FI107384B - Menetelmä 5,6-dihydro-(S)-4-(etyyliamino)-(S)-6-metyyli-4H-tieno[2,3-b]tiopyran- 2-sulfonamidi-7,7-dioksidiyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 5,6-dihydro-(S)-4-(etyyliamino)-(S)-6-metyyli-4H-tieno[2,3-b]tiopyran- 2-sulfonamidi-7,7-dioksidiyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI107384B FI107384B FI954438A FI954438A FI107384B FI 107384 B FI107384 B FI 107384B FI 954438 A FI954438 A FI 954438A FI 954438 A FI954438 A FI 954438A FI 107384 B FI107384 B FI 107384B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mixture
- acid
- sulfuric acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
107384
Menetelmä 5,6-dihydro-(S)-4-(etyyliamino)-(S)-6-metyyli-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidiyhdis-teiden valmistamiseksi 5 Keksinnön tausta
Kohonnutta silmänpainetta (IOP) tai silmänpainetau-tia, jonka uskotaan olevan eräs tekijä glaukooman synnyssä ja etenemisessä, hoidetaan nykyisin tavallisesti erilaisilla paikallisesti levitettävillä aineilla, jotka kuuluit) vat johonkin neljästä kategoriasta: β-salpaajat, sympato-mimeettiset aineet, parasympatomimeettiset aineet ja ko-liiniesteraasin estäjät. Lisänä annetaan suun kautta hii-lihappoanhydraasin estäjää (CAI), kun edellä mainitun paikallisen aineen sivuvaikutukset estävät sen käytön ja/tai 15 sen avulla ei saada silmänpainetta riittävästi hallintaan. Oraalisesti vaikuttavat CAI:t voivat saada aikaan vakavia sivuvaikutuksia, kuten anoreksiaa, ruoansulatuskanavan häiriöitä ja tuntohäiriöitä. Siten meneillään on intensiivistä tutkimusta paikallisesti annosteltaessa vaikuttavan 20 hiilihappoanhydraasin estäjän löytämiseksi, jolla ei olisi tällaisia sivuvaikutuksia antoreitistä ja sisäsyntyisestä kohde-elinspesifisyydestä johtuen. Tämän tutkimustyön tuloksena Baldwin et ai. (US-patenttijulkaisu 4 797 413) ovat löytäneet yhdisteiden luokan, jossa yhdisteiden ylei-25 nen kaava on:
R^I^H
jT4 jTY~ s°2nh2 30 °2 jossa R ja R1 ovat alempia alkyylejä, erityisesti dortsol-amidin, jossa R on metyyli ja R1 on metyyli.
Eurooppa-patenttijulkaisusta 457 586 tunnetaan sa-35 mantapaisia yhdisteitä, sekä menetelmiä niiden valmistami- 107384 2 seksi; mm. edellä olevan kaavan mukainen yhdiste, jossa R on metyyli ja R1 on n-propyyli.
Menetelmä 5,6-dihydro-(S)-4-(etyyliamino)-(S)-6-metyyli-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-diok-5 sidihydrokloridin valmistamiseksi on selitetty julkaisussa J. Org. Chem, 58, 1993, 1672-1679 (julkiseksitulopäivä 23.3.1993).
Ritter-reaktio on hyvin tunnettu kemiassa, ja siinä alifaattista hydroksyyliä käsitellään nitriilillä ja vah-10 valla hapolla, jolloin muodostuu amidi.
O
OH RCN A
T __ MN
15 H ©A
Reaktio etenee karboniumionin kautta -OH:n kiinnit-tymiskohdassa siten, että jos tämä on kiraalinen keskus lähtöaineessa, kiraalisuus katoaa reaktion aikana ja syn- 20 tyy raseeminen tuote.
Esillä olevassa keksinnössä Ritter-reaktiota käytetään funktionaalisen typen liittämiseksi molekyylin 4-ase-maan, aloittaen puhtaalla enantiomeerilla, ja kiraalisuus säilyy yllättäen tuotteessa.
25 Keksinnön yhteenveto Tämä keksintö koskee menetelmää dortsolamidityyp-pisen yhdisteen syntetisoimiseksi suurella saannolla ja enantiomeerisesti erittäin puhtaana. Päävaihe tässä uudessa menetelmässä on Ritterin reaktio, jolla on yllättävä 30 ja ennen näkemätön taipumus edetä siten, että kiraalisuus *· säilyy.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Keksinnön kohteena on menetelmä 5,6-dihydro-(S)-4-(etyyliamino)-(S)-6-metyyli-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-2-sul- 3 107384
fonamidi-7,7-dioksidiyhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on VII
5 5 [Γ4 ΤΛ— S02nh2
Oj VII
10 ja niiden hydrokloridisuolan valmistamiseksi, jonka kaava on I, R‘^Ssv+ nh2ci- 15 | iT\-so2nh2 R’Ars o2 jolloin C-6-aseman kiraalisuus ja trans-stereokemiallinen 20 suhde C-4 - ja C-6-substituenttien välillä säilyvät, yhdiste on kiteinen, ja R ja R1 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät C1.3-alkyyliä. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet, joissa
.. 25 A) käsitellään yhdistettä, jonka kaava on II
HO
jCxy R,^S^S il nitriilillä, jonka kaava on RCN, ja vahvalla hapolla, joka on väkevä rikkihappo tai väkevän rikkihapon ja savuavan 35 rikkihapon seos, ja jolloin mukana olevan veden määrä, 4 107384
käytettävästä haposta riippuen, on 0,5 - 10 paino-%, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on III
O
A
NH
xbo 10 °2
B) käsitellään yhdistettä III kloorisulfonihapolla, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on IV
O
A
NH
f^XVs°3H
20 °2
C) käsitellään yhdistettä IV tionyylikloridilla, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on V
O
: 25 A
IvlH
/YVsoii R'AsAs 3 0 °2 I · ·
D) käsitellään yhdistettä V ammoniakilla, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on VI
35 5 107384 0
RX
NH
5 = VI
i]rVS02NH2 s 02 10 E) käsitellään yhdistettä VI natriumboorihydridillä
ja vahvalla hapolla, tai boraani-tetrahydrofuraanilla tai boraani-dimetyylisulfidillä, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on VII
15
NH
1 jT^V“S°2NH2 VII
Ri^S^S
20 °2 ja kaavan I mukaisen hydrokloridisuolan valmistamiseksi F) eristetään yhdiste VII maleaattisuolana VIII; 25 G) muutetaan yhdiste VIII kaavan I mukaiseksi hyd- rokloridisuolaksi, ja H) puhdistetaan kaavan I mukainen hydroklori-disuola.
Esillä olevan keksinnön uusi menetelmä voidaan ku- 30 vata reaktiokulkukaaviossa I esitetyllä tavalla: • · · 6 107384
Kaavio 1
o O
OH A βΛ
5 ?H R NH
JÖO — ri> — rSrvso.» "'S, -ΛΓ5 »ΛΓ5
IV
10 II m c o X 0 rAh ra
15 =H
E f f"”?—SOoNH? ^ Η,Α3>ν Γ I >-so2ci o2 r-^s-^s o2
VI
20 V R"\ NH R^\+ = n nh2 o2c^i ΑνΛ p - co2h I / so2nh2 _. r^iT\
RtAs^S Γ JVso2nh2 25 °2 R1' S ö VII 02 Vili
_ G
R-^\+ nh2ci- r'~^+ = nh2ci· 30 1 JVso2nh2 . H r^Sr\ IAS^S/ I II >-so2nh2
: : . 02 R1<^S^S
02
puhdas I käsittelemätön I
35 jossa R ja R1 ovat samoja tai erilaisia, ja ne ovat C^-alkyylejä.
7 107384
Kaavion I A -vaihe on Ritterin reaktio tai sen muunnelma, jossa lisätään hitaasti noin 10 - 15-kertainen mooliylimäärä vahvaa happoa, joka on väkevää rikkihappoa tai seosta, jossa on väkevää rikkihappoa ja savuavaa rik-5 kihappoa, sekoitettuun kylmään liuokseen, jossa on yhdiste II nitriilissä, jonka rakenne on RCN, jossa R on C-^-alkyy-li, kuten metyyli, etyyli, propyyli tai isopropyyli. Ritterin reaktiossa mukana olevan veden määrä on kriittisen tarkka kiraalisuuden optimaalisen säilyvyyden kannalta, ja 10 se vaihtelee (0,5 - 10 %) käytettävän hapon mukaan. Kaupallisesti saatava rikkihappo voi tuoda mukanaan liian paljon vettä systeemiin, ja vettä poistetaan lisäämällä savuavaa rikkihappoa. Lämpötilat, jotka ovat noin -20 - 0 °C, ovat tyydyttäviä, erityisesti noin -5 °C. Hapon li-15 säyksen jälkeen seoksen annetaan lämmetä spontaanisti, samalla sekoittaen, kunnes reaktio on päättynyt, noin 12 -18 tunnissa. Reaktio tukahdutetaan lisäämällä seos veteen, happo neutraloidaan lisäämällä emästä, kuten natrium-hydroksidia, ja tuote uutetaan orgaanisella liuottimena, 20 kuten etyyliasetaatilla.
Vaiheessa B yhdiste III sulfonyloidaan lisäämällä se jäähdytettyyn kloorisulfonihappoon tai savuavaan rikkihappoon noin 0 °C:ssa sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy alle noin 20 °C:ssa. Syntynyttä seosta kuumen-25 netaan sitten noin 40 - 60 °C:ssa, kunnes reaktio on päättynyt, noin 10 - 15 tuntia. Tämä aine käytetään sitten suoraan seuraavassa vaiheessa.
Vaiheessa C, kloorauksessa, tionyylikloridia lisätään hitaasti jäähdytettyyn (15 - 25 °C) liuokseen, jos-3 0 sa on yhdiste IV, sen jälkeen kuummennetaan noin 4 0 - ’’ 60 °C:ssa noin 4-8 tuntia.
Vaiheessa D, amidointimenetelmässä, jossa valmistetaan sulfonamidia V, lisätään hitaasti yhdiste V jäähdytettyyn (-15 - o °C) liuokseen, jossa on ammoniakin vesi-35 liuosta THF:ssa, sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy noin alle 0 °C:ssa, sen jälkeen sekoitetaan noin 0 °C:ssa noin 0,5 - 2 tuntia. Tuote eristetään säätämällä 8 107384 pH arvoon 3-5 väkevällä rikkihapolla, orgaaniset kerrokset erotetaan, laimennetaan vedellä ja väkevöidään, jolloin kiteytyminen tapahtuu.
Vaiheessa E yhdisteen VI amidikarbonyyli pelkiste-5 tään lisäämällä hitaasti Lewisin happoa, kuten booritri-fluoridieteraattia tai aluminiumkloridia tai vedetöntä vahvaa happoa, kuten metaanisulfonihappoa tai trifluori-etikkahappoa sekoitettuun suspensioon, jossa on yhdiste VI ja natriumboorihydridiä kuivassa THFrssa noin -5 10 5 °C:ssa, sen jälkeen sekoitetaan noin 4-6 tuntia noin -5-5 °C:ssa, sen jälkeen 12 - 18 tuntia noin 25 -40 °C.ssa. Kun reaktio on päättynyt, reaktioseos lisätään hitaasti jäähdytettyyn laimeaan happoon, sen jälkeen suoritetaan eristys perusmenetelmiä käyttäen haluttaessa. Ku-15 ten alan asiantuntija ymmärtää, edellä olevassa reaktiossa natriumboorihydridillä, joka on kuivassa THFrssa, hapolla, kuten booritrifluoridieteraatilla tai metaanisulfonihapol-la, saadaan boraanitetrahydrofuraania menetelmässä, jolla muodostetaan yhdistettä VII. Vaihtoehtoisesti yhdiste VII 20 voidaan muodostaa pelkistämällä yhdiste VI boraani-tetra-hydrofuraanilla tai boraani-dimetyylisulfidillä, käyttämättä lainkaan happoa.
Maleaattisuola VIII muodostetaan perusmenetelmin, se muutetaan käsittelemättömäksi hydrokloridisuolaksi I ja 25 uudelleenkiteytetään, jolloin muodostuu puhdas yhdiste I.
Kaavan I mukainen yhdiste kiteytetään liuottamalla käsittelemätön kaavan I mukainen yhdiste vesiliuokseen lämpötilassa, joka on 90 - 95 °C, lisäämällä aktiivihiil tä, sekoittamalla seosta, suodattamalla seos suodatinapu-30 ainekerroksen läpi, pesemällä suodoskakku kuumalla vesili-• uoksella, yhdistämällä suodos ja kakku, ja kiteyttämällä kaavan I mukainen yhdiste jäähdyttämällä liuos 1-5 °C:seen, ja lopuksi suodatetaan seos, otetaan suodoskakku talteen ja kuivataan se.
35 Nämä reaktiovaiheet kuvataan esimerkein seuraavassa esimerkissä, jossa R ja R1 ovat kumpikin metyylejä.
9 107384 Tämän keksinnön uuden menetelmän tuote on paikallisesti annosteltaessa vaikuttava hiilihappoanhydraasin estäjä, joka on käyttökelpoinen hoidettaessa silmänpainetau-tia. Se annostellaan paikallisesti silmään, tavallisesti 5 liuoksena, joka käsittää noin 0,1 - 15 paino-% yhdistettä, yksi tai kaksi tippaa kerrallaan, 1-4 kertaa päivässä. Esimerkki 1
Vaihe A: Rikkihappo - Ritterin menetelmä
Mekaanisesti sekoitettuun, jäähdytettyyn (-5 ± 10 5 °C) liuokseen, jossa oli hydroksisulfonia II (25,0 g, 0,114 mol; 98:2 t rans/cis) asetonitriilissä (300 ml), lisättiin hitaasti väkevää rikkihappoa (18 M, 86 ml, 1,52 mol) 0,5 tunnin aikana, pitäen sisälämpötila -5 ± 5 °C:ssa. Seoksen annettiin lämmetä 20 +5 °C:seen, ja 15 sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa 12 - 18 tuntia, tai kunnes reaktio oli päättynyt HPLC:n mukaan.
Koemenetelmä: Tasamäärä (0,1 ml) laimennettiin 50,0 ml:ksi H20:lla ja analysoitiin sitten seuravalla HPLC-mene-telmällä.
20 Instrumentti: Spectra Physics 8800
Kolonni: 4,1 x 250 mm Ultrasphere C-8 (Altex Inc.) Eluent ti A: H20 (0,1 % v/v H3P04)
Eluentti B: MeCN
Isokraattisuus: 87:13 A:B 7 min ajan, sitten 25 Gradientti: 87:13 - 35:65 A:B 14 min ajan
Virtausnopeus: 2,0 ml/min Lämpötila: 45 °C Injektio: 10,0 μΐ Detektio: UV (230 nm) 30 Retentioajat: - ** Hydroksisulfoni II (cis-isomeeri) 6,0 min
Hydroksisulfoni II (trans-isomeeri) 6,6 min
Asetamidosulfoni III [cis-isomeeri) 7,6 min Asetamidosulfoni III (trans-isomeeri) 8,5 min 35 Reaktio katsottiin päättyneeksi, kun jäljellä oli vähemmän kuin 1 % hydroksisulfonia II (vs. asetamidosul- 10 107384 fonituote III). Reaktion lopussa asetaraidosulfonituotteen III trans/cis-suhde oli 92,4:7,6.
Kun reaktio oli päättynyt, reaktioseos lisättiin hitaasti mekaanisesti sekoitettuun, esi-jäähdytettyyn (0 -5 5 °C) tukahdutusseokseen, jossa oli etyyliasetaattia (1,7 1) ja vettä (800 ml). Samaan aikaan lisättiin 50 % (paino/paino) natriumhydroksidin vesiliuosta (185 ml) tukahdutusseokseen sellaisella nopeudella, että pH pysyi välillä 3 - 5 ja sisälämpötila alle 25 °C:ssa. pH säädettiin 10 edelleen arvoon 7,0 - 7,5 lisäämällä vielä natriumhydrok-sidia, ja seosta sekoitettiin yksi tunti 30 °C:ssa. Seos suodatettiin natriumsulfaatin poistamiseksi, ja suodoskak-ku pestiin etyyliasetaatilla (300 ml) . Suodos ja suodos-kakun pesuvedet yhdistettiin ja seos jaettiin. Vesifaasi 15 (alempi) uutettiin kerran etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit (ylempi) yhdistettiin ja väkevöitiin sitten tyhjössä (10 mbar, 50 °C) tilavuuteen 100 ml. Lisättiin hitaasti heksaania (300 ml) ja seosta sekoitettiin yksi tunti 20 -22 °C:ssa. Seos suodatettiin ja tuotekakku pestiin heksaa-20 nilla (1 pohjatilavuus). Tuote kuivattiin ilmassa, sitten se kuivattiin tyhjössä (100 mbar, typpihuuhtelu, 30 -35 °C) vakiopainoonsa.
Saanto: 31,0 g (95 %, perustuen HPLC:hen, paino-% puhtaus) käsittelemätöntä asetamidosulfonia III valkoisena 25 kiinteänä aineena. Käsittelemätön tuote sisälsi myös pienen määrän asetamidia ja natriumasetaattia.
'H-NMR: (DMS0-d6) δ (br d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,53 (br d, 1H, J = 11,7 Hz), 7,96 (d 1H, J = 5,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 30 5,0 Hz), 5,21 - 5,14 (m, 2H), 3,84 - 3,76 (m, 2H), 2,51 - " 2,36 (m, 2H), 2,29 - 2,2 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,75 (s, 3H) , 1,35 (d, 3H, J = 6.,8 Hz), 1,32 (d, 3H, J = 6,2 Hz).
HPLC: 93:7 trans/cis (edellä oleva menetelmä) 11 107384
Mikroanalyysi: Anal, lasketut arvot yhdisteelle C10H13NO3S2: C 46,32; H 5,50; N 5,40; S 24,73. Saadut arvot: C 46,41; H 4,94; N 5,34; S 24,55.
Vaihe A (Vaihtoehto): Rikkihappo/savuava rikkihap-5 po - Ritterin menetelmä
Mekaanisesti sekoitettuun, jäähdytettyyn (-5 ± 5 °C) liuokseen, jossa oli hydroksisulfonia II (10,0 g, 45,8 mmol; 98:2 trans/cis) asetonitriilissä (50 ml), lisättiin hitaasti väkevää rikkihappoa (18 M, 9,0 ml, 162 10 mol), pitäen sisälämpötila < 10 °C:ssa, sen jälkeen lisättiin 30 % savuavaa rikkihappoa (1,2 ml). Seosta sekoitettiin kaksi tuntia 15 - 20 °C:ssa, sitten kolme tuntia 20 -22 °C:ssa. [Lämpötilassa, joka oli yli 25 °C, muodostuu huomattavat määrät asetamidia] . Reaktion etenemistä seu-15 rattiin HPLC:llä (menetelmä kuvattu esimerkissä 1). Reaktio katsottiin päättyneeksi, kun jäljellä oli vähemmän kuin 1 % hydroksisulfonia II (vs. asetamidosulfonituo-te III) . Reaktion lopussa asetamidosulfonituotteen III trans/cis-suhde oli 93,5:6,5. Kun reaktio oli päättynyt, 20 seos kaadettiin jäihin (100 g), ja seoksen pH säädettiin arvoon 3,5 - 5,5 lisäämällä hitaasti 50 % natriumhydroksi-din vesiliuosta (n. 20 ml). Seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin ja pestiin suolaliuoksella (1 x 50 ml) . Liuos väkevöitiin 25 sitten tyhjössä (100 mbar, 35 - 40 °C) tilavuuteen 20 ml. Lisättiin etyyliasetaattia (100 ml) ja väkevöinti toistettiin (lopullinen tilavuus 20 ml) , jotta voitiin varmistua, että asetonitriili oli kokonaan poistettu. Lisättiin hitaasti heksaania (100 ml) , ja seosta sekoitettiin kaksi 30 tuntia 20 - 22 °C:ssa. Seos suodatettiin ja tuotekakku ' ♦ pestiin heksaanilla (1 pohjatilavuus). Tuote kuivattiin ilmassa, sitten tyhjössä (100 mbar, typpihuuhtelu, 30 -35°C) vakiopainoonsa.
Saanto: 11,5 g (97 %) käsittelemätöntä asetamido- 35 sulfonia III valkoisena kiinteänä aineena. Tässä tapauk- 12 107384 sessa käsittelemättömässä tuotteessa ei ole asetamidia eikä natriumasetaattia.
^H-NMR: yhtenevä HPLC: 93,5:6,5 trans/cis (edellä oleva menetelmä) 5 Vaihe B: Sulfonylointimenetelmä
Mekaanisesti sekoitettuun, jäähdytettyyn (0 °C) kloorisulfonihappoon (70 ml, 1,05 mol) lisättiin käsittelemätöntä asetamidosulfonamidia III (29,7 g,0,114 mol; 93:7 trans/cis) vähitellen sellaisella nopeudella, että 10 sisälämpötila pysyi alle 20 °C:ssa. Tummaa sulfonylointi-reaktioseosta kuumennettiin 50 °C:seen 12 tuntia, tai kunnes reaktio oli HPLC:n mukaan päättynyt. [Huomautus: reak-tioaikana kehittyi vetykloridia (0,114 mol)].
Koemenetelmä: Tasamäärä (0,1 ml) laimennettiin 15 100,0 ml:ksi H20:lla ja analysoitiin sitten seuravalla HPLC-menetelmällä.
Instrumentti: Spectra Physics 8800
Kolonni: 4,1 x 250 mm Ultrasphere C-8 (Altex Inc.)
Eluentti A: H20 (0,1 % v/v H3P04)
20 Eluentti B: MeCN
Gradientti: 97:3 - 35:65 A:B 25 min ajan Virtausnopeus: 2,0 ml/min Lämpötila: 45 °C Injektio: 10,0 μΐ 25 Detektio: uv (230 nm)
Retentioajat:
Sulfonihappo VI (cis/trans-isomeerit) 5,0 min Asetamidosulfoni III (cis-isomeeri) 9,0 min Asetamidosulfoni III (trans-isomeeri) 10,0 min 30 Sulfonylointireaktio katsottiin päättyneeksi, kun ** jäljellä oli vähemmän kuin 1 % asetamidosulfonia III (vs.
sulfonihappotuote IV). .
Vaihe C: Kloorisulfonylointimenetelmä Kun vaiheen B reaktio oli päättynyt, seos jäähdy-35 tettiin 20 °C:seen. Sitten lisättiin hitaasti tionyyliklo- 13 107384 ridia (70 ml, 0,96 mol) sellaisella nopeudella, että vety-kloridin (0,114 mol) ja rikkidioksidin (0,114 mol) kehitystä voitiin kontrolloida. Lisäyksen jälkeen seosta kuumennettiin 50 °C:seen kuusi tuntia, tai kunnes reaktio oli 5 päättynyt HPLC:n mukaan.
Koemenetelmät: Tasamäärä (0,2 ml) laimennetaan 50,0 ml:ksi asetonitriilillä ja analysoidaan välittömästi edellä olevalla HPLC-menetelmällä (sulfonyylikloridituotteen V hydrolysoitumisen minimoimiseksi).
10 Retentioajat:
Sulfonihappo IV (cis/trans-isomeerit) 5,0 min Sulfonyylikloridi V (cis/trans-isomeerit) 19 min Reaktio katsottiin päättyneeksi, kun jäljellä oli vähemmän kuin 1 % sulfonihappoa IV (vs. sulfonyylikloridi-15 tuote V) . Kun reaktio oli päättynyt, seos jäähdytettiin 15 - 20 °C:seen ja kaadettiin sitten hitaasti voimakkaasti sekoitettuun veteen (1,4 1), joka oli esijäähdytetty 0 -5 °C:seen, sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi alle 5 °C.ssa. [Huomautus: sisälämpötila ei saa nousta yli 20 5 °C:seen sulfonyylikloridituotteen V hydrolysoitumisen minimoimiseksi]. Kun oli lisätty noin 10 % reaktioseok-sesta, tukahdutusseos voidaan edelleen jäähdyttää -5 ± 5 °C:seen. Tukahduttamisen aikana muodostuu huomattavat määrät kloorivetyhappoa ja rikkihapoketta. Seosta sekoi-··' 25 tettiin 0-5 °C:ssa, se suodatettiin ja tuotekakku pes tiin sitten kylmällä (5 °C) vedellä (1 1). Kakku imettiin hyvin kuivaksi kaiken mahdollisen veden poistamiseksi.
Saanto: 68 g käsittelemätöntä sulfonyylikloridia V kosteana kiinteänä aineena (n. 40 paino-% vettä), joka 30 käytettiin välittömästi seuraavassa vaiheessa.
- " ^-NMR: (CDC13) δ 7,74 (s, 1H) , 8,07 (br d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,45 - 5,35 (m, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 1H), 2,64 -2,56 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,57 (d, 1H, J = 6,9 Hz).
14 107384
Vaihe D: Amidointimenetelmä
Mekaanisesti sekoitettuun, jäähdytettyyn (-10 ± 5 °C) liuokseen, jossa oli väkevää ammoniakin vesiliuosta (15 M, 43 ml, 0,65 mol) tetrahydrofuraanissa (THF, 300 5 ml) , lisättiin käsittelemätön sulfonyylikloridi V (68 g märkäpaino, n. 40,9 g, 0,114 mol) vähitellen sellaisella nopeudella, että sisälämpötila pysyi alle 0 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin 0-5 °C:ssa yksi tunti, tai kunnes reaktio katsottiin päättyneeksi 10 HPLC:n mukaan.
Koemenetelmä: Tasamäärä (0,1 ml) laimennetaan 50,0 ml:ksi asetonitriilillä ja analysoidaan välittömästi esimerkissä 3 kuvatulla HPLC-menetelmällä (sulfonyylikloridi-lähtöaineen V hydrolysoitumisen minimoimiseksi).
15 Retentioajat:
Asetamidosulfonamidi VI (cis-isomeeri) 9,0 min
Asetamidosulfonamidi VI (trans-isomeeri) 10,0 min Sulfonyylikloridi V (cis/trans-isomeerit) 19 min Reaktio katsottiin päättyneeksi, kun jäljellä oli 20 vähemmän kuin 1 % sulfonyylikloridia V (vs. asetamidosul-fonamidituote VI). Kun reaktio oli päättynyt, seoksen pH säädettiin arvoon 3-5 lisäämällä tipoittain väkevää rikkihappoa (18 M, n, 12,2 ml, 0,218 mol), pitäen sisälämpötila alle 20 °C:ssa. Seoksen annettiin asettua ja kerrok-*· 25 set erotettiin. Vesifaasi (alempi) uutettiin THF:11a (70 ml). Kaksi orgaanista kerrosta yhdistettiin ja laimennettiin sitten vedellä (250 ml) . Liuos väkevöitiin sitten tislaamalla tilavuuteen 125 ml. Väkevöinnin aikana tuote kiteytyi spontaanisti. Suspensio laimennettiin vedellä ti-30 lavuuteen 250 ml ja seosta sekoitettiin 12 - 18 tuntia •t 20 - 25 °C:ssa. Seos suodatettiin, ja tuotekakku pestiin vedellä (150 ml). Tuote kuivattiin ilmassa, sitten tyhjössä (100 mbar, typpihuuhtelu, 55 °C) vakiopainoonsa.
1S 107384
Saanto: 29,5 g (76 % saanto hydroksisulfonista II) asetamidosulfonamidia VI valkoisena kiteisenä kiintenä aineena .
HPLC: 95:5 trans/cis (edellä oleva menetelmä) 5 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 8,65 (br d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,60 (br d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,05 (br s, 4H) , 7,42 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 5,32 - 5,15 (m, 2H) , 4,10 - 3,80 (m, 2H) , 2,53 - 2,41 (m, 2H) , 2,34 - 2,18 (m, 2H) , 1,91 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,37 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,34 (d, 3H, 10 J = 7,6 Hz).
Mikroanalyysi: Anal, lasketut arvot yhdisteelle
CioHi40sN2S3: C 35,49; H 4,17; N 8,28; S 28,42. Saadut arvot: C 35,60; H 4,04; N 8,21; S 28,40.
Vaihe E: Pelkistys in situ -menetelmällä johdetun 15 boräänin kautta
Mekaanisesti sekoitettuun, jäähdytettyyn (0-5 °C) suspensioon, jossa oli asetamidosulfonamidia VI (29,5 g, 87,1 mmol; 95:5 trans/cis) ja natriumboorihydridiä (16,9 g, 447 mmol) kuivassa THF:ssa (290 ml), lisättiin puhdasta 20 booritrifluoridieteraattia (8,13 M, 73 ml, 593 mmol) 0,5 tunnin ajan, pitäen sisälämpötila alle 5 °C:ssa. [Varoitus: reaktion aikana kehittyy vetyä, kun natriumboorihyd-ridi ja/tai diboraani reagoi sulfonamidiprotonien kanssa]. Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin 5 tuntia .. 25 0-5 °C:ssa, sitten 30 - 35 °C:ssa 12 - 18 tuntia, tai kunnes reaktio katsottiin päättyneeksi HPLC:n mukaan.
Koemenetelmä: Tasamäärä (0,1 ml) laimennetaan 50,0 ml:ksi H20:lla ja analysoidaan sitten esimerkissä 3 kuvatulla HPLC-menetelmällä.
30 Retentioajat: * · Aminosulfonamidi VII (cis-isomeeri) 4,5 min « ' ' Aminosulfonamidi VII (trans-isomeeri) 5,0 min
Asetamidosulfonamidi VI (cis-isomeeri) 9,0 min
Asetamidosulfonamidi VI (trans-isomeeri) 10,0 min 35 Amiini-boraanikompleksi 14-20 min I* 107384
Reaktio katsottiin päättyneeksi, kun jäljellä oli vähemmän kuin 1 % asetamidosulfonamidia VI (vs. aminosul-fonamidituote VII). Kun reaktio oli päättynyt, reaktioseos lisättiin hitaasti mekaanisesti sekoitettuun, esijäähdy-5 tettyyn (0-5 °C) liuokseen, jossa oli 1 M rikkihapon vesiliuosta (400 ml), sellaisella nopeudella, että sisälämpötila pysyi alle 20 °C:ssa. [Varoitus: tukahduttamisen aikana muodostuu vetyä]. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia 20 - 25 °C:ssa, tai kunnes vedyn kehitys oli päättynyt. 10 Seos väkevöitiin sitten tislaamalla (1 atm) tilavuuteen 400 ml. Syntynyt vesiliuos jäähdytettiin 10 °C:seen ja pH säädettiin varovasti arvoon 4-5 lisäämällä tipoittain 50 % natriumhydroksidin vesiliuosta (n. 37 ml, 0,7 mol), pitäen sisälämpötila alle 20 °C:ssa. Lisättiin etyyliase-15 taattia (600 ml) ja pH säädettiin edelleen arvoon 7,6 - 8,0 lisäämällä kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuosta (n. 75 ml, 90 mmol) . Seos suodatettiin ensimmäisen pH:n säädön aikana kehittyneen natriumsulfaatin poistamiseksi, ja suodoskakku pestiin etyyliasetaatilla (100 ml). Suodos 20 ja suodoskakun pesuvesi yhdistettiin ja syntyntyt seos jaettiin. Vesifaasi (alempi) uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml) . Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin sitten suolaliuoksella (100 ml). Tämä liuos, joka sisälsi käsittelemättömän aminosulfonamidotuotteen VII 25 (n. 27,9 g), käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaihees sa .
HPLC: 95:5 trans/cis (edellä oleva menetelmä)
Vaihe F: Maleaattisuolan muodostusmenetelmä
Etyyliasetaattiliuos, jossa oli aminosulfonamidia 30 VII (n. 27,9 g, 86 mmol; 95:5 trans/cis) vaiheesta 5, vä-*t kevöitiin tislaamalla (1 atm) tilavuuteen 70 ml. Lisättiin asetonia (250 ml) ja väkevöitiin uudelleen tilavuuteen 70 ml. Toimitus toistettiin, tällä kerralla väkevöitiin tilavuuteen 160 ml. Lisättiin maleiinihappoa (9,98 g, 86 35 mmol). Seosta sekoitettiin, kunnes suola kiteytyi, ja sit- 17 107384 ten sitä sekoitettiin 12 - 18 tuntia 20- 22 °C:ssa. Seos suodatettiin ja tuotekakku pestiin asetonilla (1 pohjati-lavuus). Tuote kuivattiin ilmassa, sitten tyhjössä (100 mbar, typpihuuhtelu, 75 °C) vakiopainoonsa.
5 Saanto: 33,0 g (92 %) maleaattisuolaa VIII valkoi sena kiteisenä kiinteänä aineena.
HPLC: 99:1 trans/cis (edellä oleva menetelmä).
hi-NMR: (DMSO-d6) δ 8,17 (br s, 2H), 7,81 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,61 (br s, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,24 -10 3,14 (m, 1H) , 3,06 - 2,93 (m, 1H) , 2,7 - 2,45 (m, 2H) , 1,39 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Mikroanalyysi: Anal, lasketut arvot yhdisteelle
Ci4H20N2O4S3 : C 38,17; H 4,58; N 6,39; S 21,83. Saadut arvot: C 38,19; H 4,58; N 6,29; S 21,60.
15 Vaihe 6: Käsittelemättömän hydrokloridisuolan muo- dos tusmene telinä
Mekaanisesti sekoitettuun seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (250 ml) ja kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuosta (120 ml), lisättiin maleaattisuolaa VIII 20 (33,0 g, 75 mmol; 99:1 trans/cis) . Seosta sekoitettiin 20 - 25 °C:ssa, kunnes kiinteä aine oli liuennut, ja kahdesta faasista tuli kirkkaita. Seoksen annettiin asettua, ja sitten kerrokset erotettiin. Vesifaasi (alempi) uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml). Orgaaniset kerrokset yh-·· 25 distettiin ja pestiin sitten kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella (50 ml) . Hyvin sekoitettuun etyyliasetaat-tiliuokseen lisättiin hitaasti väkevää kloorivetyhappoa (12 M, 6,25 ml, 75 mmol). Lisäyksen aikana tuote kiteytyi. Seos väkevöitiin tyhjössä (200 mbar, 45 °C) , korvaten 30 etyyliasetaatti tarvittaessa, kunnes liuoksen vesipitoi-• ·, suus oli pienempi kuin 0,1 mg/ml, tilavuudeksi 150 ml.
Seos jäähdytettiin 20 - 22 °C:seen ja sitten sitä sekoitettiin 12 - 18 tuntia tässä lämpötilassa. Seos suodatettiin ja tuotekakku pestiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml).
1β 107384
Tuote kuivattiin ilmassa, sitten tyhjössä (100 mbar, typ-pihuuhtelu, 45 - 50 °C) vakiopainoonsa.
Saanto: 26,4 g (98 % saanto; 64 % kokonaissaanto hydroksisulfonista II) käsittelemätöntä aminosulfonamidi-5 hydrokloridisuolaa I valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena .
HPLC: > 99 % (edellä oleva HPLC-menetelmä).
Vaihe H: Uude1leenkiteytysmenetelmä
Mekaanisesti sekoitettua suspensiota, jossa oli kä-10 sittelemätön aminosulfonamidihydrokloridisuola I (26,4 g, 73 mmol) vedessä (70 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa, kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut. Kuumaan liuokseen lisättiin aktiivihiiltä (Darco KBR, 0,26 g), ja seosta sekoitettiin 15 min 90 - 95 °C:ssa. Seos suodatettiin kuuma-15 na (85 - 90 °C) hyvin pestyn suodatusapuainekerroksen läpi (SuperCel). Suodoskakku pestiin kiehuvalla vedellä (9 ml). Suodos ja suodoskakun pesuvesi yhdistettiin, ja tuotteen annettiin kiteytyä samalla, kun hyvin sekoitettu liuos jäähdytettiin 60 °C:seen. Seosta sekoitettiin yksi tunti 20 60 °C:ssa, tai kunnes tuote oli muuttunut termodynaamises- ti pysyvämpään hemihydraattikidemuotoon. Seos jäähdytettiin sitten hitaasti 3 °C:seen, ja sitten sitä sekoitettiin yksi tunti tässä lämpötilassa. Seos suodatettiin kylmänä, käyttäen emäliuoksia suodoskakun huuhteluun. Tuote 25 kuivattiin ilmassa, sitten tyhjössä (100 mbar, typpihuuh-telu, 45 - 50 °C) vakiopainoonsa.
Saanto: 24,2 g (92 % saanto; 59 % kokonaissaanto hydroksisulfonista II) puhdasta aminosulfonamidihydroklo-ridisuolaa I valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena.
30 HPLC: 99,9 alue-% (254 nm), 99,6 paino-% vs. sisäi- ··* nen standardi, > 99 % (4S,6S) N-johdoksena
Ominaiskiertokyky: [cc] 589 = -17,1° (c = 1,00, H20) S.p.: 238 °C hajoaa (DSC, 2 °C/min ramp) 1H-NMR: (DMSO-d6) δ 9,91 (br s, 1H) , 9,63 (br s, 35 1H), 8,21 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 4,68 (br s, 1H), 4,37 (m, „ 107384 19 2H), 3,19 (br s, 1H), 3,04 (br s, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,29 (d, 3H) 13C-NMR: (DMSO-d6) δ 149,7 (s) , 141,9 (s) , 137,4 (s) , 130,7 (s) , 51,6 (s) , 49,2 (s) , 40,8 (s) , 30,7 (s) , 5 11,1 (s), 10,0 (s)
Mikroanalyysi: Anal, lasketut arvot yhdisteelle
Ci0H17N2O4S3C1 : C 33,28; H 4,75; N 7,76; S 26,66; Cl 9,84. Saadut arvot: C 33,33; H 4,70; N 7,67; S 26,60; Cl 9,77.
Claims (8)
1. Menetelmä 5,6-dihydro- (S) -4- (etyyliamino) - (S) -6-metyyli-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksi-5 diyhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on VII r^nh [Γ4 ΐΓΛ— S02nh2 10 - o2 VI1 ja niiden hydrokloridisuolan valmistamiseksi, jonka kaava on I, 15 R^\+ nh2ci- 1 jT\-so2nh2 ri^S^S i 2 0 02 jolloin C-6-aseman kiraalisuus ja trans-stereokemiallinen suhde C-4- ja C-6-substituenttien välillä säilyvät, yhdiste on kiteinen, ja R ja R1 ovat samoja tai erilaisia ja 25 merkitsevät C1_3-alkyyliä, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet, joissa A) käsitellään yhdistettä, jonka kaava on II HO 30 r : , v h 02 ai 107384 nitriilillä, jonka kaava on RCN, ja vahvalla hapolla, joka on väkevä rikkihappo tai väkevän rikkihapon ja savuavan rikkihapon seos, ja jolloin mukana olevan veden määrä, käytettävästä haposta riippuen, on 0,5 - 10 paino-%, jol-5 loin muodostuu yhdiste, jonka kaava on III O Λ NH R'AsAs (¾ B) käsitellään yhdistettä III kloorisulfonihapolla, 15 jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on IV O A NH 20 jTYVsOsH 02 C) käsitellään yhdistettä IV tionyylikloridilla, j 25 jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on V O A NH
30 JL v - f [TVso2ci ^2 22 107384 D) käsitellään yhdistettä V ammoniakilla, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on VI O Λ NH fS>-S02NH2 s 02 10 E) käsitellään yhdistettä VI natriumboorihydridillä ja vahvalla hapolla, tai boraani-tetrahydrofuraanilla tai boraani-dimetyylisulfidillä, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on VII 15 NH Γ jfV-S02NH2 20 02 ja kaavan I mukaisen hydrokloridisuolan valmistamiseksi F) eristetään yhdiste VII maleaattisuolana VIII;
25 G) muutetaan yhdiste VIII kaavan I mukaiseksi hyd- rokloridisuolaksi, ja H) puhdistetaan kaavan I mukainen hydroklori-disuola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että R ja R1 ovat metyylejä.
” 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, .että R on metyyli ja R1 on n-pro- pyyii· 23 107384
4. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on III O 5 r"%h o2 10 jossa C-6-aseman kiraalisuus ja trans-stereokemiallinen suhde C-4- ja C-6-substituenttien välillä säilyvät, ja R ja R1 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät C^-alkyy-liä, tunnettu siitä, että käsitellään yhdistettä, 15 jonka kaava on II HO „,.00 20 02 nitriilillä, jonka kaava on RCN, ja vahvalla epäorgaanisella hapolla, joka on väkevä rikkihappo tai väkevän rikkihapon ja savuavan rikkihapon seos, ja jolloin mukana 25 olevan veden määrä, käytettävästä haposta riippuen, on 0,5 - 10 paino-%.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R ja R1 ovat metyylejä.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että R ja R1 ovat n-propyylejä. 1;·
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mukana olevan veden määrä on . noin 1-2 paino-%. 24 1 0 7 3 8 4
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on I, kiteytetään liuottamalla käsittelemätön kaavan I mukainen yhdiste vesiliuokseen lämpötilassa, joka on 90 - 95 °C, 5 lisäämällä aktiivihiiltä, sekoittamalla seosta, suodattamalla seos suodatusapuainekerroksen läpi, pesemällä suo-doskakku kuumalla vesiliuoksella, yhdistämällä suodos ja kakku, ja kiteyttämällä kaavan I mukainen yhdiste jäähdyttämällä liuos 1-5 °C:seen, jonka jälkeen suodatetaan 10 seos, otetaan suodoskakku talteen ja kuivataan se. • ♦ 1 · ♦ 107384
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3552393A | 1993-03-22 | 1993-03-22 | |
| US3552393 | 1993-03-22 | ||
| US19588694A | 1994-02-10 | 1994-02-10 | |
| US19588694 | 1994-02-10 | ||
| PCT/US1994/002852 WO1994021645A1 (en) | 1993-03-22 | 1994-03-16 | ENANTIOSELECTIVE SYNTHESIS OF 5,6-DIHYDRO-(S)-4-(ETHYLAMINO)-(S)-6-METHYL-4H-THIENO[2,3-b]THIOPYRAN-2-SULFONAMIDE 7,7-DIOXIDE AND RELATED COMPOUNDS |
| US9402852 | 1994-03-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI954438A0 FI954438A0 (fi) | 1995-09-20 |
| FI954438A FI954438A (fi) | 1995-09-20 |
| FI107384B true FI107384B (fi) | 2001-07-31 |
Family
ID=26712200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI954438A FI107384B (fi) | 1993-03-22 | 1995-09-20 | Menetelmä 5,6-dihydro-(S)-4-(etyyliamino)-(S)-6-metyyli-4H-tieno[2,3-b]tiopyran- 2-sulfonamidi-7,7-dioksidiyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5688968A (fi) |
| EP (1) | EP0617037B1 (fi) |
| JP (1) | JP3273096B2 (fi) |
| KR (1) | KR0157162B1 (fi) |
| CN (1) | CN1046732C (fi) |
| AT (1) | ATE163291T1 (fi) |
| AU (1) | AU673409B2 (fi) |
| BR (1) | BR9406017A (fi) |
| CA (1) | CA2119218C (fi) |
| CY (1) | CY2108B1 (fi) |
| CZ (1) | CZ281390B6 (fi) |
| DE (1) | DE69408550T2 (fi) |
| DK (1) | DK0617037T3 (fi) |
| ES (1) | ES2112482T3 (fi) |
| FI (1) | FI107384B (fi) |
| GR (1) | GR3026178T3 (fi) |
| HK (1) | HK1009063A1 (fi) |
| HR (1) | HRP940182B1 (fi) |
| HU (1) | HU217363B (fi) |
| NO (1) | NO313240B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ263092A (fi) |
| PL (1) | PL176373B1 (fi) |
| RO (1) | RO115264B1 (fi) |
| SI (1) | SI9420016B (fi) |
| SK (1) | SK280831B6 (fi) |
| TW (1) | TW265343B (fi) |
| UA (1) | UA41921C2 (fi) |
| WO (1) | WO1994021645A1 (fi) |
| YU (1) | YU48951B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5760249A (en) * | 1995-08-29 | 1998-06-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of hydroxysulfone and related compounds |
| ES2177415B1 (es) * | 2000-09-04 | 2004-10-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de 4-alquilamino-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3b)-tiopiran-2-sulfonamida-7-dioxidos, e intermedios. |
| ES2204306B1 (es) * | 2002-08-16 | 2005-08-01 | Ragactives, S.L. | Formas polimorficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
| EP1611138A1 (en) * | 2003-04-07 | 2006-01-04 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of dorzolamide hydrochloride |
| WO2006038222A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-04-13 | Fdc Ltd | AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5,6 -DIHYDRO -4H-4(S)-ETHYLAMINO-6(S)-METHYLTHIENO[2,3-b] THIOPYRAN-2-SULFONAMIDE- 7,7 -DIOXIDE AND ITS SALT |
| ES2253112B1 (es) * | 2004-11-05 | 2007-03-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de derivados de 4-(n-alquilamino)-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3-b)-tiopirano. |
| WO2006070387A1 (en) * | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Council Of Scientific And Industrial Research | PROCESS FOR PREPARING 5,6-DIHYDRO-4-(S)-(ETHYLAMINO)-6-(S) METHYL-4H-THIENO[2,3b]THIOPYRAN-2-SULPHONAMIDE-7,7-DIOXIDE HCI |
| US7109353B2 (en) | 2004-12-28 | 2006-09-19 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCl |
| WO2006074230A2 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Method of making dorzolamide hydrochloride |
| JP2008526780A (ja) * | 2005-01-18 | 2008-07-24 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質および結晶質の形態およびそれらを製造する方法 |
| JP2010526127A (ja) | 2007-05-07 | 2010-07-29 | シプラ・リミテッド | ドルゾラミドの製造方法 |
| US8927740B2 (en) | 2011-03-10 | 2015-01-06 | Zach System S.P.A. | Asymmetric reduction process |
| ITMI20121165A1 (it) * | 2012-07-03 | 2014-01-04 | Zach System Spa | Processo di riduzione asimmetrica |
| MX2016004940A (es) * | 2013-10-17 | 2016-06-28 | Dow Agrosciences Llc | Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas. |
| US9102655B2 (en) * | 2013-10-17 | 2015-08-11 | Dow Agrosciences Llc | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
| CN103497202B (zh) * | 2013-10-23 | 2015-12-02 | 武汉武药科技有限公司 | 盐酸多佐胺中间体的合成方法 |
| CN108822127B (zh) * | 2018-05-30 | 2020-05-15 | 沈阳药科大学 | 4-羟亚胺基噻吩并[2,3-b]噻喃-2-甲酰胺类化合物及其用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4863922A (en) * | 1984-12-12 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use |
| US4797413A (en) * | 1986-05-14 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use |
| US4968814A (en) * | 1990-04-18 | 1990-11-06 | Merck & Co., Inc. | (S)-Alkyl 3-(thien-2-ylthio)butyrate and analogs and synthesis thereof |
| US5091409A (en) * | 1990-05-17 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides |
-
1994
- 1994-03-15 TW TW083102219A patent/TW265343B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 BR BR9406017A patent/BR9406017A/pt unknown
- 1994-03-16 PL PL94310633A patent/PL176373B1/pl unknown
- 1994-03-16 KR KR1019950703996A patent/KR0157162B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 RO RO95-01639A patent/RO115264B1/ro unknown
- 1994-03-16 SI SI9420016A patent/SI9420016B/sl unknown
- 1994-03-16 UA UA95094239A patent/UA41921C2/uk unknown
- 1994-03-16 NZ NZ263092A patent/NZ263092A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 WO PCT/US1994/002852 patent/WO1994021645A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-16 CN CN94191502A patent/CN1046732C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-16 CZ CZ952418A patent/CZ281390B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 HU HU9502772A patent/HU217363B/hu unknown
- 1994-03-16 SK SK1169-95A patent/SK280831B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 CA CA002119218A patent/CA2119218C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 ES ES94301933T patent/ES2112482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 AT AT94301933T patent/ATE163291T1/de active
- 1994-03-17 DE DE69408550T patent/DE69408550T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 EP EP94301933A patent/EP0617037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 DK DK94301933.1T patent/DK0617037T3/da active
- 1994-03-17 JP JP04730794A patent/JP3273096B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 AU AU57871/94A patent/AU673409B2/en not_active Expired
- 1994-03-21 HR HR08/195,886A patent/HRP940182B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-21 YU YU13194A patent/YU48951B/sh unknown
-
1995
- 1995-01-06 US US08/369,557 patent/US5688968A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-20 FI FI954438A patent/FI107384B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-21 NO NO19953733A patent/NO313240B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-19 GR GR980400202T patent/GR3026178T3/el unknown
- 1998-07-23 CY CY9800020A patent/CY2108B1/xx unknown
- 1998-08-07 HK HK98109764A patent/HK1009063A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI107384B (fi) | Menetelmä 5,6-dihydro-(S)-4-(etyyliamino)-(S)-6-metyyli-4H-tieno[2,3-b]tiopyran- 2-sulfonamidi-7,7-dioksidiyhdisteiden valmistamiseksi | |
| OA11567A (en) | Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form. | |
| EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| JP2019509308A (ja) | １−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１ｈ−ピロール−３−イル）−ｎ−メチルメタンアミン塩の新規な結晶形 | |
| WO2011157388A1 (en) | Process for the preparation of pteridine derivatives | |
| JP2003522180A (ja) | 新規な正のアロステリックａｍｐａ受容体モジュレーター（ｐａａｒｍ）、その製法及び医薬組成物としての使用 | |
| JP4681545B2 (ja) | 血小板凝集阻害剤の結晶多形の製法 | |
| NO317997B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat) | |
| RU2114851C1 (ru) | Способ получения 7,7-диоксида 5,6-дигидро-(s)-4-(алкиламино)-(s)-6-алкил-4н-тиено(2,3-b)тиопиран-2- сульфонамида и 7,7-диоксида 5,6-дигидро-(s)-4-(ациламидо)-(s)-6-алкил-4н-тиено(2,3-b)тиопирана | |
| US7834176B2 (en) | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E | |
| EP1730153B1 (en) | Isopropanol water solvate of olanzapine | |
| KR100834967B1 (ko) | 여액의 라세미화 반응에 의한 ｓ-(＋)-클로피도그렐의고수율 제조방법 | |
| KR20060026121A (ko) | 혈소판 응집 억제 약물의 무정형 형태를 제조하는 방법 | |
| AU2004326111A1 (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCI | |
| CN116535392A (zh) | 一种氧代吡啶类化合物的制备方法及中间体和应用 | |
| TW202116766A (zh) | 有光學活性的1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物的製造方法 | |
| AU2007227930A1 (en) | Method for preparing clopidogrel 1,5-naphthalenedisulfonate or hydrate thereof | |
| PL204250B1 (pl) | Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu | |
| KR20070113197A (ko) | 5,6-디하이드로-4-(에스)-(에틸아미노)-6-(에스)메틸-4에이치-티에노[2,3비]티오피란-2-술폰아미드-7,7-디옥사이드염산의 제조 방법 | |
| HU226773B1 (en) | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 | |
| HU226565B1 (en) | Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. Free format text: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| MA | Patent expired |