 2404308, кл. 12р 1/б1, 1974. 2.S.Qhonowiti,E.sanclb6rg-,Thiopheпе isosters oi isoci,uinotine, for Kemi,197-f,т. 32,с.217-227.